reaÇÕes adversas a antibiÓticos em crianÇas … · 2019. 10. 8. · resultados: dos 11 estudos...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM
CRIANÇAS HOSPITALIZADAS – UMA REVISÃO
SISTEMÁTICA
Vanessa Lima de Santana
SÃO CRISTÓVÃO-SE 2018
i
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM
CRIANÇAS HOSPITALIZADAS – UMA REVISÃO
SISTEMÁTICA
VANESSA LIMA DE SANTANA
Dissertação apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Sergipe como requisito para obtenção do grau de Mestre em Ciências da Farmacêuticas.
Orientador: Prof. Dr. Alfredo Dias de Oliveira Filho
SÃO CRISTÓVÃO-SE 2018
ii
VANESSA LIMA DE SANTANA
REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM
CRIANÇAS HOSPITALIZADAS – UMA REVISÃO
SISTEMÁTICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Sergipe como requisito para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
Aprovada em: ___/____/_____
___________________________________________
Orientador: Prof. Dr. Alfredo Dias de Oliveira Filho
_____________________________________________
Examinador 1: Profa. Dra. Iza Maria Fraga Lobo
_____________________________________________
Examinador 2: Profa. Dr. Divaldo Pereira de Lyra Júnior
iii
“Dedico este trabalho aos meus pais,
Genivaldo (in memoriam) e Arizete, ao meu
filho Bernardo e esposo Robson. Vocês
são o meu bem precioso.”
iv
Agradecimentos
“Sei que os que confiam no senhor, revigoram suas forças, suas forças se
renovam, posso até cair ou vacilar, mas consigo levantar, pois recebo dele asas,
e como águia me preparo pra voar...”
Quero agradecer primeiramente a Deus pelo dom da vida, por me permitir
chegar até aqui, por toda luz e força durante minha caminhada.
Aos meus pais, por todos os valores e por me mostrar sempre o caminho
do amor e honestidade. A meu pai (in memoriam), que onde quer que esteja,
nunca deixou de me amar, nem de confiar em mim, sei que sente todo orgulho
da sua filha, porque sempre foi assim que o senhor me enxergava, a melhor e
mais bela de todas as mulheres... Pai, meu amor eterno. À minha mãe, essa
pessoa mais que especial, devo tudo que sou, meu amor por você é
incondicional. Obrigada por todas as vezes que renunciaram seus sonhos para
que eu pudesse realizar os meus.
Ao meu filho Bernardo, ah... me falta palavras para agradecer a esse ser
tão iluminado, cheio de ternura, que traz consigo o mais puro e verdadeiro amor!
Você não imagina o quanto me tornou uma mulher forte, desde que descobri a
sua chegada, e que chegada... Sou grata demais a Deus por me conceder a
dádiva maravilhosa que é ser mãe! Principalmente a sua, meu amor, tudo que
sou e pretendo ser, será para você, por você sempre! Mamãe de te ama
incondicionalmente.
Ao meu esposo Robson, amigo e companheiro, agradeço todo o seu
amor, carinho, admiração e pela presença incansável com que me apoiou ao
longo do período de elaboração desta dissertação.
Aos meus irmãos, Fernando, Vanderson, e em especial a Fernanda, por
cuidar tão bem do meu pequeno em minha ausência, e suportar meus estresses
algumas vezes, ao mesmo tempo pela confiança e admiração que sempre
depositaram em mim.
v
Agradeço também a todos os familiares, amigos, primos, sobrinhos e
cunhados que direta ou indiretamente contribuíram com minha chegada até aqui,
em especial meus sogros, que são pessoas incríveis que me apoiaram durante
toda minha caminhada, adoro vocês! A minha Maria do Carmo, essa sempre
esteve ao meu lado em todos os momentos da minha vida, parte do que me
tornei hoje tens uma parcela de contribuição, serei eternamente grata por tudo.
A minha família LEPFS, a construção deste trabalho não teria sido
possível sem a colaboração, estímulo e empenho de diversas pessoas, em
especial, Rafaella, Aline, Sabrina e Thaci. Gostaria de expressar toda a minha
gratidão e admiração a todos aqueles que, direta ou indiretamente, contribuíram
para que este trabalho se tornasse uma realidade. A todos quero manifestar os
meus sinceros agradecimentos.
Aos meus colegas de turma do mestrado em especial, Bárbara, Vanessa
Alves, Kérilin e Dyego, sem dúvida vocês foram a melhor coisa desse mestrado,
o nosso convívio tornou essa caminha mais leve.
Ao Prof. Dr. Wellington de Barros Silva, por ter me aceitado como
orientanda no início do mestrado, sem dúvidas o senhor foi, e, é uma pessoa a
qual admiro muito.
Ao meu atual orientador, Prof. Dr. Alfredo pela oportunidade de
crescimento e por todo conhecimento.
Em especial ao Prof. Dr. Divaldo Lyra, que foi além do seu papel de
orientador, pessoa incrível que sempre esteve ao meu lado. E por sempre
acreditar em meu potencial e pela oportunidade de aprendizado que levarei para
vida, e todas as vezes que me motivou a nunca desistir dos nossos objetivos.
Aos alunos da disciplina de atenção farmacêutica pela oportunidade de
compartilhar essa experiência maravilhosa que é ser professor.
À Universidade Federal de Sergipe (UFS) e à Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal do Ensino Superior (CAPES) pela concessão da
bolsa de Mestrado e pelo apoio para a realização desta pesquisa.
vi
A todos os professores do Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas pelos ensinamentos transmitidos e aos membros da secretaria
por todo auxílio e atenção.
Por fim, agradeço à minha banca de qualificação e defesa que aceitaram
o convite: Prof.ª Dr. Izadora Menezes de Barros, Prof. Dr. Divaldo Pereira de
Lyra Júnior e Prof.ª Dr. Iza Maria Fraga Lobo. Obrigada pelas valiosas
contribuições e disponibilidade.
“Tudo posso naquele que me fortalece” (Felipenses 4:13)
vii
“E aprendi que se depende sempre
De tanta, muita, diferente gente
Toda pessoa sempre é as marcas
das lições diárias de outras tantas pessoas.
É tão bonito quando a gente entende
Que a gente é tanta gente
Onde quer que a gente vá.
É tão bonito quando a gente sente
Que nunca está sozinho
Por mais que pense estar...”
(Caminhos do coração-Gonzaguinha)
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RESUMO
REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM CRIANÇAS HOSPITALIZADAS – UMA REVISÃO SISTEMÁTICA. Vanessa Lima de Santana, São Cristóvão, 2018. Introdução: No mundo, as reações adversas a medicamentos (RAM) são um problema de saúde pública, sendo a população pediátrica o grupo mais afetado. Ademais, umas das classes farmacológicas mais frequentemente relacionadas as RAM são os antibióticos. No entanto, estudos que avaliam a incidência de RAM para uma única classe de medicamentos ainda são escassos. Objetivo: Analisar o perfil de reações adversas a antibióticos em pacientes pediátricos hospitalizados. Metodologia: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o intuito de analisar a incidência de RAM em crianças em uso de antibioticos de acordo as seguintes etapas: (1) identificação de estudos nas seguintes bases de dados: Embase/PubMed, LILACS, Web of Science e COCHRANE, utilizando os descritores, “adverse reaction to drugs”, “children”, “hospital” and “antibiotic”.’’'em diferentes combinações; (2) avaliação de estudos, no qual o título, resumo e texto completo foram avaliados, segundo os critérios de inclusão pré estabelecidos. As variáveis analisadas foram incidência, tipo de severidade das reações adversas a antibióticos e qual instrumento utilizado para avaliar a causalidade dessas reações. Resultados: Dos 11 estudos incluídos nessa revisão, observamos taxa de incidência de reações adversas de (47%) para pacientes em uso de amoxicilina associada a clavulanato de potássio. Os tipos de RAM associados a esta incidência foram: problemas gastrointestinais, erupções cutâneas e febre. Apenas um artigo incluído relatou o uso de instrumento (World Health Organization and Uppsala Monitoring Center criteria) para classificação e confirmação das reações adversas por meio da causalidade. Conclusão: Ante o exposto, com estudos anteriores, a importância uso de instrumentos validados para avaliar a causa de reações adversas na prática da saúde baseada em evidência, e da incidência de reações adversas a antibióticos auxilia na contudo clínica aumentando, a segurança do paciente. Descritores: Reação adversa a medicamentos, crianças, hospital e antibiótico.
ix
ABSTRACT
ADVERSE REACTIONS TO ANTIBIOTICS IN HOSPITALIZED CHILDREN - A SYSTEMATIC REVIEW. Vanessa Lima de Santana, São Cristóvão, 2018. Introduction: Adverse drug reactions (ADRs) worldwide are a public health problem, with the pediatric population being the most affected. In addition, one of the pharmacological classes most frequently related to ADR is antibiotics. However, studies that evaluate the incidence of ADR for a single class of medications are still scarce. Objective: To analyze the profile of adverse reactions to antibiotics in hospitalized pediatric patients. Methods: A systematic review of the literature was carried out to analyze the incidence of ADR in children using antibiotics according to the following steps: (1) identification of studies in the following databases: Embase / PubMed, LILACS, Web of Science and COCHRANE, using the descriptors "adverse reaction to drugs", "children", "hospital" and "antibiotic". (2) evaluation of studies, in which the title, abstract and full text were evaluated, according to the pre-established inclusion criteria. The variables analyzed were incidence, type of severity of adverse reactions to antibiotics and what instrument was used to evaluate the causality of these reactions. Results: Of the 11 studies included in this review, we observed an incidence rate of adverse reactions (47%) for patients using amoxicillin associated with potassium clavulanate. The types of ADR associated with this incidence were: gastrointestinal problems, rashes and fever. Only one included article reported using the World Health Organization and Uppsala Monitoring Center criteria for classification and confirmation of adverse reactions through causality. Conclusion: In view of the above, with previous studies, the importance of using validated instruments to assess the cause of adverse reactions in evidence-based health practice, and the incidence of adverse reactions to antibiotics, helps in the clinical setting increasing patient safety.
Keywords: Adverse reaction to drugs, children, hospital and antibiotic.
x
LISTA DE FIGURAS E TABELAS
FIGURA 1 Fluxograma com o processo de seleção do
estudo.............................................................................................44 p.
TABELA 1 caracterização dos estudos incluídos na revisão
sistemática.......................................................................................46 p.
