Repercussões endócrino-metabólicas em crianças nascidas

pequenas para a idade gestacional

Ana Catarina Marquim Firmo de AraujoOrientadora: Dra Mariana de Melo Gadelha

Brasília, 4 de dezembro de 2012www.paulomargotto.com.br

ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE

BRASÍLIA (HMIB)

Introdução• OMS, 2005 - 8% a 26% das crianças apresentam peso ao

nascimento abaixo de 2.500g.– Nos países desenvolvidos, predominam os prematuros. – Nos países em desenvolvimento, os bebês nascidos pequenos

para a idade gestacional (PIG).

• Estima-se que 2,3% a 10% de todos os recém-nascidos sejam PIG. – Maior morbimortalidade perinatal.– Maior risco de baixa estatura. – Aumento no risco de desenvolver doença metabólica na vida

adulta (obesidade, resistência a insulina, intolerância a carboidratos e dislipidemia).

• É importante o acompanhamento regular dessas crianças.

Objetivo

• Revisar as possíveis repercussões endócrino-metabólicas das crianças nascidas PIG e, dessa forma, proporcionar um melhor entendimento e manejo por parte dos pediatras.

Metodologia

• Estudo de revisão não sistemática da literatura nacional e internacional sobre o tema utilizando-se as bases de dados Lilacs, Scirus, Medline, Scielo, Pubmed, Cochrane, MdConsult.

• A pesquisa bibliográfica incluiu artigos originais e artigos de revisão escritos nas línguas inglesa e portuguesa, publicados no período de 1994 a 2012.

Definição de crianças PIG• Diversos critérios:– peso de nascimento < 10º ou 5º percentil para a idade

gestacional;– peso abaixo de 2.500 g para a idade gestacional maior

ou igual a 37 semanas;– peso e/ou comprimento mais que dois desvios-padrão

(DP) abaixo da média para idade gestacional.• Conferência do International Small for Gestational

Age Advisory Board de 2001 definiu como PIG: – Crianças nascidas com peso e/ou comprimento 2 ou

mais DP abaixo da média para a idade gestacional.• Definição recomendada pelas sociedades internacionais de

endocrinologia pediátrica e pela Growth Hormone Research Society durante um encontro em 2006.

Clayton et al, 2007.

Definição de crianças PIG• RCIU x PIG

• Definir uma criança como PIG necessita: – conhecimento acurado da idade gestacional (baseada

idealmente em um exame ultrassonográfico de primeiro trimestre);

– medidas precisas ao nascimento do peso, comprimento e perímetro cefálico;

– um ponto de corte de referência baseado em estudo populacional relevante e, de preferência, em uma curva de crescimento regional.• No DF - curva de crescimento intrauterino de Margotto.

Clayton et al, 2007.

Alterações metabólicas no feto PIG

• O tamanho do bebê ao nascimento é determinado por dois importantes fatores: – Função placentária e duração da gestação. • Alterações no primeiro e início do segundo trimestres de

gestação: restrição de crescimento simétrico. • Alterações no terceiro trimestre: restrição de

crescimento assimétrico (mecanismo adaptativo que poupa o crescimento cerebral em comparação com outros órgãos).

Alterações metabólicas no feto PIG

• O comprometimento do crescimento fetal tem múltiplas causas:– Fatores maternos (idade, paridade, morbidades,

desnutrição e uso de drogas);– Fatores placentários (alteração na relação perfusão

placentária e oxigenação fetal, decorrentes de alterações estruturais da placenta, implantação anômala, descolamento placentário);

– Fatores fetais (alterações genéticas como cromossomopatias).

Alterações metabólicas no feto PIG

• No período pré-natal, os mecanismos hormonais que regulam o crescimento dependem:– Da disponibilidade de substratos;– Da ação autócrina-parácrina dos fatores de

crescimento;– Dos fatores de crescimento placentários, do genoma

e da restrição materna ao crescimento no final da gestação.

Alterações metabólicas no feto PIG• O desenvolvimento fetal o prepara para a vida

pós-natal por meio de resposta endócrino-metabólica ao meio uterino. – Adaptação: • Déficit prolongado de oxigênio e nutrientes resistência

ao hormônio do crescimento (GH), insulina e IGF-1 (insulin-like growth factor-1) alentecimento no crescimento fetal e no uso de nutrientes intra e extrautero.• Na presença de grande quantidade de substratos,

predipõe a doenças na vida adulta.

Saenger et al, 2007.

Crescimento pós-natal

• Catch-up ou recuperação do crescimento: • velocidade de crescimento (cm/ano) está acima da média para

idade e sexo.

