sínteses e aplicações recentes do -tetraidrocanabinol (thc ... · seus derivados utilizados nos...

Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química

Sínteses e Aplicações Recentes do ∆9-Tetraidrocanabinol (THC) e seus Derivados

em Química Medicinal

Yago Pereira de Souza

São João del-Rei – 2017

Sínteses e Aplicações Recentes do ∆9-Tetraidrocanabinol (THC) e seus Derivados

em Química Medicinal

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentada no 2º semestre do ano de 2017 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Yago Pereira de Souza Docente Orientador: Prof. Dr. Marcelo Siqueira Valle Modalidade do Trabalho: Revisão bibliográfica

São João del-Rei – 2017

RESUMO

Os canabinoides, tais como o 9-Tetraidrocanabinol (9-THC) e o Canadibiol (CBD),

são encontrados nas plantas da espécie Cannabis sativa. Estes compostos possuem um elevado

potencial terapêutico, sobretudo por sua aplicabilidade no tratamento clínico como a ação

analgésica, diminuição da pressão ocular, estimulação do apetite, atividade ansiolítica e

antiemética. Estes efeitos ocorrem graças às suas afinidades ao receptor canabinoide do sistema

nervoso central. Para tratamentos destas doenças foram desenvolvidos medicamentos à base

destes canabinoides, obtidos a partir do extrato vegetal da planta ou por meio de síntese

química. O THC sintético recebe o nome de Dronabinol e é comercializado como Marinol®. O

presente trabalho discute aspectos gerais dos canabinoides, a origem, a composição química da

planta Cannabis sativa, política e legislação do uso recreativo e farmacológico, como também

as principais sínteses do THC e de seus derivados, tanto como apresenta os desafios sintéticos

para a aplicação medicinal.

Palavras-chave: Cannabis sativa, canabinoides, química medicinal.

NOTA: O intuito deste trabalho não é de fazer alusão ao uso destas substâncias como

entorpecentes, embora não se discuta a questão da dependência e outros males pelo seus

empregos abusivos, mas sim de mostrar o seu uso racional direcionado à Química Medicinal.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO...................................................................................................................01

1.1 CANNABIS SATIVA NO MUNDO....................................................................02

1.1.1 Consumo e apreensões...........................................................................02

1.1.2 Legislação................................................................................................03

1.2 ALGUMAS CARACTERISTICAS GERAIS DA PLANTA CANNABIS

SATIVA.........................................................................................................................04

1.3 ESTRUTURA QUÍMICA DOS CANABINOIDES...........................................05

2. OBJETIVOS........................................................................................................................08

3. METODOLOGIA...............................................................................................................08

4. MECANISMO DE AÇÃO DOS SISTEMAS ENDOCANABINÓIDES.......................09

4.1 Consumo e ação.....................................................................................................09

4.2 Mecanismo de ação................................................................................................10

5. MEDICAMENTOS INSPIRADOS NA ESTRUTURA DO ∆9-THC.............................13

6. A SÍNTESE DO DRONABINOL......................................................................................17

7. SÍNTESES RECENTES DO ∆9-THC E DERIVADOS...................................................19

8. OS CANABINÓIDES SINTÉTICOS E SEU POTENCIAL TERAPÊUTICO:

RIMONABANTO...................................................................................................................23

9. CONSIDERAÇÕES FINAIS.............................................................................................25

10. REFERÊNCIAS................................................................................................................26

Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ – 2017

1

1. INTRODUÇÃO

A humanidade está sempre à procura do seu bem-estar físico, mental e social,

beneficiando-se por meio de práticas esportivas, melhoramento de hábitos alimentares, higiene

etc. Além destas práticas, a utilização de medicamentos para a cura de doenças é de extrema

importância. Neste sentido, a humanidade também busca desenvolver novos fármacos com alta

eficácia, segurança de uso e redução dos efeitos colaterais.[1]

A Química Medicinal é uma disciplina que estuda o desenvolvimento de novos

fármacos e que envolvem diversas áreas do conhecimento, tais como Química e a

Farmacologia, sendo a primeira atuando no design e síntese de novas substâncias

biologicamente ativas e a outra no estudo da atividade destas substâncias nos organismos vivos.

As drogas podem ser classificadas em lícitas e ilícitas, embora nenhum órgão

responsável proponha a exata diferença entre elas, mas é consenso que qualquer tipo de droga,

sendo ela ilícita ou lícita utilizada de forma extravagante, irá causar algum tipo de mal-estar nas

pessoas. Entre elas, a que causa mais controvérsias é a maconha, já que a sua prevalência de

uso fica somente atrás do consumo de álcool e de cigarros, os quais, neste contexto, são

consideradas drogas lícitas.[2]

Nos últimos anos tem sido observado um grande número de estudos sobre a relação da

Química Medicinal com as drogas ilícitas, as quais apresentam um potencial como

medicamento, demonstrado em terapias alternativas pela cultura popular.

Em Química Medicinal, a maconha já tem apresentado vários usos terapêuticos. O

histórico do uso da planta Cannabis sativa como medicamento tem mais de 5.000 anos, sendo

a primeira referência descrita na Farmacopeia Chinesa, indicando o seu uso terapêutico. Em

2737 a.C., o imperador chinês Shen Nung já recomendava o uso da Cannabis para um grande

número de difusões e enfermidades.[3]

A Cannabis se propagou da China à Índia, onde tem grande influência na Medicina

Ocidental, e mais tarde, migrou para o norte da África, por fim chegando à Europa. No final do

século IX, um médico particular da rainha Victória utilizava a Cannabis para cura de

enfermidades e dizia que, se administrado corretamente, era um dos fármacos mais valiosos

que possuíamos.[3]


2

No Brasil, a Cannabis foi introduzida no período da escravidão, principalmente os da

região da Angola e que ficou conhecida como “Fumo de Angola”. Documentos históricos

mostram que a Cannabis foi utilizada na época das capitanias como fibra na produção de cordas

e muitas vezes como hipnótico e ansiolítico.[4]

A Cannabis sativa começou a ser enxergada como problema social no início do século

XIX, onde passou a ser proibida em alguns países, principalmente nos Estados Unidos, devido

a conflitos de interesse com o México, onde era consumida livremente. Ela passou a ser vista

pela sociedade como uma droga perigosa, tanto por deixar os jovens marginalizados por causa

das alucinações geradas pelo seu uso, quanto por conflitos econômicos e religiosos, gerando

políticas de combate à droga. Devido às restrições legais sobre uso desta droga, houve

descredibilidade do uso como tratamento terapêutico e assim, uma perda científica com avanços

de melhoria de tratamento já existentes.[5]

No contexto atual, o uso medicinal de substâncias derivadas da planta Cannabis sativa

vem crescendo mesmo com as controvérsias sobre seu uso, isto se deve ao fato de haver

pacientes que não respondam aos tratamentos convencionais de doenças como epilepsia e

esclerose múltipla. Portanto este trabalho tem como objetivo abordar aspectos terapêuticos e

químicos sobre esta planta, como também fazer uma revisão das diversas sínteses do THC e

seus derivados utilizados nos medicamentos atuais.