TABELA 2 Caracterização do perfil de reações adversas a antibióticos e método
de avaliação de causalidade........................................................48. p.
xi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
EAM - Evento adverso relacionado a medicamento
RAM – Reações adversas a medicamentos
OMS - Organização Mundial de Saúde
xii
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................. 16
1.1 Estrutura da Dissetação .......................................................................... 18
2. FUDAMENTAÇÃO TEÓRICA ...................................................................... 20
2.1 Crianças e o uso de medicamentos ....................................................... 20
2.2 Reações adversas a medicamentos (RAM) ............................................ 23
2.2.1 Classificação de Reações Adversas de acordo a causalidade ......... 25
2.2.2 Causalidade de reações adversas a medicamentos............................27
2.3 Antibióticos: uso pediátrico e reações adversas .................................. 29
2.4 Segurança do paciente e Farmacovigilância ......................................... 31
3. OBJETIVOS ................................................................................................. 36
3.1 Objetivo geral ........................................................................................... 36
3.2 Objetivos específicos .............................................................................. 36
4. RESULTADOS ............................................................................................. 38
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 62
APÊNDICE 1- ESTRATÉGIA DE BUSCA NAS BASES DE DADOS ............. 75
INTRODUÇÃO
16
1. INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS, 2014) a resistência a
antibióticos é uma "ameaça global" à saúde pública, o órgão analisou dados de
114 países e afirmou que essa resistência está ocorrendo "em todas as regiões
do mundo". No mundo, as reações adversas a medicamentos (RAM) são um
problema relevante de saúde pública (MAGRO et al., 2012; MIGUEL et al., 2012;
SHEPHERD et al., 2012; HAILE et al., 2016; ALJADHEY et al., 2013;
ALHAWASSI et al., 2014; MOUTON et al., 2015; AMPADU et al., 2016;
ANGAMO et al., 2016; PATEL et al., 2016). As RAM podem ser definidas como
“uma resposta nociva e não intencional a um medicamento que ocorre em doses
normalmente usadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou terapia da
doença ou para modificação de funções fisiológicas” (WHO, 2002). Na Europa,
estima-se que 5% de todas as hospitalizações são causadas por RAM e 5% dos
pacientes hospitalizados apresentará uma RAM durante a internação. Além
disso, as mesmas causam até 197.000 mortes ao ano neste continente
(EUROPEAN COMMISSION, 2014; BOUVY, 2015).
Dentre os grupos mais afetados pelas RAM, destaca-se a população
pediátrica em decorrência das diferenças na anatomia e fisiologia da criança o
que pode comprometer a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos
medicamentos que estejam sendo utilizados. Dessa forma, a resposta a um
medicamento nesta população é diferente em comparação ao adulto (IOF, 2000;
PRIYADHARSINI et al., 2011; ALLEGAERT et al., 2015; DARNIS et al., 2015;
GHOLAMI et. al., 2015; NOGUEIRA GUERRA et al., 2015; LARDO NETA, 2015;
SALAS et al., 2016; ROSLI et al., 2017). Ademais, estudos relacionam RAM na
pediatria a medicamentos off-label ou não-licenciados, sendo que o uso desses
medicamentos é significativo em um cenário de cuidados pediátricos (BAZZANO
et al., 2009; CORNY et al., 2016; GONÇALVES et al., 2016; ALLEGAERT, 2016;
TEFERA et al., 2017; SMYTH et al., 2012; ALLAGAERT et. al. 2014; WIMMER
et al., 2015).
Nesse contexto, uma revisão sistemática sobre RAM em crianças mostrou
que a incidência é maior entre pacientes hospitalizados (9.53%, IC 95%, 6.81-
12.26) do que ambulatoriais (1,46%, IC 95%, 0,7-3,03) (IMPICCIATORE et. al.,
17
2001). Nos pacientes pediátricos hospitalizados, as classes farmacológicas mais
frequentemente relacionadas as RAM são: analgésicos, corticoides e antibióticos
(ANDRADE et al., 2017). Ante o exposto, evidências científicas e revisões
sistemáticas que avaliam a incidência de RAM para uma única classe de
medicamentos, como antibióticos, são escassas. (IMPICCIATORE et al., 2001;
SMYTH et al., 2012; ANDRADE et al., 2017). Em unidades de cuidados
intensivos neonatais e pediátricos de Bogotá, a incidência de reações adversas
a antibióticos foi de 43,7%, sendo as mais frequentes: nefrotoxicidade (38,1%),
hematotoxicidade (24,7%), alterações eletrolíticas (21,6%) e hepatotoxicidade
(15,5%) (VALLEJOS, 2007; SALAS et. al., 2017).
A frequência com que os antibióticos são relacionados a RAM, inclusive na
pediatria, pode estar associado ao aumento do uso desta classe terapêutica.
Houve aumento de 30% no consumo de antibióticos entre os anos de 2000 a
2010 (BOECKEL et al., 2014). Em muitos países, os antibióticos podem ser
comprados sem prescrição, facilitando assim o acesso e, consequentemente, o
consumo (ALLIANCE FOR THE PRUDENT USE OF ANTIBIOTICS, 2005;
OKEKE et al., 1999; a 2005). Nos Estados Unidos, cerca de 2 milhões de
pessoas sofrem de infecções resistentes aos antibióticos a cada ano e 23.000
morrem devido à condição. Os antibióticos são responsáveis por uma em cada
cinco visitas a setor de emergência por eventos adversos. Ademais, os
antibióticos são as causas mais comum de visitas de departamento de
emergência por eventos adversos a medicamentos em crianças (CDC, 2013).
Frente ao exposto, são necessários mais estudos sobre reações adversas
antibióticos em crianças hospitalizadas a fim de gerar evidências robustas para
a prática clínica.
18
1.1 Estrutura da Dissertação
Esta Dissertação foi estruturada em:
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA: A revisão da literatura apresenta os
principais referenciais teóricos e estudos relevantes sobre a problemática da
pesquisa. Neste tópico serão abordados aspectos sobre crianças e o uso de
medicamentos, RAM, classificação de RAM de acordo com a causalidade,
antibióticos e uso pediátrico, segurança do paciente e farmacovigilância.
CAPÍTULO 1: elaborado na forma de manuscrito intitulado como:
““REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM CRIANÇAS HOSPITALIZADAS
– UMA REVISÃO SISTEMÁTICA”, que será submetido para publicação no
periódico científico “Plos One”, categorizado no estrato Qualis B1 para Farmácia.
19
FUNDAMENTAÇÃO
TEÓRICA
20
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
2.1 Crianças e o uso de medicamentos
No Brasil, o Estatuto da Criança e do Adolescente, Lei 8.069, de 1990,
considera criança a pessoa até 12 anos de idade incompletos (EISENSTEIN
2005). A aplicação do cuidado em saúde em crianças apresenta particularidades
que são consequências das características diferenciais deste grupo etário em
relação ao resto da população. Desde o nascimento, o organismo da criança
passa por mudanças fisiológicas no processo de adaptação ao meio “fora do
útero da mãe” que vão desde as funções cognitivas até as atividades
metabólicas (BEE, 1996). O desenvolvimento cronológico, bem como a
maturação dos órgãos e dos sistemas na criança determina inúmeros processos
quantitativos e qualitativos em sua anatomia e fisiologia, resultando em
alterações na absorção, distribuição, metabolização e excreção dos princípios
ativos que compõem os medicamentos (CARVALHO et al., 2009).
A absorção de medicamentos no intestino delgado em pacientes
pediátricos é influenciada por: 1) pH do trato gastrointestinal – maior em recém-
nascidos e crianças, o que pode ter um efeito protetor sobre medicamentos
ácidos instáveis; 2) tempo de esvaziamento gástrico – prolongado durante o
período neonatal em relação ao do adulto; 3) superfície de absorção intestinal e
tempo de trânsito intestinal – reduzida em neonatos; 4) função biliar e atividades
das enzimas pancreáticas – são dependentes da idade e podem comprometer a
capacidade de solubilização e absorção de medicamentos lipofílicos; 5) atividade
de enzimas e transportadores intestinais de metabolismo - podem
potencialmente alterar a biodisponibilidade de medicamentos (HUANG; HIGH,
1953; HEIMANN, 1980; KEARNS; REED, 1989; LU; ROSEBAUM, 2011).
Quanto à absorção por outras vias, a absorção percutânea pode ser
elevada em recém-nascidos e crianças devido a fatores como hidratação da
epiderme, maior perfusão da camada subcutânea e maior proporção de
superfície corporal total em massa corporal em relação aos adultos (FURUE et
al., 2003). A absorção por via intramuscular pode ser adiada em recém-nascidos
21
como consequência do fluxo sanguíneo reduzido para os músculos esqueléticos
(FURUE et al., 2003; LU; ROSEBAUM, 2011).
A distribuição dos medicamentos é influenciada pela ligação aos tecidos
e proteínas plasmáticas bem como propriedades físico-químicas do fármaco
(solubilidade lipídica e aquosa) (FRIIS-HANSEN, 1971; MCNAMARA; ALCORN,
2001). A água corporal total e a gordura corporal diminuem e aumenta com a
idade, respectivamente. O grau em que essas alterações vão influenciar a
distribuição depende das propriedades físico-químicas dos medicamentos. Além
disso, a ligação à proteína plasmática a medicamentos geralmente é reduzida
em neonatos e lactentes. Isto se deve à redução de proteínas plasmáticas,
diminuição da afinidade de ligação e altas concentrações de substratos
concorrentes endógenos. Estes fatos podem resultar na maior distribuição de
medicamentos do plasma para o resto do corpo (FRIIS-HANSEN, 1971;
MCNAMARA; ALCORN, 2001; LU; ROSEBAUM, 2011).
Quanto ao metabolismo de medicamentos, o fígado é quantitativamente
o órgão mais importante (MCLEOD et al., 1992; ANDERSON; LYNN; 2009). O
fluxo sanguíneo e as enzimas responsáveis pelo metabolismo são reduzidos
nesta população. O fluxo sanguíneo, por exemplo, atinge as taxas de adulto a
partir de um ano de idade. As enzimas metabólicas de fase I e II podem ser
imaturas, o que pode resultar, consequentemente, em níveis plasmáticos mais
altos ou mais baixos do que aqueles alcançados em adultos (MCLEOD et al.,
1992; ANDERSON; LYNN; 2009; FERNANDEZ et al., 2011).
