simpÓsio sobre htlv- rio de janeiro doenças e síndromes associadas à infecção pelo htlv e...
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SIMPÓSIO SOBRE HTLV- RIO DE JANEIRO
Doenças e síndromes associadas à infecção pelo HTLV e abordagem clínica do paciente com
infecção pelo HTLV
Jorge Casseb Instituto de Medicina Tropical de São Paulo –
USPSETEMBRO - 2012
HISTÓRICO DA RETROVIROLOGIA
1981 1982 1983
AIDS HTLV-2 HIV
1985
TSP/HAM
1993
Início da triagem para anticorpos anti-HTLV-1/2 no Brasil
1997Amb HTLV Emílio Ribas, São Paulo
1977 1980
Sarcoma de Rous ATL- Leucemia de cels T HTLV-1
1911
Mitsuaki YoshidaRobert Gallo
1980 | discovery of human T lymphotropic viruses 1 and 2, the first human retrovirus
identified
1983 | HIV discovery
F Barre-Sinoussi, J Chermann, L Montagnier, others
Malta CR
Doenças associadas ao HTLV-1
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
DOENÇAS E SÍNDROMES ASSOCIADAS À INFECÇÃO POR HTLV
HTLV-1:
• Leucemia-Linfoma de Células T do adulto (ATL)
• Paraparesia Espástica Tropical- Mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP)
• Uveítes, Polimiosites, Artropatias, Síndrome de Sjögren, pneumonite
linfocitária e dermatite infecciosa
Achados clínicos e histopatológicos da ATL
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
Lesões cutâneas associadas ao HTLV-1
Curva de sobrevida das lesões nos linfonodos associadas ao HTLV-1
Ohshima et al. Cancer Sci 2007
EXEMPLO DO JAPÃO• Mais de 1.2 milhões de portadores, com 800 casos
de ATL diagnosticados a cada ano;• Risco de ATL em homens 6.6% e 2.1% nas
mulheres;• TSP HAM, risco entre 2% a 0.25% ao longo da vida;Evolução:• Prevalência de HTLV-1 na década de 80: 20-30% da
população de Okinawa• Prevalência nos anos 2000: 4% após triagem em
banco de sangue; aconselhamento do (a) parceiro (a); Triagem no Pré-natal?
Masao, 2005
PROJEÇÃO DE PESSOAS INFECTADAS NO BRASIL
• População em 2010: 190.755.799 milhões de pessoas;(Mulheres: 97.348.809)• Considerando uma média de 0.5% de prevalência:• Estimativa que cerca de 1 milhão de brasileiros são
portadores do HTLV-1.
• 1-5% infectados
• Sexo feminino mais acometido
• Terceira e quarta décadas de vida
MIELOPATIA ASSOCIADA AO HTLV-1/PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL (HAM/TSP)
• Paraparesia espástica proximal e progressiva
• Dor lombar • Sinais de liberação piramidal
− Hiperreflexia, clônus e sinal de Babinski• Bexiga neurogênica
• Corticorterapia, antiretrovirais, plasmaférese, gamaglobulina, inteferon α, ácido valpróico, heparina
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Métodos Complementares/Confirmatórios
Western Blot (WB)
Imunofluorescência Indireta (IFI)
• Testes de Biologia Molecular
PCR
• Métodos de TriagemEnsaio imunoenzimático ( 1a, 2a e 3a geração)Aglutinação de partículas (látex/ gelatina)
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO SERVIÇO DE HTLV – IIER-IMT-USP
New sample
ELISA
Sample
Negative Positive HTLV-1 HTLV-2
PositiveNegative
RFLPTaq I e Sau 3ABeta Globin
Generic PCR
IndeterminatedNegative Positive
W Blot 2.4
Negative Positive
EXPERIÊNCIA NO DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO NO INST. INFECTOLOGIA EMÍLIO RIBAS E INST. MEDICINA TROPICAL DE SÃO PAULO
2 EIAs
815 indivíduos
WB 2.4 PCR
NEGATIVO178 (31%)
HTLV-1481 (58%)
HTLV-2124 (16%)
HTLV-1 + 2 4 (0,5%)
HAM-TSP ASSINTOMÁTICO
CARGA PROVIRAL DE HTLV-1
Contagem de linfócitos T CD4+ entre os indivíduos infectados pelo HTLV-1
Outras síndromes clínicas associadas ao HTLV-1
• Doenças inflamatórias: Dermatite seborréica, xerose, ictiose adqurida, DIH...