1.1 A Cannabis sativa NO MUNDO

1.1.1 Consumo e apreensões

Segundo o relatório mundial sobre drogas, elaborado em 2016 pela United Nations

Office on Drugs and Crime (UNODC), a maconha é a droga ilícita mais consumida em todo o

mundo (182,5 milhões de pessoas em 2014). E se tratando de apreensões, as Américas

representam cerca de 3/4 de toda a erva de Cannabis. A maior quantidade apreendida da erva

foi na América do Norte (37%), seguido da América do Sul (24%) e o menor índice de

apreensão ficaram na Áfirca (14%), Caribe (13%), Europa e Oceania ambas com (6%).[6]

Segundo a Figura 1 retirado do relatório, apesar do aumento do consumo da Cannabis

na América do Norte e do pico de apreensão da droga em 2010, a quantidade de erva

interceptada tem diminuído nos últimos anos. Podemos levar em consideração a diminuição da

produção de Cannabis no México, como também a descriminalização e a legalização do uso


3

recreativo da Cannabis em alguns estados deste país. No entanto, é observado o aumento das

apreensões em outros países, como por exemplo na América do Sul.

Figura 1. Gráfico sobre as quantidades de Cannabis apreendida por região.[6]

1.1.2 Legislação

O uso medicinal da erva Cannabis voltou no início do século XXI, após vários estudos

sobre a planta e seus efeitos benéficos em alguns casos. Nos Estados Unidos, os primeiros

estados a legalizarem a produção de canabinoides em alta escala para o uso terapêutico em

adultos foram os estados de Colorado e Washington, depois de uma iniciativa política em 2012.

Em 2014 iniciativas semelhantes foram aprovados pelos eleitores nos estados do Alasca e

Oregon. No entanto, os canabinoides poderia ser vendida somente em lojas autorizadas e

produzidas por indústrias certificadas, assim, algumas lojas só puderam comercializar a

Cannabis em meados de 2016 nos Estados Unidos.[6]

No contexto de legalização da Cannabis surge também o Uruguai, que em meados de

2012 liberou a produção e a distribuição da erva para o uso recreativo, a utilização terapêutica

não foi mencionada neste acordo. A nova regulamentação para a produção industrial foi

promulgada em 2013. A lei, no entanto, não é tão restrita quanto aos Estados Unidos, pois ela

permite a venda através de farmácias e o consumo de 40 gramas de Cannabis por mês para

indivíduos registrados no Instituto para Regulação e Controle de Cannabis (IRCCA).[6]


4

1.2 ALGUMAS CARACTERÍSTICAS GERAIS DA PLANTA Cannabis sativa

A Cannabis sativa é originalmente uma planta do continente asiático, pertence ao

gênero Cannabis a família das Cannabaceas e existem três espécies: sativa, indica e ruderalis7.

As espécies mais conhecidas são a sativa e indica, a mais comum encontrada no Brasil é a

Cannabis sativa, pois seu cultivo necessita de um clima tropical e temperado, já a Cannabis

indica é melhor cultivada em solos férteis de zonas áridas. Um fator que ajuda a identificar as

espécies é a quantidades de princípios ativos encontrados na planta, que também pode ser

influenciado pelo ambiente em que são cultivadas. [5]

A planta pode atingir alturas de 0,60 a 5,00 m, dependendo do método de cultivo[8]. É

uma planta dioica, pois apresentam espécies masculinas e femininas (Figura 2), as espécies

femininas são maiores que a masculinas e possuem maior número de folhas. As plantas fêmeas

concentram mais os canabinoides do que as plantas masculina e esta morre após polinizar a

feminina,[5] A Cannabis tem um crescimento rápido anual como arbustos, suas folhas são

geralmente densas e pegajosas e os talos são fibrosos de crescimento ereto utilizados na

produção de cordas e roupas.[7]

Figura 2. Cannabis sativa – A. Planta feminina, B. Planta masculina.[10]

A planta Cannabis sativa, mais comum no Brasil e em países equatoriais apresenta

folhas longas e finas e uma coloração verde clara, algumas delas apresentam pigmentos

amarelados devido à grande intensidade de luz solar recebida durante o período de cultivo, já

em ambientes mais frios, os botões apresentam uma coloração roxa (Figura 3). [7]


5

Figura 3. Botões da planta Cannabis sativa.9

1.3 ESTRUTURA QUÍMICA DOS CANABINOIDES

A planta Cannabis e considerada uma planta quimicamente complexa por apresentar

uma série de substâncias químicas de diversas classes, mas os que se destacam são os

canabinoides por serem responsáveis pelos efeitos psicoativos e das atividades farmacológicas

da planta, encontrados somente em plantas do gênero Cannabis, eles são também encontrados

em concentração significativa no haxixe, uma resina extraída da planta.[5]

A planta Cannabis é conhecida por apresentar uma variedade de produtos químicos,

sendo encontrada mais de 500 substâncias, das quais por volta de 80 compostos são

pertencentes à classe dos canabinoides. O termo canabinoide representa uma série de compostos

com 21 átomos de carbonos formados por três anéis, um cicloexeno, anel A, tetraidropirano,

anel B e um benzeno, anel C.[10,11] Estes são responsáveis pelos efeitos psicoativos da planta e

estão classificados em dois grupos: os canabinoides psicoativos, onde se encontra o 9-

tetraidrocanabinol (∆9-THC) e o 8-tetraidrocanabinol (∆8-THC) e os não psicoativos que são

o Canabidiol (CBD) e o Canabinol (CBN). O ∆9-THC é o mais abundante nas plantas e sua

estrutura está representada na Figura 4 indicando-se os principais sistemas de numeração

encontrados na literatura.[12]


6

Figura 4. Estrutura do ∆9-THC e seus respectivos sistemas de numeração.

O canabinoide psicoativo de importância terapêutica é o ∆9-THC, utilizado pela planta

como estrutura de defesa contra desidratações e ações aleloquímicas, possui uso terapêutico

como analgésico, anti-inflamatório e antitérmico.[11] Outros canabinoides (Figura 5) também

encontrados na planta tem importância terapêutica, o ∆8-THC, que apresenta menor efeito

psicoativo que o ∆9-THC e tem como uso terapêutico a diminuição da pressão intraocular. O

Canabidiol, não apresenta efeito psicoativo e é utilizado como sedativo e anticonvulsivante, já

o Canabinol possui efeito psicoativo observado somente por via intravenosa e apresenta

atividade anti-inflamatória.[10]

Figura 5. Estruturas dos principais canabinoides com atividades terapêuticas.