A excreção de medicamentos pelos rins depende do sangue renal e do
fluxo plasmático renal. O fluxo sanguíneo renal é de apenas 5 a 6%, e 15 a 25%
do débito cardíaco, ao nascer e com um ano de idade, respectivamente. Os
valores semelhantes aos adultos são obtidos após dois anos de idade (ALCORN
et al., 2002; FERNANDEZ et al., 2011). A função renal (como uma capacidade
aumentada de secreção tubular) está entre os fatores que justificam os índices
de concentração e dose plasmática mais baixas em lactentes e crianças.
Ademais, os valores de pH urinário pediátrico são geralmente inferiores aos
valores adultos, o que pode influenciar a reabsorção de ácidos e bases orgânicos
fracos (ALCORN et al., 2002; FERNANDEZ et al., 2011).
22
Diferente da farmacodinâmica de crianças, pouco se conhece sobre
mudanças farmacocinéticas associadas ao desenvolvimento, ou seja, sobre
como o desenvolvimento do receptor e a maturação afetam a interação e a
resposta do receptor aos medicamentos. Assim, na maioria das vezes, as
diferenças na efetividade do medicamento ou incidência de efeitos adversos são
associadas a questões farmacocinéticas (LU; ROSENBAUM, 2011).
Em relação à posologia, a determinação das doses dos medicamentos
para administração em crianças passa pela consideração do peso e/ou
superfície corporal do paciente, assim como pelo grupo etário a que pertence
(MENEZES, 2014). Além disso, pode ser necessária a realização de adaptações
terapêuticas em situações específicas e pontuais, como em casos de
inacessibilidade de certas vias de administração, como a oral, de forma a
alcançar a efetividade terapêutica, minimizando, assim, os efeitos secundários
indesejados e a toxicidade.
A maioria dos medicamentos com potencial uso em crianças e
adolescentes não foi testada em estudos que as envolveram, sendo muitas
vezes utilizados de forma não licenciada, off-label, insegura ou sem qualquer
evidência clínica neste grupo etário (TEIGEN et al., 2017). Além disso, estes
medicamentos são prescritos com base no julgamento de médicos que, por falta
de alternativa, extrapolam para crianças e adolescentes os resultados obtidos
em pesquisas com adultos (KIPPER, 2016). Deve-se considerar que crianças e
adolescentes não são miniaturas de adultos, visto que diferem fisiologicamente
em uma miríade de aspectos, a extrapolação baseada na dose de adultos e no
peso ou idade das crianças e adolescentes pode ser perigosa e levar a sub ou
superdosagem ou a efeitos adversos específicos, não evidentes em adultos
(KIPPER, 2016).
Idealmente, as doses de uma substância ativa a ser administrada no
tratamento de uma determinada doença devem ser estabelecidas com base em
ensaios clínicos. Contudo, por razões éticas, regulatórias e econômicas, a
realização destes ensaios está particularmente dificultada na pediatria.
Atualmente, existem poucos medicamentos testados em crianças, mesmo
quando estes são frequentemente prescritos e utilizados (MATEUS, 2014;
PINTO; BARBOSA, 2008).
23
A resposta do paciente à farmacoterapia é altamente variável,
principalmente na população pediátrica, e os eventos adversos são muitas vezes
imprevisíveis. Alguns pacientes podem ter efeitos adversos significativos,
reações a doses muito pequenas de um fármaco particular, enquanto outros
podem exigir uma dose substancialmente mais alta do mesmo medicamento
para obter uma resposta terapêutica equivalente (KENNEDY et al., 2011).
Os medicamentos prescritos para crianças normalmente têm dados
limitados sobre a sua eficácia e segurança, além disso, não possuem
informações apropriadas para o uso nessa população (EIGEN et al., 2016;
GARCÍA-LÓPEZ et al., 2017). Dessa forma, compreender os efeitos dos
medicamentos em pacientes pediátricos é uma meta importante para a
qualidade dos cuidados à saúde, e isto deve ser feito sem comprometer o bem-
estar dos pacientes pediátricos que participam de ensaios clínicos. Deste modo,
destaca-se a necessidade de promover o uso efetivo da tecnologia no
desenvolvimento de medicamentos pediátricos e evitar a exposição
desnecessária de crianças a ensaios clínicos bem como, minimizar as
ocorrências de reações adversas (BELLANTI; PASQUA, 2011 MATEUS et al.,
2014).
2.2 Reações adversas a medicamentos (RAM)
De acordo com a definição da OMS (1972), RAM pode ser entendida como:
“uma resposta nociva e não intencional a um medicamento que ocorre em doses
normalmente usadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou terapia da
doença ou para modificação de funções fisiológicas.” Existem muitas definições
acerca do que constitui uma RAM, essa definição proposta há 45 anos pela OMS
é abrangente e engloba todos os tipos de reações adversas, incluindo os eventos
adversos (WALTER et al., 2016).
As RAM podem ser classificadas ainda quanto à severidade. Na literatura,
há diferentes propostas para esta classificação. Karch e colaboradores (1976),
classificam a gravidade das RAM em menor, moderada, grave e letal. Na
primeira categoria, há necessidade de medicamentos ou prolongamento da
hospitalização. Na segunda a necessidade de alteração da farmacoterapia,
24
tratamento específico ou aumento da hospitalização em pelo menos um dia. Na
terceira estão incluídas as RAM potencialmente fatais que causam danos
permanentes ou requerem cuidados médicos intensivos. Por fim, a última
categoria consiste das RAM que contribuem direta ou indiretamente para a morte
do paciente. De acordo com Hartwig e colaboradores (1992), por sua vez, as
RAM podem ser categorizadas em sete níveis. Os níveis 1 e 2 são menos
graves, os níveis 3 e 4 moderados, e os níveis 5, 6 e 7 são classificados como
graves.
Quanto à classificação das RAM, inicialmente, podiam ser classificadas em
dois tipos: A e B. O tipo A está relacionado à dose e compreendem os efeitos
farmacológicos previsíveis com aumento da dose, decorrentes de um fármaco
administrado em doses terapêuticas habituais. Esse tipo de reação tem alta
incidência e morbidade, baixa taxa de mortalidade e podem ser tratadas
ajustando a dose. Em contraste, o tipo B compreende as reações que possuem
efeitos farmacológicos totalmente imprevisíveis e anormais, mesmo que o
medicamento seja administrado nas doses habituais. Não são dose-
dependentes e apesar de ter baixa incidência e morbidade, a mortalidade pode
ser alta (ELZAGALLAAI et al., 2017).
Em seguida, a fim de atenuar algumas das dificuldades do sistema de
classificação, surgiu a necessidade de expandir esse sistema e incluir outros
tipos (ELZAGALLAAI et al., 2017):
• Tipo C: são as reações crônicas geralmente relacionadas à dose e
ao tempo de uso do medicamento. São RAM ocasionadas por
doses cumulativas, que podem precisar de medidas como
diminuição gradual da dose para retirada.
• Tipo D: são reações que acontecem tempos depois do uso do
medicamento. São incomuns e normalmente estão relacionadas às
doses.
• Tipo E: são reações incomuns relacionadas à abstinência, que
ocorrem logo após a retirada do medicamento ou fim do
tratamento.
25
• Tipo F: são reações comuns que ocorrem como resultado de falhas
inesperadas na terapia.
2.2.1 Classificação de Reações Adversas de Acordo com a Causalidade
Karch e Lasagna (1975), classificou as reações adversas de acordo com a
relação causa/efeito para o medicamento suspeito em cinco tipos (CONTI, 1979;
KARCH e LASAGNA 1975; SERGIA STARLING, 2001)
• Definida: Uma reação que segue uma continuação cronológica,
desde sua administração ou da obtenção de níveis a uma resposta
padrão conhecida para o medicamento suspeito, e que se confirma
dada melhora, e ao suspender o medicamento, e pelo
reaparecimento da reação ao se repetir a exposição.
• Provável: Uma reação que segue uma continuação cronológica,
desde sua administração ou da obtenção de níveis a uma resposta
padrão conhecida para o medicamento suspeito, que não pode ser
razoavelmente explicada pelas características conhecidas do estado
clínico do paciente.
• Possível: Uma reação que segue uma continuação cronológica,
desde sua administração ou da obtenção de níveis a uma resposta
padrão conhecida para o medicamento suspeito, que pode ter sido
produzida pelo estado clínico do paciente ou outras terapêuticas
concomitantes.
• Condicional: Uma reação que segue uma continuação cronológica,
desde sua administração ou da obtenção de níveis a uma resposta
padrão conhecida para o medicamento suspeito, mas que não pode
ser razoavelmente explicada pelas características conhecidas.
• Duvidosa: Qualquer reação que não segue os critérios acima.
O risco de desenvolver RAM são multifatoriais os quais incluem fatores
relacionados a: 1) medicamentos: dose e frequência dos medicamentos e a
polifarmácia; 2) pacientes: idade, gênero, gravidez, desenvolvimento fetal,
função renal e alergia; 3) condições clínicas: múltiplas condições clínicas; e 4)
sociais: raça e etnia, uso de álcool e fumo. Dentre os fatores relacionados aos
26
pacientes destaca-se a idade. Esta tem um efeito significativo como fator de risco
para RAM especialmente as idades extremas: pediátricas e geriátricas
(ALOMAR et al., 2012; ABDULLAHI et al., 2014).
As RAM são um importante problema de saúde pública, especialmente
para pacientes internados pediátricos, pois contribuem de forma significativa
com o aumento da morbidade, mortalidade, admissões hospitalares e custos
para os sistemas de saúde (CLIFF-ERIBO et al., 2016). As crianças normalmente
são mais susceptíveis a ter RAM pelas características fisiológicas comentadas
anteriormente (CUZZOLIN et al., 2006; TEFERA et al, 2017).
A literatura tem demonstrado que as RAM em crianças são responsáveis
por internações hospitalares e outras complicações que podem levá-las a óbito
(SMYTH et al., 2012). Em uma revisão sistemática, o número de medicamentos
usados e o tempo de internação hospitalar foram considerados fatores de risco
para ocorrência de RAM nesta população (ANDRADE et al., 2017). Nesse
sentido é observado na literatura, que pacientes pediátricos demostraram que a
maioria das RAM afeta principalmente a pele e o sistema gastrointestinal. São
observadas ainda reações sistêmicas e reações no sistema nervoso central.
Ademais, estudos mostram que há incidência maior de algumas classes
terapêuticas associadas a RAM em crianças. Os medicamentos que são
associados com maior frequência a RAM são vacinas, antipiréticos,
antiinflamatórios não-esteroidais, e principalmente antibioticos (BIF – AIFA,
2006; 2007; 2009; SMYTH et al., 2012; LIEBER; RIBEIRO, 2012; RISHOEJ et
al., 2017).
