sandrogreco apresentação reação de mannich

1

Universidade Federal do EspUniversidade Federal do Espíírito Santorito Santo

Centro UniversitCentro Universitáário Norte do Esprio Norte do Espíírito Santorito Santo

ReaReaçção de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicaão de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicaççõesões

Prof. Dr. Sandro JosProf. Dr. Sandro Joséé GrecoGreco

Ulrich Franz Carl Mannich

+ R 2CHOH +

NR 2

H

R 1

R 1

+ H 2O

R 4

O

R 3

H+

H

R 3

HO

R 4

NR 2

H

R 1

R 1

H

R 3

HO

R 4

+ R 4 R 2

O

R 3

NR 1R 1

NHR 1

R 1

+ R 2CHO +NHR 1

R 1R 4

O

R 3R 4 R 2

O

R 3

NR 1R 1

+ H 2O

Síntese de compostos ββββ-aminocarbonilados



I I –– A DESCOBERTA DA REAA DESCOBERTA DA REAÇÇÃOÃO

Em 1903 – Tollens e Von Marle 1

CH3

O

acetofenona

CH2ONH4 Cl

O

N

3amina terciária

Em 1917 – Carl Mannich 2

CH2ONH4 Cl

NN

O

CH3

CH3

antipirina

α

NN

O

CH3

CH3

CH2

N

3

------------------------------------------------------------

1 – Tollens, B.; Marle, V. - Ber. 1903, 36, 1351-1357;

2- Mannich, C. - J. Chem. Soc., Abstracts 1917, 112, 634.

Rea

Rea

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2



II II –– A REAA REAÇÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR ÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR –– CondiCondiçção Clão Cláássicassica

-Aldeídos ou cetonas;

-Derivados de ácidos carboxílicos;

-Compostos ββββ−−−−dicarbonilados;

-Nitroalcanos;

-Compostos aromáticos ricos em elétrons;

-Alquinos terminais

R1

R2

O

R3

α+ R4 R5

O

+ R6

HN

R7

composto carboniladoenolizável

aldeído ou cetonanão-enolizável

amina 1a ou 2a

catálise ácida ou básica

solvente R1 NR6

R2 R3

R4 R5

R7

O

α β

Nucleófilo

Eletrófilo

-Sais de imínio;

-Azacetais;

-Iminas;

-Aminais;

Aduto ou base de Aduto ou base de MannichMannich

Principais nuclePrincipais nucleóófilosfilos

Principais eletrPrincipais eletróófilosfilos

Rea

Rea

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II II –– A REAA REAÇÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULARÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR

Rea

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NHBoc

O

EtOHC

NHCl

O

TFA:CH2Cl2 (1:1)

81% NH

N

Et

Cl

O

Anel aromático comalta densidade eletrônica

NH

NCl

O

Et

H

TFA = ácido trifluoroacético

O

H

CH3

OPMB

HH3C

CH3

HO

OCH3

H

Cetona enolizável

1. KHMDS, TMSCl, THF, -78oC

2. Me2N=CH2 I, DMF, 50 oC

3. CH3I, Et2O

4. K2CO3, H2O, CH2Cl2

O

H

CH3

OPMB

HH3C

CH3

HO

OCH3

H

66%

N

OH3C

O

H

CO2H

1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF

O

H3C

TIPSO

2.

N

OH3C

O

H 31%

N

OH3C

O

H

O

HH

OH3C

3



II II –– MECANISMOS DA REAMECANISMOS DA REAÇÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULARÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR

R1 R2

O

+ NHR3

R4HO N R3

R4

R1 R2+ NH

R3

R4

+ H2O

N N R3

R4

R1 R2

R4

R3

1 2

+ NHR3

R4

+ H3OH2C N

R3

R4

H2C NR3

R4

Intermediário reativo – metileno-bis-amina

R4 R5

O H

R4 R5

OH

R4 R5

OH

+R6

HN

R7

R5

R4

NOH

H

R7

R6

prototropismo

- H2O

R5

R4

NR7

R6

R5

R4

NR7

R6

íon imínioíon aminocarbênio

+R1R2

OH

R3

α

R1 NR6

R2 R3

R4 R5

R7

O

α β

H

H-R1 N

R6

R2 R3

R4 R5

R7

O

α βH

R1R2

O

R3

α

Meio Meio áácidocido

Meio bMeio báásicosico

Rea

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III III –– VERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICHVERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICH

R1 NR2

O

R2

R1

O

R2

R1 NR2

R2

HO R3

R1 Nu

O

R2

-HNR2

NuH -HNR2

N

ArO

X

R1

Ar

N

O

R2O

X

NH3- NC5H5.HX

N ArR1

4

5

6

7

R3

H2N R4

O

R1 R3

O O

H2N R4

R2(-2H)NR1 R4

R2 R3

O

8

alquil-metal

Rea

Rea

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4



IV IV –– APLICAAPLICAÇÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÁÁRMACOSRMACOS

Rea

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N(CH3)2

OH

OCH3

Tramadol (analgésico)

OH

N

Osnervan (antiparkinsoniano)

NH

N

O

O

H3C

Et

Moban (Neuroléptico)

N

PrO

O

Falicain (anaestético)

NH

OHO

Be-2254 (anti-hipertensivo)

CH3

OAc

H

CH3

H3C

HH

OCH3

H

OO

(-)-O-metilshicocina (antitumoral)

NO O

CH3

H

H3CH

H

O

O

(+)-Croomina (antibacteriano)



Rea

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V V –– DESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLDESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLÁÁSSICA DA REASSICA DA REAÇÇÃO DE MANNICHÃO DE MANNICH

Condições reacionais drásticas e longos tempos reacionais;

Formação de subprodutos indesejáveis;

R1 R1

O O

R2 R2

R1 N R1

R2 R2R

O O

N R1

R2

O

3

R1

R2NR2

NR2O

9 10 11 12

Deaminação Poliaminoalquilações

Baixo controle da estereosseletividade para cetonas assimétricas;

Reprodutibilidade de resultados ruim para cetonas complexas, principalmente impedidas estericamente.

O

HCHO, (CH3)2NH, HCl

O

N(CH3)2H

O

HCHO, (CH3)2NH, HCl

O

N(CH3)2H

A reação não ocorre

5


Centro UniversitCentro Universitáário Norte do Esprio Norte do Espíírito Santorito SantoR

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Man

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Man

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Est

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VI VI –– VERSÕES MODERNAS DA REAVERSÕES MODERNAS DA REAÇÇÃO DE MANNICHÃO DE MANNICH

Utilização de eletrófilos pré-formados

R1

NR

Imina

R1 NR2

NR2

Aminal

R1 NR2

OR2

(H3C)3SiO NR2

O N R

N,O-Acetais

NN

N

R1NR2

Benzotriazóis

N

N

NRR

R

Hexaidrotriazinas

R1 NR2

NR2

R1 NR2

OR2

14

15

R1

NR

13

R1

NR

X

R

20

RX

CH3COCl

- CH3CONR2X = Cl

(CH3)3SiX, (CH3)3SiNR2

X = ICH3SiCl3

- CH3Si(OR)Cl2X = Cl

HNR2 . HClO4

- [(CH3)3Si]2OX = Cl, OTf

- [(CH3)3Si]2O

X = Cl, OTf

R H

O

-NR2

(CH3)3SiX



Rea

Rea

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VII VII –– REAREAÇÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVASÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS

VII.1 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – USO DE AUXILIARES QUIRAIS

A geração de um ou mais centros quirais ocorre concomitantemente à formação da ligação C-C

- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral

R1

NPh

OH

O

1) LDA, LiCl, THF, -78oC

R2 H

NPMP2), THF, 0oC

R2 NPh

OPMPHN

R1 OH

21a-h22a-e

23a-j

Entrada Amida Imina R1 R2 Produto Rendimento % r.d. 1 21a 22a Me Ph 23a 86 Maior 99:1 2 21b 22a Et Ph 23b 72 Maior 99:1 3 21c 22a n-Pr Ph 23c 56 Maior 99:1 4 21d 22a n-Bu Ph 23d 34 Maior 99:1 5 21g 22a Bn Ph 23e 48 Maior 99:1 6 21e 22a i-Pr Ph 23f 34 Maior 99:1 7 21f 22a t-Bu Ph - Menor que 5 Maior 99:1 8 21h 22a Ph Ph - Menor que 5 Maior 99:1 9 21a 22b Me 3,4-(MeO)2C6H3 23g 77 Maior 99:1 10 21a 22c Me 2-furil 23h 80 Maior 99:1 11 21a 22d Me 2-tienil 23i 83 Maior 99:1 12 21a 22e Me t-Bu 23j 69 Maior 99:1