Por meio de suas biossínteses (Esquema 1), estas substâncias são primeiramente

sintetizadas pela planta sob a forma de ácidos carboxílicos e, somente após a influência da luz

e calor, são convertidas nos canabinoides, com a perda do grupo carboxílico sob a forma de


7

dióxido de carbono. A maioria do THC encontrado na planta está na forma de seu ácido

carboxílico THCA, o processo descarboxilação ocorre parte na planta e parte no seu modo de

consumo, principalmente na forma de fumo, na presença de calor sendo o ácido carboxílico

convertido em THC.[12]

Esquema 1. Via de biossíntese dos principais canabinoides.[12]


8

2. OBJETIVOS

Objetivos gerais:

Fazer um levantamento bibliográfico das perspectivas sobre o uso terapêutico do ∆9-

THC.

Objetivos específicos:

1) Discutir os mecanismos de ação dos canabinoides;

2) Apresentar os canabinoides existentes como medicamentos no mercado;

3) Descrever as principais rotas de síntese ∆9-THC e de seus análogos encontrados na

literatura.

3. METODOLOGIA

O presente trabalho envolve uma revisão bibliográfica com foco em artigos sobre o uso

terapêutico de canabinoides e seus derivados, além de saber como são sinteticamente

preparados. Foi utilizado como base de dados o Google Scholar, Web of Science e o Scifinder

no período de 02/2017 a 07/2017. Foram utilizados como palavras-chave ∆9-

Tetrahydrocannabinol, Cannabinoides, Cannabis sativa, Total Syntheses of ∆9-THC,

Dronabinol.

4. MECANISMOS DE AÇÃO DOS SISTEMAS ENDOCANABINOIDES

4.1 Consumo e ação:

A planta Cannabis sativa pode ser utilizada de duas formas para absorção de seus

compostos psicoativos. Os métodos mais comuns utilizados para consumo da planta são na

forma de cigarro ou por via oral. A maioria do ∆9-THC encontrados na planta está sob a forma

de dois ácidos carboxílicos, tais como o CBDA e THCA (Esquema 1) sendo apenas 5%

disponível na forma livre de THC.[12] Na forma de ácido carboxílico estes canabinoides tem um

efeito psicoativo menor, no entanto, estes são convertidos pela descarboxilação durante seu

consumo, que se transformam na sua forma ativa ∆9-THC com a ação do calor. [14]

A absorção do ∆9-THC acontece de forma rápida devido as condições anatômicas do

pulmão e também devido às suas propriedades físico-químicas, sendo distribuído para os

tecidos com uma alta vascularização como o cérebro e fígado.[4] Os efeitos psicoativos da planta


9

quando consumida em forma de cigarro são notados de forma rápida pelo usuário e os efeitos

tem duração de aproximadamente de 1 a 2 horas.[12]

Outro método de consumo da planta Cannabis sativa é por via oral, incorporadas em

alimentos. Neste caso, a absorção do ∆9-THC será de forma mais lenta e irregular, demorando

mais tempo para chegar em concentrações elevadas, desta forma, efeitos psicoativos aparecem

de forma mais lenta, porém o tempo de permanência no organismo é maior sendo notado um

estado e euforia maior do que quando consumida na forma de cigarros. Neste contexto os efeitos

podem ter durações de 2 a 4 horas.[4] Quando no sangue o ∆9-THC é convertido em um

composto de maior efeito psicoativo denominado 11-Hidroxi-∆9-THC (Figura 6), este produz

efeitos de igual ou maior intensidade que o composto original.[16]

Figura 6. Estrutura química para a substância 11-Hidroxi-∆9-tetraidrocanabinol.

4.2 Mecanismo de ação:

As substâncias encontradas na planta Cannabis sativa, como o ∆9-THC, são

classificados como canabinoides naturais ou fitocanabinoides. Além destes, existem mais três

classes de canabinoides, os canabinoides endógenos ou endocanabinoides, produzidos pelo

próprio corpo humano para a proteção de funções biológicas. Os canabinoides sintéticos, são

considerados perigosos, pois não se tem muitas informações sobre suas propriedades biológicas

e os efeitos colaterais. E, por último, os canabinoides miméticos, eles replicam as ações dos

canabinoides nos receptores CB1 e CB2.[14]

Na década de 80 foi formulada uma hipótese que os canabinoides atuariam nos

organismos vivos via um conjunto de distintos de receptores.[15] Os receptores canabinoides,

encontrados em lugares específicos nos neurônios teriam a função de receber o princípio ativo,

desempenhando ações no sistema nervoso.[4] Os receptores canabinoides foram nomeados pela

União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR – International Union of Basic

& Clinical Pharmacology), de acordo com sua ordem de descoberta, como receptores CB1 e

CB2.[17] Os receptores canabinoides pertencem à superfamília dos receptores de membrana


10

acoplados à proteína G,[17] pois foi demostrado em 1986 por Howlett que o ∆9-THC inibia a

enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibição só ocorria na presença de um complexo

de proteínas G. [16]

Os ligantes endógenos destes receptores são conhecidos como endocanabinóides, eles

também ajudam a inibir a enzima adenilato ciclase. Estes são considerados neurotransmissores

e neuromoduladores, responsáveis pela ligação endógena que ocorre nos receptores

canabinóides. Os mais conhecidos são a anandamida e o éster 2-araquidonilglicerol (2-AG)

(Figura 7).[12]

Quando a Cannabis é usada, ∆9-THC como um agonista parcial se liga ao CB1 e atua

de forma menos seletiva na inibição da liberação de neurotransmissores, e também pode

aumentar a liberação de dopamina, glutamato e acetilcolina em certas regiões cerebrais,

possivelmente inibindo a liberação de um neurotransmissor inibitório como GABA.[14]

Dependendo da região do cérebro onde ocorrem as ligações, estes podem produzir efeitos

fisiológicos muitos diferentes e complexos, como por exemplo os efeitos de analgésicos,

sedação e catalepsia. [12, 19]

Figura 7. Estrutura química da anandamida e do 2-araquidonilglicerol (2-AG).

