reunión del grupo heterobetaínas 08/09/2011 -tesis doctoral (universidad de la rioja, 1999-2003)...
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Reunión del grupo Heterobetaínas 08/09/2011
-Tesis Doctoral (Universidad de La Rioja, 1999-2003)
-Primera estancia postdoctoral (Universidad de Colonia, 2005-2006)
-Segunda estancia postdoctoral (Universidad de Manchester, 2007-2008)
-Estancia IQOG-CSIC (2010)
Tesis Doctoral 1999-2003 Grupo de investigación del Prof. Alberto Avenoza Universidad de La Rioja
(S)- y (R)-N-Boc-N,O-isopropiliden-a-metilserinales: utilización como precursores de compuestos de interés biológico
Tesis doctoral
HO
NH2
CO2HS
L-Serina
Aldehídode Garner
ONBoc
CHOS
Building block quiral utilizado en más de 300 publicaciones
Review: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 2136.
Inducciónasimétrica
Transformacióndel aldehído
ONBoc
CHOS(Oxidación)
Desprotección
O
H
N
H
O
O
O
Nu-
Tesis doctoral
ONBoc
CHOS
HONBoc
CHOSO
NH2
OHOH
HO
HO OH
HO
NHBoc
OH
(CH2)12NH2
NO
BocHN O N
OMe
OAc
Boc
TBDPSOHO
Aminoazúcares
Esfingosinas
Carbacephams
Azaazúcares
Aminoácidos
Limitación: protón enolizable en la posición a
Tesis doctoral
CO2H
NH2 NH2
HO2C
R COOH
NH2
COOH
OH
NH2
R*
O OHNH2
OH
OHO OHNH2
O
OH
COOH
OH
OH
NH2N
OH
S
NCO2H
HN N
O
O
NH
Br
CO2H
HN N
O
O
NH
Br
CO2H
R
ONBoc
CHOSO
BocN
OHC R
Potencial sintético delos a-Metilserinales
Desazadesferritiocina
Manzacidina A R= HManzacidina B R= OH
Manzacidina C
Esfingofungina F
L-Vancosamina
4-epi-L-Vancosamina(L-Eremosamina)
a-methyl-a-aminoacidosde un centro quiral
a-methyl-a-aminoacidosde dos centros quirales
Tesis doctoral
ON
CHOS
Boc
1. HCl2. H2, Pd-C
CO2HHO
NH2
R
HOHO
O
NOS
93% e.e.
O
S O
CO2Me
O
S
CO2MeHO
N3
R
1. NaN32. cromatography
SOCl2CO2MeHO
HO
S
CO2HHO
NH2
S
O
NO
AD-mix a
O
NAD-mix
O
CO2MeHO
BocHN
ONBoc
CHO RR 1. H2, Pd/C2. Boc2O
Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 949
Síntesis de los (S)- y (R)-N-Boc-N,O-isopropiliden-a-metilserinales
1. DMP, p-TsOH2. LiAlH43. [O] Swern
Tesis doctoral
Síntesis de a-metil-a-aminoácidos
ONBoc
CHORHOOC
H2N
PéptidosModificados
Estabilidad química
Estabilidad enzimática
Restricciones conformacionales
ActividadBiologica
Tesis doctoral
Síntesis de a-metil-a-aminoácidos con un centro quiral
ONBoc
S
R
ONBoc
CHO
Ph3PCH3Br, KHMDS, THF HOOC
H2N
R
ONBoc
Br Br
HOOC
H2N
RRBuLi, -78 ºC
CHBr3, tBuOK,
PPh3, PhMe ONBoc
R
Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4653
S
ONBoc
COOCH3
ONBoc
PhPh
HOS
H2N
HOOCPh
Ph
RPhMgBr
H2N
HOOCCH3
CH3RO
NBocCH3
CH3
HOS HO
MeMgBr
Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 339
a-Vinilalanina
a-Etinilalanina
b,b-Difenil-a-metilalanina
a,b,b-Trimetilserina
Tesis doctoral
Síntesis de a-metil-a-aminoácidos con dos centros quirales
HOOC
H2NOH
Me HR
R
Tf2O, :B
ON O
MeH
O
S R
HOOC
H2NOH
H MeR
S
NaH,DMF
1. HCl (6N)2. Ox. Jones3. HCl (conc.)4. Oxido de propileno
ON O
HMe
O
S S
Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 719-724
92% e.d.
