AULA 3AULA 3

OBJETIVOSOBJETIVOS

� Relações entre a estrutura e atividade (SAR)

� Requerimentos para estudos de QSAR

ó� Propriedade biológica� Descritores moleculares� Conjunto de dados� Conjunto de dados� Parâmetros estatísticos

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADEÇ

Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacoscandidatos a novos fármacos

http://www.qsar.org

http://www.qsar.org

QSARQSAR

Q S A RQuantitative Structure - Activity Relationships

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

Atividade = f(Estrutura)

QUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do LiganteLBDD

Não requer a estrutura do

QSAR 2DEnsaio Virtual a estrutura do

alvo-biológicoEnsaio Virtual

Buscas 2D

QUÍMICA MEDICINALQUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do ReceptorSBDDSBDD

Requer QSAR 3D equea estrutura do alvo-biológico

Ensaio Virtual Farmacóforos

Buscas 3D

Inibição

MÉTODOS COMPUTACIONAISMÉTODOS COMPUTACIONAIS

As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSARe QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em QuímicaMedicinal, são fontes de valor inesgotável na busca por novasmoléculas bioativas

ÉPLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

OTIMIZAÇÃO DEESTRUTURA ATIVIDADE

PROPRIEDADES

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades FarmacocinéticasFarmacodinâmicas

O que é QSAR?

� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações� Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relaçõespredominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelaspropriedades da estrutura química e a atividade biológica correspondentecorrespondente

� As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes)ã l i d i f õ i d d itsão relacionadas com as informações incorporadas nos descritores

moleculares

� Modelos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades químicasq

O que é preciso para trabalhar com QSAR?

CONJUNTO DE DADOS Estrutura QuímicaPropriedade Biológica

DESCRITORES Calculados a partir da Estrutura

MÉTODO DE QSAR Geração dos modelos

Modelagem de QSARModelagem de QSAR

Conjunto de Dados

Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (Xi)�

QSARY = f(X )Y = f(Xi)

InterpretaçãoPredição

CONJUNTO DE DADOS EM QSAR

� Séries de Compostos

Di id d E t t l� Diversidade Estrutural� Similaridade Química� Séries Análogas� Séries Homólogas

� Planejamento Molecularj� Estudos de SAR� Estratégias em Química Medicinal� Número de Compostos� Número de Compostos

Inibidores da GAPDH de L. mexicanaNH2

6 000 �MN N

N

NH2

Br

OCH3N

N

N

N O OHN

N

N

N

NH

O OH 6.000 �MN N O OH

NHO

OH

3.000 �M NHO

OH

R1

5 �M

N N

NH

N O

NHO

OH

N N

NH2N N

NH

R

10 �M

N N O OH

NHO

OH

OH

HO

N

N N O OH

NH OH

3.300 �MO OHN NR2O

Cl

NHO

OH

N N

NH2 O OH

N N

NH2

N

N N O OH

NH OH

300 �MS

N N

NH2R3

N

N

N

N

NH

O OH

N N O OH

NHO

OH

200 �M

NHO

OH

OCH3500 �M

SN N O OH

NHO

OH

NHO

OH2 �M

O

Cl

OOCH3

CH3O

ÓPROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR

Propriedade Biológica

� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas� Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas� Propriedades físico-químicas (QSPR)� Outras formas de parâmetro biológico� Outras formas de parâmetro biológico

� Parâmetros bem estabelecidos� Ensaios padronizados� Ensaios padronizados� Resultados validados� Séries de moléculas� Séries de moléculas

ÍQUÍMICA MEDICINALEspaço Químico e BiológicoEspaço Químico e Biológico

ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICOESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO

Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de IC50

IC : é a concentração de composto requerida para reduzirIC50: é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática

Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de EC50

EC 0: é a concentração de composto que induz umaEC50: é a concentração de composto que induz uma resposta que equivale a metade da resposta máxima efetiva. Representa a concentração de composto onde 50% do efeito máximo é observado

Ê ÓPOTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de LD50

LD50: é a dose letal (50%), ou seja, concentração de 50composto requerida para causar redução de 50% da viabilidade (sobrevivência) dos membros de um população testada em comparação com um padrãopopulação testada em comparação com um padrão sem o composto teste

OUTRAS PROPRIEDADES

Ki: constante de dissociação do inibidor (afinidade) -relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)relacionada a energia livre de ligação (�G = - RT ln K)

MIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, aMIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a menor concentração de composto necessária para inibir o crescimento visível de um micro-organismo.

Fármaco Potência e Afinidade

áFármaco

Potência e Afinidade

QUÍMICA MEDICINALQSeletividade

S l ti id dS l ti id dSeletividadeSeletividade

Sítio 1 Sítio 2

O

S l ti id dS l ti id dHOO CH3n

SeletividadeSeletividade

9

160

180

200

8120

140

160B

ioló

gica

60

80

100

Ativ

idad

e B

1 2 34

5 67

1011

12 13 14150

20

40

A

1 2 3 13 141500 3 6 9 12 15

No. de carbonos

MIC (concentração inibitória mínima)Diluições utilizadas na determinação do MIC

MIC (concentração inibitória mínima)

Poços

ç ç

Poços translúcidos

indicam inibição do

Poços opacos indicaminibição do

crescimentoindicam crescimento

Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)

MIC (concentração inibitória mínima)MIC (concentração inibitória mínima)

MICSA = 0,5 μg/mL

SA St h l

SA μgMICMRSA = 32 μg/mL

MRSA = Staphylococcus aureus resistente à meticilina

SA = Staphylococcus aureus

DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR

� Usados para descrever a estrutura química

� São de importância crítica na determinação das forças� São de importância crítica na determinação das forças intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor

� H h F jit f d l i t d� Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento dedescritores moleculares para a geração de modelos de QSAR

� Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da representação estrutural

DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR

� Definindo as Dimensões em QSARIndependentes da

geometria 3D

� 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar

� 1D G f i i f t l l� 1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares

� 2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)

� 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)

� 4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e orientação)

� 5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos

� 6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação

DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSAR

Mais de 2000 descritores moleculares

� hidrofóbicos� eletrônicos� estéreos

Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem molecular de fármacosmolecular de fármacos

DESCRITORES EM QSARDESCRITORES EM QSARSuperfície Polar Acessível - PSA (Å2)

MÉTODOS DE QSAR

ESTRUTURA DESCRITORESOH

HO

PROPRIEDADE ÓBIOLÓGICA

ConjuntosConjuntos de de InibidoresInibidores: 9: 9--deazaguaninas deazaguaninas jj ggPurina Nucleosídeo Fosforilase de Purina Nucleosídeo Fosforilase de S. mansoniS. mansoni

NHNH

O

CHNH

NH

O

N

NHNH

NH

O

NHNH

O

NHNH

SH

NNH2

CH3

NNH2

N

N

NNH2

N

NNH2

N

NNH2O

CH2OH

OHOHN

NHNH

O

NHNH

O

NHNH

O

NNH2

S

NNH2

Cl

NNH2

IC50Estrutura

Tiosemicarbazonas como inibidores da cruzaína de T. cruzi 0,05 μM

0 02 μM0,02 μM

10 μM

4 μM

0,56 μM

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos

AFINIDADEAFINIDADE SELETIVIDADESELETIVIDADEInibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Trypanosomatídeos( ) yp

SELETIVIDADESELETIVIDADE