Ambulatório de HTLV do IIER
• Equipe multidisciplinar• 717 pacientes avaliados
• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada• 88 com diagnóstico de HAM/TSP
• Reavaliações programadas• Assintomáticos – semestral ou anual• HAM/TSP – 2 a 3 meses
• Coleta de exames e estocagem de soro seriadas• Linfoproliferação• Carga proviral
1997 2012...
Desenho do Projeto de Pesquisa
• Avaliação dermatológica• 717 pacientes avaliados
• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada• 88 com diagnóstico de HAM/TSP
• 250 pacientes avaliados• 193 pacientes incluídos na análise
• 2 artigos originais• “High Prevalence of Skin Manifestation among HTLV-1 Infected Individuals
Regardless Clinical Status”• “Co-presentation of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic
Paraparesis (HAM/TSP) and Adult-Onset Infective Dermatitis with HTLV-1 (IDH) infection
1997 2012...Janeiro 2008
Junho 2010
DERMATITE INFECTIVA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DIH)
• Crianças jamaicanas
• Eczema crônico, exudativo, infectado e recidivante
• ATB (sulfametoxazol+trimetropin), corticóides tópicos
Sweet La Grenade
1966 1990 1998 2010
La Grenade Bittencourt
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES CONFORME A PRESENÇA DE DOENÇA DERMATOLÓGICA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DD-HTLV-1)
VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto
CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES NÃO HAM/TSP CONFORME A PRESENÇA DD-HTLV-1
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
DOENÇAS DERMATOLÓGICAS EM INFECTADOS PELO HTLV-1
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
Dermatite infectiva do adulto
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
Dermative infectiva no adulto: Uma nova síndrome associada ao HTLV-1?
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
• Doenças graves carga proviral e LPA maiores
• Manifestações clínicas como um espectro
CARGA PROVIRAL, LPA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
HAM/TSPATL
Doença cutâneaUveíteAssintomáticos
Okajima et al. 2012. Tese doutorado
• Alta prevalência de manifestações cutâneas em infectados pelo HTLV-1
• Associação com aumento da carga proviral e não da LPA
Espectro da doença?
Doença “subclínica” e subdiagnosticada?
Evolução para HAM/TSP ou ATL
• Estudos de coorte
- Comportamento dinâmico ou estático?
CONCLUSÃO
TERAPIAS ANTI-HAM/TSPTERAPIAS BIBLIOGRAFIA
Corticoterapia [5, 6, 13, 14, 31-33]
Interferon α [5, 32, 34-36]
Antiretrovirais [37-40]
Azatioprina, ciclosporina , Ciclofosfamida [32, 41]
Imunoglobulina endovenosa [42, 43]
Anticorpos monoclonais (Anti-TNF α,Anti- CD25, Anti moléculas de adesão).
[44, 45]
Pentoxifilina [46, 47]
Vitamina C [48]
Danazol [32, 42, 43, 49]
Chá Verde [50]
Lactobaccilus Vivos [51]
Plasmaférese [52]
Croda, 2008
Uso do solumedrol (1g/ev) e melhora de 25% na escala de incapacidade
Croda et al. 2008
Uso do ácido valpróico• 43 pacientes foram envolvidos nesse estudo:- 20 somente com corticóide- 13 com corticóide + ácido valpróico - 10 somente com ácido valpróicoNão houve modificação nos escores das escalas
neurológicas, com exceção do relato de melhora na obstipação intestinal após 48 semanas de seguimento
Smid et al. 2010
Patogênese da HAM-TSP
Casseb & Oliveira, 2000
Papel da Interferon Lambda na resposta antiviral - HCV
*Adaptado , Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1865–1876
Papel da Il28b em portadores de HCV
*Adaptado, Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010.