O
H
N
Me
O
O
O
Nu-
Chiral Induction
a-metiltreoninas
L
S
MO
R Nu
Modelo Felkin-Ahn
ON
OH
Me H
MeMgBr
SR
anti
O
O
tBu
ONBoc
CHOS
-78ºC
Tesis doctoral
Síntesis de la 4-epi-L-vancosamina
4-epi-L-vancosamine (L-eremosamine)
O
HO
H2N
OH
A82846B
Vancomicina:Antibiótico glicopeptídico utilizado contra bacterias Gram-positivas
O
O
O
NH
HN
O
O HN
O
NH2
O
NH
OH
OHN
NH
OO
NH
O
HO
OHHOOH
HO
Cl
Cl
O OH
HOOH
OOH2N
HO
vancosamina
ONBoc
S
OHO OH
H2NNH2
OH
OH
O
HS
R S
S
R
OHOHR
S ONBoc
R
ONBoc
O
HS
S
L-eremosamine
Dihidroxilación
Asimétrica
Tesis doctoral
Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1037-43
ONBoc
RS EtPPh3BrKHMDSO
NBoc
O
HO
NBoc
OHOH
RS SAD-mix-
sin
82%, d.r.= 1/4HOBocHN
OH
OHS RS
1. HCl 6N2. Boc2O
PivOBocHN
OH
OMOMS RS
1. PivCl, TEA2. MOMCl, DIEA
BocN O
MOMOPivO
S
S
RDMP, TsOH
BocNO
MOMO
HO S
S
R
1. Oxid. Dess-Martin2. MePPh3Br, KHMDS3. BH3-THF, LiBH4
4. H2O, NaOH, H2O2
BocN O
MOMO
HOS
S
RDIBAL-H
O
BzHNBzO
OMe
+ O
BzHNBzO OMe
(75)
1. Oxid. Dess-Martin
:
3. BzCl, Py2. HCl 6N/MeOH
(25)
Tesis doctoral
Síntesis de la 4-epi-L-vancosamina
Estancia postdoctoral 2005-2006 Grupo de investigación del Prof. Hans Günther Schmalz Universidad de ColoniaProyecto en colaboración con Sanofi-Aventis
Síntesis total de la mumbaistatina y análogos
-El inhibidor natural más fuerte conocido deLa enzima Glucosa-6-Fosfato Translocasa G6P-T1
-Aislada en 1997 por Ramakrishna et al. a partirDe cultivos de Streptomyces litmocidini
-Potencial farmáco para el tratamiento de la diabetes tipo 2 regulando la producción de glucosa hepática
-Ninguna síntesis ha sido publicada hasta el momento
MUMBAISTATINA
Primera estancia postdoctoral
OOOH O
O
O
OH
OH
HO
HOHO2C
OOH O
O
OH
OH
OH
HO
O
HO2C O
OO
O
O
OMe
OMeMeO2C
OOOOH O
O
O
OH
OH
HO
HOHO2C
CO2t-Bu
O
O
OMe
OO
O
O
OMe
OMe
O
CO2Me
Br
Cl
O
O
CO2t-Bu
OTMS
TMSO
CO2t-Bu
O
O
OMe
OMe
O
OMe
HO
Bu3Sn+ +
CO2t-Bu
O
O
OMe
OMe
OHOH
H
Mumbaistatina en su conformación de
hemiacetal
Análogo sintético
AcoplamientoStille
ReacciónDiels-Alder
Retrosynthesis
Primera estancia postdoctoral
Cl
O
O
CO2t-Bu
OTMS
TMSO88%Ot-Bu
O OOt-Bu
O O
O
Py, MgCl2
98%
SOCl2
1) 2) Silica
55%
OH
O
O
CO2t-Bu
O
O
OR
AcCl
BSA
99%
R = H
R = Me
MeI, K2CO3
99%
Síntesis del Building Block Antraquinona
Primera estancia postdoctoral
Synlett. 2007, 16, 2569-73
Reacción de acoplamiento
OBz
TBSOR=
OBz
TBSO, ,
O
OOMe
O
O
XHO
OMeBu3Sn
O
OOMe
HO
OMe
O
O
O
OOMe
O
OMe
O
O
Pd2(dba)3, AsPh3,CuI
THF/NMP, 75°C, 24h+
Swernoxidation98%
O
O
OMe
OMe
O
O
HO
R
R-[M]
X = H
X = BrNBS, BP
99%
43% (+ 33% of debrominated
starting material)
-Extraña reactividad al utilizar la reacción de Sakurai
-No se obtiene el producto de adición al usar compuestos organometallicos de Li, Mg, Ce, Zn, Zr, Al, Sm