– Nas crianças nascidas PIG, o catch-up do peso ocorre nos primeiros 6 meses de vida, enquanto o catch-up do crescimento pode ocorrer até 2 a 4 anos de idade.

– Cerca de 10% das crianças PIG não apresentam catch-up.– Fatores que diminuem a chance da ocorrência de catch-up

do crescimento:• Prematuridade extrema, RCIU e muito baixo peso ao nascimento.

– A presença de pais altos aumenta a chance de ocorrência de catch-up.

Crescimento pós-natal

• Crianças nascidas PIG devem ser acompanhadas com medidas de comprimento, peso e perímetro cefálico a cada 3 meses no primeiro ano de vida e a cada 6 meses posteriormente.

• Pediatras precisam estar alertas para crianças que não desenvolvem catch-up nos primeiros 6 meses ou se mantêm pequenas aos 2 anos de idade. – Essas crianças devem ser referenciadas ao

endocrinologista pediatra. • A intensidade do estirão do crescimento durante a

puberdade é menor nessas crianças, já que a puberdade pode ocorrer mais precocemente.

Puberdade precoce• A pequena população de crianças que tem

puberdade precoce também tem uma rápida puberdade, provocando rápida maturação óssea e altura adulta diminuída.

• A puberdade precoce é vista em algumas crianças que tiveram rápido ganho de peso na pré-puberdade; entretanto, o efeito do peso no início da puberdade está bem estabelecido.

• Há poucos dados sobre a puberdade em meninos PIG, sendo que alguns mostram um leve atraso no início da puberdade, mas sem alteração do tempo.

Saenger et al, 2007Klein et al, 2011

Puberdade precoce• Estudos como o de Ibáñez et al têm demonstrado

que meninas nascidas PIG apresentam maior risco de apresentar pubarca precoce consequente à adrenarca precoce, particularmente aquelas que apresentaram recuperação espontânea do crescimento.

• O CRH (hormônio liberador do ACTH) está presente em concentrações elevadas na circulação de fetos que sofreram RCIU e parece ser capaz de agir como secretagogo de andrógenos adrenais em humanos, tanto no período pré como no pós-natal.

Repercussões no adulto

• Crianças nascidas PIG possuem um risco elevado para alterações metabólicas na idade adulta.

• Um rápido ganho de peso na infância tem sido associado a um aumento no risco do desenvolvimento de obesidade na idade adulta.

• Programming: um estímulo ou insulto durante um período crítico da vida intrauterina resultaria em alterações na fisiologia e metabolismo também durante a vida adulta.

Repercussões no adulto

• Ser PIG confere risco para síndrome metabólica (SM) na vida adulta, especialmente para aquelas crianças que se recuperam rapidamente logo após o nascimento.

• Por outro lado, não apresentar o catch-up de crescimento é causa de baixa estatura e conseqüências psicológicas durante a adolescência e a vida adulta.

Repercussões no adulto• O percentual de adiposidade central foi

significativamente maior no grupo das crianças nascidas PIG.

• O controle do peso corporal durante a infância é defendido como uma ferramenta preventiva para as crianças nascidas PIG.– Evitar nutrição hipercalórica e hiperproteica em crianças

nascidas PIG.• Nutrição adequada e aumento da atividade física já

na infância são elementos importantes na prevenção da SM e, consequentemente, de doenças cardiovasculares na vida adulta.

Terapêutica e tratamento com GH• Um enfoque importante é prevenir o nascimento de uma

criança PIG em suas causas evitáveis.

• O uso do hormônio de crescimento foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) e pela European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA).– Crianças com idade entre 2 e 4 anos nascidas PIG que não

desenvolveram catch-up e têm uma estatura abaixo de 2,5 DP devem ser tratadas com GH.

– Se a criança for maior que 4 anos e não mostrou catch-up de crescimento, deve ser usado como ponto de corte a estatura abaixo de 2 DP.

– A dose inicial habitual de GH é de 50 µg/Kg/dia, podendo ser ajustada para doses maiores naqueles com maior retardo do crescimento.

Tratamento com GH• Variáveis que influenciam a resposta ao tratamento:– Idade e nível de desvio-padrão da estatura no início do

tratamento, média de estatura dos pais e dose de GH influenciam na resposta durante os 2 a 3 primeiros anos.

– Crianças com síndromes reconhecidas respondem menos ao GH do que as crianças não-sindrômicas PIG.

– Em um estudo retrospectivo, as variáveis que mais influenciaram a resposta ao tratamento foram a idade óssea e o Z-escore do peso ao nascimento.

• Resposta positiva: velocidade de crescimento maior que 0,5 DP no primeiro ano de tratamento.

