reações de heck intermoleculares com olefinas não- ativadas
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
INSTITUTO DE QUÍMICA
CAIO COSTA OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK INTERMOLECULARES COM OLEFINAS NÃO-ATIVADAS. PROCESSOS DIRECIONADOS PELO SUBSTRATO E FORMAÇÃO ENANTIOSSELETIVA DE CENTROS TERCIÁRIOS E
QUATERNÁRIOS NA PRESENÇA DE LIGANTES NITROGENADOS
CAMPINAS
2015
CAIO COSTA OLIVEIRA
REAÇÕES DE HECK INTERMOLECULARES COM OLEFINAS NÃO-ATIVADAS. PROCESSOS DIRECIONADOS PELO SUBSTRATO E FORMAÇÃO ENANTIOSSELETIVA DE CENTROS TERCIÁRIOS E
QUATERNÁRIOS NA PRESENÇA DE LIGANTES NITROGENADOS
Tese de Doutorado apresentada ao Instituto de
Química da Universidade Estadual de Campinas
como parte dos requisitos exigidos para a obtenção
do título de Doutor em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO CAIO COSTA OLIVEIRA, E ORIENTADA PELO PROF. DR. CARLOS ROQUE DUARTE CORREIA.
CAMPINAS
2015
.
...E aquilo que nesse momento se revelará aos povos
Surpreenderá a todos não por ser exótico
Mas pelo fato de poder ter sempre estado oculto
Quando terá sido o óbvio...
Caetano Veloso
Eu sei de muito pouco. Mas tenho a meu favor tudo o que não sei e por ser um campo virgem está livre de preconceitos.
Tudo o que não sei é a minha parte maior e melhor: é minha largueza. É com ela que eu compreenderia tudo. Tudo o que eu não sei é que constitui a minha verdade.
Clarice Lispector
Agradecimentos
Agradeço à Fapesp pela bolsa de doutorado e ao CNPq e à Capes pelo apoio
financeiro durante a realização deste projeto.
Ao Instituto de Química da Unicamp pela excelente infraestrutura e aos seus
funcionários dedicados. Especialmente à Bel da CPG e aos técnicos da RMN,
Anderson, Paula, Sônia e Gustavo.
Aos colegas do departamento de Química Orgânica, pelas discussões, cafés,
lanches e empréstimos de reagentes e materiais.
Aos Professores Silvio Cunha, Jorge David e Rita Cerqueira pelo incentivo e
preocupação em proporcionar boa formação aos seus estudantes.
À minha família, pelo suporte, incentivo e paciência para lidar com minha
ausência (e presença) ao longo dos últimos 5 anos.
Aos meus amigos de Basel pelos ensinamentos, discussões, beer tasting,
e pela viagem à República Tcheca. Além é claro, da ajuda com os cálculos teóricos.
Aos integrantes do LASSO pela paciência, discussões (calorosas ou não)
sobre química, pelos momentos mundanos, etílicos, pelos churrascos e pela
diversão nos congressos... Em especial aos mais antigos (estes respiraram fundo
mais vezes): Cristiane, Francisco e Ricardo.
Um agradecimento especial para Rafaela, Francisco e Ricardo pela correção
da tese. Obviamente, eles são inocentes quanto aos meus desacertos.
Ao Professor Andreas Pfaltz da Universidade de Basel pela confiança e
orientação durante o ano em que trabalhei no seu grupo de pesquisa.
Por fim e longe de ser menos importante, agradeço ao Professor Carlos
Roque pelo exemplo de educação, orientação, dedicação e esforço constante para
nos motivar (mesmo nos momentos em que temos certeza que só ele enxerga
salvação para o projeto). Pelas conversas filosóficas e/ou químicas. Pela liberdade e
incentivo para que nós possamos criar e desenvolver projetos. Este somatório de
qualidades torna este Professor a personificação do que denominamos
ORIENTADOR. Por isso, meus agradecimentos a ele são repletos de carinho e
admiração.
Resumo
Olefinas não-ativadas são substratos reconhecidamente desafiadores para a
reação de Heck devido aos relatos de isomerização dos produtos e material de
partida pelos complexos de Pd(II). Contudo, devido ao seu potencial sintético, novas
metodologias eficientes para contornar este problema são altamente desejáveis.
Neste cenário, serão apresentados nesta Tese de Doutorado os esforços sintéticos
para aplicar a reação de Heck-Matsuda como uma alternativa eficiente e confiável
para a arilação régio e estereosseletiva de olefinas não-ativadas cíclicas e acíclicas.
A primeira parte dos resultados consiste na arilação de malonatos alilados e
-Matsuda
-, quimio- e estereosseletividade observada foi
atribuída à quelação das espécies de Pd (II) pelas carbonilas presentes no material
de partida. Posteriormente, uma estratégia similar foi desenvolvida para arilação de
ciclopentenos substituídos em elevados níveis de diferenciação facial. Esta
metodologia foi aplicada na síntese em 5 etapas do imunossupressor VPC01091,
Posteriormente, são apresentados os esforços realizados para a
dessimetrização de olefinas cíclicas que resultaram no desenvolvimento da primeira
metodologia enantiosseletiva para a reação de Heck-Matsuda. Por fim, o
aperfeiçoamento do método, bem como, a síntese de novos ligantes quirais
permitiram extrapolar a metodologia para olefinas acíclicas com excelentes níveis de
enantiosseleção para a formação de centros estereogênicos terciários e
quaternários. O potencial sintético desta transformação foi demonstrado para a
síntese do bloqueador de canal de cálcio (R)-verapamil.
Abstract
Non-activated olefins are challenging substrates for the Heck reaction due the
frequent isomerization of products and starting materials by Pd (II) complexes.
However, owing to its synthetic potential, new efficient methods to circunvent these
issues are highly desirable. In this scenario, in this Doctoral Thesis are presented
synthetic efforts to implement the Heck-Matsuda reaction as an efficient and reliable
alternative for the regio- and stereoselective arylation of cyclic and acyclic non-
activated olefins.
The first part of the results consists in the arylation of allylated-malonates and
its synthetic applications. In this process, called "Substrate-directed Heck-Matsuda
reaction" the observed regio-, chemo- and stereoselectivity were attributed to the
chellation of cationic Pd (II) species to carbonyls groups present in the starting
material. Moreover, a somewhat similar strategy was developed for the arylation of
substituted cyclopentenes with high levels of facial differentiation. This method was
applied in the synthesis of the immunosuppressive VPC01091 in 5 steps.
Finally, efforts for the development of the first enantioselective Heck-Matsuda
reaction is discussed by means of cyclic olefins desymmetization. Additionally, the
improvement of this method, as well as, synthesis of new chiral ligands allowed its
use to build tertiary and quaternary stereocenters from acyclic olefins in excellent
levels of enantioselection. The synthetic potential of this transformation was
demonstrated by the total synthesis of the calcium channel blocker (R)-verapamil.
Lista de Esquemas
Lista de Tabelas
Tabela 1. Reação de Heck entre olefinas não-ativadas (16) e ácidos aril-borônicos (17). __________ 26 Tabela 2. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de sais de prata. ________________________ 80 Tabela 3. Heck-Matsuda enantiosseletiva utilizando Zn(OTf)2 como aditivo. ______________________ 81 Tabela 4. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de bases. ______________________________ 83 Tabela 5. Avaliação da fonte de paládio para a Heck-Matsuda enantiosseletiva. __________________ 95 Tabela 6. Avaliação do solvente para a Heck-Matsuda enantiosseletiva. ________________________ 97 Tabela 7. Avaliação da base para a Heck-Matsuda enantiosseletiva ____________________________ 98 Tabela 8. Otimização da relação Pd/ligante na Heck-Matsuda enantiosseletiva. ___________________ 99 Tabela 9. Reação de Heck-Matsuda com álcoois alílicos não-simétricos. _______________________ 111
Lista de Figuras
Figura 1, Espectro de RMN-1H do cinamil-malonato 47a (+ isômeros). __________________________ 37 Figura 2. Acompanhamento da reação de Heck-Matsuda por ESI-MS. __________________________ 41 Figura 3, Complexos de paládio catiônico contendo o aduto de Heck. __________________________ 42 Figura 4, Estrutura do Fingolimod (94). ___________________________________________________ 54 Figura 5. Estereoisômeros do VPC01091, ________________________________________________ 55 Figura 6. Espectro de RMN-1H (CD3OD, 250 MHz) aril-ciclopenteno 124q. ______________________ 65 Figura 7. Incrementos de nOe em 124n. _________________________________________________ 66 Figura 8. Espectro de RMN-13C (CD3OD, 500 MHz) do aril-ciclopenteno 124s. ___________________ 67
Sumário
1. Introdução ........................................................................................................................ 17
2. Resultados ....................................................................................................................... 33
2.1, Arilação quimio-, régio- e estereosseletiva de alil-malonatos ..................................... 33
2.1.1. Aspectos gerais .................................................................................................. 33
2.1.2. Resultados e discussão ...................................................................................... 36
2.1.3. Conclusão ........................................................................................................... 50
2.2. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação na síntese do VPC01091 ................................................................................................................... 51
2.2.1. Aspectos gerais .................................................................................................. 51
2.2.2. Resultados e discussão. ..................................................................................... 60
2.2.3. Conclusão ........................................................................................................... 73
2.3. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva. Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas. .......................................................... 74
2.3.1. Aspectos gerais .................................................................................................. 74
2.3.2. Resultados e discussão ...................................................................................... 78
2.3.3. Conclusão ........................................................................................................... 88
2.4. Arilação enantiosseletetiva de olefinas acíclicas ....................................................... 89
2.4.1. Aspectos gerais .................................................................................................. 89
2.4.2. Resultados .......................................................................................................... 93
2.4.3. Conclusão ......................................................................................................... 113
2.5. Construção de centros estereogênicos quaternários ............................................... 114
2.5.1. Aspectos gerais ................................................................................................ 114
2.5.2. Resultados e discussão .................................................................................... 117
2.5.3. Conclusão ......................................................................................................... 128
3. Conclusão geral ............................................................................................................. 129
4. Parte Experimental ........................................................................................................ 131
4.1. Considerações gerais .............................................................................................. 131
4.2. Arilação quimio-, régio e estereosseletiva de alil-malonatos .................................... 134
4.3. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação na síntese do VPC01091 ................................................................................................................. 143
4.4. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva. Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas ......................................................... 161
4.5. Arilação enantiosseletiva de olefina acíclicas .......................................................... 169
4.5.1. Construção de centros estereogênicos terciários .............................................. 169
4.5.2. Construção de centros estereogênicos quaternários ........................................ 185
5. Referências.................................................................................................................... 210
17
1. Introdução
A funcionalização de moléculas orgânicas através da formação de novas
ligações C-C é um dos pilares da síntese química. As metodologias capazes de
realizar estas transformações de forma eficiente em moléculas complexas tendem a
alcançar grande popularidade na comunidade científica. Como exemplos, pode-se
citar as reações aldólicas (1839), de Michael (1883), Wittig (1919) e Diels-Alder
(1924), que ainda hoje são alvos de estudos, aprimoramentos e aplicações em
síntese total. De forma geral, estas reações clássicas estão baseadas na reatividade
de grupos funcionais, majoritárioitariamente derivados carbonílicos e/ou
heteroátomos, que facilitam a incorporação tanto de eletrófilos quanto nucleófilos
nos átomos de carbono vizinhos a eles.1
As reações citadas acima permaneceram durante muito tempo como as
principais ferramentas para a formação de ligações C-C. Um incremento significativo
no arsenal dos métodos sintéticos e que permitiu a expansão para o uso de
substratos, até então pouco usuais, foi o descobrimento dos acoplamentos cruzados
no início da década de 1970.2 Estas reações foram desenvolvidas essencialmente
-
orgânicos através de um conjunto de três etapas elementares:(1) adição oxidativa.
(2) transmetalação com um nucleófilo e por fim. (3) eliminação redutiva para
restaurar o catalisador (Esquema 1)
Os substituintes presentes nos haletos/pseudo-haletos influenciam
especialmente na cinética das reações (Esquema 1). Do ponto de vista mecanístico,
18
este fenômeno pode ser explicado pelo fato de que apenas as ligações C-X (Ar-X) e
C- (M-R) são rompidas no processo, minimizando a
participação de substituintes vizinhos a estas ligações. O cenário oposto é
observado nas reações clássicas mencionadas anteriormente, para as quais, a
carbonila ou heteroátomos são importantes requisitos no processo. Por exemplo,
carbonos alifáticos e olefinas conjugadas nas reações aldólicas e de Michael,
respectivamente. Nestes casos, diz-se que a carbonila atua como um substituinte
ativante para os grupos funcionais ligados a ela.1
Esquema 1. Influência dos grupos funcionais nos acoplamentos cruzados e reações
de Heck, Michael e aldólica.
Outra transformação catalisada por paládio descoberta na mesma época dos
acoplamentos cruzados foi a reação de Mizoroki-Heck. Mecanisticamente, esta
reação difere das demais por não haver as etapas de transmetalação e eliminação
redutiva convencional para a formação a ligação C-C. Neste caso, o organopaládio
formado adiciona-se a uma olefina através da inserção migratória (carbopaladação)
19
syn (Esquema 1). A restauração da olefina é realizada pela -eliminação do hidreto
de paládio. A complexidade destas etapas impõe grandes desafios à reação de
Mizoroki-Heck, entre eles, destacam-se o régio- e estereocontrole durante a
carbopaladação e a possibilidade de formação de isômeros posicionais das olefinas,
caso exista mais de um hidrogênio passível de ser eliminado nos átomos de
carbono vizinhos ao paládio.3
O mecanismo da reação de Mizoroki-Heck faz com que ela esteja em um
ponto intermediário entre as reações clássicas e os acoplamentos cruzados no que
diz respeito à influência dos substituintes da olefina. Considerando-as como um
iste uma modificação estrutural significativa após a
carbopaladação decorrente do rompimento da ligação C-C e da formação de duas
novas ligações (Esquema 1). Apesar da presença de carbonilas e/ou
heteroátomos ligados às olefinas não ser um pré-requisito para que a reação ocorra,
a perturbação eletrônica promovida por estes grupos funcionais permite um
regiocontrole mais eficiente para a inserção do paládio, uma vez que normalmente o
paládio se insere no carbono olefínico mais rico em elétrons.
Em relação à -eliminação, a estratégia estrutural mais comum para a
maximização da seletividade é a utilização de substratos com apenas um tipo de
hidrogênio disponível, seja pelo uso de substratos cíclicos ou em reações
intramoleculares.3
Estas características da reação de Mizoroki-Heck implicam em sérias
restrições quanto à utilização de olefinas substituídas unicamente por grupos
alquílicos, denominadas como não-ativadas (Esquema 2). A interferência eletrônica
destes substituintes nos substratos não é tão acentuada, tornando suas reações
20
pouco seletivas em relação à inserção do paládio. Além disso, a migração da olefina
ao longo da cadeia carbônica, promovida por espécies reativas de hidreto de
paládio, promove a obtenção de misturas de isômeros posicionais do produto final.
Este fato torna a reação de Mizoroki-Heck com olefinas não-ativadas um desafio e
são raros os casos nas quais altos níveis de seletividade são alcançados (Esquema
2).
Esquema 2. Reação de Heck com olefinas eletronicamente distintas.
Uma aplicação elegante da reação de Heck intramolecular com uma olefina
não-ativada foi descrita por Thomson e colaboradores em 2014 na síntese do
diterpeno citotóxico maoecristal V (4) (Esquema 3).4 Os espirociclos 2 e 3 foram
obtidos em proporção de 1:4 após reação de Heck intramolecular com o
intermediário 1, seguida da remoção in situ do protetor de silício. Como pode ser
visto na proposta de ciclo catalítico, o aduto primário para esta transformação é o
composto 2. Ele é formado a partir ciclização estereosseletiva que define a
configuração no carbono espiro (C-D). Neste intermediário, apenas um hidrogênio
possui orientação adequada para realizar a -eliminação syn. Normalmente, o
intermediário E é negligenciado nas descrições de ciclos catalíticos na literatura
mas, após a -eliminação, o hidreto de paládio permanece coordenado à nova
olefina e pode ser decomposto na presença da base para regenerar o catalisador de
21
Pd (0) e liberar o aduto primário da reação de Heck [2 (OTIPS)] ou isomerizar para
formar o complexo F. Este intermediário pode sofrer uma nova inserção do hidreto
de paládio para formar o organopaládio G e realizar a -eliminação com um dos dois
hidrogênios vizinhos. Um que irá regenerar F ou com aquele que dará origem ao
complexo H, que após a degradação do hidreto de paládio dará origem ao aduto de
Heck isomerizado [3 (OTIPS)]. Uma vez que as etapas de adição de hidreto/ -
eliminação ocorrem em condições de equilíbrio, duas características experimentais
são essenciais para a obtenção do aduto isomerizado como majoritárioitário: 1) o
longo tempo reacional, 6 dias sob aquecimento a 126 ºC e 2) a presença da base
volumosa N-metil-2,2,6,6-tetrametil-piperidina (PMP) (5), que aumenta a meia-vida
do hidreto de paládio no meio reacional (Esquema 3).
O exemplo da reação de Heck com a olefina não-ativada durante a síntese do
maoecristal V (4) exemplifica as dificuldades encontradas neste tipo de
transformação. Apesar do controle perfeito na regiosseletividade da ciclização, não
foi possível obter apenas um isômero posicional do produto final. Este fato pode ser
explicado pelas similaridades eletrônicas entre as olefinas (E e H - Esquema 3) e os
hidrogênios (G - Esquema 3) que produzem complexos e fontes de hidretos
energeticamente semelhantes, respectivamente.
Em versões intermoleculares para a arilação de olefinas não-ativadas são
encontrados os mesmos problemas. No entanto, uma dificuldade adicional consiste
no controle da regiosseletividade durante a etapa de carbopaladação em
decorrência da baixa diferenciação eletrônica entre os carbonos da dupla ligação.
De forma geral, este controle pode ser alcançado por três maneiras distintas: 1)
natureza eletrônica do intermediário de paládio, que pode ser neutro ou catiônico; 2)
22
direcionamento do substrato através da quelação com as espécies de aril-paládio, e
3) utilização de ligantes que potencializem a capacidade de diferenciação entre os
carbonos olefínicos, por razões eletrônicas e/ou estéricas.
Esquema 3. Reação de Heck intramolecular na síntese do maoecristal V (4).
A rota catiônica da reação de Heck acontece quando o contra-íon do paládio
após a adição oxidativa é uma espécie não coordenante. Estes intermediários são
formados diretamente quando os substratos são, por exemplo, ariltriflatos, sais de
arildiazônio ou aril-iodônios. No caso dos haletos, que apresentam alta afinidade
pelo paládio, a sua remoção da esfera de coordenação do metal é realizada através
da adição de sais de prata ou pela utilização de ligantes bisdentados. No caso das
olefinas não-ativadas terminais, quando a rota neutra é utilizada o controle na
23
regiosseletividade é governado por fatores estéricos e a obtenção dos produtos
lineares é favorecida. Enquanto que na rota catiônica, a arila é transferida para o
carbono que possui a maior capacidade de estabilizar a carga parcial positiva
gerada após a formação do complexo com o aril-paládio. Assim, os produtos
ramificados são obitidos preferencialmente (Esquema 4).3
Esquema 4. Ciclo catalítico geral para a reação de Heck pelas vias neutra e catiônica.
Uma transformação relevante do ponto de vista metodológico e do seu
potencial sintético que pode ser utilizada como um exemplo didático para os
diferentes modos de controle para a régio- e estereosseletividade para as reações
de Heck intermoleculares são aquelas com os derivados da alil-amina.5 Em 2013,
Xiao e coloboradores reportaram a arilação preferencial no carbono terminal desta
olefina não-ativada partir da reação com derivados N,N-bisprotegidos com grupos
24
carbonilados 6 em excelentes rendimentos e níveis de régio- e estereosseleção (
Esquema 5).5a Neste caso, brometos de arila foram utilizados como os
substratos para a adição oxidativa e a transferência preferencial da arila para o
carbono terminal (9) pode ser explicada pela utilização da rota neutra do ciclo
catalítico, na qual os substituintes volumosos no nitrogênio favorecem a
transferência da arila para o carbono menos impedido, bem como, pela quelação da
espécie de paládio (II) pela carbonila durante o estado de transição 8.
Esquema 5. -arilação de derivados de alil-aminas 6.
25
Posteriormente, o mesmo grupo reportou uma metodologia elegante para a -
arilação preferencial da N-Boc-alilamina (11) também com brometos de arila 7
utilizando como pré-catalisador uma mistura de Pd(OAc)2 e do ligante bisdentado
1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (12).5b Este ligante farovece a transferência do
paládio para o carbono terminal tanto pela dissociação do brometo após a adição
oxidativa (gerando um intermediário catiônico), quanto pelo seu impedimento
estérico que favorece a transferência do paládio para o carbono menos impedido. A
utilização de substratos N,N-bisprotegidos 6 não promoveu a formação do produto
desejado, indicando que, provavelmente, o hidrogênio da ligação N-H do carbamato
deve auxiliar a dissociação do brometo. Além disso, uma vez que a presença de ao
menos um grupo Boc é necessária para o sucesso da transformação, os autores
racionalizaram uma estabilização no intermediário 13 devido a formação de um
complexo com a carbonila (Esquema 6).
Esquema 6. -arilação de derivados de alil-aminas 11,
26
Em 2008, White e colaboradores relataram um outro exemplo para a arilação
régio- e estereosseletiva de Heck com olefinas não-ativadas (16a-d) utilizando
ácidos borônicos (17a-c) como agentes de transferência de arila (Tabela 1).6 Nestes
casos, os níveis de seletividade foram governados pelo tamanho de quelato
carbonila-paládio formado durante a etapa de carbopaladação. Por exemplo, anéis
de cinco ou seis membros forneceram as maiores regiosseletividades (Tabela 1,
entradas 1-2), enquanto que para os de sete membros a seletividade não foi
significativamente superior ao observado para a arilação do undeceno (16d) (Tabela
1, entradas 3-4). A formação preferencial do produto alílico 18 durante a arilação de
16b pode ser explicada pela isomerização da olefina para formar o composto
conjugado com a carbonila.
Tabela 1. Reação de Heck entre olefinas não-ativadas (16) e ácidos aril-borônicos (17).
entrada olefina quelato produto 19/18 rendimento (%)
1
20/1 75
2
1/18 50
27
Uma vez que a quelação das espécies de paládio são favorecidas em
reações que procedem pela rota catiônica, as metodologias que atendem esta
condição são amplamente utilizadas para arilação de olefinas não-ativadas. Entre
elas, destacam-se as reações de arilação, nas quais sais de arildiazônio são
utilizados como os agentes de transferência de arila. Esta transformação é
comumente denominada com reação de Heck-Matsuda, em reconhecimento ao
trabalho pioneiro de Tsutomu Matsuda sobre a introdução do uso de sais de
diazônio na reação de Heck.7
A alta reatividade dos sais de arildiazônio em reações catalisadas por paládio
pode ser explicada por dois fatores: 1) facilidade em sofrer a adição oxidativa devido
a labilidade da ligação C-N2+ e 2) a perda de nitrogênio da esfera de coordenação do
paládio promove a formação rápida de espécies catiônicas ArPd+L2. A reatividade
diferenciada destes sais permite o desenvolvimento de metodologias
operacionalmente simples sem a necessidade de ligantes do tipo fosfina. Assim, via
de regra, esta reação é realizada em temperaturas brandas (0-80 ºC), tempos
reacionais que variam de minutos a poucas horas e sem a necessidade de
atmosfera inerte ou solventes anidros.8
Neste cenário, Correia e colaboradores reportaram em 2009 a arilação régio-
e estereosseletiva de acetatos alílicos 20 utilizando a reação de Heck-Matsuda
3
2/1 60
4
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28
(Esquema 7).9 Esta transformação foi realizada utilizando Pd2(dba)3 como
catalisador, NaOAc como base e benzonitrila como solvente. Nestas condições, foi
possível obter uma série de cinamil-acetatos (22) com controle perfeito da
estereoquímica da olefina em favor do isômero E e sem a detecção de subprodutos
provenientes da reação de substituição alílica catalisada por paládio (reação de
Tsuji-Trost). Os altos rendimentos foram consistentemente elevados mesmo com
sais de arildiazônio contendo grupos em orto, elétron retiradores ou substituídos com
haletos (Esquema 7).
Esquema 7. Reação de Heck-Matsuda com acetatos alílicos 20.
O ciclo catalítico proposto para esta reação inicia pela adição oxidativa ao sal
de diazônio para produzir o aril-paládio catiônico B (Esquema 8). Esta espécie
eletrofílica de paládio (II) pode coordenar com a carbonila presente no acetato alílico
(C) para, em seguida, direcionar a formação do complexo (D) e a inserção do
paládio no carbono interno por meio do estado de transição E, estabilizado pela
assistência anquimérica da carbonila. O paladaciclo F, produto da carbopaladação,
29
possibilita a -eliminação syn apenas com os hidrogênios do carbono benzílico.
Assim, a estereoquímica da dupla ligação é definida nesta etapa, como apresentado
no intermediário G. Esta conformação é favorecida por posicionar o grupo aril com o
substitinte de menor impedimento estérico, no caso, o hidrogênio em posição axial.
Após a restauração da dupla ligação, o hidreto de paládio é liberado no meio
reacional e decomposto pelo NaOAc regenerando a fonte de paládio (0) (Esquema
8).
Esquema 8. Proposta de ciclo catalítico para a arilação de acetatos alílicos 20.
O sucesso da arilação dos acetatos alílicos através da reação de Heck-
Matsuda direcionada pelo substrato permitiu, após otimização adicional, que a
mesma estratégia fosse utilizada para a arilação de derivados de amidas alílicas (23)
em excelentes rendimentos e níveis de seletividade.10 Adicionalmente, o incremento
na complexidade estrutural da transformação permitiu o desenvolvimento de rotas
sintéticas curtas e eficientes para a obtenção de moléculas de interesse
30
farmacológico como o antifúngico naftifina (25), o fito-hormônio abamina SG (27) e o
calciomimético cloridrato de cinacalcet (29)
Esquema 9).
Esquema 9. Aplicações sintéticas da reação de Heck-Matsuda com derivados da
alilamina 23a-c.
Além do potencial sintético da arilação de derivados da alilamina através da
reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato, outra característica que
merece destaque é a capacidade única desta metodologia de permitir a utilização de
derivados mono-protegidos e obter os derivados -arilados em altos rendimentos e
régio- e estereosseletividade (Esquema 10). Por exemplo, Cacchi e colaboradores
reportaram a arilação eficiente de Heck-Matsuda com as N,N-bisBoc-alilamina (30) e
a formação preferencial do produto -arilado 31 em 99:1 foi atribuída ao impedimento
estérico das dois grupos Boc.11 Em contrapartida, ao utilizar a N-Boc-alilamina (11),
31
a regiosseletividade foi apenas 75:25. Cabe destacar que quando o mesmo
substrato foi utilizado nas condições descritas por Correia e colaboradores o produto
-arilado foi obtido em 77% de rendimento e com regiosseletividade de 91:9.