Variável Categoria N %
Genero Homens 48 33.3
Mulheres 96 66.7
Idade (Anos) ≤ 30 5 3.5
31 – 40 28 19,4
41 – 50 27 18.8
> 50 84 58.3
HTLV-1 HAM/TSP 84 58.3
Assintomático 60 41.7
rs 12979860 CC 31 21.5
CT 107 74.3
TT 6 4.2
rs 8099917 TT 88 61.1
GT 38 26.4
GG 18 12.5
Avaliação do polimorfismo da IL28 e presença de HAM/TSP
Assone et al. 2012
Característica Total, N (%) No HAM/TSP, N (%)
HAM/TSP, N (%)
OR (95%CI) P Value
Homens 48 (33.3) 20 (33.3) 28 (33.3) 0.81 (0.37-1.75) 0.90
Mulheres 96 (66.7) 40 (66.7) 56 (66.7) 1 -
Idade> 50 anos
84 (58.3) 31 (51.7) 53 (63.1) 1.74 (0.89-3.39) 0.10
Idade ≤ 50 anos
60 (41.7) 29 (48.3)31 (36.9) 1 -
Carga proviral de HTLV-1 cópias/104
PBMC<200 81 (56.2) 45 (75.0) 36 (42.9) 1 -
≥200 63 (43.8) 15 (25.0) 48 (57.1) 4.26 (2.07-8.79) 0.001
rs12979860
C/C 31 (21.5) 16 (26.6) 15 (17.9) 1 -
C/T 107 (74.3) 40 (66.7) 67 (79.7) 1.78 (0.79-4.00) 0.16
T/T 6 (4.2) 4 (6.7) 2 (2.4) 0.53 (0.08-3.35) 0.50
rs8099917
T/T 88 (61.1) 40 (66.7) 48 (57.1) 1 -
G/T 38 (26.4) 18 (30.0) 20 (23.8) 0.93 (0.43-1.98) 0.84
G/G 18 (12.5) 2 (3.3) 16 (19.1) 6.66 (1.44 -30.74) 0.02
Análise univariada do polimorfismo da IL28b e HAM/TSP
Assone et al. 2012
Característica OR (95% CI) P valueIdade 1.03 (1.00-1.06) 0.04Gênero 0.94 (0.41-2.16) 0.89Carga proviral de HTLV-1 cópias/104 PBMC<200 1 -≥200 4.62 (2.06 – 10.34) 0.001rs12979860TT 0.16 (0.02 – 1.40) 0.10CT 1.52 (0.61 – 3.78) 0.36CC 1 -rs8099917GG 6.25 (1.22 – 32.00) 0.03GT 1.13 (0.48 – 2.68) 0.78TT 1 -
Análise multivariada dos fatores envolvidas na HAM/TSP
Assone et al. 2012
Assone et al. 2012
Carga proviral de HTLV-1 e genótipo sn 80999917 da Il28r
Assone et al. 2012
Autor Ano n CC (%) CT/TT(%)
Assone 2012 144 21% 79%
João Renato 2011 221 24% 76%
Ricardo 2012 26 35% 65%
Lunge 2011 138 38% 62%
Araújo 2011 26 - -
Estudos no Brasil da distribuiçãodo polimorfismo da IL28b – rs 12979860
HTLV-1 e IL28r • Interferon lambda está envolvido no controle da replicação
viral, como por exemplo na infecção pelo HCV;
• A carga proviral do HTLV-1 foi independente associado com a HAM/TSP;
• O alelo CT/TT (rs12979860) não foi fator de risco ao desenvolvimento da HAM/TSP;
• O alelo TT (rs8099917) foi associado ao desenvolvimento da HAM/TSP.
