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Risco de malignização do líquen plano oral durante terapia tópica com inibidor da calcineurina: relato de caso

Carolina Cavalcante Dantas 1 Rafael Freire de Castro 1

Ludmilla Emilia Martins Costa 1 Lucas Osanan Andrade Sousa 1

Fernanda Alves Guimarães 1 Natalya Andrade Bezerra 2

Mariana Delgado Fernandes 1 Eliana Rodrigues Biamino 3

1 - Residência em Otorrinolaringologia em Curso. Médico(a) Residente.2 - Residência em Otorrinolaringologia em Curso. Médica Especializando.3 – Doutorado. Médica Assistente do Serviço de Otorrinolaringologia Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira.

Instituição: Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira. São Paulo – SP – Brasil.

Correspondência: Carolina Cavalcante Dantas - Rua Doutor Diogo de Faria, 1040 Apto 123 - Vila Clementino – São Paulo / SP – Brasil - CEP: 04037-003 – Telefone: (11) 97133-7277 - Email: Artigo recebido em 01/06/2017; aceito para publicação em 05/07/2017; publicado online em 26/08/2017.Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há.

Relato de Caso

Oral lichen planus malignancy risk during topical therapy with calcineurin inhibitor: case report

Resumo

Introdução: O líquen plano oral (LPO) é uma doença mucocutânea crônica com risco de 0,5 a 2% de transformação maligna. O uso tópico de corticosteroides e outras drogas imunomoduladoras constitui o tratamento de escolha para esta patologia. O Tacrolimus Tópico constitui a segunda escolha, usado nos casos refratários ao tratamento padrão. Sabe-se que a evidência de transformação maligna pelo uso de Tacrolimus Tópico não é bem estabelecida. Apresentação do Caso: Este estudo relata o caso de uma paciente de 76 anos, sexo feminino, com diagnóstico de liquen plano oral tratada com corticosteroides sem controle adequado. Foi então optado pelo uso do Tacrolimus Tópico 0,3% por longo período. A paciente evoluiu com lesão vegetante no local tratado. Após biópsia da lesão, confirmou-se o diagnóstico de Carcinoma Espinocelular. Discussão: Existem estudos na literatura que sugerem relação causal do uso do tacrolimus tópico com transformação maligna de lesões de LPO. Acredita-se que o Tacrolimus tem ação em duas vias de proliferação tumoral: Erk (aumentando a proliferação celular) e Bax/p53 (inibindo a apoptose celular). Considerações Finais: Apesar da relação causal entre Tacrolimus e transformação maligna de lesões de líquen plano oral não ser bem estabelecida, sugere-se reservar seu uso, por curtos períodos, para os casos realmente refratários ao uso de corticosteroides e realizar o seguimento clínico rigoroso dos pacientes tratados.

Descritores: Tacrolimo; Carcinoma de Células Escamosas; Líquen Plano Bucal.

AbstRACt

Introduction: Oral lichen planus (LPO) is a chronic mucocutaneous disease with a risk of 0.5 to 2% of malignant transformation. The use of topical corticosteroids and other immunomodulatory drugs is the treatment of choice for this pathology. The Tacrolimus Topic is the second choice, used in refractory cases to standard treatment. It is known that evidence of malignant transformation by the use of Tacrolimus Topic is not well established. Case Report: This study reports the case of a 76-year-old female patient with a diagnosis of oral lichen planus treated with corticosteroids without adequate control. The use of Tacrolimus Topic 0.3% was then chosen for a long period. The patient evolved with vegetative lesion at the treated site. After biopsy of the lesion, the diagnosis of Spinocellular Carcinoma was confirmed. Discussion: There are studies in the literature that suggest a causal relationship between the use of topical tacrolimus and malignant transformation of OLP lesions. Tacrolimus is believed to act in two ways of tumor proliferation: Erk (increasing cell proliferation) and Bax / p53 (inhibiting cellular apoptosis). Final Considerations: Although the causal relationship between Tacrolimus and malignant transformation of lesions of oral lichen planus is not well established, it is suggested to reserve its use for short periods for cases that are actually refractory to the use of corticosteroids and to perform rigorous clinical follow-up of patients treated with Tacrolimus.