No Brasil, Lanzillotti e colaboradores (2016) analisaram reações adversas
em recém-nascidos até 28 dias de vida, notificados no Sistema de Notificações
para a Vigilância Sanitária (NOTIVISA) nos anos de 2007 a 2013. Os autores
verificaram que os medicamentos mais notificados foram o nitrato de prata e os
antibióticos. Em outro estudo realizado por Maior e colaboradores (2017), no qual
foram descritas internações hospitalares devidas às intoxicações
medicamentosas em menores de cinco anos de idade no Brasil de 2003 a 2012,
cerca de 13,4% de 22.395 intoxicações foram relacionadas ao uso de antibióticos
sistêmicos.
27
Diferentes métodos são utilizados para detectar e compreender as RAM,
como por exemplo sistemas de notificação voluntaria e busca ativa, a aplicação
dos mesmos em farmacovigilância promove um potencial de detecção de RAM
entre pacientes hospitalizados (COLOMA et. al., 2013; BRETAS et. al., 2017).
Na literatura, o mais utilizado tem sido a revisão retrospectiva de prontuários.
Entretanto, nos serviços de saúde, informações obtidas em sistemas de
notificação são muito utilizadas, embora existam limitações das informações
provenientes de sistemas de notificação voluntária, que decorrem do viés
retrospectivo da análise do incidente, da incompletude dos dados e da
subnotificação (WACHTER, 2010; LANZILLOTTI et al., 2016). Como
consequência da subnotificação, a monitorização da segurança pós-
comercialização dos medicamentos fica comprometida, principalmente na
população pediátrica, na qual a taxa de RAM é superior em relação à população
adulta (CHAVES et a., 2017).
2.2.2 Causalidade de reações adversas a medicamentos
A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda uma classificação
de forma que à causalidade da reação: a) definida, quando o espaço de tempo
da administração do medicamento e a resposta de sua retirada é clinicamente
plausível e não se pode associar a reação à doença de base ou a algum outro
medicamento; b) provável, quando a reação segue uma resposta clinicamente
razoável após a retirada do medicamento, com a imprecisão de ser atribuída a
doença de base ou outro medicamento e a informação de repetição não é
necessária; c) possível, quando a reação também pode ser explicada pela
doença de base, por outros medicamentos ou substâncias químicas e a
informação sobre a retirada do medicamento pode ser ausente ou não ser
claramente conhecida; d) condicional/ não classificável, quando é necessário
mais dados para uma avaliação apropriada ou quando os dados adicionais ainda
estão em análise; e) não acessível/não classificável quando as informações são
insuficientes ou contraditórias, impedindo que a notificação seja completa ou
verificada (MAGALHÃES et. al., 2017).
28
Sugere-se ainda uma classificação de forma que a gravidade: a) leve,
quando não requer tratamentos específicos e não é necessária a suspensão do
medicamento; b) moderada, quando se faz necessária modificação da terapia
medicamentosa, apesar de não ser necessária a suspensão do medicamento
suspeito; c) grave, quando é potencialmente fatal, requerendo a descontinuação
da administração do medicamento e tratamento específico da reação adversa;
d) fatal, quando contribui para o óbito do paciente (OMS, 2005; OPAS, 2011;
PEARSON et al., 1994).
A causalidade é considerada como uma das maiores conquistas da
ciência, e se tornou, uma preocupação constante para os filósofos e
epidemiologistas. Os filósofos têm destinado seus estudos, as noções de causa
e os princípios, que a causalidade pode trazer, enquanto que epidemiologistas
estão motivados na identificação das causas, quantificação e caracterização dos
efeitos, bem como elaboração de modelos causais, e nos exemplos de relações
de causa e efeito (BHOPAL, 2016; HOLLAND, 2013; MOTA, KUCHENBECKER,
2017).
Nesse sentido, a avaliação inicial da causalidade de uma reação adversa,
suspeita-se primeiramente da relação com um medicamento, do testemunho,
dos profissionais de saúde, e do episódio de reações adversas em doentes que
acompanham. Esta formulação da 'suspeita' pelo médico, farmacêutico,
enfermeiro, ou outro profissional de saúde na notificação da reação adversa,
pode basear-se em vários fatores, tais como: relação temporal, características
clínicas e patológicas do efeito, medicamentos em uso concomitante e
interrupção ou redução da dose do fármaco (BHOPAL, 2016; HOLLAND, 2013;
MOTA, KUCHENBECKER, 2017).
Matinbiancho, Santos e Jacoby (2007), durante o estudo observou-se que
as RAM mais encontradas foram as dermatológicas, como prurido/eritema
(32,4%) e rash cutâneo (18,9%). Estas reações, na sua maioria, estão
relacionadas com a administração de vancomicina, que esteve presente em
29,7% dos relatos. Quanto à causalidade, cerca de 59,5% das RAM foram
classificadas como prováveis, indicando a ocorrência do evento adverso que
após sofrer intervenções segue com resposta clínica razoável.
29
2.3. Antibióticos: uso pediátrico e RAM
Antibióticos são medicamentos utilizados para prevenir ou tratar infecções
bacterianas (FDA, 2011). Na literatura existem diversos critérios para a
classificação de antibióticos, os principais são: 1) origem: bactérias,
actinomicetos ou eumicetos: 2) biossíntese: derivados de aminoácidos,
carboidratos, acetato e propionato ou antibióticos diversos; 3) ação
predominante: germes gram-positivos, gram-negativo, micobactérias ou ampla
ação; 4) mecanismo de ação: ação superficial que interfere no transporte ativo
através da membrana, inibição da biossíntese de membrana, bloqueio da
biossíntese proteica ou inibição da ação de cofatores enzimáticos; e, 5) estrutura
química: derivados de monopeptídios, derivados do ácido 6-aminopenicilânico e
análogos, derivados do 2-amino-1,3-propanodiol, derivados de hidrocarbonetos
aromáticos, derivados de macrolídicos, poliênicos ou polipeptídios
(HARAGUSHI, 2000).
Os antibióticos são os medicamentos mais comuns prescritos à população
pediátrica, particularmente nos primeiros cinco anos. Neste período de vida, as
infeções respiratórias são as doenças mais comuns (STURKENBOOM et al.,
2008; CHAI et al., 2012). A literatura aponta ainda outros tipos de infeções
bacterianas comuns em pacientes pediátricos como otite, infecção do trato
urinário, infecções na pele e subcutâneas e gastroenterite (ALTER et al., 2011).
Neste cenário, estudos epidemiológicos identificaram associações entre o uso
de antibióticos no início da infância e a ocorrência de doenças como obesidade,
diabetes e asma na vida adulta, bem como a alta taxa de reações adversas
relacionadas a esta classe medicamentosa (ANDRADE et al., 2017;
BIEDERMANN; ROGLER, 2015; SMYTH et al., 2012).
Segundo a literatura, 19% a 51% das crianças em uso de antibióticos
experimentam RAM (MADIGAN; BANERJEE, 2013; MURPHY et al., 2016). As
reações alérgicas são as RAM mais frequentemente relatadas, com incidência
de até 10% de todas as prescrições de antibioticoterapia (COHEN et al., 2008;
ESPOSITO et al., 2016). No entanto, a literatura mostrou que a alergia aos
antibióticos geralmente é subdiagnosticada em crianças, porque na maioria dos
casos o diagnóstico se baseia apenas na história clínica sem uma análise
alérgica completa. Consequentemente, as crianças são muitas vezes
30
indevidamente privadas de antibióticos de espectro estreito por causa de uma
suspeita de alergia a estes medicamentos (ESPOSITO et al., 2016).
Em uma revisão sistemática foi identificado que os antibióticos foram a
classe de medicamentos mais comumente relatada por causar RAM na
admissão hospitalar, durante a estada em hospitais e na comunidade. As
proporções variaram entre 3,5% e 66,6% para estudos de admissão; 8,6% -
100% em estudos hospitalares; e 17% -78% para estudos na comunidade. Além
disso, as apresentações clínicas associadas relatadas com mais frequência
foram náuseas, vômitos, diarreia e erupções cutâneas (SMYTH et al., 2012). Em
uma coorte prospectiva realizada com 313 neonatos, os antibióticos sistêmicos
e citrato de cafeína foram os medicamentos que mais causaram RAM, sendo
que a maior parte dessas foram relacionados à intolerância alimentar, flebite e
taquicardia, levando ao aumento do número de prescrições desses recém-
nascidos hospitalizados (RIVAS et al., 2016).
Existe uma grande variabilidade no uso de antibióticos em todos os
países, com as menores taxas de prescrição relatadas em países do norte da
Europa, e taxas mais elevadas no sul da Europa e nos EUA (GOOSSENS et al.,
2007; LIPSKY et al., 2016). No entanto, embora os dados que comparam as
taxas de consumo de antibióticos na pediatria em vários países ainda sejam
escassos, alguns estudos sugeriram que há o mesmo padrão de consumo de
antibióticos no mundo (LOW et al., 2012; STAM et al., 2012; HOLSTIEGE;
GARBE, 2013).
Nos últimos anos, como consciência das reações adversas associadas ao
uso excessivo de antibióticos, as taxas de prescrição de antibióticos para as
crianças diminuíram nos Estados Unidos (GREENE et al., 2012). Campanhas
específicas no país para promover critérios para o uso de antibióticos
provavelmente contribuíram de forma significativa para essa mudança na prática
pediátrica. No entanto, ainda se estima que a prescrição de 50% de todos os
antibióticos na pediatria é desnecessária (MCCAIG et al., 2002; FINKELSTEIN
et al., 2008; YOUNGSTER et al., 2017).
31
2.4. Segurança do Paciente e Farmacovigilância
Um dos maiores desafios em uma gestão de saúde é a análise dos
indicadores de qualidade e o impacto potencial na segurança do paciente (ZAGO
et al., 2014). Com objetivo de diminuir os danos ao paciente gerados por práticas
inseguras de medicação e Evento adverso relacionado a medicamento (EAM), a
OMS lançou o terceiro desafio global para segurança do paciente com o tema
medicação segura (WHO, 2017). Segundo a OMS, há estratégias de segurança
do uso de medicamentos já empregadas na pratica clínica como a conciliação
de medicamentos (WHO, 2017). Uma revisão sistemática realizada por Etchells
e colaboradores (2012) mostrou que a tática mais efetiva e de baixo custo para
prevenção de EAM foi a conciliação de medicamentos. Nesse sentido, a
tecnologia da informação em saúde mostrou melhorar de várias maneiras a
segurança do paciente quanto ao uso de medicamentos, impactando
positivamente em todas as principais etapas do sistema de medicação em
hospitais, que são conhecidas como propensas a erros: prescrição (estruturando
prescrições e verificando erros), distribuição (codificação de barras e
automação) e administração (através de registros eletrônicos da administração
de medicamentos e bombas inteligentes) (SEIDLING; BATES, 2016).