Esquema 10. Reação de Heck-Matsuda com os N-alil-carbamatos 11 e 30.
É interessante notar que o grande diferencial entre as metodologias é a
escolha do solvente, acetonitrila por Cacchi e benzonitrila por Correia. A maior
seletividade obtida em benzonitrila pode ser explicada pelos seus menores valores
de polaridade e donacidade quando comparados à acetonitrila. A menor polaridade
pode favorecer o curso da reação através da formação do estado de transição com
dispersão de carga 33, observado na reação direcionada pelo substrato, enquanto
que em acetonitrila, os estados de transição que procedem sem a quelação da
carbonila 34a-b devem ser favorecidos em maior extensão (Esquema 11). Esta
explicação está em sintonia com o número de donacidade (ND) destes solventes
14,1 para a acetonitrila e 11,9 para a benzonitrila.12 Como este número reflete a
tendência do solvente em interagir com ácidos de Lewis, é esperado que a interação
da carbonila com o paládio seja mais favorecida em benzonitrila proporcionando
maior seletividade para a reação de Heck-Matsuda.
32
Esquema 11. Influência da acetonitrila e benzonitrila na reação de Heck-Matsuda.
Os trabalhos apresentados evidenciam o potencial das reações de Heck com
olefinas não-ativadas como uma estratégia na geração de complexidade estrutural
em síntese orgânica. Os desafios inerentes a esta transformação, como o controle
na régio-e estereosseletividade, bem como, a migração da olefina ao longo da
cadeia carbônica serviram como estímulo para o desenvolvimentos de novas
metodologias envolvendo a reação de Heck-Matsuda que serão apresentados neste
trabalho de doutorado.
Nos dois primeiros capítulos serão apresentadas novas metodologias,
investigação mecanística e aplicações sintéticas da reação de Heck-Matsuda
direcionadas pelo substrato com olefinas não-ativadas. O conhecimento adquirido
nesta primeira etapa foi utilizado como alicerce para o desenvolvimento dos
primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva que, aliado ao
desenvolvimento de novos ligantes quirais, permitiu a construção de centros
esterogênicos terciários e quaternários a partir de olefinas cíclicas e acíclicas.
33
2. Resultados
2.1, Arilação quimio-, régio- e estereosseletiva de alil-malonatos
2.1.1. Aspectos gerais
O desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato
abriu as portas para a funcionalização de acetatos e derivados de aminas alílicas,
que até então era considerada um desafio na literatura. O diferencial desta
metodologia é baseado tanto na utilização da benzonitrila, que favorece a
assistência anquimérica da carbonila ao aril-paládio catiônico, quanto nas condições
reacionais brandas que permiram a obtenção dos produtos de forma quimio- e
estereosseletiva.
Esta combinação de fatores coloca esta transformação em uma posição
privilegiada para a arilação de olefinas não estudadas ou cujos protocolos
convencionais para a reação de Heck não são satisfatórios. Neste cenário, o
desenvolvimento de um método eficiente para a arilação estereosseletiva de alil-
malonatos (35) representa uma oportunidade para ampliar a portifólio da reação de
Heck-Matsuda direcionada pelo substrato.
Reações de arilação neste tipo de olefina apresentam-se como um desafio
sintético devido a tendência dos ésteres malônicos em sofrer descarboxilação em
extremos de pH ou sob aquecimento.13 Além disso, a obtenção cinamil-malonatos
(37) através de substituição nucleofílica ou pela reação de Tsuji-Trost com os
respectivos eletrófilos alílicos 40 é problemática pois, estes substratos não são
disponíveis comercialmente e a substituição nucleofílica em qualquer um destes
34
sistemas alílicos leva preferencialmente à formação do produto substituído na
posição benzílica (interna) 41 (Esquema 12).14
Esquema 12. Síntese de cinamil-malonatos.
Em 2009, Su e colaboradores descreveram a arilação do alil-dietil-malonato
(42) via acoplamento descarboxilativo com ácidos areno-carboxílicos 43,15 O
rendimento das reações variou entre 24 e 85%. No entanto, o sucesso da reação foi
limitado a ácidos carboxílicos ricos em elétrons e substituídos na posição orto por
uma metoxila. Apesar da alta temperatura e da grande quantidade de ácido no meio
reacional o produto de descarboxilação não foi descrito pelos autores (Esquema
13).
35
Esquema 13. Arilação descarboxilativa com ácidos areno-carboxílicos 43.
Na tentativa de ampliar a utilização em reações de acoplamento do sistema
catalítico [Pd(C3H5)Cl]2/Tedicyp (46), Doucet e colaboradores descreveram a
arilação de dimetil-alil-malonato (45) com diversos brometos de arila 7.16 Contudo,
devido ao alto tempo reacional sob aquecimento (20 h, 130 °C) foi observada a
formação do sub-produto descarboxilado 38 na maioria dos exemplos. Já os
brometos orto-substituídos levaram predominantemente à formação dos ésteres
monocarbonílicos do tipo 38, limitando a reação de arilação na posição terminal
somente aos brometos de arila 4-substituídos (Esquema 14).
Esquema 14. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) com brometos de arila 7.
De acordo com o que foi apresentado, apesar da reação de Heck ser uma
escolha viável para a arilação de alil-malonatos, os protocolos descritos na literatura
apresentam escopo limitado. Assim, considerando a reação de Heck-Matsuda
direcionada pelo substrato como uma excelente abordagem para a arilação de
substratos decorados com grupos diretores, o objetivo desta etapa do doutorado foi
desenvolver uma metodologia de amplo escopo para a síntese de cinamil-malonatos
37 com alto controle régio- e estereoisomérico.
36
2.1.2. Resultados e discussão
A reação escolhida como modelo para a reação de Heck-Matsuda direcionada
pelo substrato foi a arilação do alil-malonato 45 com o sal 4-metóxi-fenildiazônio
(21d) (1,2 equiv.) utilizando as condições otimizadas para a arilação dos acetatos
alílicos: Pd(dba)2 (8 mol%), NaOAc (3 equiv.) como base e benzonitrila (0,1 mol/L)
como solvente.9 Nestas condições, uma mistura dos regioisômeros cinamil-malonato
(cis e trans) 47a e ramificado 48a foi obtida em 91% de rendimento após 1 hora de
reação (Esquema 15). Tentativas de modificar o solvente ou base promoveram
decréscimo no rendimento e na estereosseletividade.
Esquema 15. Arilação do dimetil-alil-malonato (45) via reação de Heck-Matsuda.
A régio- e a estereosseletividade foram determinadas por 1H-RMN através da
integração dos prótons do metileno alílico. Eles apresentam-se como um dubleto de
tripletos para os isômeros trans (2,78 ppm) e cis (2,93 ppm) e como um dubleto
(3,02 ppm) para o isômero interno 48a (Figura 1). O dubleto em 6,42 ppm (J = 15
Hz) confirma a formação do isômero terminal trans como majoritário.
37
Figura 1. Espectro de RMN-1H do cinamil-malonato 47a (+ isômeros).
A partir desse resultado, a metodologia foi expandida para outros sais de
diazônio com padrões de substituição diversificados (Esquema 16). De forma geral,
os sais deficientes em elétrons proporcionaram a arilação com as maiores
seletividades (47p-u), enquanto que as menores foram observadas para os sais
ricos de elétrons (47a, 47c-f). Estes resultados estão em sintonia com a hipótese de
trabalho, já que as espécies de paládio deficientes em elétrons devem interagir mais
intensamente com as carbonilas dos ésteres que compõem o sistema malonato.
Sais orto-substituídos forneceram os produtos com alta regiosseletividade (47b, 47l,
47r e 47s). Por fim, todas as reações foram realizadas em frasco aberto, na
temperatura ambiente e com tempos reacionais inferiores a uma hora.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
38
Esquema 16. Arilação do alil-malonato 45 via reação de Heck-Matsuda.
É importante mencionar que em nenhum caso foi observado o produto
descarboxilado, a migração da dupla ligação ao longo da cadeia alifática ou a
formação dos adutos da reação de Jaap-Klingemann 49 e 50 (adição nucleofílica do
malonato ao sal de diazônio) (Esquema 17).17 Estes resultados consolidam esta
metodologia como a primeira com escopo abrangente para a obtenção de cinamil-
malonatos 47a-s com diversos padrões de substituição e elevado grau de régio-,
quimio- e estereosseletivade.
39
Esquema 17. Reação de Jaap-Klingemann.
A fim de obter maiores detalhes sobre o mecanismo desta reação de Heck-
Matsuda direcionada pelo substrato foi realizado o monitoramento da reação por
Electrospray Ionization Mass Spectrometry (ESI-MS), em colaboração com o grupo
do Prof. Dr. Marcos Nogueira Eberlin (IQ-UNICAMP).18 Sabendo que a reação de
Heck-Matsuda transcorre sob condições reacionais brandas e o por uma rota
catiônica, a interceptação das espécies de paládio no espectrômetro é facilitada, não
sendo necessária a utilização de moléculas carreadoras de grupos funcionais com
cargas eletrônicas, conhecidos como "charged tags".19
Em uma colaboração anterior, o mecanismo da reação de Heck-Matsuda com
o di-hidrofurano (51) foi investigado por ESI-MS e evidenciou a importância do
ligante dba (dibenzilideno-acetona) para esta transformação. Por exemplo, o
arilpaládio coordenado com o dba 54 (m/z 488) foi atribuído como a espécie reativa
para a carbopaladação (55 - m/z 558) após a troca de ligantes no intermediário 53,
Por fim, após a -eliminação, o hidreto de paládio 56 (m/z 382) é liberado no meio
reacional e é decomposto pelo NaOAc para regenerar o catalisador de Pd (0)
(Esquema 18).
40
Esquema 18. Mecanismo da Heck-Matsuda com o di-hidrofurano (51) por ESI-MS.
A investigação do mecanismo por ESI-MS começou com a análise nos íons
presentes na suspensão de NaOAc, Pd(dba)2 e dimetil-alil-malonato (45) em PhCN,
e como esperado, nenhuma espécie contendo paládio foi detectada. Devido ao alto
ponto de ebulição da benzonitrila (191 ºC), que impossibilita a formação do spray no
espectrômetro, a acetonitrila foi utilizada para diluir as alíquotas da reação.
A adição do sal de arildiazônio 21d promove rapidamente o surgimento do
aril-paládio catiônico 53 [m/z 336 = 4-OMe-C6H4-Pd+(MeCN)3], o mesmo observado
para a arilação do di-hidrofurano, e do produto da carbopaladação 57 (m/z 426).
Considerando que complexos de paládio (II) apresentam, usualmente, quatro
ligantes na sua esfera de coordenação, a detecção do íon m/z 426 indicou que a
espécie catiônica de paládio estava coordenada com as duas carbonilas do
substrato. Caso contrário, seria esperada a detecção do produto da carbopaladação
com mais de uma acetonitrila coordenada, por exemplo, m/z 467 e m/z 508.
41
Figura 2. Acompanhamento da reação de Heck-Matsuda por ESI-MS.
O monitoramento desta reação foi realizado a partir da coleta de alíquotas a
cada 5 minutos de reação e uma característica dos espectros obtidos consistiu na
presença proeminente do pico m/z 426 nos primeiros 30 minutos de reação. A
diminuição da sua intensidade relativa ocorreu simultaneamente com o incremento
intensidade dos picos correspondentes aos adutos de Heck [(m/z 301 = 47a + Na+) e
m/z260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500
0
100 426425
357
336320
424
428
430
488
m/z260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500
0
100 426425
357
320
361 424
365
430
m/z260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500
0
100 426425
424357342301
286 336 413383
428
430
488
m/z260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500
0
100 342
301
286 336413
383357 488426
a) 5 minutos
b) 10 minutos
c) 30 minutos
d) 60 minutos
42
(m/z 342 = 47a + Na+ + MeCN)] (Figura 1- c,d). Como esperado, após 60 minutos de
reação o intermediário 57 deixou de ser observado (Figura 1- d).
Diferentemente do que foi observada para a arilação do di-hidrofurano (51), a
análise dos espectros de massa adquiridos ao longo da reação de Heck-Matsuda
com o dimetil-alil-malonato (45a), demonstrou a presença de poucos intermediários
de paládio coordenados com o dba. A participação secundária deste ligante pode
ser ilustrada pela baixa instensidade relativa do aril-paládio 58 (m/z 488), cujo
aumento é observado apenas após 60 minutos de reação. Esta aparente preferência
pela formação de complexos de paládio catiônico com o aduto de Heck foi
evidenciada pela identificação do aril-paládio 59 (m/z 532) e pela ausência do
hidreto de paládio 60 (m/z 663, Figura 3) em todos os espectros adquiridos. O único
hidreto de paládio identificado consistia no seu complexo com duas moléculas do
aduto de Heck (m/z 663) e pode ser o responsável pela formação do isômero cis a
partir da sua reinserção ao produto trans.
Figura 3. Complexos de paládio catiônico contendo o aduto de Heck.
Uma vez que a identificação de um intermediário por ESI-MS não é suficiente
para afirmar a sua participação no ciclo catalítico, foram realizados experimentos
para embasar a hipótese da participação das duas carbonilas de 45 como ligantes
para o paládio durante a reação de Heck-Matsuda. Por exemplo, considerando que
43
o dba não era essencial para a reação estudada, foi utilizado um novo sistema
catalítico constituído de Pd(OAc)2 sob atmosfera de CO (utilizado para reduzir o
paládio) (Esquema 19). Nestas condições, o aduto de Heck foi obtido em
rendimento e seletividade semelhantes aos da condição inicial (Esquema 13).
Esquema 19. Substituição da fonte de paládio na reação de Heck-Matsuda.
A formação do sub-produto ramificado 48, que seria o esperado para uma
reação que ocorre pela via catiônica, pode ser explicada por uma rota alternativa na
qual a carbopaladação de 53 ocorre sem o axílio das carbonilas do substrato (45),
transferindo a arila para o carbono olefínico mais pobre em elétrons (Esquema 20).
. Esquema 20. Proposta mecanística para a formação dos isômeros 47a e 48a.
A influência do número de carbonilas foi avaliada durante a arilação do metil-
4-pentenoato (62), na qual o aduto de Heck 63 foi obtido em 66% de rendimento e
44
com regiosseletividade (90l :10r) inferior ao análogo biscarbonilado 47t. Apesar do
quelato formado nesta reação ser estruturalmente análogo aos propostos para a
arilação dos acetatos e amidas alílicos,9,10 foi observada a migração da olefina ao
longo da cadeia carbônica. Uma explicação para este fato é que ao substituir o
heteroátomo (O ou N) por um metileno (CH2) ocorre um aumento na distância entre
a carbonila e o paládio, diminuindo tanto a estabilidade quanto a velocidade com a
qual ele é formado, que por sua vez, facilita a -eliminação com os hidrogênios
diferentes dos presentes no carbono benzílico (Esquema 21).
Esquema 21. Reação de Heck-Matsuda com o 5-pentenoato de metila (62).
Considerando que o aumento do espaçador entre as carbonilas e a olefina
desfavoreceria entrópica- e cineticamente a formação dos quelatos durante a
carbopaladação, os ésteres malônicos 65 e 68 foram sintetizados e avaliados na
reação de Heck-Matsuda. Assim, a arilação de 65 com o sal de arildiazônio 21t, que
deveria envolver um quelato de sete membros 66 levou à formação do produto 67
com uma seletividade 88l:12r. O aumento do grau de liberdade pelo acréscimo de
mais um metileno na cadeia alifática, que requeriria a formação do quelato de 8
membros 69, promoveu uma transformação sem seletividade (55l:45r). Além da
45
perda da seletividade, quando comparado com a arilação de 45, os adutos de 67 e
70 foram isolados em conjunto com os sub-produtos de migração da olefina ao longo
da cadeia (Esquema 22).
Esquema 22. Efeito da topologia das carbonilas na reação de Heck-Matsuda.
A inserção de uma metila no carbono -carbonílico foi realizada tanto para
favorecer a formação do quelato pelo efeito Thorpe-Ingold quanto para aumentar a
basicidade de Lewis dos oxigênios das carbonilas do malonato 71 e tornou as
reações mais seletivas independentemente da natureza eletrônica do sal de
arildiazônio (Esquema 23). Este aumento na densidade eletrônica pode ser
explicado pela conformação preferencial Z adotada pelas metoxilas dos ésteres a
fim de minimizar as repulsões estéricas com a metila do carbono -carbonílico,
permitindo a transferência de densidade eletrônica através de uma hiperconjugação
46
n- *. Outra hipótese para explicar a diferença de reatividade entre 45 e 71 é que na
primeira olefina poderia ocorrer a desprotonação do hidrogênio -dicarbonílico
gerando um intermediário que apresenta geometria planar e por este motivo não
conseguiria quelar o paládio com as duas carbonilas e a olefina simultaneamente
(Esquema 23).20
Esquema 23. Efeito de parâmetros estereoeletrônicos na regiosseletividade.
Outra evidência da participação das duas carbonilas foi a menor seletividade
(80l:20r) da reação de Heck-Matsuda ao utilizar utilizar o di-t-butil-alil-malonato (73)
quando comparada a reação entre 45 com o sal 21d, provavelmente devido a
desestabilização do quelato análogo a 57 em decorrência do grande volume dos
grupos t-butila (Esquema 24).
47
Esquema 24. Efeito do volume do éster na regiosseletividade.
Por fim, para validar que o sucesso da reação de Heck-Matsuda não foi
decorrente apenas do efeito eletrônico retirador de elétrons das duas carbonilas do
substrato, foi utilizado a alil-malonitrila (77) como substrato. Uma vez que a
diposição espacial das nitrilas não permite a complexação com paládio, foi
observada apenas a decomposição dos reagentes (Esquema 25).
Esquema 25. Reação de Heck-Matsuda com a alilmalonitrila (77).
Baseado nessa série de resultados foi proposto um ciclo catalítico na qual o
curso da reação é direcionado pelas carbonilas presentes no substrato. Assim, ao
ser adicionado ao meio reacional, o sal de arildiazônio promove a adição oxidativa
do Pd(dba)2 para gerar o aril-paládio catiônico B. Este intermediário, ao ser quelado
pelo substrato, direciona a inserção do grupo arila na posição terminal (D). A
restrição conformacional deste intermediário impede que ocorra a -eliminação com
outros hidrogênios diferentes daqueles presentes no carbono benzílico,
impossibilitando a migração da olefina ao longo da cadeia. Após um giro em torno da
48
ligação, a -eliminação syn ocorre a partir do confôrmero mais estável E e produzirá
o aduto de Heck trans, que ainda permanece coordenado ao hidreto de paládio F.
Neste ponto, o hidreto pode ser liberado no meio reacional e ser decomposto pelo
NaOAc para regernerar a fonte de Pd (0) ou pode interagir com outra molécula do
aduto de Heck, que após reinserção e -eliminação, pode dar origem ao aduto de
Heck cis (Esquema 26).
Esquema 26. Proposta de ciclo catalítico para a arilação do dimetil-alil-malonato
(45).
O potencial sintético desta reação de Heck-Matsuda direcionada pelo
substrato foi demonstrado em colaboração com o grupo do Prof. Marcus Sá do
Instituto de Química da Universidade Federal de Santa Catarina (Esquema 27). Os
49
adutos de Heck foram empregados na síntese de 5-arilmetil-lactonas 80 de potencial
interesse farmacológico em quatro etapas e com rendimentos globais que variaram
entre 42 e 59% (Esquema 27). Inicialmente, os cinamil-malonatos 47, foram
tratados com Oxone® para fornecer os epóxidos 78. O uso de solução tampão com
pH= 8 previniu a oxidação do carbono -carbonílico. A hidrogenólise de 78 sob
catálise por Pd/C, seguida de lactonização, reação de Krapcho e descarboxilação
assitidas por aquecimento em micro-ondas forneceu as lactonas 80. Cabe destacar,
que esta rota envolveu apenas uma purificação por coluna cromatográfica, sendo ela
realizada ao final das 4 etapas.
Esquema 27. Síntese das 5-arilmetil-lactonas 80.
50
2.1.3. Conclusão
Nesta etapa do trabalho foi desenvolvida uma metodologia régio- e
estereosseletiva para a arilação de derivados de ésteres malônicos alilados via
reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato. A regioquímica observada nos
produtos obtidos foi contrária à esperada para o mecanismo catiônico da reação de
Heck. Este fato foi atribuído à complexação do aril-paládio catiônico com as duas
carbonilas do substrato. A comprovação desta hipótese foi obtida pela realização de
reações controle e pelo acompanhamento da reação por ESI-MS. Por fim, os adutos
de Heck foram utilizados como precursores para a síntese de 5-arilmetil-lactonas
com potencial interesse farmacológico.
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico
Organic Letters (2014, 16, 5180).21
51
2.2. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação
na síntese do VPC01091
2.2.1. Aspectos gerais
A reação de Heck com olefinas cíclicas não-ativadas é um tópico de grande
interesse em catálise, não apenas porque aril-ciclopentenos são unidades
estruturais presentes em moléculas de interesse farmacológico, mas especialmente
pelo controle desafiador da posição da olefina ao final do processo. De acordo com
o mecanismo, o aduto primário desta reação apresenta um centro esterogênico, que
em caso de isomerização da dupla ligação, pode ser destruído, levando a produtos
de menor valor sintético.22
No caso da reação de Heck-Matsuda, os relatos para a funcionalização
controlada de olefinas cíclicas não eram promissores.22 Por exemplo, a arilação de
cicloalcenos não funcionalizados 81 foi relatada por diversos grupos de pesquisa,
produzindo misturas inseparáveis do aduto primário 83a e dos isômeros 83a-b
(Esquema 28). Apenas dois exemplos seletivos haviam sido descritos, no primeiro,
Matsuda e colaboradores relataram um único exemplo para a arilação do
ciclopenteno com o sal de arildiazônio 85 obtendo aduto primário em 67% de
rendimento.23 No segundo, descrito por Yus e colaboradores o aduto de Heck 88 foi
obtido na forma do isômero estirênico em 82% de rendimento.24 Sabendo da
capacidade da reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato de controlar a
carbopaladação e da afinidade do hidreto de paládio por substratos quelantes, a sua
aplicação para a arilação dos ciclopentenos substituídos 89 foi racionalizada. A
obtenção estereosseletiva dos adutos de Heck 90 permitiria sua aplicação na
52
síntese do VPC01091 (91), um agonista do receptor 1 da esfingosina-1-fosfato
(S1P1), com potencial aplicação no tratamento da esclerose múltipla.25
Esquema 28. Reação de Heck-Matsuda com olefinas cíclicas não ativadas.
2.2.1.1. Sínteses do VPC01091
A esfingosina (92) é um aminoálcool de cadeia longa cuja estrutura é a base
para a formação de uma importante classe de lipídios da membrana celular
conhecidos como esfingolipídios (Esquema 29).26 Além disto, a fosforilação
catalisada pela enzima esfingosina-cinase 2 dá origem a esfingosina-1-fosfato (S1P)
(93), um segundo mensageiro que está envolvido em diversos processos biológicos,
incluindo regulação imunológica por meio da ativação dos linfócitos T.27
53
Esquema 29. Fosforilação de esfingosina (92).
Os receptores celulares da esfingosina-1-fosfato (S1P) são subdivididos em
cinco subtipos representados pelas siglas S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5.
Recentemente, o desenvolvimento de fármacos que tenham a capacidade de atuar
como agonista para o receptor S1P1 tem atraído a atenção de diversos grupos de
pesquisa, pois este mecanismo de ação está diretamente relacionado com o
tratamento da esclerose múltipla.28
Esta doença neurodegenerativa atinge cerca de 2,5 milhões de pessoas no
mundo, sendo a maioria delas mulheres e é caracterizada pela destruição de forma
irreversível da bainha de mielina dos nervos pelos linfócitos T. Os principais
sintomas da esclerose múltipla são distúrbios da visão e da memória, dor, vertigem e
depressão.27
As formas mais comuns de tratamento são: (1) a administração intravenosa
ou intramuscular dos interferons- (imunomoduladores), que tem como principais
desvantagens o elevado custo dos medicamentos e a via de administração; (2) uso
de imunossupressores, que causam a paralisação total do sistema imunológico.
Outros agravantes nestes tratamentos são a baixa eficiência e o grande número de
efeitos colaterais associados aos fármacos.27
Em 2010, a indústria farmacêutica Novartis lançou o Fingolimod (Gylenia®,
FTY720) (94), o primeiro fármaco ativo por via oral para o tratamento da esclerose
múltipla (Figura 4). O mecanismo de ação está relacionado com a sua capacidade
54
de competir reversivelmente com a S1P (93) pelo receptor S1P1 presente nos
linfócitos. Quando este receptor é ativado por 93 ele permite que o linfócito T migre
para a corrente sanguínea e ao chegar no sistema nervoso central destrua a bainha
de mielina.27
Figura 4. Estrutura do Fingolimod (94).
Uma desvantagem associada ao uso desse fármaco é que ele não apresenta
seletividade entre os receptores da S1P (93), podendo interagir indiscriminadamente
com os receptores S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5. O agonismo para os subtipos 4 e 5 não
é responsável por nenhum efeito colateral significativo. No entanto, a interação com
S1P3 provoca distúrbios no sistema cardiovascular, como bradicardia (diminuição da
frequência cardíaca) e hipertensão.27
Na busca por fármacos mais seletivos para essa doença, um grupo de
pesquisadores da Abbott descobriu em 2006, que a mistura dos quatro
estereoisômeros do VPC01091 (91) apresentou a capacidade in vivo de diminuir a
concentração dos linfócitos T na corrente sanguínea sem alterar a frequência
cardíaca. Estes resultados indicaram que 91 apresenta agonismo seletivo para o
receptor S1P1, tornando-se assim, um excelente candidato a fármaco para o
tratamento da esclerose múltipla.25
A primeira síntese de 91 foi iniciada pela adição conjugada do ácido borônico
96 à ciclopentenona (95) catalisada por paládio, em 67% de rendimento. A cadeia
alquílica lateral foi inserida através de uma reação de Sonogashira, seguida da
55
redução do alcino conjugado ao anel aromático. A cetona 98 foi submetida a uma
reação de Strecker, seguido por hidrólise da nitrila, para fornecer o aminoácido 100,
que após redução do ácido carboxílico forneceu 91 como uma mistura de
estereoisômeros em 22% de rendimento (Esquema 22).25
Esquema 30. Primeira síntese do VPC01091 (91).