Key words: Tacrolimus; Lichen Planus, Oral; Carcinoma, Squamous Cell.

Código 821

INtRoDuÇÃo

O líquen plano oral (LPO) é uma doença mucocutânea crônica autoimune mediada por linfócitos T, que afeta o epitélio escamoso estratificado e com risco de até 5% de transformação maligna em 20 anos.1 A etiologia dessa doença permanece desconhecida, mas vários fatores causais têm sido associados, entre os quais: ansiedade,

diabetes, doenças autoimunes, doenças intestinais, drogas, estresse, hipertensão, infecções, materiais dentários, neoplasias, predisposição genética. Embora a etiologia não tenha sido claramente identificada, a patogênese é mais bem definida. O principal evento é o infiltrado linfocitário na camada basal da mucosa. Os linfócitos T induzem apoptose e degeneração celular e perpetuam o processo ao liberar quimiocinas no sítio inflamatório.1,2

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Risco de malignização do líquen plano oral durante terapia tópica com inibidor da calcineurina: relato de caso. Dantas et al.

O uso tópico de corticosteroides e outras drogas imunomoduladoras constitui o tratamento de escolha para esta patologia. O Tacrolimus constitui a segunda escolha nos casos refratários ao tratamento padrão.3-5

Tacrolimus é um potente e seletivo agente antilinfócito T descoberto em 1984. Seu uso foi aprovado pelo FDA em 1994 para tratamento de dermatite atópica, mas tem sido usado em larga escala para tratamento de outras patologias, incluindo o líquen plano.6

Nos últimos anos, percebe-se um crescente número de relatos de transformação maligna nos casos de tratamento prolongado com Tacrolimus Tópico, o que tem gerado preocupação e discussões acerca do potencial de carcinogênese desta droga.6 Sabe-se que a terapia sistêmica com Tacrolimus está associada ao aumento da incidência de doenças malignas7-9, seu uso tópico, no entanto, não apresenta evidência bem estabelecida.

APReseNtAÇÃo Do CAso

TJG, 76 anos, sexo feminino, hipertensa, diabética e hipotireoidea, apresentava lesão ulcerocrostosa em lábio inferior a direita, lesões rendilhadas em mucosa jugal bilateral e lesões genitais recidivantes de longa data.

Em 2001, obteve o diagnostico de Líquen Plano através de biópsia de lesão de pele de antebraço esquerdo. Manteve seguimento com a equipe de reumatologia, tendo realizado tratamentos sucessivos com corticoide oral, sem controle adequado das recidivas.

Em 2011, foi encaminhada ao ambulatório de Estomatologia do Serviço de Otorrinolaringologia, onde foi submetida à biopsia de lábio inferior e de mucosa jugal. A avaliação das lâminas evidenciou o diagnóstico de Líquen Plano Oral (Figura 1). Tendo em vista a apresentação refratária do quadro sistêmico, optou-se pelo uso de Tacrolimus Tópico 0,3% para o tratamento da lesão no lábio inferior.

Logo após a prescrição deste tratamento, a paciente perdeu seguimento e, retornou em consulta somente após dois meses. Relatava ter feito uso contínuo do Tacrolimus Tópico durante este período e evidenciava alteração do aspecto da lesão labial. Apresentava uma lesão vegetante, hiperemiada, friável, dolorosa a palpação, de cerca de um centímetro de diâmetro, limitada ao vermelhão do lábio inferior e que distava cerca de um centímetro da comissura labial direita e da linha média (Figura 2).

A paciente foi, então, submetida à biopsia da lesão labial que resultou em Carcinoma Espinocelular (CEC) Moderadamente Diferenciado. (Figura 3) Apresentava, portanto, tumor de lábio inferior estadiado como T1N0M0.

Diante do diagnóstico, foi encaminhada ao Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, onde foi realizada exérese da lesão, sem necessidade de tratamento complementar.

