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CURSO DE ACTUALIZAÇÃO EM GASTRENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA

Março de 2017

SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

Joana Rita Carvalho | Ana Júlia Pedro

¨ Identificação: sexo feminino, 45 anos, melanodérmica, casada, natural Angola, residente Lisboa, auxiliar acção educativa

¨ Motivo consulta: ↑ volume abdominal, alteração das provas hepáticas

¨ História doença actual: 2 meses – aumento progressivo volume abdominal seguido de edemas membros inferiores

CASO CLÍNICO

¨ Antecedentes pessoais:

¤ Menopausa precoce 27 anos – G3P2 1 aborto espontâneo

¤ Obesidade (IMC:30) – Dietas emagrecimento – manipulados aos 20 anos

¤ Diabetes mellitus tipo 2 NIT

¤ Dislipidemia – estatina

¤ Litíase vesicular não complicada

¤ ESSV e ESV frequente

¤ HTA

¤ Insuficiência venosa membros inferiores

¤ Neuropatia óptica bilateral com glaucoma, escotomas, lesões microangiopáticas

CASO CLÍNICO

¨ Negava hábitos alcoólicos, toxicofílicos, tabágicos¨ Hábitos alimentares – pouca carne, sem frutos tropicais

¨ Antecedentes familiares:¨ irmão falecido aos 50 anos com doença hepática (causa?)¨ Pai com cirrose hepática (causa?)

¨ Exame objectivo:¨ IMC: 30; Perímetro abdominal: 105cm¨ Hepatomegália indolor, ascite moderada ¨ Edema MI´s até joelhos Godet + bilateralmente¨ Insuficiência venosa periférica

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

Eritrócitos (10>12/L) 4,06

Hb (g/dL) / Htc (%) 12,5 / 39.7

Leucócitos (10>9/L) 8,48

Neut (%) / Eos (%) 53,7 / 19.14920 / 160

Linf (%) / Mon (%) 23.5 / 10.01770 / 760

Reticulócitos (%) 2,4

Plaquetas (x10^9) 331

aPTT 33.6 (31.0)

TP 13.7 (11.6)

INR 1.18

Glucose (mg/dL) 200

HbA1C (%) 8,0

Proteínas totais/ albumina (g/dL) 7,7 / 4,5

Alfa/beta/gama 1,1 / 0,4/ 1

AST (U/L)(<34) 135

ALT (U/L)(10-49) 59

GGT(<38) /FA(45-129) (U/L) 2034 / 253

PCR (mg/dL) (<0.5) 1,78

LDH (U/L) 402

CASO CLÍNICO

Colesterol totalmg/dl 342

Triglicéridosmg/dl 194

HDL /LDLmg/dl 75 / 241

Ureia (mg/dL) 18

Creatinina (umol/dL) 0,59

NA /K+/ Cl (mmol/L) 137 /3,8/ 96

Zinco (10.7 – 18.3) umol/L 9.9

Ferro (50-170)ug/dl 92,5

Ferritina(10-291)ng7ml 1900

CTFF (250-400)ug/dl 320

Sat. Transferrina (%) (20-40) 47

Ác. Fólico/ B12pg/ml 5,7 / 480

Apolipop B (51-125) 178

Apolipop E (2,3-6,3) 6,9

¨ Urina II: sem alterações

CASO CLÍNICO

AgHBs /Ac.anti-HBs -

Anti-VHC -

VIH 1/ 2 -

CMV IgM/ IgG - / +

EBV IgM/ IgG - / +

Auto-imunidade -

Ceruloplasmina / cobre Normal

CASO CLÍNICO

¨ Paracentese diagnóstica:

¤ liquido amarelo citrino à transudado

¤ Cel nucleadas-155u/l¤ Gli-92 mg/dl2¤ Prot-4,0 g/dl¤ Alb-2,6 g/dl¤ LDH-219 U/l¤ Amilase-5 U/I¤ Colest-100 mg/dl¤ TG-70 mg/dl

