É POSSÍVEL REDUZIR O TEMPO DE TRATAMENTO

DA TUBERCULOSE PULMONAR?    

XXXVIII CONGRESSO BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA, IX  CONGRESSO LUSO-BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA E XIV CONGRESSO BRASILEIRO DE

ENDOSCOPIA RESPIRATÓRIAOUTUBRO/2016

José Henrique Castrioto de Cunto M.D.Coordenador PMCT Petrópolis-RJProfessor Auxiliar DIP FMP/FASE

QUAIS SERIAM OS BENEFÍCIOS DE UMA NOVA DROGA QUE REVOLUCIONASSE E ENCURTASSE O TRATAMENTO DA TUBERCULOSE?

POTENCIAIS BENEFÍCIOS

MAIOR ADESÃO AO TRATAMENTO.REDUÇÃO DA TRANSMISSÃO.DIMINUIÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS

MEDICAMENTOS. REDUÇÃO DA MORTALIDADE.GANHOS SUBSTANCIAIS NO CONTROLE

DA TUBERCULOSE.TRATAR GERMES RESISTENTES E

SENSÍVEIS EQUITATIVAMENTE?

PORQUE O TEMPO DE TRATAMENTO DA TUBERCULOSE DEVE SER LONGO?

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

AEROBIO ESTRITO.INTRACELULARIDADE

FACULTATIVA (MACROFAGOS).MULTIPLICAÇÃO

LENTA(“ENGANA” O SISTEMA IMUNOLÓGICO).

ÁLCOOL-ÁCIDO RESISTÊNCIA (REVESTIMENTO LIPÍDICO DA PAREDE CELULAR).

POTENCIAL DE DISSEMINAÇÃO (LINFÁTICA/SANGUÍNEA).

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

PRESENÇA DE VÁRIOS TIPOS DE FENÓTIPOS RESISTENTES IN VIVO, NUMA MESMA POPULAÇÃO BACILAR (MUTANTES).

CRIA UM RESERVATÓRIO PATOGÊNICO DURADOURO.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

REVESTIMENTO LIPÍDICO COMPLEXO (HIDROFOBIA)

IMPERMEABILIDADE A CORANTES (GRAM – BACTÉRIAS INVISÍVEIS).

A RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS.RESISTÊNCIA À MORTE POR COMPOSTOS ÁCIDOS

E ALCALINOS.A RESISTÊNCIA À LISE OSMÓTICA ATRAVÉS DA

DEPOSIÇÃO DE COMPLEMENTO.A RESISTÊNCIA À OXIDAÇÕES LETAIS E

SOBREVIVÊNCIA DENTRO DE MACRÓFAGOS.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

REVESTIMENTO LIPÍDICO COMPLEXO (GLICONEOGENESE )

O SHUNT DO GLIOXILATO PERMITE M. TUBERCULOSIS GERAR GLICOSE INDEPENDENTEMENTE DO CONSUMO DE OXIGÊNIO.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

REVESTIMENTO LIPÍDICO COMPLEXO (PERMITE A FORMAÇÃO DE “CORDAS” - CORD FACTOR)FATOR DE VIRULÊNCIA, TÓXICO

PARA CÉLULAS DE MAMÍFEROS.INIBE A MIGRAÇÃO DE PMN E A

RESPOSTA CELULAR.ESTIMULA A FORMAÇÃO DE

GRANULOMAS!

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

REVESTIMENTO LIPÍDICO COMPLEXO (INIBE A FUSÃO FAGOSSOMA-LISOSSOMA)

PERMITE QUE O BACILO SE DESENVOLVA EM UM AMBIENTE PROTEGIDO.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSISDENTRO DAS CÉLULASPERSISTE VIÁVEL EM AMBIENTE

INTRA-CELULAR MESMO NO TECIDO PULMONAR SEM LESÃO HISTOPATOLÓGICA.*

DORMÊNCIA: UM ESTADO NÃO REPLICANTE DO M. TUBERCULOSIS, QUE O TORNA FENOTIPICAMENTE RESISTENTES AOS MECANISMOS IMUNES E ANTIBIÓTICOS.

*Hernandez-Pando R et al, Lancet. 2000 dec 23-30;356(9248):2133-8 Opie EL.1927 Arch Pathol Lab Med 4: 1–21.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

DENTRO DO GRANULOMA

VÁRIOS GENES REGULADORES ESTÃO ENVOLVIDOS EM MECANISMOS QUE PERMITEM AO M. TUBERCULOSIS TOLERAR SITUAÇÕES ADVERSAS – ESCASSEZ NUTRICIONAL E DE BAIXA PRESSÃO DE OXIGÊNIO.

