sÍntese de compostos pirazolidÍnicos e avaliaÇÃo da atividade

20/11/13 CBQ - SÍNTESE DE COMPOSTOS PIRAZOLIDÍNICOS E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA

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Área:

Química Orgânica

TÍTULO:SÍNTESE DE COMPOSTOS PIRAZOLIDÍNICOS E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE

ANTIBACTERIANA

AUTORES:

Ribeiro, T.F.1; Souza, W.C.3; Figueredo, A.S.4; Aquino, G.L.B.4;

1UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS Email:[email protected]; 3UNIVERSIDADE

ESTADUAL DE GOIÁS Email:[email protected]; 4UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS

Email:[email protected]; 4UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS

Email:[email protected];

RESUMO:Os pirazóis constituem uma série de compostos heterocíclicos que apresentam uma boa gama de atividades

farmacológicas. São sintetizados utilizando chalconas como precursores. Esta pesquisa relata a síntese,caracterização e avaliação da atividade antibacteriana de pirazóis acetilados e não acetilados. Em uma

primeira etapa, as chalconas foram obtidas através da clássica reação de condensação aldólica de Claisen-Schmitd utilizando uma série de acetofenonas e benzaldeídos com diferentes substituintes. Em uma etapa

seguinte, os pirazóis foram obtidos a partir de uma reação entre chalconas e hidrazina. A confirmação das

estruturas foi obtida por RMN H1 e C13 e IV. A atividade antibacteriana dos pirazóis foi avaliada frente

algumas espécies de bactérias gram positivas e gram negativas.

PALAVRAS CHAVES:

pirazóis ; síntese; atividade antibacteriana

INTRODUÇÃO:A busca por moléculas novas, que apresentem atividade biológica promissora é constante e, nas ultimas

décadas, passou a ser guiada por métodos racionais de desenvolvimento de fármacos. Nesse contexto, duasestratégias têm grande destaque: a triagem experimental e a triagem virtual (BARREIRO et al., 2002). A

existência de fármacos que contem o núcleo pirazolidínico em sua estrutura torna a síntese dos pirazóis uma

alternativa interessante na busca de moléculas bioativas. Estes apresentam um anel de cinco membros

contendo dois átomos de nitrogênio nas posições 1 e 2 do ciclo. Os compostos pirazolidínicos tem atuação

sobre o sistema nervoso central (BEKHIT, ABDEL, 2004), além de atividade quimioterápica,

imunossupressora e imunoestimulante, antiviral, antibacteriana, antiparasitária, antiprotozoária e fungicida)

(SELVAM et al., 2004). As chalconas, além de precursoras na biossíntese das flavonas (FOWLER;

KOFFAS, 2009) servem como esqueleto na síntese dos pirazóis e também apresentam um leque extenso deatividades biológicas. O objetivo deste trabalho foi sintetizar pirazóis com diferentes padrões de substituição

aromática com o intuito de obter compostos biologicamente ativos e avaliar sua atividade antibacteriana.

MATERIAL E MÉTODOS:

• Síntese de chalconas As chalconas foram obtidas através da reação de Claisen-Scmidt entre as seguintes

acetofenonas (4-fluoracetofenona, 4-metoxiacetofenona, 4- nitroacetofenona e 4-metilacetofenona) e uma

série de benzaldeídos com diferentes padrões de substituição (3,4,5-trimetoxibenzaldeído, vanilina, 4-

hidroxibenzaldeído, 4-nitrobenzaldeído e Seringaldeído). As reações ocorreram via catálise ácida com

SOCl2 e básica, com NaOH. • Síntese dos pirazóis acetilados Os pirazóis acetilados foram sintetizados



utilizando as chalconas anteriormente obtidas, ácido acético e hidrazina, sobre refluxo. • Síntese dos pirazóisnão acetilados Essa série foi obtida reagindo as chalconas, em etanol, com a hidrazina sobre refluxo. A

pureza de todos os compostos foi avaliada por cromatografia gasosa e a identificação estrutural feita através

de métodos espectroscópicos (RMN e IV). • Ensaios biológicos Foi testada a susceptibilidade de bactérias

gram positivas e gram negativas seguindo a metodologia proposta pela Clinical and Laboratory Standards