A fim de descobrir qual o efeito da estereoquímica relativa e absoluta dos
estereoisômeros de 91 para a sua atividade farmacológica, Macdonald e
colaboradores realizaram a primeira síntese assimétrica para a obtenção dos seus
quatro estereoisômeros 101-102ab (Figura 5).29
Figura 5. Estereoisômeros do VPC01091,
56
A primeira etapa desta síntese foi uma reação de Kumada, catalisada por
níquel, para produzir o álcool alílico sustituído 105, que após mesilação e
substituição nucleofílica com NaI forneceu o iodeto alílico 106 em 85% de
rendimento (Esquema 31). Este iodeto foi utilizado para alquilar de forma
estereosseletiva a imida quiral 107. O intermediário 108 obtido foi submetido à
reação de metátese de fechamento de anel e posterior redução com LiBH4 para
fornecer o arilciclopenteno 109. Ao utilizar o catalisador de irídio catiônico (Crabtree),
que pode ser coordenado pela hidroxila, o ciclopentano trans 110a foi obtido
quantitativamente como único isômero. Para obter o isômero cis, a diferenciação das
faces do anel durante a hidrogenação foi realizada pela proteção da hidroxila com
grupo volumoso (TIPS) a fim de orientar a introdução do hidrogênio pela face oposta
ao éter de sílicio. Após remoção do protetor de silício, o álcool 110b foi obtido como
produto majoritário de uma mistura 85:15 dos diastereômeros (Esquema 31).29
Esquema 31. Síntese dos alcoóis diastereoméricos 110 e 111.
57
As etapas finais da síntese foram descritas apenas para álcool 110a, que foi
acilado com o isocianato 111 e após hidrólise do grupo tricloroacetila forneceu o
carbamato 113 em 93% de rendimento (Esquema 32). A etapa chave da síntese foi
a inserção estereosseletiva do nitrogênio à ligação C-H do carbono terciário
catalisada por ródio em rendimentos que variaram de 57 a 66%. O cloridrato 101a foi
obtido após proteção do nitrogênio com o grupo Boc, hidrólise da oxazolidina,
remoção do Boc e precipitação da amina pela adição de HCl concentrado. Esta rota
foi aplicada de forma análoga para o álcool 110b e os seus enantiômeros foram
separados por HPLC quiral (Esquema 32). De posse de todos os estereoisômeros,
foram realizados experimentos para avaliar a capacidade de atuação destas
moléculas como agonistas do receptor S1P1, Os amino-alcoóis 101a e 102a
apresentaram atividades farmacológicas semelhantes, no entanto, o isômero 101a
(Figura 5) foi pouco mais ativo nos testes in vivo. 29
Esquema 32. Síntese do amino-álcool 101a.
Após a descoberta dos isômeros mais ativos, o mesmo grupo de
pesquisadores publicou quase simultaneamente dois trabalhos focados na obtenção
dessas moléculas em escala multigrama para utilização em ensaios biológicos.30,31
No primeiro, a rota foi iniciada pela dialquilação da imina 114, primeiro com brometo
de alila e depois de forma enantiosseletiva com o haleto 115 na presença do
58
catalisador de transferência de fase quiral 116 (Esquema 33). Em seguida, a
hidrólise da imina permitiu a obtenção do amino-éster 117 em 61% de rendimento e
97% de ee. A formação do ciclopenteno 117 foi obtida a partir da proteção da amina
com Boc, metátese de fechamento de anel, inserção da cadeia lateral pela reação
de Suzuki e redução do éster com LiBH4, A hidrogenação da olefina em 117 seguida
de remoção do grupo Boc em meio básico permitiu a obtenção de uma mistura de
101a e 102b. Após separação por HPLC preparativo e precipitação pela adição de
HCl, foram obtidos 1,05g de 101a (54% de rendimento) (Esquema 33).30
Esquema 33. Síntese estereosseletiva de 101a.
Na segunda síntese em escala multigrama para obtenção do VPC01091 foi
utilizada uma abordagem semelhante à utilizada na patente do grupo (Abbott) em
2006 (Esquema 30).28 A rota sintética teve início com a adição enantiosseletiva do
ácido borônico 17d, catalisada por ródio, à cetona 95 em 88% de rendimento e 95%
59
de excesso enantiomérico (Esquema 34).31 A reação de Strecker com 119 forneceu
a hidantoína 120 em 95% de rendimento. A baixa solubilidade deste produto na
maioria dos solventes dificultou a sua recristalização, por este motivo ele foi metilado
e recristalizado em acetonitrila para fornecer 121 em apenas 20% de rendimento.
Neste ponto, o outro diastereômero foi isolado e utilizado na mesma sequência
reacional. A hidrólise da hidantoína e esterificação do ácido na presença de SOCl2
forneceu 79 gramas do cloridrato do amino-éster 122 em 91% de rendimento para
as duas etapas (Esquema 34). As mesmas etapas foram realizadas quando ent-119
foi utilizada.31
Esquema 34. Síntese do cloridrato do amino-éster 122.
As etapas finais da síntese foram descritas apenas para 122b, sendo a
primeira, a reação de Sonogashira, seguida das reduções do alcino e do éster
metílico para fornecer 102b em 60% de rendimento global para as últimas três
etapas (Esquema 35).31
60
Esquema 35. Síntese de 102b.
2.2.2. Resultados e discussão.
A síntese do VPC01091 (101) foi racionalizada a partir da arilação
estereosseletiva da olefina cílica 123 (Esquema 36). A presença de dois grupos
capazes de coordenar com o paládio impõe grandes desafios relacionados à
diferenciação facial durante a carbopaladação. No entanto, baseado nos resultados
obtidos para a arilação dos alil-malonatos que indicaram que a obtenção de maiores
níveis de estereosseleção decorreram do uso de grupos coordenantes mais ricos em
elétrons (Esquema 23) e pela formação de quelatos com menor repulsão entre os
substituintes (Esquema 24), foi racionalizado que a arilação pela mesma face do
carbamato deveria ser a preferencial. Assim, seria possível obter os adutos de Heck
124 de forma estereosseletiva e transformá-los de forma direta no VPC01091 (101)
(Esquema 36).
Esquema 36. Proposta retrossintética para o VPC01091(101).
A síntese da olefina 123 em escala de multigramas foi realizada em quatro
etapas a partir do dimetil-malonato (125) em 61% de rendimento global (Esquema
37). A primeira etapa foi a dialilação de 125 com brometo de alila (126), seguida da
reação de metátese de olefina utilizando catalisador de Grubbs de segunda geração,
cuja baixa carga (0,75 mol%) pode ser explicada pelo favorecimento do fechamento
do anel devido ao efeito Thorpe-Ingold promovido pelos dois substituintes
61
carbometóxi no substrato 127. A hidrólise de apenas um dos ésteres de 128 foi
realizada com uma mistura de THF e solução 0,25 M de KOH.32 O controle eficiente
da temperatura é essencial para garantir que não ocorra a segunda hidrólise. A
transformação do ácido carboxílico 128 no carbamato 123 foi alcançada ao utilizar
uma adaptação da metodologia one-pot para a degradação de Curtius catalisada por
Zn(OTf)2 (Esquema 37).33
Esquema 37. Síntese da olefina 123,
A proposta mecanística para o rearranjo de Curtius inicia pela ativação do
ácido carboxílico 129 pelo dicarbonato de di-terc-butila, catalisada pelo Zn(OTf)2, para
formar o carbonato 130 e liberar t-BuOH e CO2. A adição da NaN3 a 130 produz a
acil-azida 131, que decompõe com liberação de N2 através da migração 1,2 da
ligação C-C para formar o iscocianato 132, que ao ser atacado pelo NaOt-Bu
produz o carbamato 123 (Esquema 38).
62
Esquema 38. Proposta mecanística para a degradação de Curtius.
De posse da olefina 123, o teste inicial para Heck-Matsuda foi realizado sob
as mesmas condições da reação com os alil-malonatos (Esquema 15). No entanto,
ao utilizar 1,2 equivalentes do sal de arildiazônio em relação à olefina 123 o aduto de
Heck 133 foi obtido com rendimentos inferiores a 10%. Nestas reações não foi
observado o consumo total da olefina 123 e a análise do bruto reacional indicou que
a formação da olefina isomerizada 134 em 38% de rendimento (Esquema 32).
Esquema 39. Arilação da olefina 123 com excesso do sal de arildiazônio.
A formação da olefina 134 indicou uma maior afinidade do hidreto de paládio
pela coordenação com o material de partida 123 do que pelo aduto de Heck 133,
uma vez que o aduto isomerizado 135 não foi observado no bruto reacional
(Esquema 39). Considerando que a olefina 134 não sofre isomerização ou arilação
nas condições racionais, uma solução encontrada para garantir a presença de 123
durante todo o curso da reação foi inverter a estequiometria dos reagentes. O
63
excesso de 123 permite que esta olefina atue como um sequestrante para o hidreto
de paládio coordenado ao aduto de Heck (136) evitando a transferência do hidreto
para outra molécula do aduto de Heck pela face contrária à arilação (137), que
levaria à formação do produto estirênico 135 (Esquema 40).
Esquema 40. Atuação da olefina 123
Assim, ao utilizar excesso da olefina 123 foi observada a formação dos adutos
de Heck em bons rendimentos (41-90%), como uma mistura de diastereômeros 124
e 140, sendo 124 o majoritárioitário em todos os exemplos (85:15 até >95:5)
(Esquema 41). A metodologia mostrou bastante generalidade e sais de arildiazônio
ricos (124a-q) ou deficientes em elétrons (124r-t) foram empregados sem diferenças
significativas no rendimento ou seletividade. Além disto, a olefina comercial 139,
análoga à 123 mas que possui um éster t-butílico, forneceu os adutos de Heck em
rendimentos e seletividades semelhantes (124i, 124l e 124n). Vale destacar que a
reação foi quimiosseletiva quando o sal de arildiazônio substituído por iodo foi
utilizado, tornando os produtos 124i e 124j valiosos substratos para funcionalizações
futuras catalisadas por metais de transição (Esquema 41).
64
Esquema 41. Síntese diastereosseletiva dos aril-ciclopentenos 124,
A determinação da seletividade da reação foi realizada por RMN-1H através
da integração dos hidrogênios cis em relação ao nitrogênio dos diastereômeros, pois
estes sinais apresentam boa separação em uma região limpa do espectro (Figura
6). As análises foram realizadas em soluções de CD3OD ou DMSO-d6, pois a
utilização de outros solventes levaram exclusivamente à misturas complexas de
rotâmeros no espectro.
65
Figura 6. Espectro de RMN-1H (CD3OD, 250 MHz) aril-ciclopenteno 124q.
A atribuição da estereoquímica dos hidrogênios do metileno foi realizada por
comparação com dados da literatura que indicam a detecção do hidrogênio cis ao
carbamato com menor deslocamento químico do que o cis ao grupo éster.34 O H1,
cis em relação ao carbamato, é um duplo-dubleto com constantes de acoplamento
7,5 e 13,5 Hz (~1,8 ppm), enquanto que o outro hidrogênio, cis à carbonila (H2) é
outro duplo-dubleto mais desprotegido com constantes de acoplamento 8,5 e 13,5
Hz (~3,3 ppm) (Figura 7). O hidrogênio benzílico (H3) (~4,3 ppm) apresenta-se
normalmente como um tripleto aparente com J= 7,5 Hz quando a análise é realizada
no equipamento de ressonância que opera com frequência de 250 MHz, enquanto
que nos aparelhos de 500 e 600 MHz este sinal pode eventualmente ser observado
como um tripleto de tripletos aparente com valores de J= 2,0 e 7,5 Hz.
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5 ppm
66
Figura 7. Incrementos de nOe em 124n.
Para confirmar a posição relativa do grupo anel aromático foram realizados
experimentos de nOe (nuclear Overhauser effect) em 124n. A irradiação do
hidrogênio benzílico (H3) induziu incremento de 0,8% com H1 e 3,5% com H2,
indicando uma maior proximidade entre H2 e H3 do que entre H3 e H1, Outra
evidência da formação preferencial deste isômero foi o incremento de nOe no
hidrogênio do anel aromático somente quando H1 foi irradiado (Figura 7).
Um problema encontrado durante o desenvolvimento desse trabalho foi a
aquisição dos espectros de 13C para os aril-ciclopentenos 124a-t, pois vários sinais
não eram detectados no espectro, especialmente quando as análises foram
realizadas no aparelho de 250 MHz. A solução encontrada foi realizar todas as
análises no 500 ou 600 MHz, aumentando o tempo de relaxação (d1= 5 ou 10s)
entre os pulsos e consequentemente o tempo de aquisição do espectro de 13C.
Assim, para obtenção de espectros aceitáveis, para uma amostra de concentração
~0,2 mol/L, foi necessário utilizar o equipamento de 500 MHz por no mínimo uma
noite (Figura 8).
67
Figura 8. Espectro de RMN-13C (CD3OD, 500 MHz) do aril-ciclopenteno 124s.
Uma proposta de ciclo catalítico para esta reação de Heck-Matsuda
direcionada pelo substrato inicia pela adição oxidativa do paládio ao sal de diazônio
21 para gerar a espécie catiônica de paládio B, que pode ser quelada por qualquer
uma das faces da olefina 123 (Esquema 42). No entanto, a quelação com a
carbonila do carbamato é preferencial por ser mais rica em elétrons e formar um
intermediário cíclico C menos tensionado do que o quelato com a carbonila do éster.
Em seguida, a carbopaladação transfere a arila syn em relação ao carbamato (D),
que após a -eliminação, forma o hidreto de paládio, que se mantém complexado ao
produto (E). Neste ponto, o hidreto pode ser decomposto pela base para gerar o
aduto de Heck 124 ou ser trapeado por outra molécula da olefina 123 para formar o
complexo G, que sofre hidropaladação (H) seguida de -eliminação para formar a
olefina 134 (Esquema 42).
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
68
Esquema 42. Proposta de ciclo catalítico para a arilação de 123,
O potencial sintético da arilação estereosseletiva da olefina 123 através da
reação de Heck-Matsuda direcionada pelo substrato foi demonstrado na síntese do
VPC0109. A rota foi iniciada pela redução do grupo éster em 124h com NaBH4 e
CaCl2 em uma mistura de THF e etanol.35 Nestas condições, o álcool 141 foi obtido
em rendimentos que variaram entre 80 e 89% e o diastereômero minoritário pôde
ser separado por cromatografia em coluna. A função do CaCl2 nesta reação é
promover a formação in situ do Ca(BH4)2, que é uma fonte de hidreto mais poderosa
que NaBH4,36 A hidrogenação da olefina em 141, catalisada por Pd/C em metanol,
produziu 142 em 90% de rendimento após 6 horas de reação (Esquema 43).
Esquema 43. Síntese do intermediário 142.
69
Outra abordagem para a síntese ciclopentano 142 iniciou pela reação de
Sonogashira com o aril-ciclopenteno 124i (Esquema 44). Apesar dos iodetos de
arila serem apontados como um dos melhores substratos para a adição oxidativa,
esta funcionalidade permaneceu intacta durante a reação de Heck-Matsuda e foi
aproveitada de forma eficiente na reação de Sonogashira para fornecer o alcino
144,37 Após a inserção da cadeia lateral, foi realizada a hidrogenação total do alcino
e da olefina catalisada por Pd/C, seguida da redução do grupo éster em 145 com
NaBH4 e CaCl2, ambas em excelentes rendimentos (Esquema 44).
Esquema 44. Síntese do intermediário 142 a partir do iodeto 124i.
A remoção do grupo Boc em 142, para obtenção do aminoálcool 146, e
posterior adição de HCl concentrado levaram à precipitação VPC01091 (101) em
DCM como um sólido branco em rendimentos que variaram entre 60 e 83%
(Esquema 45). Cabe ressaltar que na rota sintética desenvolvida nesse trabalho a
maioria das reações utilizadas apresentou curtos tempos reacionais, foram
realizadas na temperatura ambiente e dispensaram condições anidras ou sob
atmosfera inerte, tornando-a uma excelente alternativa para acessar a importante
classe de agonistas para o receptor S1P1,
70
Esquema 45. Etapas finais para a síntese do VPC01091 (101).
Com o objetivo de tornar essa síntese ainda mais atraente para a construção
de pequenas bibliotecas de análogos de 101, foi estudada a redução quimiosseletiva
do alcino 144 (Esquema 46). Os experimentos foram realizados com 5 mol% dos
catalisadores de ródio (Wilkinson), irídio catiônico (Crabtree), Pd/C e PtO2 (Adams)
em metanol (0,024 mol/L). Todas as reações foram analisadas após 3 horas de
reação e a análise dos espectros de RMN-1H (CD3OD, 250 MHz) dos brutos
reacionais indicaram que o catalisador menos eficiente para esta reação foi o de
Wilkinson, para o qual não foi observado o consumo do material de partida. Em
contrapartida, o catalisador de Crabtree hidrogenou tanto a olefina quanto o alcino.
Neste mesmo tempo reacional (3h), os catalisadores mais promissores foram o Pd/C
e o PtO2 que promoveram apenas a hidrogenação do alcino. No entanto, no decorrer
da reação a redução com o Pd/C perde seletividade, por este motivo, além do baixo
custo, ele foi escolhido para a transformação de 144 para 124h (Esquema 44). O
consumo do alcino foi acompanhado pelo desaparecimento do tripleto em 2,4 ppm,
correspondente ao metileno vizinho à tripla ligação.
71
Esquema 46. Escolha do catalisador para redução 144 para 124h.
O catalisador que apresentou melhor quimiosseletividade para a
hidrogenação do alcino foi o PtO2. A reação foi monitorada periodicamente por RMN-
1H e após nove horas foi observado quase exclusivamente o produto 124h
(Esquema 47). A redução quimiosseletiva de adutos da reação de Sonogashira
possibilita a inserção de cadeias laterais, nas quais os substituintes são
incompatíveis com os sais de arildiazônio e ainda mantendo a olefina intacta para
futuras transformações.
[ppm] 6 4 2 [ppm] 6 4 2
144
Wilkinson
Crabtree
Pd/C
PtO2
124h
72
Esquema 47. Hidrogenação quimiosseletiva de 144 catalisada por PtO2.
[ppm] 8 6 4 2 [ppm] 8 6 4 2
144
124h
3h
6h
9h
73
2.2.3. Conclusão
Nesse trabalho foi desenvolvida uma metodologia eficiente para a arilação
diastereosseletiva de olefinas cíclicas não-ativadas através da reação de Heck-
Matsuda direcionada pelo substrato, sendo obtidos 19 aril-ciclopentenos (124) com
excelentes razões diastereoméricas (até >95:5) e rendimentos (até 90%). A
metodologia foi empregada com sucesso como etapa-chave para a síntese do
VPC01091 (101), um agonista do receptor S1P1 da esfingosina-1-fosfato (93), cuja
patente foi requerida pela indústria farmacêutica Abbott para o tratamento da
esclerose múltipla por via oral.
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico The
Journal of Organic Chemistry (2012, 77, 8182).38
74
2.3. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva.
Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas.
2.3.1. Aspectos gerais
A área Síntese Orgânica passa por um momento de revitalização que inclui,
entre outros aspectos, a preocupação com a eficiência da metodologia sintética e
sua aplicação em síntese total, quer seja um produto natural ou uma substância
valorizada por suas propriedades biológicas ou físico-químicas.39 A incorporação de
materiais de partida obtidos de fontes renováveis, a preocupação com o menor
consumo de energia, o emprego de métodos e técnicas para acelerar e/ou promover
reações antigas e novas passaram a ser metas do planejamento sintético. Desta
forma, o desenvolvimento de metodologias catalíticas enantiosseletivas é um tema
de grande interesse em síntese orgânica dada a sua grande aplicabilidade para a
obtenção de fármacos, agroquímicos, fragrâncias e novos materiais.40 Neste
contexto, metodologias enantiosseletivas para a reação de Heck foram estudadas
extensivamente desde o final da década de 1980, e atualmente representam uma
das melhores opções para a formação de centros terciários e quaternários
assimétricos.41
Em um primeiro momento a reação de Heck não parece ser uma boa escolha
para versões enantiosseletivas já que o carbono sp3 formado na carbopaladação é
transformado novamente em sp2 após a -eliminação (Esquema 1). Por outro lado,
como estas duas etapas do ciclo catalítico são estereoespecíficas e ocorrem de
forma syn, os sistemas cíclicos são excelentes substratos para reações de Heck
enantiosseletivas uma vez que ocorre a migração da olefina e o centro terciário
formado é mantido (Esquema 48).
75
As principais condições reacionais que associadas à obtenção dos adutos de
Heck com altos excessos enantioméricos são a utilização de ligantes bidentados
quirais (A) e a formação de espécies catiônicas de paládio (Esquema 48). Na rota
catiônica existe uma vacância livre no paládio (B) onde ocorrerá a complexação da
olefina (C) sem alterações na estrutura Pd-ligante (D). Este tipo de complexo
aumenta as chances de obtenção do produto (F) com altos valores de excesso
enantiomérico (ee). Na rota neutra, como todas as vacâncias do paládio estão
ocupadas (G) a complexação da olefina pode ocorrer as custas do rompimento de
uma das ligações do ligante com o Pd (II) (H), diminuindo a eficiência na
transferência de quiralidade do ligante para o produto (Esquema 48).41
Esquema 48. Reação de Heck enantiosseletiva pelas rotas neutra e catiônica.
O primeiro exemplo da reação de Heck enantiosseletiva foi descrito em 1989
pelo grupo do Prof. Masakatsu Shibasaki.42 Neste trabalho foi realizada a
dessimetrização intramolecular do ciclo-hexadieno 147 na presença do ligante (S)-
BINAP (148), levando à formação da decalina 149 em 74% de rendimento e 46% de
ee. O Ag2CO3 foi utilizado para precipitar o iodeto e ciclo-hexeno para reduzir o
paládio (Esquema 49). Esta reação abriu as portas para o desenvolvimento de
76
inúmeras reações de dessimetrização através da reação de Heck, bem como a
utilização de bis-fosfinas quirais como ligantes para reações catalisadas por
paládio.43
Esquema 49. Primeira reação de Heck enantiosseletiva.
Após o trabalho pioneiro do Shibaski, o grupo do Prof. Hayashi descreveu a
primeira versão intermolecular enantiosseletiva para a reação de Heck.44 A arilação
do 2,3-di-hidrofurano (51) com o feniltriflato (150) foi realizada utilizando o sistema
catalítico Pd(OAc)2/(R)-BINAP e levou à formação dos produtos 151 e 152. A
estereoquímica contrária e o alto excesso enantiomérico para o produto 153 foi
atribuída a uma resolução cinética causada pela reinserção do hidreto de paládio ao
aduto de Heck de configuração absoluta R (151) (Esquema 50).
Esquema 50. Primeira reação de Heck intermolecular enantiosseletiva.
Apesar da reação de Heck-Matsuda ocorrer pela via catiônica e do sal de
arildiazônio ser o substrato que sofre a adição oxidativa de maneira mais rápida, um
desafio para o desenvolvimento de metodologias enantiosseletivas com estes
eletrófilos consiste na sua incompatibilidade com os ligantes quirais comumente
77
utilizados na literatura (Esquema 51). As principais fontes de indução assimétrica
em reações catalisadas por metais de transição são as bis-fosfinas de quiralidade
axial derivadas do Binap (148) e as derivadas do JosiPHOS (154). Além destas,
outra classe muito eficiente de ligantes são os bisdentados de fósforo e nitrogênio,
do tipo PHOX (155).45 Na presença de fosfinas do tipo 156, os sais de arildiazônio
21 decompõem por meio de um processo de transferência única de elétrons (single-
electron tranfer-SET) dando origem ao radical fenílico 157 e o cátion radical 158, que
serão transformados no benzeno substituído 159 e o óxido de fosfina 160,
respectivamente (Esquema 51).46
Esquema 51. Incompatibilidade dos sais de arildiazônio com fosfinas.
Uma alternativa às fosfinas e com aplicação limitada na reação de Heck é a
classe dos ligantes do tipo N,N. Por exemplo, até o início do desenvolvimento deste
trabalho, o único exemplo da reação de Heck enantiosseletiva com este tipo de
ligante foi relatado por Jones e colaboradores para a arilação enantiosseletiva do di-
hidrofurano (51) (Esquema 52).47 As condições reacionais foram semelhantes às
utilizadas por Hayashi (Esquema 50), mas substituindo a BINAP pela piridina-
oxazolina 161, Assim, os adutos de Heck primário 152 e isomerizado 153 foram
78
isolados com 29 e 60% ee, respectivamente. Apesar do baixo rendimento e nível de
indução assimétrica, este resultado demonstrou a viabilidade de utilizar ligantes
outros que não fosfinas nas reações de Heck.
Esquema 52. Arilação enantiosseletiva do di-hidrofurano (51) na presença do ligante quiral 161.
A fim de consolidar a reação de Heck-Matsuda como uma metodologia
robusta e de amplo escopo em síntese orgânica, o objetivo desta etapa do trabalho
foi utilizar ligantes do tipo N,N para desenvolver a primeira versão enantiosseletiva
para esta reação.
2.3.2. Resultados e discussão
Considerando o comportamento diferenciado dos olefinas cíclicas não-
ativadas decoradas com grupos coordenantes que impedem a isomerização da
dupla ligação para formação dos produtos estirênicos, o ciclopenteno 128 foi
escolhido como modelo para o início dos estudos da reação de Heck-Matsuda
enantiosseletiva (Esquema 53). A exequibilidade da arilação com o sal de
arildiazônio 21e foi confirmada tanto pelo uso de Pd(OAc)2 (10 mol%) em metanol
(60 °C) quanto pela condição descrita para o direcionamento do substrato [Pd2(dba)3
(4 mol%), NaOAc em bezonitrila] (Esquema 53). Nestas condições, o aduto de Heck
rac-162a foi obtido excelente rendimento, confirmando a hipótese de que a carbonila
79
do substrato auxiliaria na supressão da isomerização do aduto primário de Heck
(Esquema 53).
Esquema 53. Reação de Heck-Matsuda com a olefina 128.
Considerando o sucesso da arilação de 128 nas condições para a formação
do produto racêmico, o próximo passo foi avaliar o seu comportamento frente a
adição das bisoxazolinas quirais comercialmente disponíveis 163a-c (Esquema
53).48,49 Com base nestes experimentos foi possível obter o produto em rendimentos
satisfatórios apenas em metanol e o uso de benzonitrila como solvente forneceu
162a em baixos rendimentos e na sua forma racêmica. Uma possível explicação
para esta observação está baseada numa possível competição deste solvente
coordenante com os ligantes 163 pelos sítios de coordenação do paládio.50 A
obtenção do aduto de Heck com 28% ee em metanol, na presença do ligante 163c,
estimulou o uso deste solvente em testes posteriores.