Atualmente, mantém seguimento ambulatorial regular em conjunto com as equipes de Reumatologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço.

A b

Figura 1. A - Corte histológico de lábio inferior demonstrando hiperparaqueratose, discreta acantose acompanhada por um intenso infiltrado linfocitário disposto em faixa subjacente ao epitélio. HE: aumento de 400x. b - Imagem em zoom: Epitélio mostrando queratinócitos volumosos com nucléolos proeminentes. Na lâmina própria, intenso infiltrado linfocitário disposto em faixa, subjacente ao epitélio. HE: aumento de 400x.

Figura 2. A – Imagem da Lesão labial após tratamento com Tacrolimus. Lesão vegetante de 1cm de diâmetro, eritematosa, friável e dolorosa a palpação que não acometia comissura e não ultrapassava linha média. b – Lesão vista no detalhe.

A

b

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Risco de malignização do líquen plano oral durante terapia tópica com inibidor da calcineurina: relato de caso. Dantas et al.

Realiza tratamentos com corticosteroides orais nos períodos de exacerbação das lesões liquenoides sem surgimento de novas lesões suspeitas.

DIsCussÃo

Tacrolimus é um macrolídeo imunossupressor cujo mecanismo de ação está intimamente relacionado à proteína celular denominado FKBP (proteína de ligação FK506).10,11 O Tacrolimus liga-se à calcineurina, uma fosfatase ativada por cálcio e que apresenta função imunoregulatória. Desta forma, o Tacrolimus promove a inibição da calcineurina, resultando em seu efeito imunossupressor.10

Existem relatos na literatura de casos de malignização de lesões em pacientes tratados com Tacrolimus tópico por longo período. Dentre os tumores relatados, tem-se carcinomas espinocelulares, melanomas e linfomas.7-9

Esta relação do uso de Tacrolimus Tópico em pacientes com Líquen Plano Oral (LPO) que apresentaram malignização é controversa, já que é conhecida uma taxa transformação maligna de 0,5 a 2% em casos de LPO no período de cinco anos.6

Em recente metanálise, evidenciou-se a taxa de malignização nos diferentes tipos de lesões de LPO: Reticular 33%, Placa 29%, 13% Atrófica e Ulcerativa e Erosiva 25%.12

É fato que o uso Sistêmico Crônico de Tacrolimus está relacionado com surgimento de neoplasias malignas, particularmente carcinoma espinocelular, em pacientes transplantados.7 Por este motivo, começou-se a avaliarr a relação entre o uso prolongado de Tacrolimus Tópico em pacientes com lesões de LPO malignizadas.

As associações causais são incertas, mas existem vários estudos que tentam explicar a relação do Tacrolimus

com a transformação maligna de lesões de LPO. Sabe-se da ocorrência de outras vias de regulação intracelular ainda não bem esclarecidas e que relacionam o Tacrolimus à proliferação tumoral através de duas vias: pErk (efeito proliferativo) e Bax/p53 (regulação da apoptose).13-16

A proteína Bax é um membro proapoptótico da cascata de apoptose celular regulada pelo p53. Hortelano et al concluíram que o Tacrolimus impediu o aumento da relação Bax/Bcl-2 em células gliais, o que permite inferir que o Tacrolimus inibiu a apoptose desta células.13

No estudo de Becker et al, foram encontrados altos níveis de Erk / Erk-P em células de carcinoma lingual após o tratamento com Tacrolimus e baixos índices de Bax/Bcl-210, reforçando a hipótese de que o Tacrolimus promove a proliferação e inibe a apoptose.

No caso apresentado, não se realizou a avaliação dos níveis intracelulares de Bax ou Erk porque não era objetivo do estudo fazer esta correlação. Apenas foi relatado o caso, a fim de reforçar a possibilidade de causal entre o uso de Tacrolimus e a malignização de lesões de LPO.