CARACTERÍSTICAS ESPECIAIS DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSISRESUMINDO:O MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS É O

PATÓGENO MAIS BEM SUCEDIDO DO PLANETA!

COMO COMBATER UM INIMIGO TÃO PODEROSO, COM UM TRATAMENTO DE CURTA DURAÇÃO??

ESTRATÉGIA

O QUE FAZEMOS ATUALMENTE?

RIFAMPICINA

LINHA DO TEMPO

http://www.who.int/about/copyright/en/

GAP

1.ENCURTAR O TRATAMENTO DA TUBERCULOSE SENSÍVEL

PRECISA DE UMA DROGA QUE...

EFICÁCIASEGURANÇ

A

POUCOS EFEITOS

COLATERAIS

POSOLOGIA CÔMODA

ACESSÍVEL

APLICAÇÃO NÃO

INVASIVA

GARANTIA DE CURA

MENOR TEMPO DE TRATAMEN

TO

PACIENTE

ALGUNS ESTUDOS EM FASE II DEMONSTRARAM BOAS POSSIBILIDADES...

MOXIFLOXACINO

A conversão da cultura em 2 meses demonstrou maior proporção nos grupos da moxifloxacina

remox - n engl j med 371;17 nejm.org october 23, 2014

MOXIFLOXACINOOS REGIMES DE 4 MESES COM MOXIFLOXACINA

NÃO PREENCHEM OS CRITÉRIOS DE NÃO INFERIORIDADE*

NÃO É POSSÍVEL ENCURTAR O TRATAMENTO PARA TB SENSÍVEL COM A INTRODUÇÃO DA MFX NO ESQUEMA*

MXF NÃO ATINGIU AS CONCENTRAÇÕES NECESSÁRIAS PARA MATAR AS MYCOBACTÉRIAS NÃO REPLICANTES NO CASEUM DE CAVIDADES E NÓDULOS**

*remox - n engl j med 371;17 nejm.org october 23, 2014

**Nat Med. Author manuscript; available in PMC April 01, 2016

GATIFLOXACINO

Conversão da cultura em 2 meses superior no grupo da Gatifloxacina

OFLOTUBE - N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1588-98

GATIFLOXACINOFALHOU EM DEMONSTRAR A NÃO

INFERIORIDADE DO ESQUEMA CONTENDO GATIFLOXACINA COM DURAÇÃO DE 4 MESES QUANDO COMPARADO AO ESQUEMA BÁSICO (6 MESES)

MAIOR PROPORÇÃO DE RECIDIVA NO REGIME ENCURTADO (4 MESES) CONTENDO GATIFLOXACINA

OFLOTUBE - N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1588-98

RIFAPENTINA

Regime de 6 meses com segunda fase contendo MOXF e Rifapentina – 1 vez semana mostrou não-inferioridade em relação ao EB.

RIFAQUIN -N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1599-608

RIFAPENTINAREGIME DE 4 MESES COM SEGUNDA FASE DE RIFAPENTINA E MXF DUAS VEZES POR SEMANA – RESULTOU INFERIOR AO EB.

NÃO É POSSÍVEL ENCURTAR O TRATAMENTO PARA TB SENSÍVEL COM A INTRODUÇÃO DA MOXIFLOXACINA E RIFAPENTINA NO ESQUEMA REGIME DE 4 MESES COM SEGUNDA FASE DE RIFAPENTINA E MXF DUAS VEZES POR SEMANA – RESULTOU INFERIOR AO EB.

NÃO É POSSÍVEL ENCURTAR O TRATAMENTO PARA TB SENSÍVEL COM A INTRODUÇÃO DA MOXIFLOXACINA E RIFAPENTINA NO ESQUEMARIFAQUIN -N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1599-608

SERÁ QUE ESTÃO PROCURANDO NO LUGAR CERTO?

OU SERÁ QUE...?

AMPLIAR HORIZONTESWARNER D ET AL. SHORTENING TREATMENT

FOR TUBERCULOSIS — BACK TO BASICS.N ENGL J MED 371;17 NEJM.ORG OCTOBER 23, 2014

JOHNSTON J ET AL.REDUCING RELAPSE IN TUBERCULOSIS TREATMENT: IS IT TIME TO REASSESS WHO TREATMENT GUIDELINES? INT J TUBERC LUNG DIS 19(6):624, 2015

2. REDUÇÃO DO TEMPO DE TRATAMENTO TBDR

Group 5: Less-effective drugs or drugs on which clinical data are sparse Linezolid (Lzd) Clofazimine (Cfz) Amoxicillin with clavulanate (Amx/Clv) Imipenem (Ipm/Cln) Clarithromycin (Clr) High-dose isoniazid (high-dose H) Thioacetazone (Thz)