Os receptores CB1 do sistema nervoso central está localizado nos terminais nervosos

pré-sinápticos e pós-sinápticos, que são responsáveis pela maioria dos efeitos

neurocomportamentais dos canabinoides.[17] Os receptores CB2 são encontrados

perifericamente nas células do sistema imunológico e no sistema nervoso central, juntamente

com os receptores CB1, porém em menores quantidades.[18] Os receptores são ativados quando

estão na presença de ligantes endógenos, ou quando existem outros canabinoides presente,

como o ∆9-THC, e a partir desta interação ocorre uma série de reações que causam um

decréscimo na inibição de liberação de neurotransmissores (Figura 8).[4]


11

Os canabinóides por este mecanismo de ação afetam as funções cognitivas e motoras.

Seus efeitos particulares por usuários crônicos e incluem aprimoramento de sentidos, erros no

tempo e julgamento espacial, instabilidade emocional, impulsos irresistíveis, ilusões e até

alucinações. São também relatados na literatura os efeitos gerais, como a diminuição do

desempenho psicomotor, a interferência na atenção e a perda de eficiência na memória de curto

prazo.[13]

Figura 8. Receptores canabinoides CB1 e seus efeitos da interação com endocanabinoides e

∆9-THC.12 Ach = acetilcolina; Glu = glutamato; GABA = ácido gama-aminobutírico; NA =

noradrenalina; 5-HT = serotonina (Figura adaptada da referência 13).


12

5. MEDICAMENTOS INSPIRADOS NA ESTRUTURA DO ∆9-THC

A importância dessa classe de compostos pode ser comprovada pelo elevado número de estudos

registrados na literatura sobre o uso medicinal do produto natural e sintético ∆9-THC, desde seu

isolamento em 1964 por Gaoni e Mechoulam.[24] As Figuras 9 e 10 mostram o número crescente

de publicações referentes aos termos Cannabis sativa e ∆9-Tetrahydrocannabinol

respectivamente, nos últimos 17 anos. Embora o uso de canabinoides como medicamento tenha

sido registrado muito antes disso, o isolamento de seus princípios ativos só foi possível mais

tarde, assim como estudos mais elaborados desta substância isoladas.

Figura 9. Número de publicações relativas ao termo Cannabis sativa entre os anos de 2000 a

2017 indexadas ao Web of Science.

Figura 10. Número de publicações relativas ao termo ∆9-tetrahydrocannabinol entre os anos

de 2000 a 2017 indexadas ao Web of Science.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

20

16

20

17

Núm

ero

de

pub

lica

ções

Ano

Número de publicações sobre a Cannabis

sativa nos últimos 17 anos

0

50

100

150

200

250

300

350

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

20

16

20

17

Núm

ero

de

Pub

lica

ções

Ano

Número de publicações sobre o ∆9-

Tetraidrocanabinol nos últimos 17 anos


13

A síntese de novas substâncias derivadas de canabinoides estão sendo propostos para

constituírem os medicamentos atuais, desde a descoberta dos receptores canabinoides CB1 e

CB2, e por meio de estudos que comprovam a sua atividade no sistema nervoso no combate de

doenças.

Estudos recentes mostram a aplicabilidade da planta Cannabis sativa no tratamento

clínico como a ação analgésica, diminuição da pressão ocular, estimulação do apetite, atividade

ansiolítica e antiemética. Estes efeitos ocorrem devido à sua atividade no receptor canabinoide

CB1.[20]

Todavia, o seu uso terapêutico foi proibido no passado, por apresentar efeitos

psicotrópicos e uma possível dependência da droga. Após um tratado internacional, publicado

em 1970, sobre controles de drogas narcóticas nos EUA, concedeu ao Food and Drug

Administration (FDA) a responsabilidade de identificar e classificar certos tipos de drogas

conforme os catálogos I, II e III. Segundo essa classificação, o THC natural e seus derivados,

estão classificados no catálogo I, ou seja, sem finalidades terapêuticas e com potencial de causar

dependência. Já o seu derivado sintético o Dronabinol utilizado no medicamento Marinol® está

classificado no catálogo III, que tem o uso terapêutico reconhecido e baixo potencial para causar

dependências (Figura 11). Recentemente observa-se na literatura um aumento nas publicações

sobre o assunto, isto se deve ao fato de se ter tornado legal o uso recreacional e terapêutico da

droga em alguns países.[19]

Figura 11. Estruturas químicas dos canabinoides sintéticos utilizados como medicamentos.

Afim de se obter compostos análogos a THC para fins medicinais, surge estudos para a

produção de derivados sintéticos do THC, assim aparece o primeiro fármaco a ser desenvolvido

sinteticamente, o Dronabinol (Figura 11), que tem sua estrutura idêntica ao THC natural. Este

composto é comercializado e distribuído na forma de cápsulas pela Abbott Laboratories.[20] Ele


14

é principalmente comercializado nos Estados Unidos, com o nome de Marinol®. O Dronabinol

é uma agonista nos receptores CB1 e é utilizado em pacientes no tratamento de anorexia ou

pacientes com AIDS associados a perda de peso, como também em pacientes pelo tratamento

da quimioterapia contra o câncer associados a náuseas e vômitos.[21]

Na linha dos medicamentos derivados do THC, surgem os canabinoides sintéticos. Após

a síntese do primeiro canabinoide, o Dronabinol, que é o próprio ∆9-THC e muitos destes ainda

então em fase de testes para o uso terapêutico, no entanto existem outros que estão sendo

produzidos e consumidos de forma ilegal por possuírem um efeito psicoativo superior ao THC

e causam riscos à saúde. O Rimonabanto (Figura 11), conhecido como Accomplia®, é um

canabinoide sintético que foi produzido em larga escala e age como antagonista, ou seja, age

de forma a bloquear os receptores canabinoides CB1. Foi utilizado na terapia de

emagrecimento, porém este remédio foi retirado do mercado por apresentar sérios efeitos

colaterais, como o aumento de casos de depressão e tentativas de suicídios.[19] Visto que o

mecanismo de ação do canabinoides está diretamente relacionado com ativação ou o bloqueio

dos receptores CB1 e CB2, com essas duas experiências clinicas do Dronabinol e Rimonabanto,

verifica-se que os canabinoides que ativam os receptores mais bem sucedidos a sua aplicação

quanto aqueles que bloqueiam os receptores.