¤ Gradiente albumina soro/líquido >1,1

¨ Eco abdominal com doppler: fígado com esteatose acentuada

contornos bosselados, ecoestrutura heterogenea, sem trombose

veia porta

¨ FS- E: 18 Kpa

¨ Endoscopia digestiva alta: sem varizes

¨ Sequenciação gene HFE sem alt sig, sem mutaçoes pc282y ou ph63D

¨ RM abdominal: fígado dim >, contornos irregulares e bosselados, ferro

55+-30umol/g (N<36); Pâncreas, baço, vias biliares sem alterações

¨ RM cardiaca: ferro 37,967

CASO CLÍNICO

¨ Sexo feminino, 45 anos, melanodérmica¨ Sindrome metabólico : - IMC: 30 /dietas manipulados

- dislipidemia/diabetes mellitus 2- HTA

¨ Cirrose estadio III com ascite à etiologia: ¨ Aumento ferritina e Sat transferrina¨ Excluídas causas auto-imunes e vírus¨ Nega álcool¨ Investigação hemocromatose à negativa (não confirmada sobrecarga RM)

¨ Provável FGNA

CASO CLÍNICO – RESUMO

¨ A incidência de doença hepática crónica está a aumentar

¨ Estão a aumentar causas metabóicas como FGNA (S. Metabólico)

¨ A sobrecarga de ferro ocorre em doença hepática metabólica e viral

¤ Pode ter impacto na progressao da doença hepática e hepatocarcinogénese


Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120:3058–65 – PMID: 24917245

Abu Rajab M, Guerin L, Lee P, Brown KE. Histopathology.2014;65:561–69 – PMID: 24635122:

METABOLISMO DO FERRO

¨ 2-4g de ferro, 80% ligado à Hb¨ Ferro da dieta – forma férrica à reduzida pela reductase férrica (duodeno)

– forma ferrosa (enterócitos)


Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009;15:4617–26 – PMID: 19787824

METABOLISMO DO FERRO

¨ Hepatócitos: local major de síntese de ferritina¤ Regulada por: stress oxidativo, Il-1, TNF α

Fígado produz hepcidina e transferrinan proteínas major envolvidas no metabolism do ferro


Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009;15:4617–26 – PMID: 19787824


Nelson JE, Brunt EM, Kowdley KV. Hepatology. 2012;56:1730–40 – PMID: 22611049.

Inibida:• hipóxia• eritropoiese

Estimulada:• inflamação

(Il-6)

HEPCIDINA: ↓ absorção de ferro


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.

SOBRECARGA DE FERRO:

1. Hemocromatose

2. FGNA

3. Doença hepática alcoólica

4. Infecção crónica pelo VHC

5. Doenças hepáticas auto-imunes



1. Hemocromatose• Doença genética que causa alteração do metabolismo da hepcidina

• 4 tipos: • Tipo 1: mais comum; mutação cys282Tyr no gene HFE – bloqueia

hepcidina• Tipo 2: juvenil; rara, mutação HFE2 e HAMP – perda total de hepcidina• Tipo 3: mutação TFR2• Tipo 4: mutação SLC40A1 (ferroportina)

• Influxo excessivo de ferro – excede capacidade transferrina – ↑níveis séricos de ferro – deposição no parênquima hepático

• Ferritina e Sat. Transferrina ↑↑

• Gravidade depende do grau de déficit de hepcidina



2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO

• S. Metabolico e sedentarismo – a ↑ incidência

• Associa-se a sobrecarga de ferro hepático

• Tipicamente:

• Ferritina ↑ (<1500ng/ml)

• Sat. transferrina normal / ↑ (<45%)

• Biopsia hepática: hemosiderose ligeira


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, et al. Hepatology (Baltimore, MD) 2012;55:77–85 – PMID: 21953442

2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO

• Mecanismo não completamente esclarecido:• Resistência insulina – ↑ ferro sérico• ↑ ferro sérico – interfere com receptor insulina/ adipocinas• Ferritina ↑

• Biopsias hepáticas em FGNA: > ferro à > estádio de fibrose

• Contribui para progressão da doença

• Ferro envolvido na patogénese do CHC

• Estudos recentes: remoção de ferro – ↓ risco cardiovascular


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815:89–112 – PMID: 25427903

3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA• 50% dos doentes tem sobrecarga de ferro!