Group 4: Less-effective second-line antituberculosis drugs Ethionamide/prothionamide (Eto/Pto) Cycloserine/Terizidone (Cs/Trd) P-aminosalicylic acid (PAS)

Group 3: Injectable antituberculosis drugs Streptomycin (S) Kanamycin (Km) Amikacin (Am) Capreomycin (Cm)

Group 2: Fluoroquinolones Ofloxacin (Ofx) Levofloxacin (Lfx) Moxifloxacin (Mfx)

Group 1: First-line oral antituberculosis drugs Isoniazid (I) Rifampicin (R)Rifabutin (Rbt) Ethambutol (E)Pyrazinamide (Z)

WHO. Treatment of tuberculosis Guidelines. Geneva, Switzerland, 2010.

OPÇÕES ATUAIS

BEDAQUILINA

PRIMEIRO TUBERCULOSTÁTICO APROVADO (EM FASE IIB PELO FDA -2012) PARA USO EM HUMANOS EM MAIS DE 50 ANOS.

ATUALMENTE EM FASE III (TOXICIDADE – INTERVALO QT, MORTALIDADE).

BEDAQUILINA

NOVO MECANISMO DE AÇÃO:INIBE A ATP SINTETASE.

REDUZIU SIGNIFICANTEMENTE O TEMPO DE CONVERSÃO DA CULTURA EM 24 SEMANAS*.

STREAM TRIAL-2014 (AVALIANDO 6-9 MESES TBDR).

*Diacon AH et al. N Engl J Med 2014;371:723-32.

DELAMANIDE

PRIMEIRO NITRO-IMIDAZÓLICO APROVADO PELO FDA (EM FASE IIB-2013)

ATUALMENTE EM FASE III (TOXICIDADE – INTERVALO QT, MORTALIDADE).

DELAMANIDENOVO MECANISMO DE AÇÃO: INIBE A

SÍNTESE DO ACIDO MICÓLICO - PAREDE CELULAR

>40% DE CONVERSÃO DE CULTURAS EM MEIO LÍQUIDO EM 8 SEMANAS X PLACEBO*

Gler MT et al. N Engl J Med;366(23):2151-60, 2012

DESAFIOS TBDRUSO CONCOMITANTE DAS DUAS DROGAS

(PARA OS CASOS MAIS GRAVES)DISPONIBILIDADE DE ACESSO NOS

PAÍSES DE ALTA CARGA DE DOENÇAEFICÁCIA QUANDO USADAS COM

OUTRAS DROGAS (TBDR)ELABORAÇÃO DE NOVOS ESQUEMAS

Gualano G. et al, Infectious Disease Reports 2016; volume 8:656

3.ENCURTAR O TRATAMENTO DA INFECÇÃO LATENTE

CDC LTBI GUIDE 2013

ISONIAZIDA (INH)

*RIFAPENTINA(TPT)+

ISONIAZIDA(INH)

9 MESES

6 MESES

3 MESES

RIFAMPICINA (RMP)

4 MESES

DIÁRIO/2XSEMDIÁRIO/2XSEM

DIARIO

1 VEZ/SEMANA

*NÃO INDICADO PARA CRIANÇAS < 12, HIV +, GESTANTES

EXISTEM OUTRAS POSSIBILIDADES?

TERAPIA GENÉTICA?

D-H Yu et al. Efficient TB therapy with INH+PZA and combined DNA vaccineGene Therapy (2008) 15, 652–659

LEMBRAR QUE O TRATAMENTO DA TUBERCULOSE NÃO É SÓ REMÉDIO!

NÃO ADIANTA UMA SUPER DROGA SE NÃO...

...GARANTIR O ACESSO!...GARANTIR A QUALIDADE DO

ATENDIMENTO!...GARANTIR A ADESÃO!...MONITORAR OS PACIENTES EM

TRATAMENTO!...GARANTIR LEITOS DE INTERNAÇÃO

ADEQUADOS QUANDO NECESSÁRIO!...GARANTIR INSERÇÃO EM POLÍTICAS

SOCIAIS!

ATS/CDC/IDSA Clinical Practice Guidelines for Drug-Susceptible TB • CID 2016:63 (1 October)

QUAIS OS DESAFIOS DEVEM SER VENCIDOS PARA SE OBTER UM TRATAMENTO ENCURTADO FACTÍVEL?

DESAFIOSO DESENVOLVIMENTO DE ANTIBIÓTICOS

QUE SUPLANTEM A RESISTÊNCIA FENOTÍPICA IN VIVO.

GARANTIR COM SEGURANÇA A ESTERILIZAÇÃO PARA EVITAR AS RECIDIVAS.

VENHAM NOS VISITAR!