αααα-alquil-ββββ-aminoamidas

6



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Man

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Est

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Man

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Est

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a

- Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral

Controle diastereofacial

R2 H

NPMPH2

HOLi(solvente)n

NH3C

OLi(solvente)n

H

RH3C

H

Formação do diastereoisômero anti

R1

NPh

OH

OLi

+

R2 H

NPMPH2

Li

HNO

MeN

OLi

H

MeH(X)n

Ln

Ln

PMP R1

R2

X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA)

R2 NPh

OPMPHN

R1 OH

23a-j

Ataque preferencial na face si

menos impedida estericamente



Rea

Rea

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anni

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elet

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- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

Entrada Aldimina Ácido de Lewis Rendimento % % e.d. 1 X=OCH3 Et2Zn 82 91 2 X=OCH3 Me2Zn 70 92 3 X=OCH3 i-Bu3Al 69 92 4 X=OCH3 Et3Al 40 86 5 X=OCH3 BF3.OEt2 34 65 6 X=OCH3 Me3Ga 67 94 7 X=F Et2Zn 55 94 8 X=Cl Et2Zn - -

(R,R)

1) BuLi, THF, -78oC, 0,5h

2) Ácido de Lewis

3) XN Ph

O

(R,R)

O

O

Ph

NH

X

O

(R,R)

OH

2,6-bis(2-isopropilf enil)3,5-dimetilf enol

Auxiliar quiral

7



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Man

nich

Est

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Man

nich

Est

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a

- Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral

*RO

O

Ln-1M

L

Forma U

*RO

OMLn-1

L

Forma W

(R,R)

O

O

Equilíbrio entre as formas U e W do enolato

O

O

HR

N

LiO

CH3M

Ln

*RO

OMLn

Li

OCH3N Ph

OPh

NH

OCH3

O

Modelo bote torcido

Ataque preferencial na face si



Rea

Rea

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- Pilli e colaboradores – uso de íons N-acilimínio como auxiliar quiral

O

Ph

N

O OCH3

O OTBS

TiCl4, TMSOTf

CH2Cl2, -78oC

O

Ph

N

O

O

O

+

O

Ph

N

O

O

O

butenolidas

1. H2, Pd-C

2. NaOMe, MeOH, 110oC

N

OHH

O

N

OHH

O

+

r.d = 3:1

AnAnáálise de difralise de difraçção de raioão de raio--XX

8



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Man

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Est

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a

- Williams e colaboradores – uso de enolatos de alumínio da oxazinona como auxiliar quiral

N

O

Ph

Ph

Cbz O

Oxazinona quiral

1. LHMDS

2. Me2AlCl

3.

TBSO

NBn

THF, 1h, -780C

N

O

Ph

Ph

Cbz O

TBSO NHBn

66% - r.d. = 3,3:1

Mistura inseparável dos diastereisômeros

Aproximação da imina pela faceoposta aos grupos fenilas

NH

NH

H2N

OH

NH

O

2S,3R-Capreomicidina

Propriedades tuberculostática

- Viallefont e colaboradores – uso da pirrolidinopiperazinediona como auxiliar quiral

H3C

H3C

OSiCH3

OCH3

+N N N

Ph

Bn

O

O

RS

S

1. 1eq. ZnCl2, Et2O

CH2Cl2, 8h, - 78oC

2. Cromatograf ia

HN N N

Ph

Bn

O

O

RS

S

CO2CH3

PhH

H3C

H3C

S

80%, r.d. = 12:1

Ataque preferencial pela face Ataque preferencial pela face rere da iminada imina



Rea

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- Li e colaboradores – uso de oxazolidinonas como auxiliar quiral

NOPh

OO Et2AlI, CH2Cl2

Ph NTs

Ph N O

NHTs

PhI

O O

Reação tipo halo-Mannich

82%, r.d. = maior que 95%

TsN

OHPh

O

Preparação de pirrolidinas quirais

ou

N O

Ph

O O

HN

Ph

Derivados da ββββ−−−−prolina

N O

Ph

O OAl

Et Et

H

Ph

HTsN

I

Modelo proposto para a indução assimétrica

9



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Man

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Man

nich

Est

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a

VII.2 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – Uso de Substratos Quirais