Inicialmente, foram empregadas condições convencionais para a reação de
Heck enantiosseletiva, utilizando o catalisador PdCl2(PhCN)2, Ag2CO3 e a
80
bisoxazolina 163c como ligante (Tabela 2). O fato da reação só fornecer o produto
162a com excesso enantiomérico (48%) quando o sal de prata foi utilizado em
quantidade equimolar à olefina 128, indicou que a sua função não estava limitada à
remoção do cloreto da esfera de coordenação do paládio (entrada 1). Dobrando a
quantidade do Ag2CO3, foi observada uma diminuição no tempo reacional de 300
para 45 minutos e um leve aumento no excesso enantiomérico (54%) (entrada 2).
Tabela 2. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de sais de prata.
entrada aditivos (equivalentes) tempo (minutos) rendimento (%) ee (%)
1 Ag2CO3 (1) 300 74 48
2 Ag2CO3 (2) 45 81 54
3 Ag2CO3 (0,2)/
Zn(OTf)2 (0,1) 20 81 54
4 AgClO4 (2) 20 56 14
Para testar a hipótese de que o aumento na velocidade da reação foi
decorrente da catálise ácida do Ag2CO3, este sal foi utilizado em quantidade sub-
estequiométrica (0,2 equiv.) juntamente com o ácido de Lewis Zn(OTf)2 e o produto
162a foi obtido com o mesmo rendimento e excesso enantiomérico (54%) em
apenas 20 minutos. Uma explicação para o aumento na velocidade da reação é
ativação do sal de diazônio pelo ácido de Lewis durante a adição oxidativa
(Esquema 54). A tentativa de usar uma fonte de prata mais eletrofílica como o
AgClO4, levou a formação do aduto de Heck 162a em 56% de rendimento, mas com
apenas 14% ee. Estes resultados indicaram que, nestas condições, a utilização de
81
um ácido de Lewis aumentou a velocidade da reação, mas que a presença de uma
base era benéfica para o incremento do nível de enantioindução (Tabela 2).
Esquema 54. Influência do ácido de Lewis na adição oxidativa.
Apesar dos bons resultados preliminares utilizando os sais de prata, o
desenvolvimento de uma metodologia para a reação de Heck-Matsuda com a
utilização destes sais não apresenta benefícios tanto do ponto de vista econômico
quanto ambiental. Desta forma, uma alternativa foi a substituição do catalisador por
Pd(TFA)2, uma fonte de paládio mais eletrofílica do que o PdCl2(PhCN)2 (Tabela 3).
Apesar da combinação deste catalisador com Zn(OTf)2, tanto em quantidades
catalíticas ou estequiométricas, levar à formação dos produtos com bons
rendimentos, os excessos enantioméricos foram insatisfatórios (34-44% ee)
(entradas 1 e 2). Adicionalmente, a comparação entre os ligantes 163a-c nas
mesmas condições reacionais indicou que apenas a bisoxazolina 163c foi eficiente
para transferir quiralidade ao produto 162a (entradas 2-4). O desenvolvimento da
reação na temperatura ambiente apresentou rendimento e excesso enantiomérico
equivalentes à realizada sob aquecimento de 60 °C, mas o tempo reacional foi muito
maior (180 minutos- entrada 5) (Tabela 3).
Tabela 3. Heck-Matsuda enantiosseletiva utilizando Zn(OTf)2 como aditivo.
82
entrada ligante (20 mol%)
Zn(OTf)2 (equiv.)
tempo (minutos)
temperatura (ºC) rendimento (%) ee
(%)
1
0,1 10 60 90 44
2
1 15 60 90 34
3
1 180 60 75 0
4
1 160 60 81 0
5
1 180 25 85 34
Considerando os resultados anteriores que demonstram uma influência
positiva do meio básico para o excesso enantiomérico, o ácido de Lewis Zn(OTf)2 foi
removido (Tabela 4). Nesta condição, foi possível obter o aduto de Heck 163a em
rendimentos satisfatórios e excessos enantioméricos baixos, mesmo quando a
proporção Pd(TFA)2/163c foi modificada (entradas 1 e 2). O próximo passo foi
utilizar a base 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina (DTBMP) (164), quando o aduto de
Heck 162a foi obtido em 83% de rendimento e 84% de excesso enantiomérico em
apenas 20 minutos (entrada 3). As vantagens associadas à utilização desta base
são a sua baixa nucleofilicidade e a prevenção da decomposição da oxazolina, um
vez que alguns destes ligantes são instáveis em meio ácido.49 Finalmente, ao utilizar
o NaOAc como base foi observada a formação de diversos produtos de
83
decomposição do sal 21e, não havendo consumo total da olefina 128. Além disso, o
excesso enantiomérico do produto 162a foi de apenas 46% (entrada 4) (Tabela 4).
Tabela 4. Heck-Matsuda enantiosseletiva na presença de bases.
Entrada Pd(TFA)2 (mol%)
163c (mol%) Base Tempo
(min) Rendimento (%) ee (%)
1 10 20 --- 100 77 38
2 5 6 --- 20 76 38
3 10 20 DTBMP (164)
20 83 84
4 10 20 NaOAc - Nd 46
Com as condições reacionais otimizadas (Tabela 4 - entrada 3), a
metodologia foi expandida com a utilização de diversos sais de arildiazônio 21
(Esquema 55Erro! Fonte de referência não encontrada.). Os melhores excessos
enantioméricos foram obtidos quando sais de arildiazônio com grupos retiradores de
elétrons foram utilizados (162a,c,d e e). Sais de arildiazônio isoméricos nas
posições meta e para não promoveram mudanças significativas nos valores de
rendimentos e excessos enantioméricos da reação (162d-e). No entanto,
substituintes na posição orto provocaram um decréscimo no excesso enantiomérico
(162f-g). A adição oxidativa foi quimiosseletiva na presença dos haletos de arila
(162b-c). Em dois casos (162i-j) não foi possível determinar os valores dos
excessos enantioméricos devido à impossibilidade de separação do racemato por
cromatografia em fase estacionária quiral. A eficiência do sistema catalítico
desenvolvido permitiu a obtenção de todos os produtos com tempos reacionais
inferiores a uma hora. Por fim, a estereoquímica absoluta dos adutos de Heck foram
84
determinadas por analogia à estrutura de 162e, que foi determinada por
cristalografia de raio-X a partir de uma amostra com excesso enantiomérico maior
que 99% (Esquema 55).
Esquema 55. Reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva.
Uma proposta para o ciclo catalítico para a reação de Heck-Matsuda
enantiosseletiva inicia pela redução do Pd(TFA)2 pelo metanol que, na presença do
ligante 163c, forma o complexo A (Esquema 56). Em seguida, a adição oxidativa
produz o arilpaládio catiônico B, que após complexação com a olefina 128 realiza a
carbopaladação através do estado de transição estabilizado pela carbonila D, cuja
formação é favorecida devido à minimização da repulsão entre os substituintes mais
volumosos da olefina com o grupo benzil do ligante. Em seguida, o alquil-paládio E
85
sofre a -eliminação liberando o produto e o hidreto de paládio F, que é decomposto
pela DTBMP (164) regenerando o catalisador de paládio (0) (Esquema 56).
Esquema 56. Proposta de ciclo catalítico para a arilação enantiosseletiva de 128.
A fim de obter maiores informações sobre a provável estabilização do estado
de transição pela coordenação da carbonila ao paládio foram realizadas reações
com as olefinas cíclicas 165, 167 e 169 (Esquema 57). O aumento no tamanho do
anel nos substratos 165 e 167, análogos a 128, diminuiu os valores de ee. No
entanto, a obtenção de apenas um regioisômero indicou uma preferência pela
inserção do paládio no carbono olefínico mais próximo à carbonila. Estes baixos
valores de ee podem ser decorrentes de uma maior repulsão estérica entre os
substituintes do ligante e estes anéis, que apresentam maior grau de liberdade
conformacional do que 128. A reação com a olefina monocarbonilada 122 foi
86
realizada em 92% de rendimento e o produto foi obtido como uma mistura 1:1,2 dos
produtos anti (171) e syn (170). Apesar da baixa diastereosseletividade, o maior
excesso enantiomérico do isômero syn (170) pode ser atribuído à estabilização
adicional promovida pela carbonila. De fato, o ee deste produto é semelhante ao
obtido para a arilação do ciclopenteno 128 com o sal de arildiazônio 21e (Esquema
57).
Esquema 57. Arilação enantiosseletiva de olefinas cíclicas.
Por fim, sabendo que sais de arildiazônio podem se decompor gerando
radicais no meio reacional e que eles poderiam promover a racemização dos centros
benzílicos em 162, foram realizados dois experimentos que indicaram a ausência
desta via de erosão da seletividade (Esquema 58). No primeiro deles, a arilação da
olefina 128 com o sal 21e foi realizada na presença do aduto de Heck
enantioenriquecido 162g. Nestas condições, o produto 162a foi obtido em 83% de
rendimento (84% ee) sem que houvesse alteração do ee do aduto de Heck 162g. O
segundo experimento consistiu na realização da reação com quantidades
87
estequiométricas de paládio e ligante. Como esperado, a reação foi instantânea,
quantitativa e forneceu o aril-ciclopenteno 163a em 84% ee. Uma vez que este valor
de excesso enantiomérico foi o mesmo da reação catalítica, ficou evidenciado que
não há decomposição do produto ou perda da capacidade de indução assimétrica
por parte do ligante ao longo da reação (Esquema 58).
Esquema 58. Avaliação da erosão da enantiosseletividade na síntese de 162a.
88
2.3.3. Conclusão
Nesta etapa do trabalho foram apresentados os primeiros exemplos de
reações enantiosseletivas com sais de arildiazônio, aqui exemplificados pela
dessimetização de olefinas cíclicas não-ativadas. Assim, foi possível sintetizar
diversos aril-ciclopentenos substituídos com excessos enantioméricos de até 84%.
A incompatibilidade destes sais com fosfinas, ligantes usualmente
empregados em reações catalisadas por paládio, exigiu a utilização de ligantes
quirais não usuais para a reação de Heck. Neste caso, foi empregada uma
bisoxazolina, constituindo o primeiro exemplo efetivo do uso de um ligante N,N em
reações de Heck enantiosseletivas.
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico
Tetrahedron Letters (2012, 53, 3325).51
89
2.4. Arilação enantiosseletetiva de olefinas acíclicas
2.4.1. Aspectos gerais
A descoberta da reação de Heck intermolecular enantiosseletiva por Hayashi
tornou esta metodologia uma importante ferramenta para a síntese de centros
estereogênicos em síntese orgânica (Esquema 50). No entanto, historicamente,
esta transformação foi utilizada como modelo para o teste de novos ligantes
quirais.52 Os substratos mais comuns para esta transformação são o di-hidrofurano
(51) e o ciclopenteno (84).
Não por acaso, a única aplicação sintética da reação de Heck intermolecular
enantiosseletiva foi descrita em 2013 por Zhou e colaboradores na rota para o (+)-
Preclamol (176), cujo enantiômero apresenta potencial farmacológico para o
tratamento da esquizofrenia (Esquema 59).53 Esta síntese iniciou-se pela arilação
enantiosseletiva do ciclopenteno 84 com o ariltriflato 172 e forneceu o
arilciclopenteno 174 em 84% de rendimento e 98% ee, na presença do ligante (R)-
Xyl-SDP(O) (173) (Esquema 59). A abertura oxidativa, seguida da redução com
NaBH4 forneceu o diol 175 em 79% de rendimento. Por fim, a bismesilação, seguida
de reação com a n-propilamina e desmetilação forneceu o (+)-preclamol (176) em
73% de rendimento.
90
Esquema 59. Síntese do (+)-preclamol (176).
Outra limitação que ainda persiste na reação de Heck intermolecular
enantiosseletiva é a dificuldade em promover a funcionalização de olefinas acíclicas
com níveis satisfatórios de estereocontrole (Esquema 60). A principal característica
estrutural que justifica este problema é a liberdade conformacional das olefinas
acíclicas que permite, após a carbopaladação, que a -eliminação ocorra tanto com
o hidrogênio que produzirá o produto alílico quanto com o que formará o produto
estirênico (Esquema 60).
91
Esquema 60. Reação de Heck enantiosseletiva com olefinas cíclicas e acíclicas.
Até o início do trabalho, cujos resultados serão apresentados neste capítulo
de tese de doutorado só existiam dois relatos para a reação de Heck
enantiosseletiva com olefinas acíclicas (Esquema 61). O primeiro, relatado por
Shibasaki e colaboradores para a arilaçao do alquenodiol 177 com o feniltriflato
(150), produziu o lactol 178 em 24% de rendimento e 36% ee após 12 dias de
reação.54 No segundo exemplo, Uemura e coloboradores relataram a arilação do
álcool crotílico (179) com iodobenzeno, utilizando o ligante fosfinito-oxazolina 181,
para produzir o aldeído 182 em 23% de rendimento e 17% ee após 3 dias de reação
(Esquema 61).55
92
Esquema 61. Precedentes para as reações de Heck enantiosseletiva com olefinas acíclicas.
Considerando os desafios para o desenvolvimento de um método eficiente
para a reação de Heck enantiosseletiva com olefinas acíclicas e que o seu sucesso
seria um incremento valioso no arsenal das metodologias sintéticas, o objetivo desta
etapa do trabalho foi aplicar a reação de Heck-Matsuda com ligantes quirais N,N
para a arilação enantiosseletiva de alquenóis acíclicos.
93
2.4.2. Resultados
2.4.2.1. Construção de centros estereogênicos terciários
A arilação do (Z)-buteno-1,4-diol (177) foi escolhida como modelo para o
desenvolvimento da reação de Heck enantiosseletiva com olefinas acíclicas
(Esquema 62). Além do desafio metodológico, o aumento na complexidade
estrutural desta reação permitiria o acesso de forma direta a -aril- -hidroxi-aldeídos
183 que poderiam ser aplicados na síntese de compostos com atividade
farmacológica destacada. Neste sentido, o sal de arildiazônio 21f foi escolhido para
o desenvolvimento inicial da metodologia uma vez que o sucesso da transformação
permitiria sua aplicação na síntese de intermediários avançados para o baclofeno
(185) (Esquema 62). Este agonista do receptor do GABA (ácido -aminobutírico)
age como um relaxante muscular e recentemente teve seu uso aprovado para o
tratamento do alcoolismo.56
Esquema 62. Arilação enantiosseletiva do alquenol 177 e possível aplicação na síntese do (R)- baclofeno (185).
No primeiro teste para a reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva com o
alquenodiol 177 foi utilizada a mesma condição reportada para a arilação da olefina
cíclica não ativada 128, isto é, dois equivalentes do sal de arildiazônio 21f, um
equivalente da base 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina (DTBMP) (164), 20 mol% da
94
bisoxazolina 163c e 10 mol% de Pd(TFA)2, sob aquecimento a 60 °C em metanol
(Esquema 63). Nestas condições, o consumo total do material de partida foi
observado após 60 minutos e o O-metil-lactol 186a foi obtido em 91% de rendimento
e 84% ee. A incorporação do metanol no aduto de Heck provavelmente ocorreu
devido ao seu excesso no meio reacional e a presença de traços de ácido. É
importante destacar que esta reação, mesmo não otimizada, já representava o
melhor exemplo de uma reação de Heck intermolecular enantiosseletiva com uma
olefina acíclica (Esquema 61).
Esquema 63. Arilação enantiosseletiva de 177 via reação de Heck-Matsuda.
A partir deste resultado positivo, foi iniciado o processo de otimização para a
arilação de 177 e a primeira variável estudada foi a influência da fonte de paládio
(Tabela 5). Foi observado que os rendimentos das reações não variaram
significativamente, exceto quando o PdBr2 foi utilizado (entrada 4). O alto excesso
enantiomérico obtido com o Pd(TFA)2, dentre as fontes de Pd (II), foi atribuído a sua
maior eletrofilicidade, o que permite a formação do complexo com a bisoxazolina
163c com maior facilidade (entradas 1-4). Adicionalmente, a utilização de
complexos de Pd (0), como o Pd(dba)2 e Pd2(dba)3, forneceu o O-metil-lactol 186a
com excelentes rendimentos e excessos enantioméricos (entradas 5 e 6). No
entanto, a utilização destes catalisadores em relação ao Pd(TFA)2 foi preterida pois o
95
produto da reação foi obtido contaminado com a dibenzileno-acetona (dba) e os
seus produtos de decomposição.
Tabela 5. Avaliação da fonte de paládio para a Heck-Matsuda enantiosseletiva.
entrada "Pd" rendimento (%)[a] ee (%)[b]
1 Pd(TFA)2 90 84
2 Pd(OAc)2 90 68
3 Pd(acac)2 90 66
4 PdBr2 30 60
5 Pd(dba)2 77 84
6 Pd2(dba)3 95 84 aDeterminado por RMN-1H. bDeterminado por CG quiral.
Neste estágio da otimização, foi observado que a substituição da bisoxazolina
163c por outros tipos ligantes quelantes N,N foi improdutiva, e em todos os casos o
O-metil-lactol 186a foi observado com rendimentos e excessos enantioméricos
decepcionantes (Esquema 64). Apesar da bisoxazolina 187 ter fornecido o O-metil-
lactol 186a com rendimento e excesso enantiomérico similares ao do ligante 163c,
este último ligante foi escolhido para dar continuidade ao trabalho pelo fato de ser
disponível comercialmente.
96
Esquema 64. Ligantes testados na reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva.
Uma vez que solventes polares tendem a solvatar eficientemente
intermediários carregados, foram avaliadas alternativas ao uso do metanol (Tabela
6). A substituição do metanol por isopropanol forneceu o O-iso-propil-lactol em 55%
de rendimento, mas com 60% ee (entrada 1). Para solventes que não têm a
capacidade reduzir os sais de Pd (II), foram utilizadas misturas (95:5) com metanol
(entradas 2-7). A utilização de THF ou acetonitrila forneceu o produto em
rendimentos e excessos enantioméricos inferiores em relação ao metanol (entrada 2
e 3). Em dimetil-acetamida (DMA), foi observada a completa decomposição do
material de partida (entrada 4). Com o objetivo do tornar a reação mais atrativa do
ponto vista da "Química Verde" foi testado o uso do solvente dimetil-carbonato
(contendo 5% de MeOH),57 e nesta condição o O-metil-lactol 186a foi obtido em 88%
97
de rendimento e 82% ee (entrada 5). De um modo geral, o uso de água como
solvente ou co-solvente não foi benéfico para a reação, provavelmente pela
solubilização limitada do complexo metálico neste solvente (entradas 6-8).
Tabela 6. Avaliação do solvente para a Heck-Matsuda enantiosseletiva.
entrada solvente R rendimento (%)a ee (%)b
1 i-PrOH i-Pr 91 84
2 THF/MeOH (95:5) Me 40 51
3 MeCN/MeOH (95:5) Me 79 42
4 DMA/MeOH (95:5) Me <5 0
5 DMC/MeOH (95:5) Me 88 82
6 DMC/H2O/MeOH (80:15:5) Me 55 18
7 DMC/H2O (95:5) H 38 0
8 H2O/MeOH (95:5) Me <5 0 aDeterminado por RMN-1H. bDeterminado por CG quiral.
O próximo passo realizado foi a avaliação da base utilizada para a Heck-
Matsuda enantiosseletiva (Tabela 7). Estes experimentos foram realizados em
metanol e dimetil-carbonato, pois estes solventes mostraram-se eficientes quando a
DTBMP (164) foi utilizada. Com o objetivo de tornar a reação mais limpa, foi
imaginado que a substituição da DTBMP (164) por uma base heterogênea
inorgânica poderia atender a esta demanda. No entanto, foi observado que apenas
em metanol o O-metil-lactol 186a foi obtido com bons rendimentos (entradas 3-8).
Um resultado importante foi a descoberta que o carbonato de zinco poderia ser
utilizado como base (entrada 7). Apesar do valor de ee levemente inferior ao obtido
com o uso da DTBMP (entrada 1), esta base foi escolhida para dar continuidade ao
98
trabalho pois tornou a reação mais rápida (15 minutos) e isenta de contaminantes.
Além disto, como o carbonato é uma base bivalente, foi possível utilizar 0,5
equivalentes do ZnCO3 sem que houvesse alteração no rendimento ou no excesso
enantiomérico da reação (entrada 9). Finalmente, a reação na ausência de base
forneceu o produto com apenas 44% ee (entrada 10).
Tabela 7. Avaliação da base para a Heck-Matsuda enantiosseletiva.
entrada solvente base (equiv.) rendimento (%)[a] ee (%) [b]
1 MeOH DTBMP (1) 91 84
2 DMC/ MeOH (95:5) DTBMP (1) 88 82
3 MeOH NaOAc (1) 65 48
4 DMC/ MeOH (95:5) NaOAc (1) <5 56
5 MeOH CaCO3 (1) 78 30
6 DMC/ MeOH (95:5) CaCO3 (1) 20 48
7 MeOH ZnCO3 (1) 95 80
8 DMC/ MeOH (95:5) ZnCO3 (1) <5 54
9 MeOH ZnCO3 (0,5) 95 80
10 MeOH --- 82 34 aDeterminado por RMN-1H. bDeterminado por CG quiral.
A etapa seguinte consistiu na escolha da melhor proporção entre o Pd(TFA)2
e o ligante 163c (Tabela 8). Apesar de teoricamente apenas um equivalente do
ligante quelante ser necessário para induzir a quiralidade na reação de Heck-
Matsuda, foi observado que a condição ótima envolvia uma proporção de 2,2
equivalentes do ligante em relação ao catalisador de paládio (entradas 1-5). Em
seguida, foi avaliada a possibilidade de reduzir a quantidade de paládio, porém ao
utilizar 5 mol% do Pd(TFA)2 e 11 mol% do ligante 163c o O-metil-lactol 186a foi
99
obtido com 58% de rendimento e 64% ee (entrada 7). Racionalizando que a
formação do complexo Pd/ligante foi afetada pelo uso da solução mais diluída, foi
realizada a reação de Heck-Matsuda com uma concentração de 0,27 mol/L (entrada
8). Neste caso o produto foi obtido com 90% de rendimento e 85% ee após 15
minutos de reação. A utilização de uma solução mais concentrada (0,54 mol/L)
forneceu o produto em baixo rendimento (40%) e excesso enantiomérico (62%).
Tabela 8. Otimização da relação Pd/ligante na Heck-Matsuda enantiosseletiva.
entrada Pd(TFA)2 (mol%) 163a (mol%) rendimento (%)[a] e.e. (%) [b]
1 10 20 91 84
2 10 12 84 60
3 10 15 95 60
4 10 17 95 84
5 10 22 95 86
6 10 25 90 84
7 5 11 58 64
8 5 11 90 85 (0,27 mol/L)
9 5 11 40 62 (0,54 mol/L) aDeterminado por 1H-RMN. bDeterminado por CG quiral.
Com as condições reacionais otimizadas, a metodologia foi expandida e
diversos O-metil-lactóis 186 foram obtidos em excelentes rendimentos e elevados
excessos enantioméricos na maioria dos casos (Esquema 65). Foi observada
completa quimiosseletividade quando sais de arildiazônio substituídos com iodo ou
bromo foram empregados, tornando os produtos 186c-f valiosos substratos para
futuras reações de acoplamento cruzado. Os sais de arildiazônio contendo grupos
doadores de elétrons forneceram os produtos (186g-o) com excelentes rendimentos
100
e excessos enantioméricos. Substituintes na posição orto do anel aromático não
afetaram a eficiência da reação (186d, 186h e 186i). No entanto, anéis deficientes
em elétrons, apesar dos bons rendimentos, forneceram os O-metil-lactóis 186e,
186p e 186q com excessos apenas razoáveis. Cabe destacar, que não foi
observada a formação do produto estirênico e que o centro terciário benzílico
formado foi preservado em todos os exemplos.
Esquema 65. Arilação enantiosseletiva do (Z)-buten-1,4-diol (177).
Esta reação apresenta diversos aspectos que são desejados na síntese
orgânica moderna, como o rápido aumento na complexidade estrutural e o uso de
substratos simples e baratos. Além disto, não existe necessidade de utilizar grupos
de proteção, solventes anidros, atmosfera inerte e os tempos reacionais são
101
bastante curtos, variando entre 15 e 100 minutos. Estas reações são escalonáveis e
foram realizadas com até 10 mmol do diol 177 sem que fossem observadas
mudanças nos valores de rendimento e excesso enantioméricos. Outra
característica importante desta metodologia é a obtenção dos produtos praticamente
puros após uma simples filtração do bruto reacional ca (Esquema
66).
Esquema 66. Arilação multigrama do (Z)-diol 177.
Uma proposta mecanística para a formação dos O-metil-lactóis 186 inicia com
a adição oxidativa do complexo de paládio quiral A ao sal de arildiazônio 21 para
gerar o aril-paládio catiônico B (Esquema 67). A coordenação da olefina ao paládio
deve ocorrer de forma a minimizar as interações repulsivas com os substituintes do
ligante (Esquema 68). Assim, a aproximação favorecida será aquela na qual os
[ppm] 6 4 2 [ppm] 6 4 2
RMN-1H do bruto reacional
RMN-1H do produto purificado
102
grupos carbinólicos do diol 177 estejam orientados para a mesma face do hidrogênio
da oxazolina, que é o substituinte de menor volume presente no ligante. Em seguida,
ocorre a carbopaladação syn e o complexo D é formado. Neste estágio é provável
que ocorra uma complexação intramolecular da hidroxila do carbinol vizinho ao
centro benzílico com o paládio catiônico para formar o intermediário E. Nesta
conformação, o hidrogênio do grupo carbinol exocíclico torna-se o único disponível
para realizar a -eliminação syn para fornecer o hidreto de paládio F, que reinsere
na olefina formada para produzir o alquil-paládio G. Após a -eliminação com o
hidrogênio da hidroxila, o hidreto de paládio H é decomposto pela base, e o hidróxi-
aldeído I é liberado no meio reacional que, após reações de ciclização e
acetalização fornece o O-metil-lactol 186 (Esquema 67).
Esquema 67. Proposta de ciclo catalítico para a arilação enantiosseletiva do diol (Z)-
177.
103
Esquema 68. Possíveis aproximações do diol 177 ao complexo aril-paládio catiônico.
Com o objetivo de verificar a importância das hidroxilas no material de partida
foram realizadas as reações de Heck-Matsuda com os derivados mono- (188) e
bisprotegido (189) do diol 177, além da dioxepina 190 (Esquema 69). Nestes
experimentos foi observado que a presença de pelo menos uma hidroxila livre é
essencial para a obtenção de rendimento e excesso enantiomérico comparáveis ao
da arilação de 177, como pode ser observado na reação com 188. Além disto, o fato
deste substrato apresentar o menor tempo reacional indica que a hidroxila pode
auxiliar a formação do complexo aril-paládio catiônico/olefina (intermediário C-
Esquema 67). O substrato 189, no qual as duas hidroxilas foram protegidas com
MOM (metóxi-metil-éter) forneceu o produto 186 em 72% de rendimento, mas com
um excesso enantiomérico de apenas 30%. Imaginando que este acentuado
decréscimo na transferência da quiralidade é decorrente do congestionamento
estérico promovido pelos dois grupos MOM, foi realizada a reação com a dioxepina
190, cujo impedimento estérico é o menor possível. Neste caso, o tempo reacional
também foi de 120 minutos, mas o ee foi de 52%. Este conjunto de dados indicou
que a obtenção de bons excessos enantioméricos estaria condicionada a presença
104
de pelo menos uma hidroxila livre e que substituintes volumosos ligados ao oxigênio
dificultam transferência da informação quiral do ligante para o produto (Esquema
69).