Assone et al. 2012
Idade como fator de risco/proteção para HAM/TSP?
Casseb & Oliveira, CID, 2008
PERSPECTIVAS• Dificuldades no diagnóstico laboratorial : WB tem custo elevado e a
PCR não está disponível na Rede Pública;• Difícil reconhecimento dos sinais e sintomas neurológicos precoces
da HAM/TSP;• Presença de síndromes clínicas na fase “assintomática”, como ex. #
pele e mucosas;• Diagnóstico precoce na gestação, principalmente em pessoas de
áreas endêmicas;• Centros de referência em HTLV compostos por multiprofissionais
capacitados;• Instruir centros de reabilitação no diagnóstico da HAM/TSP; • Melhorar o atendimento nos Centros de Reabilitação (Fisioterapia e
Terapia Ocupacional)•
CUIDADO AS PESSOAS VIVENDO COM HTLV: CUIDADO AS PESSOAS VIVENDO COM HTLV: 17 ANOS DE EXPERIÊNCIA17 ANOS DE EXPERIÊNCIA
XIV Reunião do Serviço de HTLVXIV Reunião do Serviço de HTLV
APOIO:
Data: 30 de Novembro de 2012
Local: Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo/SP
Domínio www.htlv.com.br
• Número de visitas em abril/12: 9161• Impressão de páginas: 20567• Média de visitas/dia: 305• Média de impressões/dia: 685
• Augusto C. Penalva de Oliveira• Jerusa Smid• Jorge Casseb• Lucinda Pereira • Médicos Residentes do 2º ano• Serviço de coleta do IIER• Hospital Dia e PS• Arquivo médico• Enfermagem • Grupo de Neurociências do IIER
• Tatiane Assone• Karen Gaester• Maria Gonçalves• Ericka• Daniela Assis• Camila Romano• Alberto Duarte
AMBULATÓRIO DE HTLV – INSTITUTO DE INFECTOLOGIA
“EMÍLIO RIBAS”
www.htlv.com.br
AgradecimentosIMTSP/FMUSP/LIM56
1-2 MILHÕES
ASSINTOMÁTICO
MUNDO BRASIL
10-20 MILHÕES
ASSINTOMÁTICO
HAM/TSP e ATL HAM/TSP e ATL
ESTIMATIVA DO NÚMERO DE PESSOAS INFECTADAS PELO HTLV-1 NO BRASIL E NO MUNDO
Edlich et al. 2000
DISTRIBUIÇÃO DO HTLV-1 NO MUNDO: REGIÕES ENDÊMICAS
Distribuição do HTLV no Brasil
Catalan-Proetti, 2006
0,2%
HTLV-1 : 87% HTLV-2 : 13%
SANGUÍNEA SEXUAL
VERTICAL• Transfusão produtos celulares infectados;• Agulhas contaminadas.
• Amamentação;• Transplacentária.
• Carga viral, sexo sem proteção;• Múltiplos parceiros;• Tempo de exposição;• Ulcerações.
TRANSMISSÃO
FMUSP – LIM56
Replicação célula a célula
HTLV-1 core H TLV-1 viriun H TLV-1 env M TO C HTLV-1 receptor
Partícula viral infectando uma célula
Partícula viral infectando uma célula
(Microfotografia de autoria de Olga Pfeilsticker, ICB, UFMG).