Outro canabinoide sintético, a Nabolina (Figura 11), que é uma variação da estrutura do

THC e também um agonista dos receptores CB1, apresenta-se como medicamento. A Nabolina,

com nome comercial de Cesamet® é distribuída pela Valeant Pharmaceuticals

Internacional.[20] Seu uso está indicado para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por

quimioterapia em pacientes que não respondem aos antieméticos convencionais.[21]

Existem também os medicamentos que são produzidos a partir do extrato natural da

planta Cannabis sativa. Desde 2003, é produzido na Holanda um extrato padronizado da planta

com o seu principal composto, o ∆9-THC. Fornecido pelas farmácias holandesas autorizadas

ele é conhecido como Bedrocan®, é indicado para os mesmos fins do Dronabinol.[19] O

Bedrocan® é a Cannabis sativa padronizada, ou seja, cultivada sob condições padrões nas quais

se pode aumentar ou diminuir a concentrações de canabinoides na planta, e sua forma de

consumo pode ser feita pelo fumo, vaporização ou a utilização nos preparos de comestíveis. A

aplicabilidade como medicamento foi estudada e agora também é indicado para o tratamento

de glaucoma, dor crônica e da esclerose múltipla.[22]


15

Após os relatos do Bedrocan® na Holanda, surge a primeira tentativa de produzir um

medicamento em larga escala contento um extrato padronizado de Cannabis, conhecido como

Cannador®. É um medicamento com baixo teor de THC e sem concentração de CDB

controlada. Devido à falta de controle da qualidade do medicamento, seus testes clínicos não

foram bem sucedidos e receberam diversas críticas e, não veio a ser comercializado.[19]

A utilização do CBD nos medicamentos à base de THC começou a ser pensada após se

verificar que este anulava os efeitos psicotrópicos do THC, aumentando o seu valor terapêutico.

[20] Em 2005, tem-se o primeiro medicamento fitoterápico derivados da Cannabis disponível

para uso clínico, o Sativex® (Tabela 1), constituído por um extrato alcoólico da Cannabis.

Inclui na sua fórmula quantidades similares de THC e CDB e está disponível na forma de spray

oral, a qual foi comprovado uma maior eficiência e rapidez de ação. Este medicamento é

indicado para o tratamento de espasticidade em pacientes com esclerose múltipla e no alívio de

dores neuropática e oncológica.[19, 20, 21]

Tabela 1. Canabinoides naturais disponíveis para o uso medicinal.[22, 23, 24]

Canabinoides Nome comercial Indicação terapêutica País em que se encontra

disponível

22%:<1% THC:CDB Bedrocan®

Náuseas, vômitos, anorexia,

glaucoma, dor neuropática,

doenças inflamatórias,

epilepsia

Canadá, Holanda, Alemanha,

Itália, Finlândia

13,5%:<1%

THC:CDB Bedrobinol®

14%:<1% THC:CBD Bedica®

6,5%:8% THC:CBD Bediol®

0,4%:9% THC:CBD Bedrolite®

Diferentes % de THC

e CBD Cannimed® Dores inflamatórias Canadá

2,7 mg de THC e 2,5

de CBD (por mL)

Sativex®

Dores neuropáticas e

inflamatórias

Reino Unido, Brasil

Mevatyl®

0%:98% THC:CDB Epilodex® Epilepsias raras Estudos clínicos em fase III


16

Os medicamentos à base de canabinoides naturais descritos acima são os principais

encontrados na literatura e no mercado para consumo. No Brasil nenhum destes medicamentos

eram comercializados, mas recentemente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)

registrou o primeiro medicamento à base de Cannabis sativa. Conhecido como Mevatyl® e tem

em sua composição uma mistura de THC e CBD (THC 2,7 mg/mL + CBD 2,5 mg/mL). Este

medicamento encontrado no Brasil é registrado em outros países como o Sativex® e é indicado

no tratamento da espasticidade relacionada a esclerose múltipla.[24] Além dos canabinoides

naturais, os sintéticos também ganharam o seu espaço no mundo. Na Tabela 2 estão listados os

canabinoides sintéticos que são utilizados hoje em dia.

Tabela 2. Canabinoides sintéticos disponíveis para uso medicinal.[23]

Canabinoides Nome comercial Indicações

terapêuticas País em que se encontra disponível

Dronabinol (2,5 –

10 mg/cps) Marinol®

Náuseas, vômitos

anorexia relacionada à

AIDS

EUA, Austrália, Nova Zelândia,

Alemanha, África do Sul

Nabolina

(1mg/cps) Cesamet® Náuseas, vômitos

EUA, Canadá, Alemanha, Austrália,

Reino Unido

6. A SÍNTESE DO DRONABINOL

Os mesmos autores que isolaram e caracterizaram o ∆9-THC, também foram

responsáveis pela sua primeira síntese.[25] No entanto, a sua preparação foi feita em pequena

escala, sendo difícil adaptá-la para escala comercial. Posteriormente surgiram várias estratégias

de síntese que foram empregadas para a sua preparação em larga escala, o que possibilitou sua

comercialização como medicamento.

Na síntese do ∆9-THC pode-se gerar uma mistura de estereoisômeros, porém apenas um

deles, o isômero ∆9-6a,10a-trans-THC (Dronabinol) possui aplicações farmacêuticas

(Figura12).[26]


17

Figura 12. Estrutura química do Dronabinol (∆9-6a,10a-trans-THC).

Em 2008, Souza e colaboradores elaboram uma síntese como elevado rendimento e

estereosseletividade que foi patenteada com o número US 7.323.576 B2, expirada em 2011, a

qual descreve a rota sintética a seguir do isômero de interesse.[26]

A síntese inicia-se a partir da reação do cis-cicloexenodiol 1 com o Olivetol 2,

disponível comercialmente, que produz um cicloexeno substituído 3 com o grupamento arílico

apropriado de configuração trans requerida para o Dronabinol (Esquema 2). A substância trans

3 obtida é cristalina, sendo de fácil purificação por recristalização. Por fim, para produzir o anel

dibenzopirano, o tratamento de 3 com ácido de Lewis, é obtido o Dronabinol em 49% de

rendimento.[26]

Esquema 2. Síntese do Dronabinol.

Embora a síntese permita obter o estereoisômero de interesse, a preparação do

cicloexenodiol 1, um monoterpeno de configuração cis envolve 7 etapas, o que faz desta

estratégia ainda um pouco longa.

A síntese do monoterpeno 1 é realizada utilizando-se como material de partida o 2-metil-

3-butin-2-ol 4 (Esquema 3), comercialmente disponível, que sofre rearranjo ao l-acetoxi-3-

metil-l,3-butadieno 5, na presença de anidrido acético (Ac2O) e ácido fosfórico, catalisado por

um íon de metal de transição, carbonado de prata I, levando ao dieno. Este é submetido a uma

reação de Diels-Alder em temperatura elevada com acrilato de metila na presença de um

inibidor de polimerização, hidroquinona, para formar o acetato-éster 6 em sua forma

racêmica.[26]


18

O acetatoéster foi hidrolisado ao seu respectivo ácido carboxílico livre 7 empregando

hidróxido de lítio. Para o isolamento do enantiômero desejado foi adicionado a

metilbenzilamina quiral 8 à mistura 7 para a formação de seus respectivos pares de

diastereoisômeros, os quais puderam ser resolvidos por recristalização, onde o sal do

acetatoéster (1R, 2S) 9 pode ser exclusivamente precipitado. Após acidificação, pode-se

finalmente obter o ácido carboxílico 7 na sua forma enatiopura, o qual foi esterificado com

sulfato de dimetila na presença de carbonato de potássio para fornecer o éster metílico 10. A

adição de Gringard de 2 equivalentes de brometo de metilmagnésio conduziu ao produto

dialquilado desejado, monoterpeno 1.[26]

Esquema 3. Preparação do terpeno 1.