Tratamento com GH

• O incremento na altura adulta com o uso do GH ainda não está precisamente definido, mas alguns ensaios demonstram suficiente duração e magnitude do estímulo do crescimento esquelético para recomendação da terapêutica.

• Os objetivos do tratamento com GH são catch-up do crescimento na infância precoce e a obtenção de estatura normal na idade adulta.

Conclusão• É importante prevenir o nascimento de uma criança

PIG, já que inúmeras causas são evitáveis, como o tabagismo materno, a desnutrição e as doenças infecciosas.

• Adequado acompanhamento da gestação durante o pré-natal.

• Após o nascimento, classificar corretamente os recém-nascidos, de acordo com os padrões recomendados.

• Mais estudos são necessários para melhor definir as alterações hormonais no desenvolvimento pré e pós-natal da criança PIG.

Conclusão• A criança nascida PIG está sujeita a repercussões

no decorrer da vida, seja do crescimento ou metabólica na vida adulta. – Acompanhar essas crianças desde o nascimento, a fim

de que sejam bem avaliadas e instituída a terapêutica adequada no momento certo, como o uso do GH.

• Evitar o ganho rápido de peso dessas crianças é importante.

• O tratamento com GH está bem estabelecido, ainda necessitando de acompanhamentos mais longos do seu uso, mas com resultados que justificam a sua utilização.

Obrigada!

Referências bibliográficas1- Organização Mundial de Saúde. World Health Statistics. Geneva: World Health Organization; 2005. 2- Almeida MF, Jorge MHPM. Pequenos para idade gestacional: fator de risco para mortalidade neonatal. Rev. Saúde

Pública. 1998; 32(3):217-24.3- Ho J. Mortality and morbidity of the small for gestational age very low birth weight Malaysian infant. Singapore Med

J. 2001; 42:355–359. 4- Saenger P, Czernichow P, Hughes I, Reiter EO. Small for Gestational Age: Short Stature and Beyond. Endocrine

Reviews. 2007; 28(2):219–251. 5- Pescador MVB, Streher AAF, Silva JMF, Valente GCC, Nakagiri M, Boguszewski MCS. Aspectos Endocrinológicos das

Crianças e Adultos Nascidos Pequenos para a Idade Gestacional. Arq Bras Endocrinol Metab. 2001; 45/1:15-23. 6- Lee PA, Chernausek SD, Hokken-Koelega ACS, Czernichow P. International Small for Gestational Age Advisory Board

Consensus Development Conference Statement: Management of Short Children Born Small for Gestational Age, April 24–October 1, 2001. Pediatrics. 2003; 111:6 1253-1261.

7- Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A. CONSENSUS STATEMENT: Management of the Child Born Small for Gestational Age through to Adulthood: A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(3):804-810.

8- Lee PA, Kendig JW, Kerrigan JR. Persistent short stature, other potential outcomes, and the effect of growth hormone treatment in children who are born small for gestational age. Pediatrics. 2003; 112:150-62.

9- Fowden AL. Endocrine regulation of fetal growth. Reprod Fertil Dev. 1995; 7(3):351-63. 10- Bernstein PS, Divon MY. Etiologies of fetal growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 1997; 40:723–729.

Referências bibliográficas11- Geremia C, Cianfarani S. Laboratory test and measurements in children born small for gestational age. Clin Chim

Acta. 2006; 364:113–123. 12- Boguszewski MCS, Rosberg S, Albertsson-Wikland K. Spontaneous 24-hour growth hormone profiles in

prepubertal small for gestational age children. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80(9):2599-606. 13- Boguszewski MCS, Bjarnason R, Jansson C, Rosberg S, Albertsson Wikland K. Hormonal status of childern born ‑

small for gestational age. Acta Paediatr Suppl. 1997; 423:189-92.14- de Waal WJ, Hokken-koelega ACS, Stijnen T, de Muinck Keizer- Schrama SMPF, Drop SLS. Endogenous and

stimulated GH secretion, urinary GH excretion, and plasma IG F-1 and IFG-II levels in prepubertal children with short stature after intruterine growth retardation. Clin Endocrinol (Oxf). 1994; 41:621-30.

15- Boguszewski MCS, Bjarnanson R, Rosberg S, Carlsson LMS, Albertsson-Wikland K. Growth hormone (GH)-binding protein in prepubertal short children born small for gestational age: effects of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:1014-9.

16- Klein M, Sathasivam A, Novoa Y, Rapaport R. Recent Consensus Statements in Pediatric Endocrinology: A Selective Review. Pediatr Clin N Am. 2011; 58:1301–1315.

17- Biosca M, Rodríguez G, Ventura P, Samper MP, Labayen I, Collado MP et al. Central Adiposity in Children Born Small and Large for Gestational Age. Nutr Hosp. 2011; 26:971-976.