Outra estratégia testada para aumentar a segurança do paciente foi a
Adverse Drug Event Quality Collaborative, que reduziu em 76,5% a taxa de EAM
prejudiciais durante o período de dois anos. Fatores como modelos colaborativo
de qualidade interna, o foco nas formas de errar no gerenciamento de
medicação, o uso confiável de um pacote de prevenção de eventos e a evolução
de uma cultura de segurança que levou a um aumento nos relatórios de EAM,
contribuíram para o sucesso dessa estratégia (MCCLEAD et al., 2014).
Nesse contexto, a farmacovigilância possui um papel essencial na
segurança do paciente no que se refere aos medicamentos comercializados
recentemente bem como os que já estão estabelecidos no mercado
(GERSHMAN; FASS, 2014). Segundo a OMS, a farmacovigilância é definida
como “a ciência e atividades relativas à identificação, avaliação, compreensão e
prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados ao uso de
medicamentos” (WHO, 2006) Dessa forma, um sistema de farmacovigilância
32
deve ser capaz de identificar possíveis problemas relacionados ao uso de
medicamentos de forma efetiva, a fim de prevenir ou minimizar eventuais danos
à saúde dos indivíduos.
O marco histórico da farmacovigilância foi dado pelo “desastre da
talidomida”, onde ocorreram milhares de casos de malformação congênita
devido ao uso da talidomida para prevenção de náuseas em mulheres grávidas
nos anos de 1950 e 1960. A partir deste acontecimento, identificou-se a
necessidade de empreender esforços nas questões de segurança dos
medicamentos. Assim, a OMS, em 1968, iniciou a fase piloto do Programa
Internacional de Monitorização de Medicamentos, para identificar efeitos
adversos desconhecidos ou pouco estudados (WHO, 2005). No Brasil, nas
décadas de 1960 e 1970, surgiu a legislação sanitária de medicamentos,
destacando-se a Lei Federal nº 6360/76, de 1976, que estabelece a transmissão
de acidentes ou reações nocivas à autoridade sanitária competente. Ademais,
várias outras leis, portarias e resoluções federais foram desenvolvidas, a fim de
dar suporte legal às ações de farmacovigilância no país.
No final da década de 1990, com a aprovação da Política Nacional de
Medicamentos e a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa),
institucionalizou-se a responsabilidade de estabelecer, coordenar e monitorar os
sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica no Brasil (BRASIL, 1999).
Assim, a notificação de eventos e reações adversas é parte do trabalho realizado
pela Anvisa. A agência desenvolveu um programa nacional de
farmacovigilância, o Sistema Nacional de Notificações para a Vigilância
Sanitária-Notivisa, para receber notificações de incidentes, eventos adversos
(EA) e queixas técnicas (QT) relacionadas ao uso de produtos e de serviços sob
vigilância sanitária (BRASIL, 2009). Ademais, foi publicada a primeira norma
específica de farmacovigilância destinada aos detentores de registro de
medicamentos, a RDC nº 04, de 2009. Mais recentemente, a Anvisa também
publicou a RDC 36/2013, que institui ações para a segurança do paciente em
serviços de saúde e torna indispensável a notificação de eventos adversos pelo
Núcleo de Segurança do Paciente (NSP) do serviço.
Apesar da importância de notificar os eventos adversos, muitos dados
ainda são subnotificados. As principais causas apontadas para a subnotificação
33
são a falta de compreensão sobre o que é uma RAM, a falta de conhecimento
sobre a importância de notificar e como fazê-lo, o tempo consumido para
preenchimento da documentação necessária e o receio de punições (CHHABRA
et al., 2017; PRIMO; CAPUCHO HELAINE, 2011; VARALLO et al., 2014). Estudo
transversal, realizado na Arábia Saudita, mostrou que 93,8% dos profissionais
de saúde entrevistados concordaram que o relato de RAM deveria ser obrigatório
e 94,5% concordaram que isso melhora a segurança do paciente. Entretanto,
apenas 55,1% dos entrevistados relataram RAM durante a prática (MOINUDDIN
et al., 2018). Na Índia, estudo demonstrou que a frequência de notificação de
RAM, no período de setembro de 2015 a agosto de 2016, foi baixa (0,043%) em
comparação com a média nacional (SINGH et al., 2017).
Estudo realizado como o objetivo de avaliar o conhecimento, atitude e
prática de notificação de RAM entre os profissionais de saúde dos Emirados
Árabes Unidos (EAU) observou que 81%, 83% e 83,3% dos médicos,
farmacêuticos comunitários e farmacêuticos hospitalares, respectivamente, não
sabiam da existência de um sistema para notificação e 56%, 60% e 72%,
respectivamente, não sabiam qual procedimento deveria ser realizado para
notificar uma RAM. Ademais, apenas 19%, 14% e 12,1% dos médicos,
farmacêuticos comunitários e farmacêuticos hospitalares relataram RAM durante
a prática.
No Brasil, um estudo transversal, desenvolvido no Hospital Universitário
da Universidade Federal de Juiz de Fora mostrou que 83,9% dos profissionais
envolvidos na pesquisa relataram ter presenciado algum problema referente à
qualidade dos medicamentos, mas apenas 32,7% realizaram a notificação de
queixas técnicas pela Rede Sentinela. Dessa forma, os resultados apontam que
a subnotificação é um obstáculo para exercer de forma mais eficiente as ações
de farmacovigilância, isso acontece por alguns profissionais não terem
conhecimento que podem e devem notificar qualquer reação ou dano causado
ao paciente relacionado uso de medicamentos (SILVIA; CORNÉLIO; ARAÚJO,
2013).
Nesse sentido, estudo conduzido em um hospital de ensino no Brasil,
identificou que os conhecimentos sobre RAM foram considerados insuficientes
na opinião de 43,7% dos profissionais da instituição (médicos, enfermeiros e
34
farmacêuticos) e 28,5% referiu que o assunto nunca foi abordado no hospital
(PINHEIRO; PEPE, 2011). Ademais, um estudo transversal, realizado com o
objetivo de descrever o conhecimento e as atitudes dos graduandos de
Enfermagem e Farmácia de uma universidade pública do Brasil acerca das RAM,
mostrou que os conhecimentos adquiridos foram considerados insuficientes na
opinião de 57,8% dos estudantes (MEDEIROS; FERREIRA; PAIXÃO; 2017).
Nesse contexto, a prática de notificação deve ser encorajada entre os
profissionais de saúde, visto que o conhecimento das RAM e a atitude dos
profissionais em relação à notificação é essencial para a segurança do paciente.
Assim, estudos que envolvam RAM em crianças menores de 12 anos em uso de
antibióticos são necessários para dar mais robustez em nossa literatura e
contribuir em uma terapia de qualidade para os pacientes.
35
36
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Analisar o perfil de reações adversas a antibióticos em pacientes
pediátricos hospitalizados.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Determinar a incidência de reações adversas a antibióticos em
pacientes pediátricos em hospitais;
• Caracterizar os tipos e severidade de reações adversas a
antibióticos em pacientes pediátricos hospitalizados;
• Avaliação da causalidade
37
RESULTADOS
CAPÍTULO I
38
4. RESULTADOS
4.1 Capítulo 1 - “REAÇÕES ADVERSAS A ANTIBIÓTICOS EM CRIANÇAS
HOSPITALIZADAS – UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Vanessa Lima de Santana
MSc. Student
Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]; [email protected]
Telefone: +5579999191599
Aline Dosea Santana
PhD. Student
Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]
Telefone: +557999749505
Rafaella Oliveira da Silva
PhD. Student
Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]
Telefone: +5579996077258
39
Thaciana Alcantara
PhD. Student
Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]
Telefone: +5579999478972
Sabrina Cerqueira Santos
PhD. Student
Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]
Telefone: +5579991070507
Alfredo Dias de Oliveira Filho
PhD Laboratório de Ensino e Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Departamento
de Farmácia, Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, Brasil.
Endereço: Cidade Universitária “Prof. José Aloísio Campos”, Jardim Rosa
Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000, Brasil.
E-mail: [email protected]
Telefone: +5582991561951
Autor Correspondente: Alfredo Dias de Oliveira Filho. Laboratório de Ensino e
Pesquisa em Farmácia Social (LEPFS), Endereço: Cidade Universitária “Prof.
José Aloísio Campos”, Jardim Rosa Elze, São Cristóvão, CEP: 49100-000,
Brasil. Telefone/Fax: +5582991561951. E-mail: [email protected].
40
Resumo
Introdução: No mundo, as reações adversas a medicamentos (RAM) são um problema de saúde pública, sendo a população pediátrica o grupo mais afetado. Umas das classes farmacológicas mais frequentemente relacionadas as RAM são os antibióticos. No entanto, estudos que avaliam a incidência de RAM para uma única classe de medicamentos ainda são escassos. Objetivo: Analisar o perfil de reações adversas a antibióticos em pacientes pediátricos hospitalizados. Metodologia: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o intuito de analisar a incidência de RAM em crianças em uso de antibioticos de acordo as seguintes etapas: (1) identificação de estudos nas seguintes bases de dados: Embase/PubMed, LILACS, Web of Science e COCHRANE, utilizando os descritores, “adverse reaction to drugs”, “children”, “hospital” and “antibiotic”.’’'em diferentes combinações; (2) avaliação de estudos, no qual o título, resumo e texto completo foram avaliados, segundo os critérios de inclusão pré estabelecidos. As variáveis analisadas foram incidência, tipo de severidade das reações adversas a antibióticos e instrumento utilizado para avaliar a causalidade das reações. Resultados: Dos 11 estudos incluídos nessa revisão, foi observado taxa de incidência de reações adversas de (47%) para pacientes em uso de amoxicilina associada a clavulanato de potássio, a segunda maior taxa foi (17,47%) para linezolida, e (23,91%) para vancomicina. Os tipos de reações associados a esta incidência foram: problemas, erupções cutâneas, candidíase oral, vômitos, diarreia. Apenas um artigo incluído relatou o uso de instrumento (World Health Organization and Uppsala Monitoring Center criteria) para classificação e confirmação das reações adversas por meio da causalidade. Conclusão: As reações adversas são eventos frequentes em pacientes pediátricos submetidos a antibioticoterapia, manifestando-se principalmente por meio de eventos relacionados ao trato gastrointestinal. Descritores: Reação adversa a medicamentos, crianças, hospital e antibiótico.