Esquema 69. HME com derivados protegidos do diol 177.
O emprego do diol (E)- 177 na reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva
produziu, de forma supreendente, o produto 186a com a mesma estereoquímica
absoluta do produto obtido pelo uso do diol (Z)-177. Este resultado inesperado
indicou que esta reação é estereoconvergente, ou seja, independentemente da
estereoquímica do material de partida, o produto formado sempre será obtido com
uma mesma configuração absoluta. Este é um fenômeno incomum e pode ser útil
para arilação de materiais de partida compostos por misturas de isômeros como
demonstrado na Tabela 5.55
105
Tabela 5. Reação de Heck-Matsuda enantioconvergente.
entrada (E)-177 (mmol) (Z)-177 (mmol) rendimento (%)[a] e.e. (%)[b]
1 1 --- 82 82
2 0,75 0,25 52 82
3 0,5 0,5 65 80
4 0,25 0,75 80 82 aDeterminado por RMN-1H. bDeterminado por CG quiral.
A proposta mecanística para a estereoconvergência observada para a
arilação dos dióis (Z) e (E)-177 presume que a aproximação das olefinas ao aril-
paládio catiônico antes da etapa de carbopaladação (C e E) deve ocorrer de forma a
minimizar a repulsão entre os substituintes da olefina e o grupamento benzil do
ligante (Esquema 70). No caso da olefina (Z)-177, os dois substituintes são
posicionados contrários ao ligante (C), enquanto que na olefina (E)-177 um dos
carbonos carbinólicos ficará obrigatoriamente voltado para o ligante. No entanto, a
aproximação favorecida será aquela na qual este substituinte esteja contrário ao
grupo benzila (E). Assim, após o alinhamento destas olefinas com o grupamento aril
proveniente do sal de arildiazônio, a carbopaladação syn ocorrerá através
intermediários (D e F) cuja estereoquímica do centro benzílico é a mesma
(Esquema 70).
106
Esquema 70. Proposta para a carbopaladação dos dióis (Z) e (E)-177.
Todos os acetais sintetizados (Esquema 65) foram obtidos como uma mistura
de diastereoisômeros de difícil separação por coluna cromatográfica. Por este
motivo, foi decidido que após a reação de Heck-Matsuda eles seriam oxidados para
as correspondentes 4-aril- -lactonas 191 (Esquema 71). Inicialmente, testou-se a
condição descrita por Cacchi para a oxidação de acetais,58,59 utilizando ácido m-
cloro-perbenzóico (mCPBA) e BF3,Et2O em diclorometano, mas foi observado uma
extensiva racemização do produto 191a, provavelmente pela geração de radicais
derivados do mCPBA. Para evitar a formação de radicais, foi testada a oxidação em
duas etapas, hidrólise do acetal em meio ácido seguida por oxidação com piridínio-
cloro-cromato (PCC). Apesar da não ocorrência de racemização, o rendimento de
62% não era satisfatório e envolvia duas etapas para a obtenção da lactona 191a. A
solução para este problema foi obtida quando o agente oxidante foi modificado para
a solução de Jones (solução aquosa de CrO3 em H2SO4) utilizando uma mistura de
acetona e água como solvente (Esquema 71).
107
Esquema 71. Otimização para a oxidação do acetal 186a.
Com a condição experimental otimizada para a oxidação, a metodologia foi
aplicada para todos os demais acetais (Esquema 72). As reações foram realizadas
com os produtos da Heck-Matsuda enantiosseletiva sem que estes tenham sido
previamente purificados. Os rendimentos para a obtenção das lactonas após as
duas etapas variaram entre 50 e 95%. A escala padrão para estas reações foi de 1
mmol para o diol (Z)-177, contudo o aumento da escala para 10 mmol foi realizado
sem que houvesse alteração no rendimento (lactonas 191a, 191g e 191i). Algumas
lactonas sólidas foram recristalizadas e os valores de excessos enantioméricos
foram incrementados para valores superiores a 90% (lactonas 191a, 191c, 191f,
191g e 191k). A estereoquímica absoluta das lactonas foi determinada através da
comparação com amostras descritas na literatura (Esquema 72).60
108
Esquema 72. Síntese das 4-aril- -lactonas 191,
Cabe destacar que as lactonas 191a e 191m são intermediários avançados
descritos na literatura para a síntese dos compostos com atividade agonista do
GABA (R)-baclofeno (185) e (R)-rolipram (193), um agente antidepressivo e com
atividade antiinflamatória (Esquema 19).60,61
109
Esquema 19. Sínteses formais do (R)-baclofeno (185) e do (R)-rolipram (192).
A síntese enantiosseletiva de 4-aril- -lactonas 191 quirais é um tema de
intensa pesquisa na literatura, e a metodologia desenvolvida neste trabalho
seguramente é uma alternativa aos métodos existentes: (1) a adição conjugada 1,4
de ácidos borônicos 17 à lactona -insaturada 194, catalisada por complexos de
ródio;62 (2) reação de Baeyer-Villiger com aril-ciclobutanonas (195) catalisada por
ácidos de Lewis ou Brønsted quirais (Esquema 73).63 As principais desvantagens
destes métodos são o alto custo dos catalisadores e o emprego de condições
reacionais laboriosas, especialmente para as reações de Baeyer-Villiger que
necessitam de longos tempos reacionais a temperaturas abaixo de -20 °C.
Esquema 73. Métodos modernos para síntese de 4-aril- -lactonas 191,
Outra demonstração da aplicabilidade da arilação do diol 177 pode ser visto
na rota sintética para a pirrolidina 201 (Esquema 74). Após a síntese de 191a, o
110
produto bruto foi submetido à condição de hidrólise em meio ácido para fornecer o
lactol 197. Após redução com NaBH4, mesilação do diol 198 e dialquilação da amina
primária 200, a pirrolidina 201 foi obtida em 50% de rendimento para as cinco
etapas. A única purificação por coluna cromatográfica foi realizada na última etapa,
ressaltando a vantagem de trabalhar com reações seletivas e com poucos
subprodutos (Esquema 74).
Esquema 74. Síntese da aril-pirrolidina 201,
Após o desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva com o
diol 177, a metodologia foi expandida para a arilação dos alcoóis (Z) e (E) crotílicos
(179) e do (Z)-2-penten-1-ol (202) (Tabela 9). Estes substratos foram arilados em
excelentes rendimentos e excessos enantioméricos mas forneceram os acetais 203
e 204 com valores modestos de regiosseletividade. De forma geral, foi observado
que o isômero (Z)-179 promove a reação com maiores régio- e enantiosseletividades
do que o (E)-179, independente da natureza do sal de arildiazônio. Além disso, o
tamanho do substituinte na olefina parece exercer um papel importante na
111
regiosseletividade, uma vez que a reação do (Z)-2-penten-1-ol (202) foi mais seletiva
do que o álcool (Z)-(179). A hidrólise e posterior purificação dos acetais 203 e 204
promoveram extensiva decomposição e racemização do -aril-aldeído 206. Por este
motivo, neste ponto do trabalho, foi priorizada a obtenção dos aldeídos -arilados
205. A etapa de hidrólise dos acetais foi bastante eficiente, permitindo que os
aldeídos 205 fossem isolados em rendimentos razoáveis mesmo após a baixa
seletividade da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva (Tabela 9).
Tabela 9. Reação de Heck-Matsuda com álcoois alílicos não-simétricos.
entrada olefina Ar rendimento (%)a 203/204a Para o isômero 205
ee (%)b rendimento (%)c
1
4-Cl-Ph 90 58:42
49
2
4-Me-Ph 54 51:49
26
3
4-Cl-Ph 87 61:39
49
4
4-Me-Ph 66 63:37
37
5
4-Cl-Ph 58 77:23
42
aDeterminado por RMN-1H. bDeterminado por CG quiral.c Isolado após as duas etapas (Escala de 1 mmol).
112
O aldeído 205d foi utilizado por Códova e colaboradores como intermediário
chave para a síntese dos sesquiterpenos, que apresentam atividade antineoplásica.
(S)-curcumeno (210). (S)-desidrocurcumeno (211) e (S)-tumerona (212) (Esquema
75).64 Neste artigo, a rota utilizada para a obtenção deste aldeído envolveu a adição
nucleofílica de dimetilzinco (208) ao 4-metil-cinamaldeído (207), utilizando como
sistema catalítico uma mistura de 25 mol% da amina quiral 209, 20 mol% de PPh3,
10 mol% de Cu(OTf)2 em THF a 25 °C por 14 h. O aldeído 205d foi obtido, nestas
condições, em 65% de rendimento e 86% ee (Esquema 75). Apesar do rendimento
inferior, a reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva forneceu 205d com o mesmo
excesso enantiomérico e utilizando um protocolo experimental muito mais simples
(Tabela 9-entrada 4).
Esquema 75. Aplicações sintéticas do aldeído 205d.
Cabe ressaltar que durante o processo de submissão do artigo contendo os
dados apresentados neste capítulo, Sigman e colaboradores relataram a reação de
Heck-Matsuda enantiosseletiva de alquenóis acíclicos não simétricos 213 (Esquema
76).65 A piridino-oxazolina 214 foi utilizada como ligante quiral e permitiu a obtenção
dos aril-aldeídos 215 em bons rendimentos e excessos enantioméricos de até 90%.
113
Esquema 76. Reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva descrita por Sigman e colaboradores.
2.4.3. Conclusão
Nesta etapa do trabalho foi desenvolvida uma metodologia eficiente para a
reação de Heck com olefinas acíclicas. Diversos alcoóis alílicos foram arilados com
rendimentos que variaram entre 54 e 95% e excessos enantioméricos de até 92%.
A dessimetrização do buten-1,4-diol (177) permitiu a síntese de diversos O-
metil-lactóis 186, que foram aplicados na síntese de 4-aril-lactonas 191 e da
pirrolidina funcionalizada 201, Adicionalmente, alguns dos produtos sintetizados
foram previamente empregados na preparação de moléculas de interesse
farmacológico como o (R)-baclofen (185). (R)-rolipram (193). (S)-curcumeno (209).
(S)-desidrocurcumeno (210) e (S)-tumerona (211).
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico The
Journal of Organic Chemistry (2013,76, 4373).66
Estes resultados em conjunto com os descritos por Sigman65 representaram
os primeiros exemplos eficientes para a arilação intermolecular de olefinas acíclicas
na literatura.
114
2.5. Construção de centros estereogênicos quaternários
2.5.1. Aspectos gerais
O desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva, associado
ao uso de ligantes nitrogenados, como a bisoxazolina 163c e da piridino-oxazolina
215, permitiu o desenvolvimento de transformações altamente estereosseletivas
para funcionalização de olefinas em sistemas cíclicos e acíclicos (Esquema 77).67-69
Por exemplo, a arilação estereosseletiva do ciclopentenol 217 com sais de
arildiazônio permitiu a obtenção dos cis-arilciclopentenóis 218 com excelentes
excessos enantioméricos na presença do ligante 215.68 Posteriormente, o mesmo
ligante foi empregado com sucesso para a olefinação enantiosseletiva de alquenóis
acíclicos na presença de vinil-triflatos deficientes em elétrons (219).69
Esquema 77. Arilação intermolecular de olefinas cíclicas e acíclicas com o ligante 215.
Em 2014, Sigman e colaboradores relataram a primeira arilação
intermolecular enantiosseletiva de olefinas trissubstituídas (Esquema 78).70 Nesta
metodologia, ácidos borônicos foram utilizados como agentes arilantes, na presença
do ligante 215 e os adutos de Heck 222 foram obtidos com até 94% ee. A alta
115
regiosseletividade observada nas reações foi atribuída tanto a fatores estéricos
quanto pela polariação da ligação dupla através do efeito indutivo da hidroxila. Esta
racionalização talvez justifique o uso de substratos contendo apenas uma hidroxila
livre e substituintes lineares na olefina (222a-c).
Esquema 78. Síntese de centros quaternários a partir da reação de Heck.
Considerando o interesse pela reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva com
alcoóis alílicos e seus derivados, o objetivo desta etapa do trabalho foi desenvolver
uma metodologia eficiente para a arilação dos alquenodióis 223 através do uso de
ligantes especificamente desenhados para esta reação (Esquema 79). Dois
desafios esperados desta transformação foram: 1) a presença de duas hidroxilas
livres no substrato, que podem direcionar a arilação em qualquer um dos carbonos
olefínicos; 2) o uso de substituintes volumosos na olefina, cujo sucesso permitiria o
acesso a intermediários avançados na síntese total de compostos
farmacoligicamente relevantes.
116
Esquema 79. Proposta de reação de Heck-Matsuda com olefinas trissubstituídas.
117
2.5.2. Resultados e discussão
O desenvolvimento da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva com olefinas
trissubstituídas acíclicas iniciou-se pela busca das condições reacionais para a
arilação do alquenodiol 225 (Esquema 80).66 Em um primeiro momento, foi utilizada
uma condição semelhante à previamente descrita para a arilação do (Z)-buten-1,4-
diol (177): Pd(TFA)2 (5 mol%), [ZnCO3]2.[Zn(OH)2]3 (10 mol%), o ligante bisoxazolina
163c em metanol. Assim, foi possível obter o O-metil-lactol 226 em 89% ee, 77% de
rendimento e regiosseletividade de 9:1 em favor da arilação no carbono terciário . O
uso do ligante simétrico 163c indicou que já existia uma preferência para a arilação
no carbono mais substituído. Isto pode ser explicado pela maior deficiência
eletrônica deste carbono. Racionalizando que o uso de um ligante que possuísse
átomos de nitrogênio com diferentes basicidades poderia aumentar a
regiosseletividade da reação, foi utilizada a piridina-oxazolina 215. Como esperado,
a regiosseletividade aumentou para 14:1 mas o rendimento da reação foi apenas
modesto (46%).
Esquema 80. Arilação enantiosseletiva do alquenodiol 225.
118
O sucesso do ligante piridino-oxazolina 215 foi atribuído ao grupo CF3
presente que diminuiria a basicidade na porção piridínica aumentando a
probabilidade do seu complexo com o paládio diferenciar os diferentes carbonos da
olefina no substrato.65,71 Baseado nesta informação, foi visualizado que a junção das
propriedades dos ligantes 163c (simetria C2) e diferente basicidade dos nitrogênios
de 215 poderia ser obtida com uma nova classe de ligantes do tipo pirimidino-
bisoxazolina 227 e 228 (Esquema 81). Fortuitamente, a reação de Heck-Matsuda
com o ligante 227 forneceu o aduto de Heck 226 88% ee, 88% de rendimento e
regiosseletividade >20:1 em favor da arilação no carbono terciário . Apesar da
excelente enantiosseletividade, o uso do ligante 228 forneceu o aduto de Heck ent-
226 com apenas 68% ee e 70% de rendimento (Esquema 81). A síntese dos
ligantes 227 e 228 está descrita na parte experimental.
Esquema 81. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 227 e 228.
A moderada indução assimétrica para o ligante 228 pode ser atribuída a dois
fatores (Esquema 82): 1) formação preferencial do complexo 229, no qual as duas
oxazolinas estão coordenandas ao paládio através de um anel de sete membros ao
invés do complexo 230 que apresenta a coordenação desejada para a arilação, mas
119
é 11,56 kcal mais energético do que 229;72 2) estudos teóricos realizados por
Sigman e colaboradores indicam que o posicionamento da arila em relação cis à
piridina no aril-paládio deve ser favorecida devido a uma interação da nuvem da
arila com o hidrogênio em C6 da pirazina.71 Assim, a presença das metilas em C5 e
C6 deve desfavorecer a formação do complexo com essa geometria (231), fazendo
com que a arila fique posicionada cis à oxazolina (232). Desta forma, a aproximação
da olefina ocorrerá pelo sítio de coordenação do paládio mais distante do centro
estereogênico do ligante, diminuindo a eficiência na transferência da informação
quiral. O efeito contrário deve ser observado com o uso do ligante 227.
Esquema 82. Influência das metilas em C5 e C6 no ligante 228.
120
A fim de eliminar a possibilidade de formação de complexos isoméricos, como
nos ligantes 227 e 228, foi realizada a síntese dos novos ligantes quirais 235-237
(Esquema 83). Tanto a pirimidino-bisoxazolina 235 quanto as pirazino-2,5-
bisoxazolinas 236 e 237 forneceram o O-metil-lactol 226 como um único
regioisômero e com excessos enantioméricos e rendimentos excelentes. Uma vez
que os maiores níveis de enantioindução foram observados com as oxazolinas
substituídas com grupos terc-butila, os ligantes 235 e 236 foram escolhidos para dar
continuidade ao projeto.
Esquema 83. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 235-237.
Os maiores excessos enantioméricos obtidos com o uso dos ligantes 235 e
236 podem ser racionalizados como uma consequência do efeito retirador de
elétrons do conjunto nitrogênio do anel heteroaromático com a oxazolina. Apesar da
influência desta porção quelante não estar totalmente esclarecida, uma possibilidade
é que ela atue como um ligante para os sais de zinco ao longo da reação,
diminuindo a densidade eletrônica do núcleo heteroaromático (Esquema 84).
Tentativas de isolar os complexos contendo sais de zinco não foram produtivas, mas
121
algumas evidências sobre este fenômeno foram obtidas pelo uso dos ligantes que
não apresentam a porção quelante extra. No caso, tanto a piridino-bisoxazolina 238
quanto a pirazino-oxazolina 239 forneceram o aduto de Heck 226 em excessos
enantioméricos e rendimentos inferiores aos obtidos pelo uso dos ligantes 235 e
236.
Esquema 84. Reação de Heck-Matsuda com os ligantes 238 e 239.
A fim de obter informações adicionais sobre as possibilidades distintas de
quelação do ligante 235, foram sintetizados os complexos monometálico 240 e o
bimetálico 241 (Esquema 85). A reação com 240 forneceu o aduto de Heck 226b
com rendimentos e seletividades semelhantes aos observados para a geração in situ
pela mistura do ligante 235 e do Pd(TFA)2. Apesar da razão utilizada nas reações
ser de 1:1 entre o Pd e o ligante, a possibilidade de formação do complexo com dois
paládios 241 foi avaliada. Embora cataliticamente ativo, este complexo apresentou
um comportamento distinto daquele observado para o complexo 240 e forneceu o
produto com regiosseletividade de 7:1 e com o excesso enantiomérico inferiores.
Estes resultados indicaram que, provavelmente, este complexo não está
122
participando da transformação, mas que existe potencial para seu emprego em
outras reações enantiosseletivas catalisadas por paládio (Esquema 85).
Esquema 85. Reação de Heck-Matsuda com os complexos 240 e 241,
Uma proposta de ciclo catalítico para a arilação das olefinas trissubstituídas
225 inicia pela adição oxidativa do catalisador de Pd (0) A com sal de arildiazônio
21, posicionando a arila cis em relação à pirimidina do ligante 235 (Esquema 86).
Em seguida, ocorre a coordenação da olefina 225 e posterior carbopaladação, que
procede pelo intermediário D, no qual o hidrogênio proveniente da olefina está
posicionado do mesmo lado do grupo terc-butil da oxazolina. Após a -eliminação
com o hidrogênio carbinólico o enolato E permanece coordenado ao paládio para
sofrer uma reinserção do hidreto de paládio, formando o complexo F. Uma nova -
eliminação com o hidrogênio da hidroxila fornece o complexo G, que é decomposto
pela base para regenerar a fonte de Pd (0) e liberar o hidróxi-aldeído H que, após
ciclização e reação com o solvente metanol, fornece o O-metil-lactol 226.
123
Esquema 86. Proposta de ciclo catalítico para a formação de 226.
Por fim, a metodologia foi aplicada na preparação enantiosseletiva de
diversas lactonas contendo centros quaternários (Esquema 87). Usando uma
estratégia similar à descrita para a arilação do buten-1,4-diol (177) (Esquema 65),
os O-metil-lactóis 226 obtidos da reação de Heck-Matsuda foram oxidados com
solução de Jones para fornecer as lactonas 242. De forma geral, os ligantes 235 e
236 forneceram os adutos de Heck com rendimentos e enantiosseletividades
similares. Seus desempenhos superiores permitiram o uso de apenas 2 mol% do
catalisador e do ligante, a menor carga descrita para uma reação de Heck
124
enantiosseletiva com olefinas acíclicas. Substituintes nas posições orto, meta e para
foram igualmente tolerados, bem como, o uso de olefinas com geometria E ou Z
(242e e 242f). Alquenodióis com espaçadores maiores entre a olefina e uma das
hidroxilas não afetaram a regiosseletividade (242e, 242f e 242i), permitindo a
obtenção de lactonas de seis membros decoradas com centros quaternários em
excelentes excessos enantioméricos. Adicionalmente, a reação foi eficiente para a
arilação de olefinas substituídas com grupos ramificados (242g-m) permitindo pela
primeira vez a síntese enantiosseletiva de centros quaternários congestionados a
partir da reação de Heck com olefinas acíclicas.
Esquema 87. Síntese das lactonas contendo centros quaternários 242.
125
Finalmente, o potencial sintético da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva
foi demonstrado na síntese do bloqueador do canal de cálcio (R)-Verapamil (249),
utilizado para o tratamento de arritmia cardíaca (Esquema 88).73 A arilação de 1,07
gramas do alquenodiol 243 na presença do ligante 235 forneceu o O-metil-lactol 244
em 94% ee, 89% de rendimento. A hidrólise de 244 em meio ácido, seguido da
reação de aminação redutiva entre o lactol 245 e a amina secundária 246, levando a
formação do aminoálcool 247 em 55% de rendimento para as duas etapas.74,75 A
oxidação do álcool neopentílico para o aldeído 248 com a periodinana de Dess-
Martin (DMP), seguida de formação de uma oxima e decomposição mediada por
carbonil-diimidazol (CDI) forneceu o (R)-Verapamil (249) em 59% de rendimento
para as últimas 3 etapas.76,77 Cabe destacar que esta é a primeira síntese total na
qual a reação de Heck enantiosseletiva de uma olefina acíclica é utilizada como
etapa chave da rota sintética. O rápido aumento na complexidade estrutural permitiu
a obtenção de 0,978 g do (R)-Verapamil (249) (29% de rendimento global).
126
Esquema 88. Síntese total do (R)-Verapamil 248.
A rota sintética utilizada neste trabalho para a síntese do (R)-Verapamil (249)
é a mais curta e com o maior rendimento global entre as descritas na literatura
(Esquema 89).78,79 A primeira delas, descrita por Brenna e colaboradores parte da
resolução cinética do álcool 250 para fornecer o acetato 251 com 92% ee que, após
14 etapas, foi convertido no (S)-Verapamil (249).78 A outra síntese, foi descrita por
Fu e colaboradores tendo como etapa chave a acilação enantiosseletiva da silil-
ceteno-imina 253 na presença da amina quiral 254, levando à formação da nitrila
255 com 72% de rendimento e 81% ee. Por fim, a nitrila 255 foi convertida no (S)-
Verapamil (249) após 5 etapas.79
127
Esquema 89. Sínteses enantiosseletivas para o Verapamil 249.
128
2.5.3. Conclusão
Nesta etapa do trabalho foi desenvolvida uma metodologia eficiente para a
formação de centros estereogênicos quaternários a partir da reação de Heck-
Matsuda enantiosseletiva de olefinas trissubstituídas.
O sucesso desta metodologia foi baseado no desenvolvimento de novas
classes de ligantes dos tipos pirimidino-bisoxazolinas 235 e pirazino-bisoxazolinas
236 que permitiram a obtenção dos produtos desejados com excelentes régio- e
enantiosseletividades, mesmo quando olefinas substituídas com grupos ramificados
foram empregadas
O rápido aumento da complexidade estrutural promovido por esta
transformação permitiu a síntese do (R)-Verapamil (249) em 5 etapas e 29% de
rendimento global. Notavelmente, esta é a rota mais curta e com o maior rendimento
entre as descritas na literatura.
Por fim, os resultados apresentados neste capítulo foram obtidos em
colaboração com o grupo do Professor Andreas Pfaltz na Universidade de Basel na
Suíça.
Os resultados apresentados neste capítulo foram publicados no periódico
Angewandte Chemie, International Edition (2015, 54, In press).80
129
3. Conclusão geral
Olefinas não-ativadas são substratos reconhecidamente desafiadores para a
reação de Heck devido à isomerização dos produtos e material de partida pelos
complexos de Pd (II). Contudo, devido ao seu potencial sintético, novas
metodologias eficientes para contornar este problema são altamente desejáveis.
Neste cenário, foram apresentados nesta Tese de Doutorado os esforços sintéticos
para aplicar a reação de Heck-Matsuda como uma alternativa eficiente e confiável
para a arilação régio- e estereosseletiva de olefinas não-ativadas cíclicas e acíclicas.
Inicialmente foram apresentados os resultados referentes à arilação de
ésteres malônicos alilados e suas aplicações sintéticas. Neste processo denominado
-Matsu -, quimio- e
estereosseletividade observada foi atribuída à quelação das espécies de Pd (II)
pelas carbonilas presentes no material de partida. Posteriormente, uma estratégia
similar foi desenvolvida para arilação de ciclopentenos substituídos em elevados
níveis de diferenciação facial. Esta metodologia foi aplicada na síntese em 5 etapas
do imunossupressor VPC01091,
Posteriormente, foram apresentados os esforços realizados para a
dessimetrização de olefinas cíclicas que resultaram no desenvolvimento da primeira
metodologia enantiosseletiva para a reação de Heck-Matsuda. O aperfeiçoamento
deste método permitiu extrapolar a metodologia para olefinas acíclicas com
excelentes níveis de enantiosseleção para a formação de centros estereogênicos
terciários.
130
Em seguida, o desenvolvimento de novos ligantes quirais permitiu a aplicação
da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva para a síntese de centros
estereogênicos quaternários a partir de olefinas acíclicas trissubstituídas com
excelentes níveis de régio- e enantiosseletividades. O potencial sintético desta
metodologia foi demonstrado pela síntese do bloqueador do canal de cálcio (R)-
Verapamil em 5 etapas e 29% de rendimento global.
Finalmente, os resultados obtidos nesta tese demonstram a viabilidade da
reação de Heck-Matsuda como uma ferramenta confiável para a arilação
estereosseletiva de olefinas não-ativadas. Além disso, o desenvolvimento da sua
versão enantiosseletiva abriu a porta para o desenvolvimento de novos ligantes e
metodologias que vêm sendo empregadas tanto no grupo de pesquisa do Prof.