Institute (CLSI 2002) com modificações. As cepas foram plaqueadas em caldo Agar Muller Hinton (CMH)

e incubado por 24 horas a 35ºC. As amostras de pirazóis foram dissolvidas em dimetilsufóxido (DMSO) e

uma parte dessa solução foi transferida para outro tubo com Solução diluição (SD), contendo ácido

clorídrico e tween 80. Uma série de diluições seriadas foi realizada. Para preparação do inóculo as colônias

foram suspensas em solução fisiológica estéril, seguida de uma diluição (1/1000), em caldo Muller Hinton,

obtendo assim um concentração de aproximadamente 5x104 UFC/mL. As Concentrações Mínimas

Inibitórias (CMI) dos pirazóis utilizadas foram determinadas por leitura visual observando a turvação dospoços.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Nesse trabalho foram sintetizadas 13 chalconas, sendo 9 reações via catalise básica e 4 via catálise ácida. Asdiferenças estruturais foram obtidas pelos diferentes padrões de substituição das acetofenonas ebenzaldeídos (grupos metil, metoxi, nitro, flúor e hidróxi). Na sequencia foram sintetizados 13 pirazóis

acetilados por reação entre as chalconas e hidrazina em meio contendo ácido acético. Nove pirazóis nãoacetilados também foram obtidos. A pureza dos compostos foi satisfatória e, quando não, estes foram

purificados em coluna cromatográfica. No caso dos pirazóis acetilados, houve baixo rendimento em algumasreações, fato parcialmente explicado pela presença de ácido acético no meio reacional. Segundo (BADRI et

al, 2010) este reagente protona as moléculas de pirazol aumentando a solubilidade delas em meio aquoso,dificultando a precipitação do produto. A formação dos pirazóis foi indicada pelo IV, com o

desaparecimento do estiramento entre 1630 e 1750, atribuído à carbonila (existente nas chalconas) esurgimento de uma banda em 1590, característica do estiramento C=N. A confirmação das estruturas foi

obtida por análise dos espectros de RMN H1 e RMN C13. A atividade antimicrobiana de alguns pirazóis foiavaliada frente a cinco cepas de bactérias. Os pirazóis não acetilados apresentaram valores de CMI entre62,5 e 250 µg/mL para Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Micrococcus lutus, menores em relação ao

pirazóis acetilados. Os resultados da avalição biológica indicam que os compostos não acetilados são maispromissores para o desenvolvimento de substancias antibacterianas.

CONCLUSÕES:

A síntese dos Pirazóis mostrou-se um procedimento eficaz, resultando na formação de produtos com bomrendimentos . Os espectros de infravermelho e de RMN confirmaram a formação dos produtos. O método

em microplacas, para a determinação da atividade antibacteriana, mostrou-se muito eficiente, pois éextremamente seletivo e muito simples de se realizar. Como perspectivas futuras temos a avaliação da

atividade anticolinesterásica dos pirazóis, bem como a determinação da estrutura cristalográfica doscompostos inéditos.

AGRADECIMENTOS:A Capes e FAPEG pelo apoio financeiro. Ao professor Dr. Luciano Leão, do Instituto de Química da

Universidade Federal de Goiás pelas análises de RMN.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA:BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M.; MIRANDA, A. L. P.; RODRIGUES C. R.; A Química Medicinal

de N-Acilidrazonas: Novos Compostos-Protótipos de Fármacos analgésicos, Antiinflamatórios e Anti-Trombóticos. Quim. Nova, Vol. 25, No. 1, p. 129-148, 2002



BEKHIT, A. A.; ALBDEL AZIEM, T. Comprehensive heterocyclic chemistry of pyrazoles. Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters .v.12, p.1900-1938, 2004.

SELVAM, C.; JACHAK, S.M.; THILAGATHI, R.; CHAKRABORTI, A.K. Design, synthesis, biological

evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. V. 15, 1793-1797, 2005.

FOWLER,Z.L.; KOFFAS, M.A.G. Biosynthesis and biotechnological production of flavanones: currentstate and perspectives. Appl Microbiol Biotechnol, v.83, p. 799–808,2009.

BADRI, N.A; DEEPIKA, S.T; MUGDHA, T; ASISH, K.S; RAMARÃO, G.H; GHORPATE; SAROJ, B;

MAHABIR, P.K. Synthesis and antimalarial evaluation of 1, 3, 5-trisubstituted pyrazolines.Chem.Biol.Drug.Des. v.45, p. 430-438, 2010.

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