7. SÍNTESES RECENTES DO ∆9-THC E DERIVADOS

Vários esforços tem sido feitos na busca de sínteses mais eficazes do ∆9-THC, como

também no seu emprego para estudos farmacológicos e de biossíntese, como demonstrado pelo

trabalho recente de Karlsen e colaboradores.[27] O artigo descreve a síntese do THC marcado

como isótopos de carbono 14 para o uso de padrões internos empregado em testes

farmacológicos e testes de drogas, doping e em programas de reabilitação. Uma vez que essas

análises são frequentemente realizadas por técnicas espectroscópicas de massa, são necessárias

amostras de referência da droga nativa e seus principais compostos metabolizados e padrões

adequados para fins de identificação e quantificação.[27]

A análise retrossintética do Esquema 4 permite a obtenção do Olivetol 2, precursor para

a síntese do ∆9-THC, por dois caminhos pela reação do tipo Wurtz ou pela reação de Wittig, de

acordo com o Esquema 4. Por questões de disponibilidade dos reagentes foi decidido preparar


19

um derivado de Olivetol com quatro carbonos na cadeia de alquilo fazendo o uso da reação de

tipo Wurtz, utilizando o n-bromobutano comercialmente disponível.[27]

Esquema 4. Retrossíntese aos derivados de Olivetol (Esquema adaptado da referência 26).

A reação descrita pelo artigo traz uma reação de tipo Wurtz entre 1-bromometil-3,5-

dimetoxibenzeno 11 e o reagente de Grignard 12, na presença de tetracloroclorato de dilítio,

sendo obtido um rendimento de aproximadamente 78% de rendimento (Esquema 5). Porém,

nesta reação foi observado um subproduto principal, o dímero de 3,5-dimetoxibenzila. Karlsen

e colaboradores relata um aumento na formação de subproduto quando se utiliza o

tetraidrofurano (THF) como solvente da reação em vez do éter dietílico. Para obter o Olivetol

2, os grupos metil do diéster 15 foram removidos por aquecimento usando cloridrato de

piridina.[27]


20

Esquema 5. Síntese do Oliveitol.

As rotas previamente desenvolvidas em direção a Δ9-THC envolvem ambas as reações

com Olivetol, como já visto anteriormente pela rota sintética do Dronabinol, e vários terpenos

derivados naturais quiral e sínteses assimétricas, pois o THC necessita de uma esteroquimica

para ser significativamente ativo. Nesta síntese, foi focado o uso de terpenos para a introdução

da estereoquímica correta. O terpeno utilizado foi o cicloexenodiol protegido nos grupos

álcoois. Na descrição da síntese de Δ9-THC, o Olivetol 2 foi simplesmente condensado com o

terpeno 17 na presença de trifluoreto de boro como ácido de Lewis, segundo Karlsen. Seguiu-

se o procedimento de Silverberg et al. (Esquema 6). O produto foi isolado com um rendimento

de 61% como um óleo incolor.[27]

Esquema 6. Síntese do ∆9-THC desenvolvida por Karlsen e colaboradores.

Em 2015 os pesquisadores Kawada et al. realizaram um estudo sobre a ativação de

enólatos de boro para a formação de fosfato de enol descreveram uma rota sintética para o ∆9-

6a,10a-trans-THC (Esquema 7). O método utilizado consiste em primeiro realizar a síntese de

um reagente de cobre 18, neste caso é utilizado um derivado do Olivitol 2 reagido com n-

butillítio e em seguida como cianeto de cobre a 0 ºC.[28]


21

Esquema 7. Síntese do reagente de cobre 18.

Posteriormente, a preparação de enol fosfato 20 com 67% de rendimento é feita pela

ativação com BF3.OEt2 e respectiva enona 19 com o reagente de cobre (Esquema 8). Além

disso, o composto 20 foi submetido a uma reação de acoplamento catalisada por níquel com

MeMgCl para fornecer o derivado 21 com 74% de rendimento. A exposição de 21 a EtSNa a

140 ° C seguida de reação com ZnBr2 / MgSO4 com diclorometano como solvente forneceu o

referido Δ9-THC. [28]

Esquema 8. Síntese do THC desenvolvida por Kawada e colaboradores.

8. OS CANABINOIDES SINTÉTICOS E SEU POTENCIAL TERAPÊUTICO:

RIMONABANTO

Na linha de pesquisa sobre canabinoides e sua aplicação como possíveis fármacos, surge

uma nova classe que são denominados de canabinoides sintéticos. Estes são de origem sintética

e ainda não se sabe muito sobre as suas ações farmacológicas. Porém, despertam algum

interesse tanto para pesquisa acadêmica como para a indústria farmacêutica. Estes interagem

com os receptores canabinoides CB1 e CB2, e são seus antagonistas, com forte potencial


22

terapêutico. Este tipo de interação está relacionado principalmente com a regulação do sistema

imune e de neurodegeneração, sendo preciso ainda estudos mais elevados sobre suas aplicações.

Como já dito anteriormente, um canabinoide sintético já tinha sido utilizado como

medicamento, conhecido como Rimonabanto (Esquema 9). Este foi descoberto em 1994 pela

Safoni-Aventis e foi comercializado sob o nome de Acomplia®. Foi o primeiro antagonista

seletivo dos receptores canabinoides já descrito na literatura utilizado na forma de fármaco. O

Rimonabanto era utilizado na terapia contra a obesidade e demonstrou resultados satisfatório

no uso clínico em pacientes com obesidade mórbida. Começou a ser comercializado em 2006

na forma de medicamento, porém com o uso crônico do medicamento notou-se que os pacientes

que faziam o uso tiveram transtornos de ansiedade, depressão e tentativas de suicídios. O

medicamento foi então retirado do mercado em 2008.[19, 29] As pesquisas continuam a tentar

encontrar fármacos que interagem com os receptores canabinoides e derivados do Rimonabanto

para o controle de obesidade.