Correia quanto na literatura, devido ao seu potencial como ferramenta para o
aumento rápido da complexidade estrutural.
131
4. Parte Experimental
4.1. Considerações gerais
As análises de cromatografia em camada delgada (CCD) foram realizadas
utilizando-se cromatofolhas de sílica gel 60 com indicador de fluorescência F254
sobre placa de alumínio, da marca Merck. Os compostos foram visualizados sob
radiação ultravioleta (UV) no comprimento de onda de 254 nm, ou ainda utilizando-
se soluções reveladoras de permanganato de potássio, vanilina ou ácido
fosfomolíbdico, seguidas de aquecimento da cromatofolha.
As purificações por cromatografia de adsorção em coluna foram realizadas
utilizando-se sílica gel 230-400 mesh como fase estacionária e misturas de hexano e
acetato de etila como eluentes, seguindo o procedimento de cromatografia flash
descrito por Still.80
As análises de cromatografia gasosa - espectrometria de massa (CG-EM)
foram realizadas em um cromatógrafo Agilent, modelo 7890A equipado com coluna
capilar HP-5, acoplado a um espectrômetro de massa Agilent, modelo 5975C Series
GC/MSD.
As análises por cromatografia em fase líquida (HPLC) foram realizadas em
aparelho Shimadzu ou Agilent, empregando colunas com fase estacionária quiral. As
condições específicas para cada amostra estão detalhadas juntamente com os
dados do composto.
As análises de espectrometria de massa de alta resolução (EMAR) foram
realizadas em um espectrômetro GCT Micromass Waters com fonte de ionização por
132
impacto de elétrons (EI) e detector do tipo TOF, acoplado a um cromatógrafo
gasoso.
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C (RMN-1H e
RMN-13C, respectivamente) foram obtidos em nos espectrômetros: (1) Bruker,
modelo Avance DPX-250, operando a 250 MHz para as análises de 1H e a 62,5 MHz
para as análises de 13C; (2) Brucker, modelo Avance 400, operando a 400 MHz para
as análises de 1H e a 100 MHz para as análises de 13C; (3) Bruker, modelo Avance
500, operando a 500 MHz para as análises de 1H e a 125 MHz para as análises de
13C; (4) Bruker, modelo Avance 600, operando a 600 MHz para as análises de 1H e a
150 MHz para as análises de 13C; (4) Varian, modelo Inova 500, operando a 500
MHz para as análises de 1H e a 125 MHz para as análises de 13C. Para aquisição
dos espectros de carbono que necessitaram de uma aumento no tempo de
relaxação foi utilizado o parâmetro "d1" com valor igual a 5 ou 10.
Os deslocamentos químicos ( ) são descritos em parte por milhão (ppm)
tendo o sinal do tetrametilsilano ( = 0,0 ppm) como referência para as análises de
1H e o sinal central do tripleto do CDCl3 ( = 77,0 ppm) para as análises de 13C
realizadas neste solvente. Quando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) foi utilizado
como solvente, a linha central do sinal de DMSO-d6 residual ( = 2,51 ppm) e a linha
central do sinal de DMSO-d6 ( = 39,5 ppm) foram utilizadas como referência para as
análises de 1H e 13C, respectivamente. Para as análises realizadas em metanol
deuterado (CD3OD) a linha central do pico do solvente ( = 3,31 ppm) foi utilizado
para referenciar os espectros de 1H e a linha central do CD3OD ( = 49,15 ppm) para
os de 13C. O referencial para os espectros de 1H realizados em acetonitrila
deuterada (CD3CN) foi = 1,96 ppm.
133
As multiplicidades dos sinais são descritas de maneira abreviada: s, singleto;
d, dubleto; t, tripleto; qt, quarteto; qn, quinteto; sx, sexteto; m, multipleto; dd, duplo-
dubleto; dt, duplo-tripleto; td, tripleto de dubletos; sl sinal largo, seguidas das
constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz), quando aplicável, e da integração do
sinal.
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Unimelt Thomas
Hoover e não foram corrigidos.
A vidraria utilizada em reações com solventes anidros foi seca em estufa
anidra (~150 °C) por no mínimo 2 horas e resfriada em dessecadores contendo
agentes secantes. Nestas reações utilizou-se nitrogênio de alta pureza como gás
inerte, e os seguintes solventes e reagentes receberam tratamento prévio:
- THF foi refluxado na presença de sódio metálico e destilado imediatamente
antes do uso;
- Trietilamina e diclorometano foram refluxados na presença de CaH2 e
destilados imediatamente antes do uso.
Os demais reagentes foram obtidos de fontes comerciais e utilizados sem
prévia purificação.
134
4.2. Arilação quimio-, régio e estereosseletiva de alil-malonatos
- Procedimento geral para a arilação de alil-malonatos
Em um balão de 10 mL ou tubo de ensaio foram adicionados o Pd(dba)2
(0,012 g; 0,02 mmol; 8 mol%), acetato de sódio (0,062 g; 0,75 mmol) e a benzonitrila
(2,5 mL). Em seguida, adicionou-se o alil-malonato 45 (0,043g; 0,25 mmol) e o sal
de arildiazônio (0,30 mmol). Após a adição do sal de diazônio o meio reacional
modifica a sua coloração de vermelho escuro para verde. O consumo do material de
partida realizado por GC-MS pois esta olefina e o dba têm o mesmo valor de rf na
CCD. A formação do produto pode ser evidenciada pela revelação das placas
cromatográficas no UV (254 nm) ou pela imersão em solução de ácido
fosfomolibídico seguida de aquecimento. Ao final da reação, o bruto reacional foi
transferido diretamente para uma coluna cromatográfica previamente empacotada
com uma mistura de hexano: acetato de etila (9:1). O início da coleta das frações,
em tudos de ensaio, foi realizado após a saída da benzonitrila e do dba da coluna
cromatográfica. A solução desta última molécula apresenta coloração amarela
intensa e pode ser facilmente visualizada durante a eluição.
Observação: a reação de Heck-Matsuda com as olefinas 62, 45, 65, 68, 71 e 73
foram realizadas sob as mesmas condições reacionais acima.
135
Óleo incolor, 69 mg, 91% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,78 (td, J= 1,1, 7,4, 2H); 3,51 (t, J= 7,4, 1H); 3,74 (s,
6H); 3,79 (s, 3H); 5,99 (dt, J= 7,3 e 15,7, 1H); 6,42 (d, J= 15,7,
1H); 6,87 (d, J= 8,7, 2H); 7,25 (d, J= 8,7, 2H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,3;
50,8; 52,5; 55,3; 113,7; 123,1; 126,9; 129,9; 132,3; 159,1; 169,3, HRMS calculado
para (C15H18O5Na) 301,1052, Encontrado: 301,1043, Os dados espectroscópicos
obtidos para este composto estão em acordo com os dados descritos na literatura :
Doucet, H.; Lemhadri, M.; Battace, A.; Zair, T.; Santelli, M. J. Organomet. Chem.
2007, 692, 2270,
Óleo incolor, 72 mg, 95% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,82 (t, J= 7,6, 2H); 3,54 (t,J= 7,6, 1H); 3,75 (s, 6H);
3,83 (s, 3H); 6,13 (dt, J= 6,8 e 15,5, 1H); 6,80 (d, J= 15,5, 1H);
6,89 (m,2H); 7,20 (td, J= 1,6 e 7,8, 1H); 7,37 (dd, J= 1,45 e 7,6, 1H). RMN 13C
(100 MHz, CDCl3): 32,7; 52,0; 52,5; 55,4; 110,8; 120,6; 126,0; 126,2; 126,8;
127,8; 128,5; 156,5; 169,4, HRMS calculado para(C15H18O5Na) 301,1052,
Encontrado: 301,1032, Os dados espectroscópicos obtidos para este composto
estão em acordo com os dados descritos na literatura :Teller, H.; Corbet, M.;
Mantilli, L.; Gopakumar, G.; Goddard, R.; Thiel, W.; Fürstner, A. J. Am. Chem.
Soc. 2012, 134, 15331.
Óleo amarelo claro, 47 mg, 61% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,79 (td, J= 1,2 e 7,3, 2H); 3,52 (t,J= 7,6, 1H);
3,74 (s, 6H); 3,79 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,00 (dt, J= 7,1 e 15,9,
136
1H); 6,44 (m, 2H); 6,69 (d, J= 15,9, 1H); 7,28 (d, J=8,3, 1H). RMN 13C (63,5 MHz,
CDCl3): 32,7; 51,8; 52,1; 55,3; 55,4; 98,4; 104,7; 119,2; 123,7; 127,3; 127,4; 157,5;
160,3; 169,4, HRMS calculado para(C16H20O6H) 309,1338, Encontrado: 309,1341.
Óleo amarelo claro, 70 mg, 91% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,77 (t, J= 7,3, 2H); 3,51 (t,J= 7,5, 1H); 3,73 (s,
6H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s,3H); 5,99 (dt, J= 7,4 e 15,4, 2H); 6,39
(d, J= 15,6, 1H); 6,81 (m, 2H). RMN 13C(63,5 MHz, CDCl3): 32,3; 51,9; 52,6; 55,9;
55,9; 108,8; 111,2; 119,3; 123,4; 130,2; 132,6; 148,7; 149,0; 169,3, HRMS calculado
para (C16H20O6H) 309,1338, Encontrado: 309,1341.
Óleo amarelo claro, 45 mg, 62% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,77 (t, J= 7,5, 2H); 3,51 (t, J= 7,6, 1H); 3,74 (s,
6H); 5,93 (s, 2H); 5,95 (m, 1H); 6,38 (d, J= 15,6, 1H); 6,73 (sl,
2H); 6,86 (s, 1H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,2; 51,8; 52,5; 101,0; 105,6;
108,2; 120,7; 123,5; 131,5; 132,5; 147,1; 147,9; 169,2, HRMS calculado
para(C15H16O6H) 293,1025, Encontrado: 293,1025.
Óleo amarelo claro, 81 mg, 95% de rendimento. RMN 1H(250
MHz, CDCl3): 2,78 (t, J= 7,3, 2H); 3,52 (t, J= 7,3, 1H); 3,74 (s,
6H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 6,04 (dt, J= 7,2 e 15,6, 1H); 6,39
(d, J= 15,6, 1H); 6,57 (s, 2H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3):
32,2; 51,7; 52,5; 56,1; 60,9; 103,5; 124,8; 132,7; 132,9; 137,9; 153,3; 169,2, HRMS
calculado para(C17H22O7H) 339,1444, Encontrado: 339,1442.
137
Óleo amarelo claro, 68 mg, 87% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,77 (td, J= 1,0 e 7,3, 2H); 3,51 (t, J= 7,2, 1H);
3,74 (s, 6H); 3,87 (s, 3H); 6,00 (dt, J= 7,2 e 15,7, 1H); 6,35 (d,
J= 15,8, 1H); 6,83 (d, J= 8,5, 1H); 7,16 (dd, J= 2,1 e 8,5, 1H); 7,35 (d, J= 2,1, 1H).
RMN 13 C (63,5 MHz, CDCl3): 32,2; 51,7; 52,6; 56,2; 111,9; 122,6; 124,6; 125,7;
127,7; 130,7; 131,2; 154,3; 169,2, HRMS calculado para (C15H17ClO5H) 313,0843,
Encontrado: 313,0852.
Óleo incolor, 32 mg, 45% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,78 (t, J= 7,5, 2H); 3,54 (t,J= 7,5, 1H); 3,75 (s, 6H);
5,59 (sl 1H); 5,96 (dt, J= 7,2 e 15,8, 1H); 6,42 (d, J= 15,8, 1H);
6,75 (d, J= 8,6, 2H); 7,17 (d, J= 8,5, 2H). 13C RMN (63,5 MHz, CDCl3): 32,3; 51,9;
52,6; 115,4; 123,0; 127,5; 130,0; 132,3; 159,2; 169,4, HRMS calculado
para(C14H16O5Na) 287,0895, Encontrado: 287,0883.
Óleo amarelo claro, 64 mg, 84% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,79 (t, J= 7,6, 2H); 3,54 (t, J= 7,5, 1H); 3,74 (s,
6H); 6,12 (dt, J= 7,1 e 15,7, 1H); 6,43 (d, J= 15,5, 1H); 7,25
(m,4H); 7,27, RMN 13C (50 MHz, CDCl3): 32,2; 51,6; 52,6; 126,1; 127,4; 128,6;
131,7; 133,0; 135,4; 169,2, HRMS calculado para (C14H15ClO4Na) 305,0557,
Encontrado: 305,0569.
Óleo incolor, 69 mg, 62% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
138
CDCl3): 2,78 (t, J= 7,6, 2H); 3,52 (t, J= 7,5, 1H); 3,74 (s, 6H); 6,04 (dt, J= 7,1 e
15,7, 1H); 6,43 (d, J= 15,8, 1H); 7,00 (m,2H); 7,27 (m, 2H). RMN 13C(63,5 MHz,
CDCl3): 32,2; 51,7; 52,5; 115,4 (d, J= 2,1); 125,1 (d, J= 2,5); 127,7 (d, J= 4); 131,7;
133,1; 162,20 (d, J= 245); 169,18, HRMS calculado para (C14H15NO4FNa) 289,0852,
Encontrado: 289,0829, Os dados espectroscópicos obtidos para este composto
estão em acordo com os dados descritos na literatura :Doucet, H.; Lemhadri, M.;
Battace, A.; Zair, T.; Santelli, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 2270.
Óleo amarelo claro, 48 mg, 66% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,83 (t, J= 7,2, 2H); 3,55 (t, J= 7,5, 1H); 3,75 (s, 6H); 6,22
(dt, J= 7,2 e 15,9, 1H); 6,63 (d, J= 15,9, 1H); 7,04 (m, 2H); 7,18 (m,
1H); 7,40 (td, J= 1,7 e 7,6, 1H) RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,6; 51,6; 52,6; 55,1;
115,6 (d, J= 22); 124,0 (d, J= 3,5); 124,7 (d, J= 22,2); 125,4 (d, J= 3,5);127,3 (d, J=
5,8); 128,1 (d, J= 4,6); 128,6 (d, J= 8,3); 160,0 (d, J= 247,5); 169,2, HRMS calculado
para (C14H15NO4FNa) 289,0852, Encontrado: 289,0864.
Óleo incolor, 61 mg, 70% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,84 (t, J= 7,4, 2H); 3,56 (t, J= 7,6, 1H); 3,76 (s, 6H);
6,20 (dt, J= 7,3 e 15,8, 1H); 6,53 (d, J= 15,8, 1H); 7,40 (m,
5H); 7,57 (m, 4H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,3; 51,8; 52,6; 125,5; 126,6;
126,9; 127,2; 121,3; 128,8; 132,5; 136,0; 140,2; 140,7; 169,3, HRMS calculado
para(C20H20O4Na) 347,1259, Encontrado: 347,1259.
139
Óleo incolor, 66 mg, 82% de rendimento. RMN 1H(250 MHz,
CDCl3): 2,88 (td, J= 1,0 e 7,3, 2H); 3,59 (t, J= 7,5, 1H); 3,77 (s,
6H); 6,23 (dt, J= 7,2 e 15,7, 1H); 6,65 (d, J= 15,9, 1H); 7,45 (m,
2H); 7,55 (dd, J= 1,6 e 8,6, 2H); 7,69 (s, 1H); 7,78 (m, 2H). RMN 13C (63,5 MHz,
CDCl3): 32,4; 51,8; 52,6; 123,5; 125,8; 126,0; 126,2; 127,6; 127,9; 128,1; 132,9;
133,1; 133,6; 134,4; 169,3, HRMS calculado para(C18H18O4Na) 321,1103,
Encontrado: 321,1100.
Óleo incolor, 56 mg, 90% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 2,81 (td, J= 1,2 e 7,3, 2H); 3,54 (t, J= 7,5, 1H); 3,74 (s,
6H); 6,14 (dt, J= 7,2 e 15,8, 1H); 6,48 (d, J= 15,8, 1H); 7,27 (m,
5H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,2; 51,7; 52,6; 125,4; 126,2; 127,4; 128,6;
132,9; 137,0; 169,2, HRMS calculado para(C14H16O4H) 249,1127, Encontrado:
249,1140, Os dados espectroscópicos obtidos para este composto estão em acordo
com os dados descritos na literatura :Doucet, H.; Lemhadri, M.; Battace, A.; Zair, T.;
Santelli, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 2270.
Óleo amarelo claro, 69 mg, 87% de rendimento. RMN 1H
(250 MHz, CDCl3): 2,80 (td, J= 1,0 e 7,3, 2H); 3,52 (t, J=
7,4, 1H); 3,75 (s, 6H); 6,15 (dt, J= 7,1 e 15,8, 1H); 6,38 (d,
J= 15,8, 1H); 7,13 (dd, J= 2,0 e 8,4, 1H); 7,34 (d, J= 8,4, 1H); 7,39 (d, J= 2,0,
1H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,1; 51,5; 52,7; 125,4; 127,6; 127,9;
130,4; 130,7; 131,1; 132,6; 137,1; 169,2, HRMS calculado para (C14H14Cl2O4H)
317,0347, Encontrado: 317,0352.
140
Óleo incolor, 41 mg, 60% de rendimento. RMN 1H(250
MHz, CDCl3): 2,83 (t, J= 7,3, 2H); 3,54 (t, J= 7,4, 1H);
3,74 (s, 6H); 6,28 (dt, J= 7,0 e 15,8, 1H); 6,49 (d, J= 16,0,
1H); 7,39 (d, J= 8,3, 2H); 7,56 (d, J= 8,4, 2H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3):
32,2; 51,3; 52,7; 110,7; 118,9; 126,7; 129,7; 131,4; 132,4; 141,4; 146,9; 169,0,
HRMS calculado para (C15H15NO4H) 274,1079, Encontrado: 274,1096. Os
dados espectroscópicos obtidos para este composto estão em acordo com os
dados descritos na literatura: Doucet, H.; Lemhadri, M.; Battace, A.; Zair, T.;
Santelli, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 2270.
Óleo amarelo claro, 33 mg, 38% de rendimento. RMN 1H
(250 MHz, CDCl3): 2,83 (td, J= 1,0 e 7,2, 2H); 3,56 (t, J=
7,3, 1H); 3,77 (s, 6H); 3,86 (s, 3H); 6,04 (dt, J= 7,0 e 15,7,
1H); 6,87 (d, J= 15,7, 1H); 7,09 (dd, J= 2,9 e 8,8, 1H); 7,42 (m, 2H). RMN 13C
(63,5 MHz, CDCl3): 32,1; 51,5; 52,8; 55,9; 108,6; 120,2; 125,3; 128,0; 129,3;
129,8; 148,2; 159,1; 169,3, HRMS calculado para (C15H17NO7Na) 346,0903,
Encontrado: 346,0912.
Óleo amarelo, 47 mg, 58% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 2,29 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,84 (td, J= 1,3
e 7,3, 2H); 3,57 (t, J= 7,4, 1H); 3,76 (s, 6H); 6,09 (dt, J=
7,2 e 15,7, 1H); 6,93 (d, J= 15,7, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,73 (s, 1H). RMN 13C (63,5
MHz, CDCl3): 19,4; 19,9; 32,3; 51,5; 52,8; 125,4; 128,7; 129,7; 129,8; 130,5;
141
137,2; 143,1; 145,3; 169,2, HRMS calculado para (C16H19NO6H) 322,1291,
Encontrado: 322,1295.
Óleo amarelo claro, 70 mg, 95% de rendimento. RMN 1H
(250 MHz, CDCl3): 2,86 (t, J= 7,2, 2H); 3,56 (t, J= 7,4,
1H); 3,74 (s, 6H); 6,35 (dt, J= 7,1 e 15,8, 1H); 6,54 (d, J=
16,0, 1H); 7,44 (d, J= 8,8, 2H); 8,14 (d, J= 8,8, 2H). RMN 13C (63,5 MHz,
CDCl3): 32,2; 51,2; 52,7; 123,9; 126,7; 130,7; 131,0; 143,3; 146,7; 169,0,
HRMS calculado para(C14H15NO6H) 294,0977, Encontrado: 294,0976.
Óleo amarelo claro, 22 mg, 30% de rendimento. RMN 1H
(250 MHz, CDCl3): 2,84 (t, J= 6,8, 2H); 3,56 (t, J= 7,3,
1H); 3,76 (s, 6H); 6,30 (dt, J= 7,1 e 15,8, 1H); 6,53 (d, J=
15,7, 1H); 7,41 (t, J= 7,9, 1H); 7,62 (d, J= 7,7, 1H); 8,05 (dd, J= 1,0 e 8,1,
1H); 8,16 (s, 1H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3): 32,1; 51,3; 52,7; 120,8;
122,0; 128,9; 129,4; 130,8; 132,1; 138,7; 148,6; 169,0, HRMS calculado para
(C14H15NO6H) 294,0977, Encontrado: 294,0947.
Óleo incolor, 72 mg, 92% de rendimento. RMN 1H (250 MHz,
CDCl3): 1,45 (s, 3H); 2,74 (dd, J= 1,0 e 7,5, 2H); 3,73 (s,
6H); 3,79 (s, 3H); 5,93 (dt, J= 7,5 e 15,8, 1H); 6,38 (d, J= 15,9,
1H); 6,82 (d, J= 8,8, 2H); 7,25 (d, J= 8,7, 2H). RMN 13C (63,5
MHz, CDCl3): 20,0; 39,5; 52,5; 54,0; 55,3; 113,9; 121,8; 127,4; 129,9; 133,5;
159,1; 172,4, HRMS calculado para (C16H20O5Na) 315,1208, Encontrado:
315,1223.
142
Óleo amarelo claro, 78 mg, 94% de rendimento. RMN 1H (250
MHz, CDCl3): 1,48 (s, 3H); 2,82 (d, J= 7,3, 2H); 3,75 (s, 6H);
6,31 (dt, J= 7,4 e 15,7, 1H); 6,51 (d, J= 15,8, 1H); 7,44 (d, J=
8,8, 2H); 8,14 (d, J= 8,8, 2H). RMN 13C (63,5 MHz, CDCl3):
20,3; 39,7; 52,7; 53,8; 123,9; 126,7; 129,7; 132,1; 143,4; 146,9; 172,1, HRMS
calculado para (C15H17NO6Na) 330,0954, Encontrado: 330,0977.
143
4.3. Síntese estereosseletiva de aril-ciclopentenos funcionalizados. Aplicação
na síntese do VPC01091
-Síntese da bis-olefina 83
Um balão previamente seco de 500 mL contendo NaH (60% em óleo mineral)
(9,12g, 228 mmol) foi mantido sob vácuo durante 2 horas. Em seguida foram
adicionados 100mL de THF anidro. A suspensão foi resfriada a 0°C e em seguida foi
adicionada, lentamente (~ 10 minutos), uma solução do dimetil-malonato (125) (10g,
76 mmol) em 50 mL de THF anidro. Após a adição, a mistura foi mantida sob
agitação a 0°C por 30 minutos. Após este período o brometo de alila (126) (27,58g;
19,73mL; 228mmol) foi adicionado em uma porção e o banho de gelo foi removido e
a reação foi mantida sob agitação na temperatura ambiente por 3 horas. O
"quenching" da reação foi realizado pela adição de solução saturada de NH4Cl. A
adição desta solução deve ser realizada em pequenos volumes (~5 mL) a cada 5
minutos para evitar aquecimento excessivo do meio reacional. É necessário
adicionar o NH4Cl até a total dissolução dos sólidos presentes no meio reacional. A
fase orgânica da mistura bifásica foi separada em um funil de separação e a fase
aquosa lavada com 3x 100mL de éter etílico. O combinado das fases orgânicas foi
lavado com 3 x 100mL de solução saturada de NaCl, seca sob Na2SO4 anidro e
evaporada, para fornecer um óleo amarelo como produto bruto da reação. A
purificação por coluna cromatográfica, utilizando como eluente uma mistura de
144
hexano: acetato de etila (8:2), forneceu o composto 127 como um óleo incolor em
98% de rendimento (15,7g; 75 mmol).
Observação: O produto bruto da reação pode ser utilizado diretamente na reação de
metátese de fechamento de anel para a obtenção da olefina cíclica 128,
-Síntese da olefina ciclíca 128
A uma solução da olefina 127 (15,7g; 75mmol) em 680 mL de diclorometano
foi adicionado o catalisador de Grubbs (segunda geração) (0,482g; 0,577mmol; 0,76
mol%). A solução marrom foi mantida sob agtação na temperatura ambiente por 7
horas. Após este período o solvente foi evaporado até aproximadamente 1/3 do
volume e filtrado em um "plug" de sílica para remover o resíduo de rutênio. A
evaporação da solução resultante forneceu o produto 128 como um sólido marrom
claro, puro por RMN-1H. Este produto pôde ser utilizado desta forma sem que
houvesse modificação no rendimento das reações. O produto livre do corante
marrom foi obtido através de uma recristalização à quente em hexano, ou
purificação por coluna cromatográfica utilizando como eluente uma mistura de
hexano: acetato de etila (9:1) para fornecer a olefina 128 como um sólido branco em
95% de rendimento (12,12g; 71 mmol).
145
- Síntese do ácido 129
A uma solução da olefina 128 (12,12g: 71 mmol) em 120mL de THF, resfriada
a 0°C, foi adicionado 1L de solução de KOH (0,25 M), previamente resfriada a 0°C.
A reação foi mantida sob forte agitação durante 60 minutos. Após este período
mistura foi transferida para um funil de separação e lavada com 3x 400 mL de
acetato de etila. Esta lavagem é necessária para remover traços do material de
partida que não reagiu e o óleo mineral proveniente da síntese de 127 (caso não
tenha sido realizada nenhuma purificação após a reação de alquilação). Em seguida,
a fase aquosa foi acidificada até pH=1 pela adição de solução 1M de HCl, lavada
com 3x 400mL de AcOEt. O combinado da fase orgânica foi seco com Na2SO4 e
evaporado para fornecer o ácido 128 como um sólido branco em 95% de rendimento
(11,48g; 68mmol).