A) Uso de enolatosA) Uso de enolatos

- Seebach e colaboradores – Diastereosseletividade anti preferencial

N

Li

Ph

O

- 70oC

N

Ph OLi

N

Ph

+

OTiCl3

- 70oC Ph

O N

anti

Ph

O N+

syn

44%, anti:syn = 4:1

OTiCl3H

HPh

N

Estado de transição estabilizado eletrostaticamente



Rea

Rea

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elet

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- Katritzky e Harris – Uso de enolatos e benzotriazóis

OLi

+N

NN

PhN

22oC, 16h

Ph

O N

ant i

Ph

O N+

syn

48%, anti:syn = 4:1

Sofre uma deaminaçãoPref erencialmente

Benzotriazol

OSiMe3

Silil enol éter da cânf ora

CH3Li, THF

25oC, 1h

OLi+

NN

N

PhN

O

N

endo + exo

A razão A razão endo:exoendo:exo não foi informada pelos autoresnão foi informada pelos autores

10



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Man

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Est

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de

Man

nich

Est

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a

- Holy e colaboradores – Uso de enolato de potássio da cânfora

0oCO1R-(+)-cânf ora

KH, THF

OK

H2C=N(CH3)2 I

O

H

N(CH3)2

endo

+

O

H

exo

N(CH3)2

70%, endo:exo = 4:1

Equilíbrio termodinâmico

O

CHOH

3-(hidroximetileno)-d-cânf ora

HN(CH3)2

H2, Pt, HClO

H

N(CH3)2

endo

+

O

H

exo

N(CH3)2

90%, endo:exo = 4:1

ConfirmaConfirmaçção da diastereosseletividadeão da diastereosseletividade



Rea

Rea

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elet

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B) Uso de Boro Enol B) Uso de Boro Enol ÉÉterter

Ph

OBBu2 N(CH3)2

Ph N(CH3)2

+ Ph Ph

N(CH3)2O

Ph Ph

N(CH3)2O

+

anti syn

9017:116 a 20 horas25

901:16 horas25

331:45 a 20 minutos-78

Rendimento (%)Razão anti:synTempo de reaçãoTemperatura (oC)

Os resultados não são reproduzidos Os resultados não são reproduzidos com outros aminaiscom outros aminais

N

Ph N

Boro enol Boro enol ééteres são mais nucleofteres são mais nucleofíílicos do que os enolatos;licos do que os enolatos;

Metodologia experimental difMetodologia experimental difíícil.cil.

11



eaR

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Man

nich

Est

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aão

de

Man

nich

Est

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ssel

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a

- Nolen e colaboradores – Uso do boro enol éter da cânfora

OSi(CH3)3

Bu2BOSO2CF3

OBBu2

(H3C)2N N(CH3)2

CH2Cl2 O

H

39%, exo

N(CH3)2

C) Uso de Silil Enol C) Uso de Silil Enol ÉÉterter

São melhores nucleSão melhores nucleóófilos do que os correspondentes derivados carbonilados ;filos do que os correspondentes derivados carbonilados ;

CondiCondiçções reacionais muito mais suaves;ões reacionais muito mais suaves;

NNííveis efetivos de estereosseletividade.veis efetivos de estereosseletividade.

O

R

SiMe2tHex

α-sililcetona

LDA, HMPA, THF

(CH3)3SiCl, -70oC

OSiMe3

R

SiMe2tHex

Z:E maior 50:1100%

O

R

HextMe2Si

NBn2H3CO NBn2

BF3.Et2O, CH2Cl2-95oC 94-95%, 92-96% e.d.

- Enders e colaboradores – Uso silil enol éter na síntese de ββββ-aminocetonas acíclicas



Rea

Rea

çç ão

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iva

ão d

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anni

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elet

iva

- Enders e colaboradores – Uso do silil enol éter na síntese de ββββ-aminocetonas acíclicas

Bn2N

(H3C)3Si O

OCH3

Si(CH3)2tHexR

CH3

Estado de transição cíclico

Reação tipo SN2

ou

R H

Si(CH3)2tHex(H3C)3SiO

H2C=NBn2

Estado de transição acíclico

Reação tipo SN1

Face Face re re do silil enol do silil enol ééter bloqueada pelo grupo Si(CHter bloqueada pelo grupo Si(CH33))22tHextHex

- Mosher e colaboradores – Uso do silil enol éter da cânfora

O

Br

HZn, (CH3)3SiCl

OSi(CH3)3

H2C=N(CH3)2 X

O

H

N(CH3)2

endo

+

O

H

exo

N(CH3)2

X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97

12



eaR

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o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