41
Introdução
As reações adversas a medicamentos (RAM) ocorrem com frequência
durante a prática clínica e são uma das principais causas de morbimortalidade
relatadas durante as hospitalizações [1-2]. Uma revisão sistemática com meta-
análise indicou que as RAM podem ocorrer em aproximadamente 20% dos
pacientes hospitalizados [3].
As crianças normalmente são o público mais susceptível às RAM, devido
às características fisiológicas e à falta de apresentações pediátricas adequadas
[4-6]. Nos países desenvolvidos, estima-se que uma em cada 10 crianças
hospitalizadas experimentará uma RAM [7]. Ademais, uma recente revisão
sistemática mostrou que o número de medicamentos usados e o tempo de
internação hospitalar também são fatores de risco para ocorrência de RAM nesta
população [8].
Dentre as classes de medicamentos existentes, as vacinas e os antibióticos
estão associados à maior frequência de RAM na população pediátrica [9,10].
Estudo realizado em enfermarias pediátricas de um hospital terciário identificou
um total de 64 RAM em 54 pacientes pediátricos analisados. Os medicamentos
mais comumente associados as RAM foram amoxicilina + clavulanato, seguidos
de ceftriaxona [11]. Mais recentemente, estudo realizado no continente asiático,
mostrou que os antibióticos representavam cerca de 53% das RAM em crianças
abaixo de 2 anos de idade [5].
Apesar disto, são escassos os dados sobre a proporção e tipos de RAM
entre pacientes pediátricos hospitalizados [12,13]. Assim, há uma necessidade
de pesquisas que abordem essa temática, a fim de aumentar a segurança do
paciente e gerar evidências para a prática clínica. Dessa forma o objetivo do
estudo foi analisar o perfil de reações adversas a antibióticos em pacientes
pediátricos hospitalizados.
42
Material e Métodos
Foi realizada uma revisão sistemática da literatura científica de acordo com
a declaração “Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-
Analyses” (PRISMA) [14].
Pergunta da Pesquisa
Qual o “perfil” de reações adversas a antibióticos em crianças
hospitalizadas?
Para esclarecer a questão clínica, os critérios de elegibilidade e a estratégia
de pesquisa foram baseados em elementos PICO (População, Intervenção,
Comparação, Resultado e Tipo de estudo): (1) população: Crianças
hospitalizadas (0-12anos); (2) intervenção: Antibióticos; (3) comparação: Sem
comparação; (4) resultados predefinidos: Reações adversas (incidência, tipo e
gravidade) e, (5) tipo de estudo: Não fizemos restrições quanto ao tipo de estudo.
Definições
Para esta revisão foram adotadas as seguintes definições:
• Antibióticos: Foram considerados antibióticos os medicamentos
classificados como tal de acordo com “Anatomical Therapeutic
Chemical” (ATC) [15];
• Pacientes pediátricos: pacientes com idade <12 anos [16];
• Reação adversa a medicamentos “uma resposta nociva e não
intencional a um medicamento que ocorre em doses normalmente
usadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou terapia da doença
ou para modificação de funções fisiológicas” [17].
Estratégia de busca
Uma busca abrangente da literatura foi conduzida nas bases de dados
PubMed, Embase, Web of science e Lilacs para artigos publicados até fevereiro
43
de 2018. Para identificação dos artigos foram utilizados descritores do Medical
Subject Headings (MeSH) e outros descritores não padrões (palavras-texto):
“adverse reaction to drugs"," children "," hospital "and" antibiotic”. Os descritores
foram adaptados para cada base de dados e combinados através de operadores
booleanos (OR e AND). A estratégia de busca completa para as bases encontra-
se no Apêndice 1.
Critérios de elegibilidade
Foram incluídos estudos que atenderam aos seguintes critérios: 1) que
incluíram crianças (0 a 12 anos) hospitalizadas em uso de antibióticos; 2) que
relataram reações adversas a antibióticos; 3); que avaliaram causalidade das
reações adversas; 4) que demonstraram a categorização de causalidade; 5) que
foram publicados em inglês. Não fizemos restrições quanto ao tipo de estudo.
Nesta revisão sistemática foram excluídos estudos que: 1) incluíram outras
classes de medicamentos sem delimitar as reações adversas causadas apenas
por antibióticos; 2) com limitações metodológicas capazes de impedir a análise
da incidência das reações adversas a antibióticos exposição x evento o cálculo
da incidência; 3) artigos não disponibilizados na íntegra.
Seleção de estudos
Após a busca nas bases de dados, foi realizada a triagem de títulos e
resumos dos artigos e pôr fim a triagem de artigos completos. Os estudos foram
selecionados de forma independente por dois avaliadores (V.L.D.S. e A. D. S.).
As divergências foram resolvidas por um terceiro avaliador (R.O.S).
Extração dos dados
Ao final da seleção dos artigos, as seguintes variáveis foram extraídas em
duplicata: autores; ano de publicação; revista; país do estudo; duração do
estudo; população; tamanho da amostra; condições clínicas; métodos e
profissionais envolvidos na detecção das reações adversas a antibióticos;
incidência, tipo e severidade das reações adversas a antibióticos; fatores de risco
44
para reações adversas a antibióticos; medicamentos relacionados a reações
adversas; limitações ou vieses do estudo.
Os medicamentos foram classificados como antibióticos de acordo com o
relato dos autores. Caso os estudos não denominassem os medicamentos como
tal, a ATC foi consultada quando necessário para determinar a inclusão do
estudo [15]. A incidência, tipo e severidade das reações adversas foram relatas
conforme os estudos. Para estudos que não apresentaram incidência de reações
adversas a antibióticos, o cálculo foi realizado. O número de pacientes
pediátricos com reações adversas a antibióticos e o número do paciente
pediátricos no estudo foram utilizados como numerador e denominador,
respectivamente. As divergências foram resolvidas por consenso.
Resultados
Seleção dos estudos
A busca bibliográfica resultou na identificação de 4.042 artigos: PubMed
(1.296), Embase (2.544), The Cochrane Library (186), Web of Science (14), e
LILACS (2). Para análise dos estudos foi utilizada a ferramenta de revisão
sistemática Rayyan QCRI [18], que possibilita as seguintes funções: análise e
exclusão de duplicatas e decisão por pares na análise de títulos e resumos. Ao
alimentarmos o sistema, três arquivos vieram corrompidos da busca nas bases
de dados, e por isso, o sistema disponibilizou 4.039 artigos para a análise.
Após a exclusão dos artigos duplicados, foram analisados 3.623 estudos.
Destes, 3.310 estudos foram excluídos por não atenderem aos critérios de
inclusão na análise de títulos e resumos e 25 não estavam disponíveis para
download. Logo, foram considerados 168 estudos potencialmente relevantes
para a análise de texto completo. Ao final da análise, 11 estudos [19-29] foram
incluídos nesta revisão sistemática (Figura 1).
45
Figura 1. Processo de seleção, o número de artigos incluídos e excluídos a
cada etapa e as razões para exclusão.
Registros duplicados
(n =416)
Registros excluídos [não descreviam o método de
avaliação da causalidade de reações adversas]
(n =157)
Artigos selecionados para
análise de títulos e resumos
(n=3.623)
Artigos para análise de
textos completos
(n=168)
Artigos incluídos na revisão
sistemática
(n=11)
Registros excluídos [não disponível, não é artigo original,
delineamento, idioma, população, não analisa reações
adversas a antibióticos, não analisa somente reações adversas a antibióticos]
(n =3.310)
Artigos indisponíveis para download
(n=25)
Registros identificados por meio
de pesquisa nas bases de
dados
PUBMED (1.296) EMBASE (2.544)
THE COCHRANE LIBRARY (186)
WEB OF SCIENCE (14)
LILACS (2)
46
Caracterização dos estudos
Os estudos presentes nesta revisão sistemática foram realizados somente
em ambiente hospitalar, dos 11 estudos incluídos apenas um não relatou a idade
média e o tempo de estudo [23]. Apenas um artigo incluído relatou o uso de
instrumento (World Health Organization and Uppsala Monitoring Center criteria)
para classificação e confirmação das RAM por meio da causalidade [29]. Os dez
estudos que não relataram o instrumento de avaliação da causalidade utilizaram
um avaliador para fazer esta análise. Estes, foram descritos como: “um
investigador”, “médico observador “, “médico pesquisador”, “investigador-cego”
[19-28]. As classificações utilizadas pelos estudos para definir a causalidade das
RAM foram: “provavelmente”, “possivelmente”, “definitivamente” e “certamente
relacionados”. Apenas um estudo não fez essa classificação [28].
Quanto a incidência de RAM dos estudos incluídos nesta revisão,
Ferweda e colaboradores (2001) [26] mostraram a maior taxa de incidência de
RAM (47%) para pacientes em uso de amoxicilina associada a clavulanato de
potássio. A segunda maior taxa foi apresentada no estudo de Jantausch e
colaboradores (2003) [27], 17,47% para linezolida, e 23,91% para vancomicina.
Dentre as RAM apresentadas nos estudos, as mais frequentes foram
febre, erupções cutâneas, vômitos e diarreia. As classificações utilizadas pelos
estudos para definir a severidade das RAM foram: “não séria” para
Cefalosporinas, Betalactamicos/Vancomicina, Amicacina, Metronidazol,
Fluoroquinolonas, antituberculares, macrolídeos, aciclovir, antimalaricos,
linezolida, anfotericina B, co-trimoxazol, mupiracon e cefalexina [26,29], “leve a
moderada, grave” para ofloxacina e penicilinas [22,24], “Média e moderada” para
macrolideo e cefalosporina [20], um estudo não associa a severidade ao
medicamento, apenas classifica como “Média, moderada e severa [25]. Quatro
estudos não relataram as e severidade das RAM [21,23,27,28]. A tabela 1
caracteriza os estudos incluídos na revisão sistemática e a tabela 2 mostra o
perfil de reações adversas a antibióticos
47
Autor/Ano Tipo de estudo Número total de crianças que utilizaram antibiótico no estudo
Média de idade Tempo de estudo (dias)
Tempo médio de uso de antibiótico (dias)
Jacobs et al.,
1992 [19]
Randomizado, simples-cego, multicêntrico
Cefuroxime axetil (189)
Cafadroxil (98)
3 meses a 12 anos
30
10
Rodriguez et al.,
1996 [20]
Randomizado,
aberto, multicêntrico
Azitromicina (125)
Cefaclor (134)
6 meses e 12 anos
30
Azitromicina (3)
Cefaclor (10)
Kafetzis et al.,
1997 [21]
Randomizado, simples-cego, multicêntrico
Claritromicina (77)
Cefuroxime axetil (75)
2,4 +/- 0,2 anos
35
7
Snedden et al.,
1999 [22]
Randomizado
Meropenen (253) Cefotaxime (252)
Não relatado
Não relatado
Meropenem (15) Cefotaxime (14)
Dohar et al.,1999 [23]
Aberto, multicêntrico, com
um grupo prospectivo e dois
grupos retrospectivos
Ofloxacina (143)
3,6 anos
20
10
Mccarty et al.,
2000 [24]
Randomizado,
simples-cego, com grupo paralelo,
fase III
Claritromicina (268) Penicilina V (260)
7,56 anos
32
Claritromicina (5) Penicilina V (10)
Tabela 1 Caracterização dos estudos incluídos na revisão sistemática.