- Síntese do carbamato 123
Em um balão selado de 250mL foram adicionados o ácido 129 (2,55g;
15mmol), Zn(OTf)2 (0,180g; 0,5mmol; 3,3 mol%), NaN3 (3,42g; 53 mmol), Bn4Br
(0,72g; 2,25g). Este balão foi fechado com um septo de teflon e mantido sob vácuo
146
durante 3 horas. Em seguida foram adicionados 150mL de THF seco e a mistura foi
aquecida a 40 °C por 15 minutos. Após este período foi adicionado o (Boc)2O (4,37g;
19,12 mmol; 4,6mL), o septo foi substituído pela tampa de rosquear do balão e a
meio reacional foi aquecido até 50°C. A reação foi mantida sob aquecimento e forte
agitação durante 48 horas. É necessário utilizar uma bagueta (''peixinho") grande,
pois no decorrer da reação o meio torna-se muito viscoso e uma agitação ineficiente
acarreta em decréscimo no rendimento. Ao final da reação, o meio reacional foi
diluído em 300mL de solução 10% de NaNO2 e mantida sob agitação na
temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado 300mL de AcOEt
e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A fase orgânica foi separada em um
funil de separação de 2L e a aquosa foi lavada com 3x 250mL de AcOEt. O
combinado da fase orgânica foi lavado sequencialmente com 2x 300mL de solução
saturada de NH4Cl, 2x 300mL de solução saturada de NaHCO3 e 2x 300mL de
solução saturada de NaCl. Depois de seca sob Na2SO4 anidro e evaporada, a fase
orgânica forneceu um sólido marrom claro. O produto puro pôde ser obtido por
recristalização em uma mistura 4:1 de hexano: AcOEt ou por coluna cromatográfica
utilizando utilizando a mesma mistura de solventes com eluente para fornecer o
carbamato 123 em 67% de rendimento (2,43g; 10 mmol).
- Procedimento geral para a arilação da olefina cíclica 123
147
Em um balão ou tubo de ensaio foram adicionados o Pd2(dba)3 (0,092 g; 0,01
mmol; 4 mol%), o acetato de sódio (0,062 g; 0,75 mmol) e a benzonitrila (2,5 mL).
Em seguida, adicionou-se a olefina 123 (0,072g; 0,30 mmol) e o sal de arildiazônio
(0,25 mmol). Após a adição do sal de diazônio o meio reacional modifica a sua
coloração de vermelho escuro para verde. A formação do produto pode ser
evidenciada pela revelação das placas cromatográficas no UV (254 nm) ou pela
imersão em solução de ácido fosfomolibídico seguida de aquecimento. Ao final da
reação (1 hora) o bruto reacional foi transferido diretamente para uma coluna
cromatográfica previamente empacotada com uma mistura de hexano: acetato de
etila (9:1). O início da coleta das frações, em tudos de ensaio, foi realizado após a
saída da benzonitrila e do dba da coluna cromatográfica. A solução desta última
molécula apresenta intensa coloração amarela e pode ser facilmente visualizada
durante a eluição.
Óleo incolor, 90% rendimento (75 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD): 1,42 (s, 9H); 1,76 (dd, J= 7,4 e 13,5, 1H); 3,31 (dd,
CD3OD); 3,72 (s, 3H); 4,03 (tt, J= 2,2 e 7,7, 1H); 5,81 (dd, J= 2,2
e 5,2, 1H); 5,98 (dd, J= 1,9 e 5,5, 1H); 7,00 (d, J= 8,6, 2H ); 7,10 (d, J= 8,6, 2H).
RMN 13C (63,5 MHz, CD3OD): 21,21; 28,85; 47,65; 50,18; 53,12; 72,39; 80,78;
128,38; 130,35; 132,13; 137,35; 141,04; 142,74; 157,64; 175,60,
Óleo incolor, 56% de rendimento (48 mg). RMN 1H (500 MHz,
CD3OD) 1,22 (t, J= 7,5, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,78 (dd, J= 7,5 e
13,5, 1H); 2,62 (q, J= 7,5, 2H), 3,30 (dd, J= 8 e 13,5, 1H), 3,72 (s,
148
3H), 4,05 (tt, J= 2,5 e 7,5, 1H); 5,84 (sl, 1H); 6,00 (dd, J= 2 e 5,5, 1H); 7,12 (s, 4H).
RMN 13C (150 MHz, CD3OD) 16,43; 28,85; 29,62; 47,59; 51,94; 53,12; 72,34;
80,67; 128,48; 129,21; 132,13; 141,03; 143,02; 143,96; 157,69; 175,62, HRMS
calculado para (C19H25NO4Na) 354,1681, Encontrado: 354,1658.
Óleo incolor, 90% de rendimento (75 mg). MN 1H (500 MHz,
CD3OD) 0,92 (t, J= 7,4, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,61 (sx, J= 7,5, 2H);
1,77 (dd, J= 7,4 e 13,5, 1H); 2,55 (t, J= 7,6, 2H), 3,23 (dd, J= 8,2
e 13,5, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (tt, J= 2,2 e 7,9, 1H); 5,83 (sl 1H); 6,00 (dd, J= 1,9 e
5,4, 1H); 7,10 (s, 4H). RMN 13C(125 MHz, CD3OD) 14,22; 25,94; 28,85; 38,81;
47,54; 51,94; 53,11; 72,35; 80,67; 128,38; 129,81; 132,14; 141,04; 142,26; 143,06;
157,67; 175,61, HRMS calculado para (C21H29NO4H) 360,2175, Encontrado:
360,2159,
Óleo incolor, 71% de rendimento (66 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD) 0,90 (t, J= 7,3, 3H); 1,34 (sx, J= 7,7, 2H) 1,42 (s, 9H);
1,57 (qn, J= 7,6, 2H); 1,77 (dd, J= 7,4 e 13,5, 1H); 2,57 (t, J= 7,6,
2H), 3,28, 3,72 (s, 3H), 4,00 (tt, J= 2,0 e 7,7, 1H); 5,84 (dd, J= 2,0 e 5,2, 1H); 5,99
(dd, J= 1,9 e 5,4, 1H); 7,10 (s, 4H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD): 14,41; 23,46;
28,85; 35,14; 36,37; 47,57; 51,92; 53,11; 72,33; 80,65; 128,39; 129,78; 132,13;
141,02; 142,44; 142,99; 157,64; 175,59, HRMS calculado para (C22H31NO4H)
374,2331, Encontrado: 374,2326.
149
Óleo incolor, 80% de rendimento (78 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD) 0,89 (t, J= 7,0, 3H); 1,30 (m, 4H) 1,41 (s, 9H); 1,58 (qn,
J= 7,0, 2H); 1,77 (dd, J= 7,0 e 13,4, 1H); 2,55 (t, J= 7,7, 2H), 3,29
(dd, J= 8,4 e 13,4), 3,71 (s, 3H), 4,04 (t, J=7,4, 1H); 5,82 (dd, J= 2,0 e 5,2, 1H); 5,97
(dd, J= 1,9 e 5,4, 1H); 7,09 (s, 4H). RMN 13C (62,5 MHz, CD3OD) 14,57; 23,71;
28,87; 32,58; 32,71; 36,62; 47,61; 51,89; 53,11; 72,33; 80,60; 128,38; 129,76;
132,12; 141,01; 142,38; 142,94; 157,54; 175,50, HRMS calculado para
(C24H35NO4H) 388,2488, Encontrado: 388,2492.
Óleo incolor, 85% de rendimento (85 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD) 0,88 (t, J= 6,7, 3H); 1,30 (m, 6H) 1,41 (s, 9H); 1,58 (qn,
J= 7,7, 2H); 1,78 (dd, J= 7,5 e 13,6, 1H); 2,56 (t, J= 7,3, 2H), 3,29,
3,71 (s, 3H), 4,04 (tt, J= 2,0 e 7,4, 1H); 5,82 (dd, J= 2,0 e 5,2, 1H); 5,97 (dd, J= 1,9 e
5,4, 1H); 7,09 (s, 4H). RMN 13C (62,5 MHz, CD3OD) 14,59; 23,82; 28,86; 30,17;
32,88; 33,03; 36,68; 47,60; 51,92; 53,11; 72,35; 80,65; 128,39; 129,78; 132,12;
141,03; 142,44; 142,98; 157,59; 175,56, HRMS calculado para (C24H35NO4H)
402,2644, Encontrado: 402,2674.
Óleo incolor, 78% de rendimento (81 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD) 0,89 (m, 3H); 1,30 (m, 8H) 1,42 (s, 9H); 1,57 (m, 2H);
1,78 (dd, J= 7,6 e 13,7, 1H); 2,55 (t, J= 7,5, 2H), 3,30, 3,72 (s,
3H), 4,04 (m, 1H); 5,82 (sl, 1H); 5,98 (dd, J= 2,0 e 5,4, 1H); 7,09 (s, 4H). RMN 13C
(62,5 MHz, CD3OD) 14,63; 23,83; 28,88; 30,43; 32,88; 33,11; 36,67; 47,63; 51,89;
53,10; 72,32; 80,56; 128,38; 129,76; 132,12; 141,00; 142,46; 142,93; 157,52;
175,48, HRMS calculado para (C25H37NO4H) 416,2797, Encontrado: 416,2801.
150
Óleo incolor, 90% de rendimento (97 mg). RMN 1H (500 MHz,
DMSO-d6) 0,85 (t, J= 7,5, 3H), 1,25 (m, 10H); 1,36 (s, 9H); 1,53
(qn, J= 7,5, 2H); 1,71 (dd, J= 7,5 e 13,5, 1H); 2,51 (t, J= 7,5, 2H);
3,09 (dd, J= 8,5 e 13,5, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,95 (t, 7,5, 1H); 5,83 (d, J= 3, 1H); 5,97
(dd, J=1,5 e 5,5); 7,08 (d, J= 8,5, 2H); 7,12 (d, J= 8,5, 2H); 7,75 (s, 1H). RMN 13C
(125 MHz, DMSO-d6) 14,91; 22,40; 29,35; 29,38; 29,52; 31,74; 31,97; 35,46; 46,37;
50,13; 55,61; 71,04; 78,95; 127,71; 127,76; 129,08; 132,13; 139,19; 141,14; 142,20;
155,75; 173,98, RMN 1H (250 MHz, CD3OD) 0,88 (t, J= 7,5, 3H), 1,28 (sl 10H);
1,41 (s, 9H); 1,57 (qn, J= 7, 2H), 1,78 (dd, J= 7,5 e 13,5), 2,55 (t, J= 7,5, 2H); 3,29
(dd, J= 8,3 e 13,3, 1H); 3,71 (s, 3H), 4,03 (tt, J= 2 e 7,8, 1H); 5,82 (dd, J= 2,3 e 5,3,
1H); 5,98 (dd, J= 2 e 5,4, 1H); 7,09 (s, 4H). RMN 13C (62,5 MHz, CD3OD) 14,63;
23,84; 28,87; 30,47; 30,53; 30,71; 32,88; 33,15; 36,67; 47,63; 51,91; 53,11; 72,32;
80,60; 128,39; 129,77; 132,11; 141,02; 142,38; 142,95; 157,56; 175,52, HRMS
calculado para (C26H39NO4H) 430,2957, Encontrado: 430,2932.
Óleo incolor, 58% de rendimento (64 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD): 1,42 (s, 9 H); 1,76 (dd, J= 7,5 e 13,7, 1H); 3,31 (dd);
3,72 (s, 3H); 4,05 (t, J= 7,8, 1H ); 5,86 (dd, J= 2,4 e 5,5, 1H); 6,00
(dd, J= 2,0 e 5,5, 1H); 7,00 (d, J= 8,4, 2H ); 7,64 (d, J= 8,4, 2H). RMN 13C (63,5 MHz,
CD3OD): 28,85; 47,23; 51,60; 53,17; 72,20; 80,59; 92,51; 130,69; 132,82; 138,84;
140,04; 145,49; 157,39; 175,17, HRMS calculado para (C18H22INO4Na) 466,0491,
Encontrado: 466,0529.
151
Óleo incolor, 41% de rendimento (50 mg). RMN 1H (250 MHz,
DMSO-d6): 1,38 (sl, 18 H); 1,62 (dd, J= 7,3 e 13,5, 1H); 3,13
(dd, J= 8,3 e 13,5, 1H); 3,95 (t, J= 7,5, 1H ); 5,83 (sl 1H); 5,92 (d,
6 Hz, 1H); 7,00 (d, J= 8,3Hz, 2H ); 7,66 (d, J= 8, 2H). RMN 13C (63,5 MHz, CD3OD):
26,77; 27,37; 45,64; 50,40; 71,33; 78,88; 81,00; 129,19; 131,74; 137,36; 138,22;
144,31; 156,11; 172,38, HRMS calculado para (C21H28NO4IH) 486,1121, Encontrado:
486,1141.
Óleo incolor, 70% de rendimento (66 mg). RMN 1H (500 MHz,
CD3OD) 1,41 (s, 9H); 1,68 (dd, J= 7,2 e 13,5); 3,23 (dd, J=
8,2 e 13,5); 3,72 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,35 (tt, J=
2,2 e 7,4, 1H); 5,81 (sl 1H); 5,98 (dd, J= 2,4 e 5,4, 1H); 6,45 (dd, J= 2,5 e 8,3, 1H);
6,49 (d, J= 2,3, 1H); 6,98 (d, J= 8,3, 1H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD): 28,85;
44,57; 46,15; 53,08; 55,88; 56,02; 72,22; 80,58; 99,41; 105,77; 126,13; 128,92;
131,68; 140,76; 157,60; 159,30; 161,26; 175,78, HRMS calculado para (C20H28NO6)
378,1917, Encontrado: 378,1921.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,41 (s, 9H); 1,72 (dd, J= 7,2 e 13,5, 1H); 3,26 (dd, J=
8,2 e 13,5, 1H); 3,72 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,41 (tt, J= 2,1 e 7,6, 1H); 5,85 (sl, 1H);
6,00 (dd, J= 2,0 e 5,5, 1H); 6,69 (dd, J= 2,4 e 8,3, 1H); 6,73 (dd, J= 3,0 e 9,0, 1H);
6,85 (d, J= 9,0, 1H). RMN 13C(125 MHz, CD3OD): 28,85; 45,01; 45,97; 53,14;
56,21; 56,71; 72,23; 80,62; 112,86; 112,98; 114,95; 132,25; 135,01; 140,30; 152,67;
155,46; 157,58; 175,69, HRMS calculado para (C20H28NO6) 378,1917, Encontrado:
378,1933.
152
Óleo incolor, 40% de rendimento (42 mg). RMN 1H (500 MHz,
CD3OD) 1,43 (s, 9H); 1,47 (s, 9H); 1,67 (dd, J= 7,0 e 13,5,
1H); 3,24 (dd, J= 8,3 e 13,5, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,79 (s, 3H);
4,42 (t, J= 7,5, 1H); 5,83 (sl 1H); 6,00 (d, J= 5,5, 1H); 6,69 (m,1H); 6,73 (dd, J= 3,0 e
8,6, 1H); 6,89 (d, J= 8,7, 1H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD): 28,34; 28,94; 44,42;
45,19; 45,80; 56,20; 56,79; 72,82; 82,39; 112,94; 114,91; 132,68; 135,28; 139,66;
139,98; 152,70; 155,51; 157,41; 174,25.
Óleo incolor, 90% de rendimento (85 mg). RMN 1H (600 MHz,
CD3OD) 1,42 (s, 9H); 1,80 (dd, J= 7,0 e 13,6); 3,26 (m, 1H);
3,72 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,02 (tt, J= 2,1 e 7,6,
1H); 5,83 (sl 1H); 6,00 (dd, J= 2,0 e 5,5, 1H); 6,75 (dd, J= 2,0 e 8,1, 1H); 6,82 (s,
1H); 6,88 (d, J= 8,1, 1H). RMN 13C (150 MHz, CD3OD): 28,86; 47,29; 51,93; 53,14;
56,55; 56,70; 72,26; 80,64; 112,43; 113,30; 120,82; 132,12; 138,81; 141,04; 149,39;
150,76; 157,59; 175,59, HRMS calculado para (C20H28NO6) 378,1917, Encontrado:
378,1921.
Óleo incolor, 90% de rendimento (85 mg). RMN 1H (250 MHz,
DMSO-d6): 1,37 (s, 18H); 1,65 (dd, J= 7,3 e 13,5); 3,06 (dd,
J= 8,0 e 13,3); 3,69 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,90 (t, J= 7,5, 1H);
5,77 (d, J= 3,3, 1H); 5,92 (dd, J= 1,8 e 5,5, 1H); 6,66 (dd, J= 1,8 e 8,3, 1H); 6,75 (s,
1H); 6,87 (d, J= 8,3, 1H). RMN 13C (62,5 MHz, DMSO-d6 ): 27,95; 28,63; 45,93;
55,83; 56,02; 71,29; 78,42; 111,60; 112,40; 119,37; 132,07; 133,17; 137,46; 138,75;
147,84; 149,23; 155,25; 170,63; 172,21, HRMS calculado para (C23H33NO5K)
153
442,1996, Encontrado: 442,2039.
Óleo incolor, 70% de rendimento (82 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD) 1,41 (s, 9H); 1,76 (dd, J= 7,5 e 13,5, 1H); 3,30 (dd,
J= 8,2, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,03 (t, J= 7,0, 1H); 5,16 (s, 2H);
5,82 (d, J= 3,5, 1H); 5,98 (dd, J= 2,3 e 5,0, 1H); 7,12 (d, J= 8,5, 2H); 7,32 (m, 7H).
RMN 13C (250 MHz, CD3OD) 27,53; 46,20; 49,53; 50,37; 51,80; 66,33; 71,01;
79,35; 118,80; 127,57; 127,58; 127,80; 127,92; 128,34; 136,97; 137,52; 138,71;
154,71; 174,25; 174,52, HRMS calculado para (C26H31N2O6) 467,2182, Encontrado:
467,2150.
Óleo incolor, 69% de rendimento (59 mg). RMN 1H (250 MHz,
CD3OD): 1,41 (s, 9 H); 1,79 (dd, J= 7,2 e 13,6, 1H); 3,35 (dd);
3,72 (s, 3H); 4,18 (tt, J= 2,11 e 7,7, 1H ); 5,91 (dd, J= 2,2 e 5,4,
1H); 6,03 (dd, J= 1,9 e 5,5, 1H); 7,41 (d, J= 8,2, 2H); 7,67 (d, J= 8,4, 2H). RMN 13C
(63,5 MHz, CD3OD): 28,82; 47,04; 52,17; 53,21; 72,36; 80,78; 111,58; 119,91;
129,68; 133,62; 133,73; 139,36; 151,68; 157,54; 175,18, HRMS calculado para
(C29H23N2O4) 343,1652, Encontrado: 343,1658.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD): 1,42 (s, 9H); 1,81 (dd, J= 7 e
13,5, 1H); 3,38 (dd, J= 8,5 e 13,5, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,25 (tt, J=
2 e 7,5, 1H); 5,93 (d, J= 3, 1H); 6,06 (dd, J= 2 e 5,5, 1H); 7,47
(d, J= 9, 2H); 8,18 (d, J= 9, 2H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD) 28,82; 47,02; 51,94;
53,23; 72,36; 80,77; 124,93; 129,70, 133,73; 139,28; 148,35; 153,63; 157,61;
154
175,17,
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1,42 (s, 9H); 1,80 (dd, J= 7 e
13,5, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 3,43 (dd, J= 8,5 e 12,5,
1H); 3,73 (s, 3H); 4,48 (tt, J= 2 e 8,5, 1H); 5,98 (sl 1H); 5,99
(dd, J= 2 e 5,5, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,67 (s, 1H). RMN 13C (125 MHz, CD3OD) 19,31;
19,96; 28,84; 47,00; 47,04; 53,23; 72,14; 80,72; 126,06; 131,30; 133,63; 137,44;
138,01; 139,29; 144,55; 148,58; 157,54; 175,32, HRMS calculado para
(C20H26N2O6H) 391,1869, Encontrado: 391,1863
-Síntese do álcool 141
A uma solução do éster 124h (0,080g, 0,19mmol) em 1,5 mL, de uma mistura
2:1 de EtOH:THF, foi adicionado o CaCl2 (0,063g; 0,57mmol). Após a solubilização
deste sal, foi adicionado o NaBH4 (0,049; 0,13mmol) em uma única porção. A
coloração da reação passou de marrom para amarelo. Após 5 horas de reação,
foram adicionados sequencialmente 1,2mL de solução 2M de K2CO3 e 1,2 mL de
solução saturada de NaHCO3, Em seguida, o meio reacional foi transferido para um
funil de separação, diluído com 20mL de AcOEt e lavado com 3x 5mL de solução
saturada de NaCl. Depois de seca com Na2SO4 anidro e evaporada, a fase orgânica
forneceu o produto bruto em 69mg. A purificação por coluna cromatográfica, tendo
155
como eluente uma mistura de hexano: AcOEt (4:1), forneceu o álcool 141 em 61mg
(80%) e uma pequena quantidade diastereômero minoritárioitário 141b (2 mg).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,85 (t, J= 7,5, 3H), 1,25 (m,
10H); 1,37 (s, 9H); 1,53 (qn, J= 7, 2H); 1,71 (dd, J= 7,5 e 12,
1H); 2,50 (dd, 1H), 2,51 (t, J= 8, 2H); 3,41 (dd, J= 6 e 10,5, 1H);
3,46 (dd, J= 6,5 e 11, 1H); 3,76 (tt, J= 2 e 6, 1H); 4,76 (t, J= 6, 1H); 5,74 (dd, J= 1,5 e
5,5); 5,88 (dd, J= 2 e 5,5, 1H); 6,62 (sl 1H); 7,09 (dd, J= 8,5, 2H); 7,11 (dd, 8,5, 2H).
RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6): 13,92; 22,04; 28,26; 28,62; 28,67; 28,80; 31,04;
31,24; 34,75; 43,14; 48,77; 64,95; 68,67; 77,50; 127,10; 128,20; 134,82; 135,00;
140,02; 142,57; 154,24, HRMS calculado para(C25H40NO3H) 402,3008, Encontrado:
402,3011.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,85 (t, J= 7, 3H), 1,25 (m, 10H);
1,37 (s, 9H); 1,53 (qn, J= 7, 2H); 1,72 (dd, J= 7 e 13,5, 1H); 2,42
(dd, J= 8,5 e 13,5, 1H), 2,50 (t, 1H), 3,42 (dd, J= 6 e 10,5, 1H),
3,42 (dd, J= 6 e 10,5, 1H), 3,53 (dd, J= 6 e 10,5, 1H); 4,00 (t, J= 7,5, 1H); 4,76 (t, J=
6, 1H); 5,79 (dd, J= 1,5 e 5,5, 1H); 6,60 (sl 1H); 7,06 (d, J= 8,5, 2H), 7,09 (d, J= 8,5,
2H). RMN 13C (150 MHz, CD3OD): 14,58; 23,86; 28,96; 30,48; 30,56; 30,73; 32,96;
33,18; 36,67; 44,13; 51,17; 67,98; 70,81; 80,03; 128,33; 129,66; 134,59; 139,21;
142,12; 143,77; 157,46, HRMS calculado para (C25H40NO3H) 402,3008, Encontrado:
402,3011.
156
-Hidrogenação do ciclopenteno 141
Uma suspensão do aril-ciclopenteno 141 (0,090 g, 0,22mmol) e Pd/C (5%)
(0,024g; 0,01mmol), em um um balão de 25mL, foi mantida sob atmosfera de
hidrogênio (1 balão) por 6 horas. Após este período, o meio reacional foi filtrado em
um "plug" de sílica para fornecer o produto 142 em 90% de rendimento (0,080g;
0,20mmol).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 0,89 (t, J= 7,1, 3H), 1,30 (m,
10H); 1,45 (s, 9H); 1,58 (qn, J= 7,1); 1,82 (m, 1H); 1,89 (m, 2H);
2,01 (m, 2H); 2,23 (dd, J= 7,8 e 13,3, 1H); 2,55 (t, J= 7,7, 2H);
3,04 (m, 1H); 3,62 (d, J= 11,0, 1H); 3,66 (d, J= 11,0, 1H); 7,06 (d, J= 8,0, 2H); 7,15
(d, 8,0, 2H). RMN 13C (150 MHz, CD3OD): 14,58; 23,86; 29,01; 30,49; 30,56;
30,74; 32,96; 33,18; 34,65; 36,35; 36,66; 44,25; 45,75; 65,32; 67,53; 80,00; 128,06;
129,48; 141,71; 143,68; 157,62, HRMS calculado para (C25H42NO3H) 404,3198,
Encontrado: 404,3180.
- Reação de Sonogashira com iodeto 124i
157
Uma suspensão do iodeto 124i (0,13g; 0,29mmol), CuI (3,3 mg; 0,0174 mmol;
6 mol%) e Pd(PPh3)4 (6,7 mg ; 0,0058 mmol; 2 mol%), em 3,2 mL de trietilamina
seca, foi degaseificada pelo borbulhamento de N2 seco durante 20 minutos. Após
este período foi adicionado o octino (0,064g; 0,086mL; 0,0639). A reação foi mantida
sob agitação na temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida o solvente foi
evaporado, o resíduo obtido foi dissolvido em 10 mL de AcOEt e lavado com 3x5 mL
de solução saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo purificado
por cromatografia em coluna, tendo como eluente uma mistura de
diclorometano:metanol (99:1), para fornecer o produto 144 em 85% de rendimento
(0,103g; 0,24 mmol).
RMN 1H (250 MHz, CD3OD) 0,92 (t, J= 6,7, 3H); 1,42
(s, 9H); 1,50 (m, 8H); 1,77 (dd, J= 7,4 e 13,3, 1H); 2,37 (t,
J= 6,9, 2H), 3,31, 3,72 (s, 3H), 4,01 (tt, J= 7,8, 1H); 5,85 (dd, J= 2,2 e 5,4, 1H); 5,99
(dd, J= 1,9 e 5,5, 1H); 7,14 (d, J= 8,2, 2H); 7,29 (d, J= 8,2, 2H). RMN 13C (125 MHz,
CD3OD) 14,55; 20,14; 23,82; 28,78; 28,85; 29,82; 33,06; 32,67; 47,33; 52,05;
53,14; 72,34; 80,70; 90,80; 123,96; 128,50; 132,65; 132,85; 140,39; 145,31; 157,63;
175,44.
- Hidrogenação total do ciclopenteno 144
158
Uma suspensão do álcool 144 (0,100g, 0,24mmol) e Pd/C (5%) (0,024g;
0,01mmol), em um um balão de 25mL, foi mantida sob atmosfera de hidrogênio (1
balão) por 9 horas. Após este período, o meio reacional foi filtrado em um "plug" de
sílica para fornecer o produto 145 em 95% de rendimento (0,098g; 0,23 mmol).
RMN 1H (250 MHz, CD3OD) 0,89 (t, J= 6,9, 3H); 1,29 (sl 10H);
1,43 (s, 9H); 1,58 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,10 (m,
2H); 2,29 (m, 1H), 2,55 (t, J=7,3, 1H); 2,74 (dd, J= 8,2 e 13,4,
1H); 3,22 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 7,07 (d, J= 8,2, 2H); 7,15 (d, J= 8,2, 2H). RMN 13C
(125 MHz, CD3OD) 14,59; 23,85; 25,37; 28,89; 30,48; 30,54; 30,72; 32,91; 33,17;
34,91; 36,65; 46,05; 46,99; 53,02; 67,02; 80,64; 128,05; 129,60; 141,97; 142,92;
157,91; 177,41.