Esquema 9. Rota sintética do Rimonabanto.[30]

A rota sintética do Rimonabanto conhecida desde 1994 foi patenteada em 1997, pelos

pesquisadores Francis Barth, Pierre Casellas et al. O primeiro passo para a síntese é a formação


23

de um enolato de lítio, a partir de um derivado de acetofenona utilizando-se uma base forte, o

sal de lítio de hexametildisilazano (LiHDMS), em éter etílico com solvente para executar a

primeira etapa (Esquema 9). Em seguida foi então adicionado uma quantidade equimolar de

oxalato de dietila para fornecer o cetoéster de etila 25. Após obtenção deste cetoéster, este é

tratado com excesso de 2,4-diclorofenilidrazina em etanol à temperatura ambiente, fornecendo

a hidrazona 26, qual foi refluxado com ácido acético promovendo a ciclização da hidrazona ao

pirazol, o composto de interesse 27 em um rendimento moderado. Este éster 27 é então

convertido em seu respectivo ácido carboxílico 28 pela reação com um agente alcalino, como

o hidróxido de potássio, em metanol e água (Esquema 9). A última etapa da síntese então,

envolve a reação do respectivo ácido carboxílico 28 com a hidrazona em diclorometano como

solvente na presença de trietilamina como base à temperatura ambiente, conduzindo a formação

do respectivo Rimonabanto. A sua síntese envolve em seis etapas de síntese e apresentou

rendimento global de 65%.[30]

A rota sintética descrita pela patente é utilizada para a produção do Rimonabanto e seus

derivados, entretanto existem novas pesquisas na quais buscam novas rotas sintéticas para

obtenção de análogos com grupos pirazois. Na tese de doutorado de Pablo Machado pela

Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) defendida no ano 2010, ele traz uma alternativa

para a síntese dos pirazois, um intermediário para a formação do Rimonabanto.[29]

A primeira etapa da síntese é a preparação do acetal 30, realizada a partir da reação da

correspondente acetofenona 28 com trimetilortoformiato na presença de quantidades catalíticas

de ácido p-toluenossulfônico (APTS), obteve-se o acetal em bons rendimentos (Esquema 10).

A etapa seguinte consiste em realizar a acilação do respectivo acetal utilizando o cloreto de

etiloxalila, piridina em diclorometano como solvente, obtendo-se o éster α, β-insaturado 31 em

rendimento de 80% quando aquecido a 65ºC.[29]


24

Esquema 10. Rota sintética para análogos do Rimonabanto proposta por Machado.

A terceira etapa consistiu na ciclocondensação da substância α,β-insaturado halogenado

31 com o cloridrato de 2,4-diclorofeniliidrazina, em etanol como solvente e sob refluxo, por

3h. Nestas condições obteve-se o pirazol requerido 32 em um rendimento global de 90%. Esta

alternativa fornece compostos análogos ao pirazois utilizado na preparação do Rimonabanto a

qual pode ser também uma alternativa.[29]

9. CONSIDERAÇÕES FINAIS

As recentes pesquisas sobre o ∆9-THC e a existência de medicamentos que em sua

composição encontramos o próprio ∆9-THC e seus derivados comprovam a sua importância em

Química Medicinal, medicamentos naturais e sintéticos, ambos sendo comercializado.

Os medicamentos naturais e sintéticos à base de THC, ambos sendo comercializados,

são utilizados para o combate a dor, principalmente, na esclerose múltipla e para combater os

efeitos colaterais da quimioterapia contra o câncer. É utilizado também para o tratamento de

falta de apetite em pacientes como anorexia ou pacientes com AIDS. O canabidiol é também

um canabinoide encontrado na planta Cannabis sativa, e já é utilizado como medicamento, no

tratamento de pacientes com epilepsia.

Existem várias alternativas para se sintetizar o THC, porém nem todas são para a

produção em larga escala. O Dronabinol, chamado THC sintético, é o único que possui uma


25

rota sintética adaptada à larga escala, este é encontrado no medicamento conhecido como

Marinol®, atualmente comercializado nos Estados Unidos.

As outras duas rotas sintéticas apresentadas do THC, são sínteses feitas em laboratório

que fazem uso de reagentes não tão acessíveis comercialmente. Porém, o número de artigos que

descrevem rotas alternativas para a síntese de canabinoides vem crescendo devido a demanda

da produção de medicamentos.

O surgimento dos canabinoides sintéticos traz novas perspectivas para novos fármacos,

como descrito no trabalho do Rimonabanto, um canabinoide sintético utilizado na terapia de

emagrecimento. Estes canabinoides são antagonistas aos receptores canabinoides, o que difere

do THC e CBD, que são agonistas. Porém apresentam um alto potencial terapêutico, por isso

sua síntese é importante para o desenvolvimento de derivados do Rimonabanto para serem

utilizado como possíveis fármacos.

Durante a pesquisa encontramos também artigos que trazem uma perspectiva dos novos

canabinoides sintéticos. Não se sabe muito sobre eles para o uso terapêutico, no entanto eles

apresentam efeitos psicoativos superiores ao próprio THC e são drogas emergentes que estão

sendo apreendidas por uso indevido. Estes canabinoides sintéticos são análogos ao THC, mas

outros possuem uma estrutura química diferente.

Conclui-se que apesar de ainda ser proibido o uso de canabinoides em vários países é

crescente a procura e o desenvolvimento de medicamentos que levam em sua composição estas

substâncias, um exemplo recente é o Mevatyl® que teve no Brasil seu primeiro registro de um

medicamento a base de canabinoide.

10. REFERÊNCIAS

[1] PALMEIRA FILHO, Pedro Lins; PAN, Simon Shi Koo. Cadeia farmacêutica no brasil:

avaliação preliminar e perspectivas. BNDES Setorial, n. 18, p. 3–22, 2003.

[2] DE SOUZA CRIPPA, José Alexandre; LACERDA, Acioly L. T.; AMARO, Edson; FILHO,

Geraldo Busatto; ZUARDI, Antônio Waldo; BRESSAN, Rodrigo. Efeitos cerebrais da

maconha - Resultados dos estudos de neuroimagem. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 27,

n. 1, p. 70–78, 2005.

[3] HORNE, Francisco Alejandro. Aspectos sociais e medicinais da “Cannabis ativa” no

mundo contemporâneo. Disponível em:


26

http://www.direitonet.com.br/artigos/exibir/2886/Aspectos-sociais-e-medicinais-da-cannabis-

ativa-no-mundo-contemporaneo. Acessado em: 15 de maio de 2017.

[4] GONÇALVES, Gabriel Augusto Matos; LÚCIA, Carmen; SCHLICHTING, Ruiz. efeitos

benéficos e maléficos da Cannabis sativa. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 20, p. 92–97,

2014.