Ydy et al. Rev. Bras. Med. Trop. 2009
Fatores de risco em mulheres grávidas no estado de Mato Grosso
Provável modo de transmissão:
• Mãe infectada: 41%
• Parceiro com HTLV: 26%
• Transfusão: 13,1%
• Desconhecido: 15%
• UDI: 5%
Fabbro et al. 2008
116.689 testadas entre 2002-2005: Prevalência: 153 (0.13%)
Co-morbidades em 153 mulheres grávidas no MT infectadas pelo HTLV-1
• Treponema pallidum: 5.2%
• HIV: 3.3%
• HPV: 2.6%
• Toxoplasmose: 1.9%
• Doença de Chagas: 1.3%
• HCV: 0.7%
• HBV: 0.7%
Fabbro et al. 2008
6.7% apresentaram abortamento
Transplacentária / amamentação : 5-25%
Biggar RJ, et al. JID , 2006
TRANSMISSÃO MATERNO-INFANTIL
• 162 crianças, 28 (17%) tornaram-se infectadas.
• Houve uma correlação entre o HLA classe I concordantes entre mãe-filho
• Tempo de amamentação (>6 meses);
• Carga viral de HTLV-1 da mãe;
Prevalência de HTLV-1 em mulheres grávidas no Peru
J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 42: 604–609.
Prevalência de portadores de HTLV-1 na área de Nagasaki no início dos anos 80
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Prevalência de HTLV-1 entre mães de pessoas portadoras
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Elevado risco de positividade entre mães de pessoas vivendo com HTLV-1
Número de células infectadas no leite materno
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Transmissão de HTLV-1 pós-inoculação de leite materno in vitro
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Efeito da uso fórmula ou amamentação materna na transmissão do HTLV-1
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Prevenção da transmissão do HTLV-1 pelo leite materno: Benefício da triagem sorológica
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Projeção do efeito de coorte nas mulheres grávidas ao longo dos anos: Coorte de Nagasaki
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Projeção do efeito de coorte nas mulheres grávidas ao longo dos anos: Coorte de Nagasaki
Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.
Por que realizar triagem sorológica para HTLV e aconselhamento no pré-natal?
• Identificar portadoras assintomáticas e possibilidade de investigar seus pais/mães;
• Evitar amamentação materna pelas mães portadoras (adoção de fórmula ou redução do tempo <6 meses);
• Redução da transmissão materna de ~24% para 2.5%;
CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e HAM/TSP.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
Complete blood count with differential, and biochemical profile of the patient upon his first admission
Ht: 31.2% Hb: 10.4 g/dL MCV: 94.2 fl RET: 0.84% PLT: 130 × 109/L.
WBC: 2.6 × 109/L Differential: neutrophils 37%, lymphocytes: 53%, monocytes: 4%, eosinophils: 1%, basophils: 5%, with several neutrophils showing granulation disorders and small cytoplasmic vacuoles
BUN: 33 mg/dL Cr: 1.4 mg/dL ALP: 399 U/L γGT: 127 U/L AST: 27 U/L ALT: 66 U/L
ESR: 135 mm/1st hour CRP: 60 mg/L
Diamantopoulos et al. Virology Journal 2012 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1
Antiretroviral activity of 5-azacytidine during treatment of a HTLV-1 positive myelodysplastic syndrome with autoimmune manifestationsPanagiotis T Diamantopoulos*, Maria Michael, Olga Benopoulou, Efthymia Bazanis,George Tzeletas, John Meletis, George Vayopoulos and Nora-Athina Viniou. Virology Journal, Virology Journal 2012, 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1
CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e HAM/TSP mediada pelo células NK92.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
CP-690,550 inibiu a ativação do mecanismos Jak3/STAT5 presente nas células de pacientes com ATL.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
CP-690,550 mostrou eficácia terapêutica em modelo de ratos B1 IL-15–transgenicos com células leucêmicas T CD8 que manifestou um autócrina IL-15/IL-15Rα loop que age pelo
Jak3/STAT5.
Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946
©2011 by American Society of Hematology
Tofacitiniba (CP-690,550) usado para tratamento de doenças autoimunes, como psoríase, colite ulcerativa e artrite reumatóide
Sandborn WJ et al.. N Engl J Med. 2012;367:616-24.Fox DA. N Engl J Med. 2012;367:565-7.an Vollenhoven RF, et a. N Engl J Med. 2012;367:508-19.