48
Autor/Ano Tipo de estudo Número total de crianças que
utilizaram antibiótico no estudo
Média de idade Tempo de
estudo (dias)
Tempo médio de uso de
antibiótico (dias)
Aguilar et al.,
2000 [25]
Randomizado,
simples-cego,
multicêntrico, com
grupo paralelo
Amoxicilina (517)
2 a 12 anos
365
7
Ferwerda et al.,
2001 [26]
Randomizado,
duplo-cego, duplo-
simulado,
multicêntrico
Azitromicina (56)
Amocixilina+clavulonato (54)
3,8 a 2,7 anos
30
Não relatou
Jantausch et al.,
2003 [27]
Randomizado,
aberto, controlado
por comparador,
fase III
Linezolide (104)
Vancomicina (48)
0 a 12 anos
300
10 a 28
Pareek et al., 2008
[28]
Prospectivo,
randomizado,
comparador ativo,
multicêntrico
Cefotaxime-sulbactam (50)
Amoxilina+clavulonato (52)
3 meses a 12 anos 455 Não relatou
Baidya et al., 2017
[29]
Observacional
198 crianças
3 anos
365
6,9
Tabela 1 Caracterização dos estudos incluídos na revisão sistemática (continuação).
49
Autor/Ano
Classe de antibiótico
Método usado para avaliar
causalidade
Ponto de corte (causalidade)
para confirmação da
RAM
Tipos de RAM e
antibióticos relacionados
Severidade
%RAM (incidência,
prevalência) no geral
Jacobs et al.,
1992 [19]
Cefalosporinas
Médico observador
Possíveis,
provavelmente, ou quase certamente relacionado com
as drogas
Cefuroxime - diarreia (7), dor abdominal (2), assaduras (4)
Cefadroxil - diarreia (1), vômito (1), assaduras (3)
Não relata
7,9% (Cefuroxima axetil)
6,1% (cefadroxil)
Rodriguez et al., 1996 [20]
Cefalosporinas e
macrolideos
Obsevado pelos pesquisadores
Provavelmente ou
possivelmente relacionados
Azitromicina
(gastrointestinais/vomito) Cefaclor (diarreia, erupção
eritrematosa)
Nenhuma foi considerado
grave
5,26% (Azitromicina)
6,66% (Cefaclor)
Kafetzis et al.,
1997 [21]
Macrolideo e cefalosporina
Um investigador-cego
Possivelmente ou
remotamente relacionado
Sistema digestivo (diarreia, dispepsia, gastroenterite, náusea, dor abdominal,
vômito) e pele (rash cutâneo)
Média e
moderada
16,88% (Claritromicina) 20% (cefuroxime axetil)
Snedden et al.,
1999 [22]
Cefalosporina e
carbapenens
Investigador do estudo
Possivelmente e provavelmente
relacionada
Meropenen (pielonefrite,
erupção geniturinária, cultura positiva para Clostridium difficile, diarreia, anemia,
leucopenia, trombocitopenia) Cefotaxima (eritema
multiforme, leucopenia/ enzimas hepáticas elevadas)
Não relatada
17% Meropenem 12% cefotaxime
Tabela 2 .Perfil de reações adversas a antibióticos.
50
Autor/Ano
Classe de
antibiótico
Método usado para avaliar
causalidade
Ponto de corte
(causalidade)
para
confirmação da
RAM
Tipos de RAM e
antibióticos relacionados
Severidade
%RAM (incidência,
prevalência) no geral
Dohar et al.,
1999 [23]
Quinolonas Investigador do estudo Possivelmente e
provavelmente
relacionada
Auditivo: Dor de Ouvido,
Otorragia, Zumbido. Sentidos
especiais: Distorção de
sabor, erupção cutânea.
Corpo inteiro: Febre, Sistema
nervoso: Parestesia
Leve,
moderada e
graves
12,8%
Mccarty et al.,
2000 [24]
Macrolideo e
Penicilina
Investigador do estudo
Possivelmente e
provavelmente
relacionada
Claritromicina (vômitos,
erupção cutânea e diarreia);
Penicilina V (dor abdominal e
cefaleia)
Média,
moderada e
severa
13% (Claritromicina)
12% (Penicilina V)
Aguilar et al.,
2000 [25]
Penicilinas Opinião de investigador Não relatou Dor abdominal, reação
alérgica, dermatite, diarreia,
gastroenterite, nervosismo,
erupção cutânea, erupção
macrulpapular, sonolência,
perversão do paladar,
urticária e vômitos
Leve a
moderada,
apenas uma
considerada
grave
5,34% (Amoxicilina b.d.)
2,75% (Amoxycillin t.d.s.)
Ferwerda et al.,
2001 [26]
Macrolideo e
cefalosporina
Opinião de um médico
pesquisador
Possivelmente
relacionada,
provavelmente e
certamente
Gastrointestinal, erupções
cutâneas e febre (relação a
cada antibiótico não está
clara)
Nenhuma
considerada
séria
24% (azitromicina)
47% (amocixilina+
clavulonato)
Tabela 2 .Perfil de reações adversas a antibióticos (continuação).
51
Autor/Ano Classe de
antibiótico
Método usado para avaliar
causalidade
Ponto de corte
(causalidade)
para
confirmação da
RAM
Tipos de RAM e
antibióticos relacionados
Severidade %RAM (incidência,
prevalência) no geral
Jantausch et
al., 2003 [27]
Oxazolidinonas e
glicopeptídeos
Investigador e exames
laboratoriais
Não relatou Anemia, diarreia, fezes
moles, candidíase oral,
náusea, pancitopenia,
erupção cutânea,
trombocitose, vômitos
Não relata 17,47% Linezolida
23,91% vancomicina
Pareek et al.,
2008 [28]
Penicilinas Opinião de investigador Possivelmente
relacionada,
definitivamente
relacionada
Diarreia, dor no local da
injeção, vomito, convulsão,
erupções cutâneas (relação a
cada antibiótico não está
clara)
Não relata 10% (cefotaxime-
sulbactam)
15,38% (amoxilina-
clavulonato)
Baidya et al.,
2017 [29]
Cefalosporinas,
Betalactamicos,
Glicopéptidico,
Aminoglicosídeos,
Nitroimidazólicos,
Fluoroquinolonas,
Antituberculares,
Macrolídeos,
Aciclovir,
Antimalaricos,
Oxazolidinonas,
Antifúngico,
Cotrimoxazol,
Mupiracon.
World Health Organization
and Uppsala Monitoring
Center criteria
Possívelmente
relacionada
Erupções cutâneas (3); fezes
moles (3)
Não
considerada
séria
3,03% (6/198)
Tabela 2 .Perfil de reações adversas a antibióticos (continuação).
52
Discussão
Na literatura, há muitos estudos sobre as reações adversas causadas por
medicamentos em crianças [30-32] e o risco do uso de antibióticos em crianças
hospitalizadas tem se tornado um tema frequente, pois esta é a classe de
medicamentos mais frequentemente associada a problemas relacionados a
medicamentos, como as reações adversas [33]. Porém, ainda há poucas
revisões sistemáticas sobre o tema que discutam sobre como é feita a avaliação
da causalidade destas reações [34, 35].
Este aspecto gera uma lacuna importante na prática de saúde baseada
em evidências, visto que, sem a clareza sobre a causalidade destas reações, as
decisões dos profissionais de saúde poderão ser comprometidas ou limitadas.
Logo, esta revisão sistemática estimula a discussão sobre a ausência da análise
da causalidade das RAM nos estudos, uma vez que isto pode subestimar ou
superestimar a relação entre os antibióticos e as RAM em crianças
hospitalizadas.
Embora a maioria dos estudos incluídos nesta revisão não tenham
utilizado instrumentos específicos para avaliar a causalidade e nem justificado o
motivo de tal escolha, outros estudos descritos na literatura relatam o uso de
uma determinada escala [34, 36]. A avaliação da causalidade em casos
individuais de RAM é necessária para estabelecer se existe uma associação
entre o evento clínico adverso e o medicamento suspeito [34, 37]. Dessa forma,
muitas escalas foram desenvolvidas com esse propósito, a fim de avaliar a
relação entre um medicamento e um evento adverso em um determinado
paciente. O sistema de causalidade World Health Organization and Uppsala
Monitoring Center criteria (OMS-UMC), por exemplo, utilizado em apenas um
estudo nesta revisão, leva em consideração os aspectos clínico-farmacológicos
e a qualidade da documentação para avaliação das reações [38].
O Algoritmo de Naranjo, bastante utilizado nos estudos devido à sua
simplicidade, utiliza critérios associados ao conhecimento das RAM já relatadas
e disponíveis na literatura. Ele consiste em 10 perguntas que são respondidas
com “Sim”, “Não” ou “Não sei” e valores são atribuídos a cada resposta. A
somatória dos valores atribuídos a cada um dos itens do algoritmo permite
estabelecer a relação de causalidade [37]. Ademais, outros instrumentos, como
53
o algoritmo de Karch & Lasagna, o algoritmo de Begaud e o de Jones também
são descritos na literatura [39]. Dessa forma, o uso de escalas de avaliação de
reações adversas sugere uma medida confiável e reprodutível da causalidade.