• Tipicamente:

• ↑ ↑ ↑ ↑ ferritina

• ↑ ↑ ↑ ↑ Sat. Transferrina

• ↑ ↑ ↑ ↑ reservas de ferro hepático

• Etanol à stress oxidativo + absorção ferro intestinal à peroxidação de lípidos + ferro hepático à lesão

• Factor de risco independente para CHC – determina sobrevida


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815:89–112 – PMID: 25427903Corradini E, Pietrangelo A. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(Suppl 2):42–46.- PMID: 22320915

3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA

• Etanol e hepcidina: • ↓ Factor de transcrição da hepcidina à ↓ hepcidina

• Stress oxidativo e inflamação à ↑ hepcidina mas...

... ↑ transportadores de ferro no duodeno

• Mecanismo dominante: ↓ hepcidina à ↑ ferro• Novos estudos: presença de ferro à factor preditivo de CHC e morte


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Liu H, Trinh TL, Dong H, et al.PLoS One. 2012;7(10):e46631 – PMID: 23110054

4. INFECÇÃO CRÓNICA PELO VHC

• Excesso de ferro à factor importante na progressão da doença

• Mecanismo não completamente esclarecido:

• Inflamação: ↑ hepcidina mas...

• VHC à acetilação de histonas à ↓ hepcidina

• Hepcidina: efeito anti-viral

• > deposição ferro hepático na HCV à > estádio de fibrose

• Melhoria histopatológica após Tx HCV à < depósitos ferro


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Lyberopoulou A, Chachami G, Gatselis NK, et al. PLoS One. 2015;10(8):e0135486 – PMID: 26270641.

4. DOENÇAS HEPÁTICAS COLESTÁTICAS AUTO-IMUNES

• Associadas a níveis ↓↓ de hepcidina

• Mecanismo não esclarecido

• CEP e CBP à hepcidina sofre alterações pós-translacionais

à ↓↓ da hepcidina madura produzida

à ↑ absorção de ferro

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Suspeição clínica e analítica(Sat. Transferrina > 45%)

à BIOPSIA HEPÁTICA• Cálculo do índice de ferro hepático

(N <1800mg/g peso seco )

à RESSONÂNCIA MAGNÉTICA• T2 à quanto > ferro maior intensificação

imagem à quantificação indirecta; boa sensibilidade;

• Associar RM-cardiaca (se confirmação)

Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120:3058–65 – PMID: 24917245

Abu Rajab M, Guerin L, Lee P, Brown KE. Histopathology. 2014;65:561–69 – PMID: 24635122:


Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: 2144–2151. – PMID: 4922827.Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. J Clin Invest. 2011;121:4880–88 – PMID: 22045566.

ASPECTOS PRÁTICOS E TERAPÊUTICA

• Não estão recomendadas flebotomias ou quelantes de ferro na DHC (apenas hemocromatose)

• Proposto/ em investigação:

• Hepcidina sintética reduz overload de ferro e melhora função hepática (ratinhos)

• Reguladores do receptor BMP I à modula expressão de hepcidina

¨ A homeostase do ferro depende intimamente do fígado

¨ O fígado regula os níveis de ferro sobretudo através da produção de hepcidina

¨ Na maioria das DHC,ocorre excesso de ferro o que se associa a progressão da doença e pior prognóstico

¨ A fisiopatologia difere dependendo da etiologia mas o mecanismo comum é a diminuição de produção de hepcidina

¨ Em estudo estão mecanismos terapêuticos que envolvem a regulação desta proteína na DHC

sobrecarga de ferro e o fÍgadoworkshops-endoscopia.pt/files/2-curso-actualizacao/...¨ a sobrecarga...

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