- Agami e colaboradores – Síntese de γγγγ-oxoaminoácido

N

O

Ph SPh

CH3

OSi(CH3)3

+(H3C)3SiO

ZnBr2

22oC, 2hN

O

Ph

CH3

OSi(CH3)3O

75%Diastereoisômero formado exclusivamente

CO2H

O NHCH3

37%

N

O

Ph

CH3

OSi(CH3)3

Nucleóf ilo

Ataque nucleofílico ocorrendo pela face re

D) Uso de Enaminas e IminasD) Uso de Enaminas e Iminas

- Rish e Esser – Uso de enaminas e sais de imínios

NOCH3 H2C=N(CH3)2 [AlCl4]

THF, -70oC a 20oC

O

N(CH3)2

79%; 65% e.e.

O

N(CH3)2+

Ocorre racemizaOcorre racemizaçção da base de Mannich durante o procedimento de workup tradicionão da base de Mannich durante o procedimento de workup tradicional al



Rea

Rea

çç ão

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anni

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iva

ão d

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anni

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elet

iva

- Vinkovic e Sunjic – Proposta de estado de transição para a reação de Mannich com enaminas

NH3CO

tBu

N OH2C [AlCl4]

THF, -78oC a 0oCCH3

H

HH

RNAr

NH3CO

Estado de transição tipo aldol

N

O

O

95% e.e.

Surpreendentemente o ataque do sal de imSurpreendentemente o ataque do sal de imíínio ocorre pela face mais impedida estericamente.nio ocorre pela face mais impedida estericamente.

- Martens e Kossenjans – Reação com enaminas altamente diastereosseletiva

N

H

1) NaI, (CH3)3SiCl, NEt3, CH3CN

2) O N

Ph

I

N

+ HCl 6N

N OH

PhH

**

r.d. anti/syn 98:2r.d. anti/ syn 98:2

44-78%

13



eaR

eaçç ã

o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

- Viehe e colaboradores– Proposta de mecanismo do tipo cicloadição [2+2]

Como explicar a diastereosseletividade anti e a ausência da sua redução quando usa-se mistura E:Z de enaminas?

R2NR3

R2R1

R'N

R2NR3

R2R'N

R1

R2NR3

R2R1

R'N

R2NR3

R2R'N

R1

R1 R3

R2

NR2NR'

anti

R2N R3

R2R1

R'N

R2N R3

R2R'N

R1

R2N R3

R2R1

R'N

R2N R3

R2R'N

R1

R1 R3

R2

NR2NR'

syn

Favorecido

Desfavorecido

Hidrólise

HidróliseR1 R3

R2

NR2O

R1 R3

R2

NR2O



Rea

Rea

çç ão

de M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

ão d

e M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

- Arend e Rich – Uso de iminas na reação de Mannich

Cl

CH2Cl2, -80oC a -30oC

NPr

N(CH3)2

PhO

Ph

N(CH3)2

62%, 99 r.s

R2

NHR'

R3

R4 R2 R4

R3

NR'

R2 R4

R3

NHR'

XNR''

R1

R''NR1

R'HN

R2

R4

R3

Estericamente favorecido

R''NR1

R'HN

R3R2

R4

Estericamente desfavorecido

R1

R4

NR''

R2

O

R3

Produto majoritário

R2 R1R3 R4

O NR''

Produto minoritário

14



eaR

eaçç ã

o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

- Reação de Mannich na cânfora - Literatura

OSiMe3

Silil enol éter da cânf ora

CH3Li, THF

25oC, 1h

OLi+

NN

N

PhN

O

N

endo + exoA razão A razão endo:exoendo:exo não foi informada pelos autoresnão foi informada pelos autores

0oCO1R-(+)-cânf ora

KH, THF

OK

H2C=N(CH3)2 I

O

H

N(CH3)2

endo

+

O

H

exo

N(CH3)2

70%, endo:exo = 4:1

Equilíbrio termodinâmico

OSi(CH3)3

Bu2BOSO2CF3

OBBu2

(H3C)2N N(CH3)2

CH2Cl2 O

H

39%, exo

N(CH3)2



Rea

Rea

çç ão

de M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

ão d

e M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

- Reação de Mannich na cânfora - Literatura

O

Br

HZn, (CH3)3SiCl

OSi(CH3)3

H2C=N(CH3)2 X

O

H

N(CH3)2

endo

+

O

H

exo

N(CH3)2

X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97

Artigo publicado Artigo publicado –– Tese de DoutoradoTese de Doutorado

15



eaR

eaçç ã

o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

VII.3 - REAÇÕES ENANTIOSSELETIVAS – Uso de Catalisadores Quirais – A partir de 1997