Com relação a incidência de RAM na antibioticoterapia, ela foi
considerada alta em comparação a estudos com adultos [40,41]. Isso pode ser
explicado pelas características fisiológicas das crianças, o que pode
comprometer a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos
medicamentos [42]. A absorção pode ser afetada por diferentes fatores. A
variação de pH, por exemplo, pode interferir diretamente na estabilidade de um
fármaco. Além disso, o esvaziamento gástrico e motilidade intestinal também
apresentam alterações na fase inicial da vida, o que pode aumentar o tempo
necessário para o fármaco alcançar concentrações terapêuticas. Em recém-
nascidos, o peristaltismo também é irregular e lento, ocorrendo aumento do
tempo de absorção [42].
A distribuição de fármacos é dependente de idade e composição corpórea
(especialmente os espaços extracelulares e de água total do corpo). Assim, o
volume deste compartimento pode ser importante para determinar a
concentração do fármaco no seu sítio ativo, visto que muitos se distribuem
através do espaço extracelular [43]. O metabolismo hepático também sofre
alterações de acordo a idade da criança. As enzimas envolvidas na
biotransformação de fármacos sofrem mudanças específicas e muitas reações
têm a sua velocidade reduzida. Como consequência, alguns fármacos
apresentam toxicidade [44]. Além disso, são observados baixos níveis de
atividade enzimática (CYP3A4) em crianças até três meses de idade, o que pode
comprometer o metabolismo de alguns fármacos [42].
Na excreção, a eliminação renal depende de alguns fatores como proteína
ligadora plasmática, fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular renal (FGR) e
secreção tubular. Entretanto, todos esses fatores estão alterados nos primeiros
dois anos de vida, comprometendo os mecanismos de depuração renal [45,46].
Ademais, não são realizados ensaios clínicos com crianças, e isso leva a
imprevisibilidade dos eventos associados ao uso de medicamentos. Dessa
forma, estudos que descrevam a incidência de RAM para cada medicamento são
importantes, visto que podem auxiliar na conduta clínica e assim, aumentar a
segurança do paciente.
54
Nesta revisão, as classes farmacológicas dos antibióticos que mais
provocaram RAM foram as cefalosporinas e as penicilinas. Um estudo
prospectivo, realizado em um hospital terciário, com o objetivo de detectar e
analisar RAM em pacientes em uso de antibióticos, mostrou que as principais
classes envolvidas também foram as cefalosporinas, representando 34. 69% das
reações identificadas, seguidas de fluoroquinolonas (30,61%) e penicilinas
(14,28%) [36]. Ademais, outros estudos também revelaram a predominância de
reações a cefalosporinas e as penicilinas [47, 48]. Dessa forma, outras pesquisas
corroboram com os dados encontrados nesta revisão, mostrando a necessidade
de maior atenção para essas classes de antibióticos.
Andrade e colaboradores (2017) [49], em coorte realizada em hospital
com população de estudo de 0-14 anos, observaram que pacientes que fizeram
uso de antibióticos sistêmicos têm 2,75 vezes mais chance de ter uma RAM do
que aqueles que não utilizaram. Nos estudos incluídos nesta revisão as RAM
mais associadas ao uso de antibióticos foram febre, erupções cutâneas,
problemas gastrointestinais, vômitos e diarreia. Em revisão sistemática e
metanálise sobre incidência de RAM em hospitais terciários com pacientes de
todas as faixas etárias, foram relatadas reações cutâneas e síndrome de Steven
Johnson como tipos RAM mais associadas a antibióticos [50]. Ademais, Lftikhar
e colaboradores (2018) [51], em estudo multicêntrico realizado no Paquistão com
1269 pacientes, de todas as faixas etárias, sobre a causalidade de RAM a
antibióticos, observaram que os órgãos frequentemente associados também
foram o trato gastrointestinal e a pele.
Com relação a severidade a maioria dos estudos incluídos nessa revisão
classificaram como leves a moderadas. Estudo prospectivo, realizado em um
hospital terciário na Índia, corrobora com os dados desta revisão, ao
classificarem a severidade das 143 RAM a antibióticos encontradas em
pacientes pediátricos e adultos, como leve (89%) e moderada (11%) [52]. Dessa
forma, é importante o monitoramento das RAM e intervenção da equipe de
saúde, para garantir o uso racional de medicamentos e segurança do paciente.
55
Forças e limitações
Esta revisão tem como pontos fortes o número de bases de dados
utilizadas para uma busca ampla na literatura sobre o tema, além da análise do
perfil das reações adversas a antibióticos. Como limitações, a falta de uma
avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos.
Conclusão
Na revisão, a incidência de RAM a antibióticos foi alta, quando comparada
a outros estudos e a severidade foi classificada como leve a moderada. As
principais classes de antibióticos associados a RAM em pacientes pediátricos
foram as cefalosporinas e penicilinas e com relação a causalidade, a maioria dos
estudos não utilizaram um instrumento especifico para essa avalição.
Nesse contexto, os resultados deste estudo fornecem um perfil de RAM
em pacientes pediátricos em uso de antibióticos e uma visão sobre a importância
do monitoramento e da prescrição criteriosa de antibióticos para reduzir os danos
que podem resultar das reações. Ademais, é necessária uma documentação
adequada, o uso de instrumentos para avaliar a causalidade das reações, bem
como a realização de notificações para os centros de farmacovigilância, a fim de
aprimorar o cuidado e garantir a segurança dos pacientes.
Agradecimentos
Esta pesquisa contou com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Conflito de Interesse
Não há conflito de interesses.
56
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74
APÊNDICES
75
APÊNDICE 1 - ESTRATÉGIA DE BUSCA NAS BASES DE DADOS
#1 "Drug-related Side Effects and Adverse Reactions" OR "Drug Related
Side Effects and Adverse Reactions" OR "Adverse Drug Event" OR
"Adverse Drug Events" OR "Drug Event, Adverse" OR "Drug Events,
Adverse" OR "Side Effects of Drugs" OR "Drug Side Effects" OR "Drug
Side Effect" OR "Effects, Drug Side" OR "Side Effect, Drug" OR "Side
Effects, Drug" OR "Adverse Drug Reaction" OR "Adverse Drug Reactions"
OR "Drug Reaction, Adverse" OR "Drug Reactions, Adverse" OR
"Reactions, Adverse Drug" OR "Drug Toxicity" OR "Toxicity, Drug" OR
"Drug Toxicities" OR "Toxicities, Drug"
#2 "Anti-Bacterial Agents" OR "Agents, Anti-Bacterial" OR "Anti Bacterial
Agents" OR "Antibacterial Agents" OR "Anti-Bacterial Compounds" OR
"Anti Bacterial Compounds" OR "Compounds, Anti-Bacterial" OR
"Bacteriocidal Agents" OR "Agents, Bacteriocidal" OR "Bacteriocides" OR
"Anti-Mycobacterial Agents" OR "Agents, Anti-Mycobacterial" OR "Anti
Mycobacterial Agents" OR "Antimycobacterial Agents" OR "Agents,
Antimycobacterial" OR "Antibiotics" OR "Antibiotic" OR "Antibiotic
Prophylaxis" OR "Prophylaxis, Antibiotic" OR "Premedication, Antibiotic"
OR "Antibiotic Premedication" OR "Antibiotic Premedications" OR
"Premedications, antibiotic"
#3 "Infant, Newborn" OR "Infants, Newborn" OR "Newborn Infant" OR
"Newborn Infants" OR "Newborns" OR "Newborn" OR "Neonate" OR
"Neonates" OR "Infant" OR "Infants" OR "Child, Preschool" OR "Preschool
Child" OR "Children, Preschool" OR "Preschool Children" OR "Child" OR
"Children"
#4 "Cohort studies" OR "Cohort Study" OR "Studies, Cohort" OR "Study,
Cohort" OR "Concurrent Studies" OR "Studies, Concurrent" OR
"Concurrent Study" OR "Study, Concurrent" OR "Closed Cohort Studies"
OR "Cohort Studies, Closed" OR "Closed Cohort Study" OR "Cohort
Study, Closed" OR "Study, Closed Cohort" OR "Studies, Closed Cohort"
OR "Analysis, Cohort" OR "Cohort Analysis" OR "Analyses, Cohort" OR
"Cohort Analyses" OR "Historical Cohort Studies" OR "Cohort Study,
Historical" OR "Historical Cohort Study" OR "Study, Historical Cohort" OR
"Studies, Historical Cohort" OR "Cohort Studies, Historical" OR "Incidence
Studies" OR "Incidence Study" OR "Study, Incidence" OR "Studies,
Incidence" OR "Case-Control Studies" OR "Case-Control Study" OR
"Studies, Case-Control" OR "Study, Case-Control" OR "Case-Comparison
Studies" OR "Case Comparison Studies" OR "Case-Comparison Study"
OR "Studies, Case-Comparison" OR "Study, Case-Comparison" OR
"Case-Compeer Studies" OR "Studies, Case-Compeer" OR "Case-
Referrent Studies" OR "Case Referrent Studies" OR "Case-Referrent
Study" OR "Studies, Case-Referrent" OR "Study, Case-Referrent" OR
"Case-Referent Studies" OR "Case Referent Studies" OR "Case-Referent
76
Study" OR "Studies, Case-Referent" OR "Study, Case-Referent" OR
"Case-Base Studies" OR "Case Base Studies" OR "Studies, Case-Base"
OR "Case Control Studies" OR "Case Control Study" OR "Studies, Case
Control" OR "Study, Case Control" OR "Nested Case-Control Studies" OR
"Case-Control Studies, Nested" OR "Case-Control Study, Nested" OR
"Nested Case Control Studies" OR "Nested Case-Control Study" OR
"Studies, Nested Case-Control" OR "Study, Nested Case-Control" OR
"Matched Case-Control Studies" OR "Case-Control Studies, Matched" OR
"Case-Control Study, Matched" OR "Matched Case Control Studies" OR
"Matched Case-Control Study" OR "Studies, Matched Case-Control" OR
"Study, Matched Case-Control" OR "Longitudinal Studies" OR
"Longitudinal Study" OR "Studies, Longitudinal" OR "Study, Longitudinal"
OR "Random Allocation" OR "Allocation, Random" OR "Randomization"
OR "Clinical Trials, Randomized" OR "Trials, Randomized Clinical" OR
"Controlled Clinical Trials, Randomized" OR "Randomized Controlled
Trial" OR "Randomized Controlled Trials" OR "Controlled Clinical Trial"
OR "Controlled Clinical Trials" OR "Clinical Trial" OR "Clinical Trials"
#5 “Hospitals” [MeSH Terms] OR “Hospital”
#6 #1 AND # 2 AND #3 AND #4 AND # 5
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