[5] MATOS, Rafaella L.A; SPINOLA, Luicene Angélica; BARBOZA, Larissa L.; GARCIA,

Danielle R.; FRANÇA, Tanos C. C.; AFFONSO, Raphael S. O uso do canabidiol no tratamento

da epilepsia. Revista Virtual de Quimica v. 9, n. 2, p. 786–814 , 2017.

[6] UNODC. World drug report. 2016.

[7] The Vaults of Erowid, Disponível em:

<https://www.erowid.org/plants/cannabis/cannabis.shtml>. Acessado em: 19 de maio de 2017.

[8] IVERSEN, Leslie L. The Science of Marijuana. New York, Oxford University Press,

2000.

[9] PEDUZZI, Pedro. Cannabis sativa L.: Roteiro ilustrado ajuda na identificação botânica da

planta. Revista Perícia Federal, ano 8, n. 24, 2006.

[10] ELSOHLY, Mahmoud A. Marijuana and the Cannabinoids. Totowa, Humana Press, 2007.

[11] RIBEIRO, José Antônio C. A Cannabis e suas aplicações terapêuticas, 65 f. Dissertação

(Mestrado) – Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Fernando Pessoa, 2014.

[12] FERNANDES, Luís Miguel L. Determinação de Tetraidrocanabinol e principais

metabolismos em amostras de plasma com recurso à microextração em seringa

empacotada e análise por cromatografia gasosa acoplada a um detector de espectrometria

de massa em tandem. 153 f. Tese (Doutorado) – Faculdade de Ciências da Saúde,

Universidade da Beira Interior, 2013.

[13] ATAKAN, Zerrin. Cannabis, a complex plant: different compunds and different effects on

individuals. Therapeutic Advances in Psychopharmacology, v. 2, n. 6 p. 241 – 254, 2012.

[14] ALCHIMIA. Alchimia Blog: News about marijuana and growing guide. Disponível

em: <https://www.alchimiaweb.com/blogen/cannabinoids-and-their-medicinal-properties/>

Acesso em: 25 de junho de 2017.

http://www.direitonet.com.br/artigos/exibir/2886/Aspectos-sociais-e-medicinais-da-cannabis-ativa-no-mundo-contemporaneo

http://www.direitonet.com.br/artigos/exibir/2886/Aspectos-sociais-e-medicinais-da-cannabis-ativa-no-mundo-contemporaneo

https://www.erowid.org/plants/cannabis/cannabis.shtml

https://www.alchimiaweb.com/blogen/cannabinoids-and-their-medicinal-properties/


27

[15] ASHTON, C. Heather. Pharmacology and effects of cannabis : a brief review. British

Journal of Psychiatry, p. 101–106, 2001.

[16] HONÓRIO, Káthia Maria; ARROIO, Agnaldo; DA SILVA, Albérico Borges Ferreira.

Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis sativa. Quimica Nova, v. 29, n. 2, p.

318–325, 2006.

[17] SAITO, Viviane M.; WOTJAK, Carsten T.; MOREIRA, Fabrício A. Exploração

farmacológica do sistema endocanabinoide: Novas perspectivas para o tratamento de

transtornos de ansiedade e depressão. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 32, p. 7–14, 2010.

[18] CARVALHO, Cristiane Ribeiro de; TAKAHASHI, Reinaldo Naoto. A maconha aumenta

vulnerabilidade a opioides em animais de laboratório. Revista da Biologia, v. 13, n. 1, p. 11–

19, 2014.

[19] PAMPLONA, Fabricio A. Quais são e pra que servem os medicamentos à base de

Cannabis Revista da Biologia, v. 13, n. 1, p. 28–35, 2014.

[20] FONSECA, B. M. et al. O Sistema Endocanabinoide: Uma perspectiva terapêutica. Acta

Farmacêutica Portuguesa . v. 2, p. 97–104, 2013.

[21] KOWAL, Mikael A; HAZEKAMP, Arno; GROTENHERMEN, Franjo. Review on

clinical studies with Cannabis and cannabinoids 2010-2014. Cannabinoids, v. 11, p. 1–18,

2016.

[22] BEDROCAN®. Disponível em: <https://bedrocan.com/> Acesso em: 15 junho 2017.

[23] CARVALHO, Cristiane Ribeiro de; HOELLER, Alexandre Ademar; FRANCO, Predro

Leite Costa; EIDT, Ingrid; WALZ, Roger. Canabinoides e Epilepsia: Potencial Terapêutico do

Canabidiol. Vitalle – Revista de Ciências da Saúde, v. 29, 2017.

[24] ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária . Disponível em:

<http://portal.anvisa.gov.br/noticias//asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/rss?p_p_cacheability=c

acheLevelFull>. Acessado em: 16 de junho de 2017.

[25] PERTWEE, Roger G. Handbook of Cannabis. New York, Oxford University Press, 2014.

[26] SOUZA, Fabio E. S.; FIELD, Jason E.; PAN, Ming; RAMJIT, Navindra J.;

THARMANATHAN, Tharsika; JENDE-TINDALL, Tracey. U.S. Patent 7323576 B2, 2008.

https://bedrocan.com/

http://portal.anvisa.gov.br/noticias/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/rss?p_p_cacheability=cacheLevelFull

http://portal.anvisa.gov.br/noticias/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/rss?p_p_cacheability=cacheLevelFull


28

[27] KARLSEN, Morten; LIU, Huiling; JOHASEN, Jon Eigill; HOFF, Bard Helge. Synthesis

of [13C4]-labeled ∆9-Tetrahydrocannabinol and 11-nor-9-Carboxy-∆9-tetrahydrocannabinol as

internal standards for reducing ion suppressing/alteration effects in LC/MS-MS quantification.

Molecules, v. 19, n. 9, p. 13526–13540, 2014.

[28] KAWADA, Hiroki; IKOMA, Atsushi; OGAWA, Narihito; KOBAYASHI, Yuichi.

Activation of Marginally Reactive Boron Enolates by MeLi for the Formation of Enol

Phosphates and Synthesis of the ∆9-THC Intermediate. Journal of Organic Chemistry, v. 80,

n. 18, p. 9192–9199, 2015.

[29] MACHADO, Pablo. 1-(2,4-Diclorofenil)-1H-pirazóis: Síntese, Análise Estrutural e

Interação com os receptores canabinóides CB1. 225 f. Tese (Doutorado) – Centro de

Ciências Naturais e Exatas, Universidade Federal de Santa Maria, 2010.

[30] BARTH, Francis; CASELLAS, Pierre; CONGY, Christian; MARTINEZ, Serge;

RINALDI, Murielle; ANNE-ARCHARD, Gilles. U.S. Patent 5624951. 1997.

sínteses e aplicações recentes do -tetraidrocanabinol (thc ... · seus derivados utilizados nos...

Documents