Apesar da relação entre uso tópico de Tacrolimus e desenvolvimento de câncer em pacientes com LPO não ser comprovada, deve-se considerar esta possibilidade. O uso de Tacrolimus, portanto, deve ser reservado para casos graves, refratários ao tratamento com esteroides tópicos, e durante curtos períodos. Além disso, pacientes tratados devem manter seguimento regular rigoroso das lesões.

CoNsIDeRAÇÕes FINAIs

A paciente autorizou a publicação deste relato através de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido submetido no Comitê de Ética e Pesquisa desta instituição.

Figura 3. A - Imagem de Corte Histológico de lesão de lábio inferior demonstrando Células escamosas neoplásicas. b – Células escamosas neoplásicas. Presença de pérola córnea no centro da imagem. HE: Aumento de 400x.

A b

ReFeRÊNCIAs

1. Canto AM, Müller H, Freitas RR, da Silva Santos PS. Líquen plano oral (LPO): diagnóstico clínico e complementar. An Bras Dermatol. 2010;85(5):669-752. Silverman S Jr, Bahl S. Oral lichen planus update. Am J Dent. 1997;10:259–63.3. Vente C, Reich K, Rupprect R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol. 1999;140:338–44. Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, Hegarty AM, Murphy AG, Porter SR. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol. 2002;46:35–41.5. Mattsson U, Magnusson B, Jontell M. Squamous cell carcinoma in a patient with oral lichen planus treated with topical application of tacrolimus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010;110:19–25. 6. Becker JC, Houben R, Vetter CS, Bröcker EB. The carcinogenic potential of tacrolimus ointment beyond immune suppression: a hypothesis creating case report. BMC Cancer. 2006;6:7.7. Euvrard S, Ulrich C, Lefrancois N: Immunosuppressants and skin cancer in transplant patients: focus on rapamycin. Dermatol Surg. 2004, 30: 628-633. 10.1111/j.1524-4725.2004.30148.x.8. Langeland T, Engh V: Topical use of tacrolimus and squamous cell carcinoma on the penis. Br J Dermatol. 2005, 152: 183-185. 10.1111/j.1365-2133.2004.06315.x.9. US Food and Drug Administration: FDA Public Health Advisory: Elidel (pimecrolimus) cream and Protopic (tacrolimus) ointment. 3-10-2005.

10. Greaf IA, Mermelstein PG, Stankunas K, Neilsonb JR, Deisseroth K, Tsien RW, et al. L-Type calcium channels and GSK-3 regulate the activity of NF-ATc4 in hippocampal neurons. Nature. 1994;401:703–8.11. Nghiem P, Pearson G, Langley RG: Tacrolimus and pimecrolimus: from clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2002, 46: 228-241. 10.1067/mjd.2002.120942.12. Mattsson U, Jontell M, Holmstrup P: Oral lichen planus and malignant transformation: is a recall of patients justified? Crit RevOral Biol Med 2002, 13:390-396.13. Hortelano S, Lopez-Collazo E, Bosca L: Protective effect of cyclosporin A and FK506 from nitric oxide-dependent apoptosis in activated macrophages. Br J Pharmacol. 1999, 126: 1139-1146. 10.1038/sj.bjp.0702422.14. Almeida S, Domingues A, Rodrigues L, Oliveira CR, Rego AC: FK506 prevents mitochondrial-dependent apoptotic cell death induced by 3-nitropropionic acid in rat primary cortical cultures. Neurobiol Dis. 2004, 17: 435-444. 10.1016/j.nbd.2004.07.002.15. Gold BG, Zhong YP: FK506 requires stimulation of the extracellular signal-regulated kinase 1/2 and the steroid receptor chaperone protein p23 for neurite elongation. Neurosignals. 2004, 13: 122-129. 10.1159/000076565.16. Zawadzka M, Kaminska B: Immunosuppressant FK506 affects multiple signaling pathways and modulates gene expression in astrocytes. Mol Cell Neurosci. 2003, 22: 202-209. 10.1016/S1044-7431(03)00036-8.

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Risco de malignização do líquen plano oral durante terapia tópica com inibidor da calcineurina: relato de caso. Dantas et al.