18- Carel JC, Chatelain P, Rochiccioli P, Chaussain JL. Improvement in adult height after growth hormone treatment in adolescents with short stature born small for gestational age: results of a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(4):1587-93.

19- Albertsson-Wikland K, Karlberg J. Postnatal growth of children born small for gestational age. Acta Pediatr Suppl. 1997; 423:193–195.

20- Ibáñez L, Potau N, Francois I, de Zegher F. Precocious pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(10):3558-62.

Referências bibliográficas21- Dahlgren J, Boguszewski MCS, Rosberg S, Albertsson-Wikland K. Adrenal steroid hormones in short children born

small for gestational age. Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 49(3):353-61. 22- Ibáñez L, Potau N, Marcos MV, de Zegher F. Corticotropin-releasing hormone: a potent androgen secretagogue in

girls with hyperandrogenism after precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(12):4602-6. 23- Hernandez MI, Martinez A, Capurro T, Pena V, Trejo L, Avila A et al. Comparison of clinical, ultrasonographic, and

biochemical differences at the beginning of puberty in healthy girls born either small for gestational age or appropriate for gestational age: preliminary results. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:3377–3381.

24- Boonstra V, van Pareren Y, Mulder P, Hokken-Koelega A. Puberty in growth hormone-treated children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:5753–5758.

25- Silveira VMF, Horta BL. Birth weight and metabolic syndrome in adults: meta-analysis. Rev Saúde Pública 2008; 42(1):10-8.

26- Reynolds RM, Phillips DIW. Long-term consequences of intrauterine growth retardation. Horm Res. 1998; 49(suppl 2):28-31.

27- Ekelund U, Ong K, Linne´ Y, Neovius M, Brage S, Dunger DB et al. Upward weight percentile crossing in infancy and early childhood independently predicts fat mass in young adults: the Stockholm Weight Development Study (SWEDES). Am J Clin Nutr. 2006; 83:324–330.

28- Eriksson M, Tynelius P, Rasmussen F. Associations of birthweight and infant growth with body composition at age 15—the COMPASS study. Paediatric and Perinat Epidemiol. 2008; 22(4):379–388.

29- Rogers I, EURO-BLCS Study Group. The influence of birthweight and intrauterine environment on adiposity and fat distribution in later life. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27(7):755–777

30- Reinehr T, Kleber M, Toschke AM. Small for gestational age status is associated with metabolic syndrome in overweight children. Eur J Endocrinol. 2009; 160(4):579-84.

Referências bibliográficas31- Murphy VE, Smith R, Giles WB, Clifton VL. Endocrine regulation of human fetal growth: the role of the mother,

placenta, and fetus. Endocr Rev. 2006; 27(2):141-69. 32- Bursztyn M, Ariel I. Maternal–fetal deprivation and the cardiometabolic syndrome. J Cardiometab Syndr. 2006;

1(2):141-5. 33- Fernandez-Twinn DS, Ozanne SE. Mechanisms by which poor early growth programs type-2 diabetes, obesity and the

metabolic syndrome. Physiol Behav. 2006; 88(3):234-43. 34- Remacle C, Bieswal F, Reusens B. Programming of obesity and cardiovascular disease. Int J Obes Relat Metab Disord.

2004; 28 Suppl 3:S46-53. 35- Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, Kennedy K, Stephenson T, Elias-Jones A et al. Promotion of faster weight gain in infants

born small for gestational age: is there an adverse effect on later blood pressure? Circulation. 2007; 115:213–220. 36- Lottenberg SA, Glezer A, Turatti LA. Metabolic syndrome: identifying the risk factors. J Pediatr. 2007; 83(5 Suppl):S204-

208. 37- Rapaport R, Saenger P, Wajnrajch MP, et al. Predictors of first-year growth response to a fixed-dose of growth

hormone treatment in children born small for gestational age: results of an open-label, multicenter trial in the United States. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21(5):411–22.

38- Boguszewski MCS, Mericq V, Bergada I, Damiani D, Belgorosky A, Gunczler P et al. Latin American Consensus: Children Born Small for Gestational Age. BMC Pediatr. 2011; 11:66.

39- Pomerance JJ. Management of short children born small for gestational age. Pediatrics. 2003; 112;180. 40- Furtado ACLC, Castro LCG, Rodrigues MP, Naves LA. Preditores clínicos do ganho estatural do primeiro ano de

tratamento com dose fixa de hormônio de crescimento em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010; 54(5):443-8.

4 - Margotto PR. Curvas de crescimento intra-uterino: estudo de 4.413 recém-nascido únicos de gestações normais. J Pediatr (Rio) 75: 11,1995