- Shibasaki e colaboradores – Uso de catalisadores heterobimetálicos na reação de Mannich

Catalisadores heterobimetCatalisadores heterobimetáálicos funcionam como licos funcionam como áácido de Lewis e base de Brcido de Lewis e base de Bröönstednsted

O

+ N

H

(CH2O)n, tolueno, MS 3A, t.a.

Complexo 1, 10 mol%

O

N

16%, 64% e.e.

O

OLa

O

OO O

Li

Li Li

Baixo rendimento

N N

Subproduto



Rea

Rea

çç ão

de M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

ão d

e M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

H

N

HO

+

OSi(CH3)3

OSi(CH3)3 Catalisador - 20 mol %

NMI(20 mol%), CH2Cl2, -45oCHN

HO

CO2CH3

83%, 95% e.e.

O

OZr

O

O

Br

Br

Br

Br

- Shibasaki e colaboradores – Uso de catalisadores heterobimetálicos de Zr na reação de Mannich

Primeira reaPrimeira reaçção de Mannich catalão de Mannich catalíítica com alta enantiosseletividadetica com alta enantiosseletividade

- Tomioka e colaboradores – reação de Mannich enantiosseletiva com enolato de lítio

H

N

HO

Ph

OLi

O+

LDA (4,4 eq.), THF, -20oC

2,2 eq.

Catalisador 20 mol%

H3CO OCH3

Ph Ph

N

OCH3

Ph

O

75%, 82% e.e.

16



eaR

eaçç ã

o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

- List e colaboradores – reação de Mannich três componentes

O

NH2

OCH3

+ + H

NO2

O

DMSO, t.a.

Catalisador 35 mol%

NO2

HN

OCH3

O

50%, 94% e.eNH

CO2H

L-prolina

N

H R3

PMP

R1

N

R2

O

O

H

Ataque pela face sida imina

R2 R3

R1

HNPMP

O

HR

O

H CO2Et

N

H3CO

+

DMSO, t.a.

Catalisador 20 mol%

NH

OCH3

(S)-2-metoximetilpirrolidina

CO2Et

HN

OCH3

O

R

R = iPr, Bu, tBu, n-pent. 44-78%; 74-92% e.e.

N

H CO2EtR

NOCH3

HPMP

H R2

R

HNPMP

O

Ataque pela face reda imina



Rea

Rea

çç ão

de M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

ão d

e M

anni

ch E

ster

eoss

elet

iva

- Outros catalisadores

O

OAl

O

OLi

O NN

Ar

Ar Ar

Ar

O O

ZnZn

Et

Ar = fenil, 4-bif enil,β-naf tol

N

O

N

O

Ph PhCu

(OTf )2

SO3O

NH

N

H

S

NH

CO2H PhHN

NH

NH

O

tBu O

N

HO

tBu OCOtBu

CF3

F3CHN

HN

S OCH3

N

H

O

O

O

ONb

OO

O

iPr

Nb

L

L

OEt

EtO

iPr

(H3C)2N O OCH3

Ph Ph

N

H

HN

OH

17



eaR

eaçç ã

o de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

aão

de

Man

nich

Est

ereo

ssel

etiv

a

VII VII –– REAREAÇÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS ÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS –– Projeto de PesquisaProjeto de Pesquisa

+ Aceticolina - DopaminaDopamina Acetilcolina

Dopamina

Acetilcolina

Excesso de Acetilcolina

Excesso de Dopamina

Anticolinérgicos

L-dopa

Dopamina

Paciente normal

Paciente com mal de Parkinson

Desenvolvimento de 1,3Desenvolvimento de 1,3--aminoaminoáálcoois com lcoois com

potencial atividade antiparkinsonianapotencial atividade antiparkinsoniana

N

OH

(R)-procilcidina

N

Ar

OHN

Ar

OH

Ar = f enil, p iridil, 6-bromopiridil, 2,2'-bipiridil, 6-fenilpiridil

X

X = H, O

O

3 4

Ar

OHN O

Ar

OHN

X

5 6

sandrogreco apresentação reação de mannich

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