Primera estancia postdoctoral
Reacción de Sakurai
O
O
OMe
O
OMe
O
OO
O
OMe
OMe
O
O
HO
TMSOTf
TMS
80%
OO
MeO MeOOO
O
O O
OMeOMe OO
Primera estancia postdoctoral
O
O
OMe
OMe
O
O
HO
HOR
O
O
OMe
O
OMe
O
O BuLi, TiCl(OiPr)3
From -60º to -20ºC
Wilkinson cat.3 Atm. H2 89%
Síntesis de un análogo de la mumbaistatina
O
O
OMe
OMe
O
O
HO
HO
O
O
OMe
OMe
O
O
O
MeO2C
82%
1) [O] Dess-Martin2) NaClO2
3) MeI, K2CO3
R
HO
90%71%
R=HR=OMOM
R=H
Primera estancia postdoctoral
NBS, BP (cat.)h
79%OO
O
O
OMe
OMe
O
CO2Me
X Ray Structure
O
O
OMe
OMe
O
O
O
MeOOC
No se pudo conseguir la oxidación bencílica utilizando:-RuCl3, NaIO4
-CrO3, (NBu4)IO4
-PCC, t-BuOOH-O2, CuCl, Hydroxyphtalimide-O3
Primera estancia postdoctoral
Síntesis de un análogo de la mumbaistatina
Synlett. 2007, 16, 2569-73
Estancia postdoctoral 2007-2008 Grupo de investigación del Prof. David J. Procter Universidad de Manchester
Síntesis total de la pleuromutilina
Segunda estancia postdoctoral
H O
OH
OO
HOPleuromutilina
Producto natural procedente de diversos microorganismos
Potente agente antibacteriano
Dos síntesis anteriores (compuesto racémico)
Estructura compleja (triciclo)
¿Se puede utilizar SmI2 para construir el esqueleto de este producto natural?
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9315-17
Segunda estancia postdoctoral
OEt
O
ClMg OMgBr79%
1)
2) TBSCl, Imidazol92%
O
OTBS
O
OTBS
OTf
OTBS
CO2Me
O
LDA, MeI
88%
MgBr
, CuI1)
2) Comins' reagent78%
1)Pd(OAc)2, PPh3, Et3N, CO, MeOH
2)HF/py3) [O] Swern 70%
CO2Me
O
MeO2C OHHSmI2,
THF, t-BuOH
80%
Síntesis de precursores biciclos
Chem.–Eur. J. 2008, 14, 6862-65
Segunda estancia postdoctoral
Síntesis del producto natural Faurinona
CO2MeOHH
SmI2,THF, t-BuOH
66%
O CO2Me
OO
OOO
O
MgBr1)
2) PCC 49%
1) MeMgBr, CuI
2) Comins' reagent3) HCl 3N 41%
OH
O HO
O
OHH
O
H
O
KH,
97%
MeLi
-78º-->0ºC79%
1) TCDI, py
2)nBu3SnH, 65%
Faurinona Confirmadopor Rayos X
Chem.–Eur. J. 2008, 14, 6862-65
Segunda estancia postdoctoral
Síntesis del productos tras reacción en cascada
Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3224-26
Confirmadopor Rayos X
OTf
OTBS
OH SmI2
THF/t-BuOH70%
OTBS
O O OH
O
O O OOHO
OH
Pd(OAc)2, COPh3P, Et3N, DMF
HO OH79%
1) HF, py, MeCN2) [O] Swern82%
OH
O OO
SmIII
SmIII
SmIII
Estancia postdoctoral 2010Grupo de investigación del Prof. José Luis Marco Instituto Química Orgánica General (IQOG-CSIC)
Estancia IQOG-CSIC
ONO NC
NMe
Cl
CN
NNC
NMe
N H 2
CN
N
MeCN, 65º C
CuCl2
Reacción de Sandmeyer
Chem. Commun. 2011, 47, 5043
Estancia IQOG-CSIC
Síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas
NCClN
Me
N
O
CN
NC
NMe
N H 2
CN
N ONO
MeCN, 65º C
CuCl2
NC
NMe
N
O
CN
NC
NMe
N H 2
CN
N
MeCN, 65º C
CuCl2
ClN
NNCNC
NH
N ONO
MeCN, 65º C
CuCl2