-Redução do éster 145
A uma solução do éster 145 (0,098g, 0,24mmol) em 1,9mL mistura 2:1 de
EtOH:THF foi adicionado o CaCl2 (0,079g; 0,72mmol). Após a solubilização deste sal
foi adicionado o NaBH4 (0,062; 0,16mmol) em uma única porção. A coloração da
reação passou de marrom para amarelo. Após 5 horas de reação foram adicionados
159
sequencialmente 1,5 mL de solução 2M de K2CO3 e 1,5 mL de solução saturada de
NaHCO3, Em seguida o meio reacional foi transferido para um funil de separação,
diluído com 20mL de AcOEt e lavado com 3x 5mL de solução saturada de NaCl.
Depois de seca com Na2SO4 anidro e evaporada, o resíduo da fase orgânica foi
purificado por coluna cromatográfica, tendo como eluente uma mistura de hexano:
AcOEt (4:1), forneceu o álcool 142 em 85% de rendimento (81mg; 0,20 mmol).
-Síntese do VPC01091 (101)
Remoção do grupo Boc
Uma mistura de ácido trifluoroacético (1,04 mL) em diclorometano seco (1,5
mL), resfriada a 0°C, foi adicionada lentamente a uma solução resfriada a 0°C, do
carbamato 142 (0,072g; 0,178mmol) em 2 mL de diclorometano seco. A reação foi
mantida sob agitação a 0°C por 90 minutos. Ao final deste período o solvente foi
evaporado, o resíduo solubilizado em 10mL de água, o pH do meio foi corrigido para
10 com a adição de solução saturada de NaHCO3 e lavado com 3x 10 mL de
diclorometano. Depois de seca com Na2SO4, a fase orgânica foi filtrada em um
"plug" de sílica e evaporada para fornecer o amino-álcool 146 em 89% de
rendimento (0,048g; 0,16mmol).
Formação do cloridrato
160
A uma solução do amino-álcool 146 (0,048g; 0,16mmol) em 3 mL de
diclorometano seco foi adicionada 1 gota de HCl concentrado. A mistura foi mantida
na temperatura ambiente por 30 minutos. Após este período o cloridrato 101 foi
filtrado obtido como na forma de agulhas brancas em 80% de rendimento (0,043g;
0,13mmol).
RMN 1H (250 MHz, CD3OD): 0,89 (t, J= 6,9, 3H); 1,29 (sl, 10H);
1,59 (m, 2H); 1,73 (m, 1H); 1,94 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 2,43 (dd,
J= 7,0 e 13,4, 1H); 2,57 (t, J=7,4, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,59 (d, J=
11,5, 1H); 3,67 (d, J= 11,5, 1H); 7,11 (d, J= 8,0, 2H); 7,21 (d, J= 8,0, 2H). RMN 13C
(62,5 MHz, CDCl3): 14,04; 22,61; 29,20; 29,35; 29,43; 31,49; 31,83; 32,99; 35,49;
44,51; 126,72; 128,30; 140,60; 141,93, HRMS calculado para (C20H33NOH)
304,2640, Encontrado: 304,2673,
RMN 1H (250 MHz, CD3OD): 0,88 (t, J= 6,9, 3H); 1,29 (sl, 10H);
1,57 (m, 2H); 1,95 (m, 5H); 2,43 (dd, J= 6,9 e 13,3, 1H), 2,53 (t,
J=7,3, 1H); 2,74 (dd, J= 8,2 e 13,4, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,61 (d, J= 11, 1H); 3,67 (d, J=
11, 1H); 7,10 (d, J= 8,0, 2H); 7,21 (d, J= 8,0, 2H). RMN 13C (62,5 MHz, CD3OD):
14,96; 24,18; 30,79; 30,87; 31,04; 33,22; 33,49; 34,14; 34,80; 36,97; 43,35; 45,93;
65,84; 128,34; 130,00; 141,90; 142,63, HRMS calculado para (C20H33NOH)
304,2640, Encontrado: 304,2664.
161
4.4. Os primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva.
Dessimetrização de olefinas cíclicas não-ativadas
-Procedimento geral para a reação de Heck-Matsuda enantiosseletiva
Em um tubo selado, equipado com uma bagueta, foi adicionado Pd(TFA)2 (4,5
mg; 0,0135 mmol), o ligante 163c (8,7 mg; 0,027 mmol) e metanol (1 mL). A solução
foi aquecida a 60°C por 5 minutos. Após este período, foram adicionados,
sequencialmente, a DTBMP (27,7 mg; 0,135 mmol), a olefina e o sal de arildiazônio
(0,27 mmol). A reação foi mantida sob aquecimento até total consumo do material de
partida. Ao final da reação, o meio foi transferido diretamente para uma coluna
cromatográfica e eluída com uma mistura de hexano: acetato de etila (85:15).
Óleo incolor, 37 mg, 83%.1H RMN (CDCl3, 500 MHz): 2,19
(dd, 8,4 e 13,8 Hz, 1H), 3,16 (dd, 8,4 e 13,8 Hz, 1H), 3,76 (s,
3H), 3,77 (s, 3H), 4,18 (t, 7,8, Hz 1H), 6,01 (dd, 1,8 e 5,6 Hz,
1H), 6,08 (dd, 2,4 e 5,4 Hz, 1H), 7,37 (d,7,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,44 (d, 7,5Hz,
1H); 13C RMN (CDCl3, 125 MHz): 41,47, 50,39, 52,86, 52,98, 66,68, 123,62 (q, 7,03
Hz), 124,11 (q, 7,96 Hz),124,15 (q, 272 Hz), 129,12, 130,74 (q, 32 Hz), 130,82,
130,94 (q, 64,41 Hz) 138,04, 144,77, 170,98, 171,38, HRMS calculado para
C15H15F3O4Na: 351,0820, Encontrado: 351,0875, Razão enantiomérica (92:08) foi
162
determinada por GC-FID com a coluna quiral HP-5; minoritário tr= 17,69; majoritário
tr= 17,85,
Óleo incolor (40 mg, 76%). 1H RMN (CDCl3, 250 MHz): 2,16
(dd, 7,4 e 13,8 Hz, 1H), 3,11 (dd, 8,2 e 13,8 Hz, 1H), 3,75 (s,
3H), 3,76 (s, 3H), 4,01 (t, 7,6 Hz, 1H), 5,95 (dd, 1,9 e 5,6 Hz,
1H), 6,03 (dd, 2,4 e 5,4 Hz, 1H), 6,92 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, 8,3 Hz, 2H). 13C RMN
(CDCl3, 62,5 MHz): 41,39, 50,10, 52,79, 52,90, 66,60, 91,86, 129,39, 130,24,
137,62, 138,34, 143,46, 170,98, 171,42, HRMS calculado para C15H15IO4Na:
408,9913, Encontrado: 408,9930, Razão enantiomérica (87:13) foi determinada por
HPLC com a coluna quiral AD (95:5 n-hexano: isopropanol, 1mL/min, 280 nm);
minoritário tr= 7,677; majoritário tr= 7,928,
163
Óleo incolor (38,4 mg, 87%). RMN-1H (CDCl3, 250 MHz):
2,13 (dd, 7,5 e 13,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, 8,3 e 13,8 Hz, 1H),
3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (t, 7,7, Hz 1H), 5,95 (dd, 1,5
e 5,5 Hz, 1H), 6,02 (dd, 2,3 e 5,3 Hz, 1H), 6,85 (d,7,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, 2,0 e 8,5 Hz,
1H), 7,18 (d, 2 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 62,5 MHz): 41,60, 49,55, 52,80, 52,90,
56,19, 66,57, 112,16, 122,45, 126,42, 129,07, 129,97, 136,99, 138,63, 153,75,
171,07, 171,50, HRMS calculado para C16H17 ClO5Na: 347,0662, Encontrado:
347,0627. Razão enantiomérica (87:13) foi determinada por HPLC com a coluna
quiral AD (95:5 n-hexano: isopropanol, 1mL/min, 280 nm); minoritário tr= 9,178;
majoritário tr= 9,615.
RMN-1H (CDCl3, 250 MHz): 2,21 (dd, 7,0 e 14 Hz, 1H), 3,16
(dd, 8,5 e 13,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m,
1H), 6,00 (dd, 1,8 e 5,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, 2,5 e 5,5 Hz, 1H),
7,47 (m, 2H), 8,06 (m, 2H). RMN-13C (CDCl3, 62,5MHz): 41,21, 50,16, 52,95,
53,02, 66,64, 121,85, 122,27, 129,57, 131,25, 133,65, 137,40, 145,87, 148,45,
170,81, 171,18, HRMS calculado para C15H15NO6Na: 328,0797, Encontrado:
328,0816, Razão enantiomérica (87:13) foi determinada por HPLC HPLC com a
coluna quiral OD (90:10 n-hexano: isopropanol, 1mL/min, 280 nm); minoritário tr=
164
9,584; majoritário tr= 10,764.
Óleo incolor. Pode ser obtido como um sólido branco após
recristalização em metanol. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 2,19
(dd, 7,3 e 14,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, 8,3 e 13,8 Hz, 1H), 3,77 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 4,20 (t, 7,3, Hz 1H), 5,99 (dd, 2,0 e 5,5 Hz, 1H), 6,10 (dd, 2,5 e 5,5 Hz,
1H), 7,35 (d, 8,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, 8,8 Hz, 2H). RMN-13C (CDCl3, 100 MHz): 41,13, 50,35,
52,94, 53,03, 66,63, 123,92, 128,23, 131,24, 137,34, 146,88, 151,36, 170,78, 171,20, HRMS
calculado para C15H15NO6Na: 328,0797, Encontrado: 328,0800. Razão enantiomérica
(88:12) foi determinada por HPLC com a coluna quiral AD (90:10 n-hexano:
isopropanol, 1mL/min, 280 nm).
Óleo incolor (36 mg, 91%).RMN-1H (CDCl3, 250 MHz): 2,15
(dd, 7,4 e 13,5 Hz, 1H), 3,11 (dd, 8,5 e 13,9 Hz, 1H), 3,75 (s,
3H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,07 (t, 7,5, Hz 1H), 5,98 (s, 2H),
6,84 (d, 8,5, 2H), 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H). RMN-13C (CDCl3, 62,5 MHz): 41,8, 49,82, 52,74,
165
52,86, 55,26, 66,60, 113,97, 128,29, 129,32, 135,90, 139,42, 158,37, 171,25, 171,71, HRMS
calculado para C16H17O5Na: 313,1052, Encontrado: 313,1064, Razão enantiomérica
(85:15) foi determinada por HPLC com a coluna quiral AD (95:5 n-hexano: isopropanol,
1mL/min, 280 nm); minoritário tr= 8,666; majoritário tr= 9,218,
Óleo incolor (30 mg, 76%). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz): 2,20
(dd, 7,1 e 13,8 Hz, 1H), 3,17 (dd, 8,5 e 13,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,50 (t, 7,8Hz, 1H), 6,03 (dd, 2,5 e 5,6
Hz, 1H), 6,07 (dd, 1,9 e 5,6, 1H), 6,90 (dd, 2,5 e 5,5 Hz, 1H), 6,93 (td, 1,9 e 5,5 Hz,
1H), 7,11 (dd, 1,6 e 7,5 Hz, 1H), 7,23 (td, 1,7 e 7,9 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3, 125
MHz): 39,90, 43,75, 52,64, 52,82, 55,30, 66,62, 110,28, 120,55, 127,33, 127,60,
129,30, 132,10, 138,71, 156,71, 156,91, 171,51, 171,77, HRMS calculado para
C16H17O5Na: 313,1052, Encontrado: 313, 1039, Razão enantiomérica (92:08) foi
determinada por GC-FID com a coluna quiral HP-05; minoritário tr= 25,139;
majoritário tr= 25,054.
166
Óleo incolor (38 mg, 85%). RMN-1H (CDCl3, 600 MHz): 2,20
(dd, 7,3 e 13,8 Hz), 1H), 3,18 (dd, 8,4 e 13,9 Hz, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 4,19 (t, 7,9 Hz, 1H), 6,02 (dd, 1,9 e 5,5 Hz, 1H),
6,09 (dd, 2,5 e 5,5 Hz, 1H), 7,32 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, 8,0 Hz, 1H). RMN-13C (CDCl3,
Óleo incolor. (38 mg, 96%). RMN-1H (CDCl3, 250 MHz):
2,18 (dd, 7,2 e 13,8 Hz), 1H), 3,15 (dd, 8,3 e 13,7 Hz,
1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,16 (t, 8,1 Hz, 1H), 5,97 (dd,
1,8 e 5,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, 2,4 e 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, 8,3 Hz,
1H). RMN-13C (CDCl3, 6,25 MHz): 41,06, 50,53, 52,86, 52,95, 66,61, 110,58,
118,77, 128,17, 131,05, 132,44, 137,41, 149,28, 170,76, 171,19, HRMS calculado
para C16H15NO4Na: 308,0899, Encontrado: 308,0919, [ ]D20 + 190 (c 4,9 em MeOH).
Óleo incolor. (38 mg, 83%). RMN-1H (CDCl3, 250 MHz): 2,25
(dd, 7,3 e 13,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, 8,3 e 13,8 Hz, 1H), 3,75 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 4,18 (t, 7,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 7,21 (d, 8
Hz, 2H), 7,35 (d, 7,3 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H),7,56 (m, 4H) RMN-13C (CDCl3, 62,5 MHz):
41,62, 50,28, 52,77, 52,89, 66,70, 127,02, 127,17, 127,36, 127,77, 128,73, 129,80,
139,01, 139,70, 140,87, 142,88, 171,19, 171,63, HRMS calculado para C21H20O4Na:
359,1259, Encontrado: 359,1243.
167
Óleo incolor (32 mg, 69%) RMN-1H (CDCl3, 250 MHz): 1,72
(m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,99 (dd, 2,5 e 10 Hz,
1H), 6,14 (d, 10 Hz, 1H), 7,43 (m, 4H). RMN-13C (CDCl3, 62,5 MHz): 27,47, 29,02,
41,00, 52,88, 52,90, 54,55, 123,39 (q, 7,59 Hz), 124,16 (d,
272,7 Hz), 124,47 (q, 7,59 Hz), 128,96, 131,13, 133,13,
135,88, 145,41, 145,81, 171,02, 171,28, HRMS calculado para
C17H17F3O4Na: 365,0977, Encontrado: 365,0983, Razão enantiomérica (92:08) foi
determinada por GC-FID com a coluna quiral HP-05; minoritário tr= 69,308;
majoritário tr= 69,801.
150 MHz): 41,36, 50,39, 52,89, 53,00, 66,67, 124,20 (q, 270,4 Hz), 125,59, 127,73,
129,06 (q, 31,94 Hz), 130,65, 138,06, 147,86, 170,98, 171,41, HRMS calculado para
C16H15F3O4Na: 351,0820, Encontrado: 351,0807, [ ]D20 + 142 (c 12,8 em MeOH).
(33 mg, 91%) RMN-1H (CDCl3, 500 MHz):
2,00 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,71 (m, 8H),
3,99 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,93
(m, 1H), 5,98 (m, 2H), 7,41 (m, 4H). RMN-13C (CDCl3, 62,5 MHz): 23,12, 30,98,
32,49, 33,46, 38,91, 48,36, 52,61, 57,45, 122,83, 123,44, 124,26, 128,81, 130,17,
130,66, 148,90, 173,18, 173,23, HRMS calculado para C14H13F3O2: 270,0868,
168
Encontrado: 270,0838, Razão enantiomérica foi determinada por GC-FID com a
coluna HP-05 [170:(91:09) minoritário tr= 9,214; majoritário tr= 9,484]; [171: (80:20)
minoritário tr= 9,730; majoritário tr= 9,826].
169
4.5. Arilação enantiosseletiva de olefina acíclicas
4.5.1. Construção de centros estereogênicos terciários
Heck-Matsuda enantiosseletiva. Em um tubo selado de 15 mL, contendo uma
barra de agitação magnética, foram adicionados Pd(TFA)2 (16,6 mg, 0,05 equiv.,
0,05 mmol), a bisoxazolina 163c (35,2 mg, 0,11 equiv., 0,11 mmol) e 3,7 mL de
metanol, nesta sequência. Em seguida, a solução é imersa em um banho de óleo,
previamente aquecido a 60°C, e mantida sob agitação por 5 minutos. Após este
período, o tubo selado é removido do banho de óleo e adiciona-se,
sequencialmente, o ZnCO3 (62,7 mg, 0,5 equiv, 0,5 mmol), o diol 177 (0,88 mg, 82,2
L, 1 equiv., 1 mmol) e o sal de arildiazônio (2 equiv., 2 mmol). Ao término da adição
dos reagentes o tubo selado é retornado ao banho de óleo e a suspensão formada é
mantida sob forte agitação até o consumo total do diol 177 (ao final deste período o
meio reacional torna-se homogêneo). Em seguida, aguarda-se o resfriamento do
tubo selado até a temperatura ambiente, para que este seja aberto, transfere-se a
solução para um balão de 100 mL e evapora-se o metanol. O resíduo da evaporação
é lavado, com porções (6x 50 mL) de uma mistura de hexano e acetato de etila (1:1).
O resíduo restante no balão é descartado e o combinado das lavagens é filtrado sob
pressão em um plug de sílica (2,5x 3 cm). A solução resultante é evaporada e o
resíduo é utilizado diretamente na etapa seguinte.
170
Oxidação de Jones. Em um balão de 100 mL, equipado com uma barra de agitação
magnética, adiciona-se o bruto da reação de Heck-Matsuda dissolvido em 20 mL de
uma mistura de acetona/água (3:1). Em seguida, o meio reacional é imerso em um
banho de gelo e água e mantido sob agitação por 5 minutos. Após este período,
adiciona-se 2,2 mL da solução de Jones* e a reação é mantida nesta temperatura
por 30 minutos, seguido de mais 90 minutos a 25°C. Ao final deste período,
adiciona-se 10 mL de álcool isopropílico e suspensão verde formada é mantida sob
agitação por 10 minutos. Em seguida, evapora-se os voláteis sob pressão reduzida,
a suspensão resultante (água + produto) é transferida para um funil de separação
juntamente com 40 mL de acetato de etila e lavada com 3x 20 mL de solução
saturada de cloreto de sódio. Depois de seca com Na2SO4 e evaporada, a fase
orgânica é purificada por coluna cromatográfica tendo como eluente uma mistura de
hexano: acetato de etila (4:1) para fornecer as lactonas 191, Adicionalmente, as
lactonas sólidas (191a-c, 191f-g, 191l, 191o) podem ser purificadas por
recristalização, utilizeo uma mistura de hexano: acetato de etila.
*Procedimento para a preparação da solução de Jones. Em um béquer (A) de 100
mL, foi pesado 25g de CrO3 macerado e adicionou-se lentamente, 25 mL de H2SO4
concentrado, sob constante agitação com um bastão de vidro. Ao final da adição, foi
formada uma "pasta" avermelhada que ainda apresentava CrO3 não dissolvido. Esta
"pasta" foi transferida lentamente para um béquer (B) de 250 mL contendo 75 mL de
água. A adição deve ser cuidadosa pois a dissolução é exotérmica. A solução
laranja obtida no béquer B foi utilizada para solubilizar o restante do CrO3 que restou
no béquer A.
171
Sólido branco, 81% de rendimento (159 mg). p.f. 71-72 °C. [ ]D20= -
47 (c= 1,36, CHCl3). RNM-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm): 7,37 (d,
J= 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,68 (dd, J= 8 e 9 Hz, 1H),
4,26 (dd, J= 8 e 9 Hz, 1H), 3,80 (qn, J= 8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J= 8,5 e 17,5 Hz, 1H),
2,65 (dd, J= 8,5 e 17,5 Hz, 1H); 13C NMR: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 175,9, 137,9,
133,5, 129,2, 128,0, 73,7, 40,4, 35,6, Dados espectroscópicos em acordo com:
Petersen, K. S.; Stoltz, B. M. Tetrahedron. 2011, 67, 4352,
Sólido amarelo, 78% de rendimento (140 mg). p.f. 59-60 °C. [ ]D20=
-35 (c= 0,77, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):7,21 (m,
2H), 7,06 (m, 2H), 4,66 (t, J= 8,3, 1H), 4,24 (t, J= 8,6, 1H), 3,79 (qn,
J= 8,3, 1H), 2,93 (dd, J= 8,7 e 17,4, 1H), 2,63 (dd, J= 8,9 e 17,4, 1H); RMN-13C:
CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,1, 162,1 (d, J= 237,5,), 135,2 (d, J= 12,5), 128,2 (d,
J= 12,5), 116,0 (d, J= 25), 73,9, 40,4, 35,7, Dados espectroscópicos em acordo com:
Xu, S.; Wang, Z.; Zhang, X.; Zhang, X.; Ding, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47,
2840,
172
Sólido branco, 71% de rendimento (171 mg). p.f. 82-83 °C.
[ ]D20= -45 (c= 1,2, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz,
(ppm):7,50 (d, J= 8,3, 2H), 7,11 (d, J= 8,3, 2H), 4,65 (dd, J= 7,9 e 8,9, 1H), 4,23 (dd,
J= 7,7 e 9,1, 1H), 3,75 (qn, J= 8,2, 1H), 2,93 (dd, J= 8,6 e 17,5, 1H), 2,62 (dd, J= 8,9
e 17,8, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 175,9, 138,5, 132,3, 128,4, 121,6,
73,7, 40,6, 35,6, Dados espectroscópicos em acordo com: Xu, S.; Wang, Z.; Zhang,
X.; Zhang, X.; Ding, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 2840,
Óleo amarelo, 77% de rendimento (186 mg). [ ]D20= -28 (c= 1,75,
CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):7,61 (dd, J= 0,95 e 8,
1H), 7,35 (td, J= 0,9 e 7,8, 1H), 7,29 (dd, J= 1,4 e 7,8, 1H), 7,17 (td,
J= 1,6 e 7,9, 1H), 4,69 (dd, J= 7,4 e 9,1, 1H), 4,31 (dd, J= 6 e 9,2, 1H), 4,23 (qn, J=
7,6, 1H), 2,97 (dd, J= 8,8 e 17,6, 1H), 2,67 (dd, J= 6,8 e 17,6, 1H); 13C RMN: CDCl3,
125 MHz, (ppm): 176,0, 138,8, 133,4, 129,1, 128,2, 126,6, 124,3, 72,8, 40,1,
34,6,
, P. J. Org. Chem. 2008, 73, 3996,
173
Óleo amarelo, 83% de rendimento (200 mg). [ ]D20= -47 (c=
1,36, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):7,44 (dd, J=
0,6 e 7,9, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, J= 7,7, 1H), 7,17 (d, J= 7,8, 1H), 4,66 (dd, J= 8 e
9, 1H), 4,25 (dd, J= 7,8 e 9,1, 1H), 3,77 (qn, J= 8,3, 1H), 2,93 (dd, J= 8,8 e 17,4, 1H),
2,65 (dd, J= 8,8 e 17,5, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 175,8, 141,8,
130,8, 130,7, 129,9, 125,2, 123,1, 73,5, 40,6, 35,4, Dados espectroscópicos em
acordo com: Xu, H.-J.; Zhu, F.-F.; Shen, Y.-Y.; Wan, X.; Feng, Y.-S.
Tetrahedron.2012, 68, 4145.
Sólido branco, 73% de rendimento (210 mg). p.f. 86-87 °C. [ ]D20=
-39 (c= 0,7, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):7,69 (d, J=
8,4, 2H), 6,99 (d, J= 8,3, 2H), 4,65 (dd, J= 8 e 9, 1H), 4,23 (dd, J=
7,8 e 9, 1H), 3,74 (qn, J= 8,3, 1H), 2,92 (dd, J= 8,9 e 17,5, 1H), 2,63 (dd, J= 8,9 e
17,5, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,0, 139,2, 138,2, 128,7, 93,0,
73,7, 40,7, 35,5, HRMS calculado para (C10H9IO2) 287,9647, Encontrado: 287,9617,
174
Sólido branco, 79% de rendimento (152 mg). p.f. 93-94 °C.
[ ]D20= -48 (c= 0,81, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz,
(ppm):7,15 (d, J= 8,8, 2H), 6,89 (d, J= 8,9, 2H), 4,63 (dd, J= 8,1
e 8,9, 1H), 4,22 (t, J= 8,5, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,74 (qn, J= 8,5, 1H), 2,89 (dd, J= 8,7 e
17,4, 1H), 2,63 (dd, J= 9,2 e 17,5, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,5,
159,0, 131,2, 127,7, 114,4, 74,2, 55,3, 40,4, 35,8, Dados espectroscópicos em
acordo com: Xu, S.; Wang, Z.; Zhang, X.; Zhang, X.; Ding, K. Angew. Chem., Int. Ed.
2008, 47, 2840.
Óleo amarelo, 72% de rendimento (138 mg). [ ]D20= -48 (c= 1,24,
CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):7,27 (td, J= 1,5 e 8,2,
1H), 7,13 (dd, J= 0,9 e 7,6, 1H), 6,93 (td, J= 0,5 e 7,5, 1H), 6,91 (d,
J= 8,5, 1H), 4,64 (dd, J= 8,5 e 8,7, 1H), 4,27 (dd, J= 7,4 e 8,7, 1H), 3,95 (qn, J= 8,3,
1H), 3,83 (s, 3H), 2,82 (dd, J= 9,1 e 17,5, 1H), 2,75 (dd, J= 8,4 e 17,5, 1H); RMN-
13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 177,1, 157,1, 128,6, 127,4, 120,6, 110,6, 72,8, 55,1,
36,5, 33,7, Dados espectroscópicos em acordo com: Kotsuki, H.; Shinohara, T.;
Fujioka, S. Heterocycles. 2001, 55, 237,
175
RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm): 6,86 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,79
(dd, J= 1,8 e 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,65 (dd, J= 8,3
e 8,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= 8,3 e 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s,
3H), 3,74 (qn, J= 8,5 Hz, 1H), 2,91 (dd, J= 8,6 e 17,4 Hz, 1H), 2,65 (dd, J= 9,1 e 17,4
Hz, 1H); 13C NMR: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,4, 149,3, 148,4, 131,8, 118,6,
111,5, 109,8, 74,1, 55,8, 55,8, 40,7, 35,7,
Sólido branco, 58% de rendimento (129 mg). p.f. 95-96 °C.
[ ]D20= -11 (c= 0,14, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz,
(ppm):6,86 (d, J= 8,2, 1H), 6,79 (dd, J= 1,8 e 8,2, 1H), 6,74 (d, J=
1,7, 1H), 4,65 (dd, J= 8,3 e 8,6, 1H), 4,25 (dd, J= 8,3 e 8,6, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s,
3H), 3,74 (qn, J= 8,5, 1H), 2,91 (dd, J= 8,6 e 17,4, 1H), 2,65 (dd, J= 9,1 e 17,4, 1H);
RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,4, 149,3, 148,4, 131,8, 118,6, 111,5, 109,8,
74,1, 55,8, 55,8, 40,7, 35,7, Dados espectroscópicos em acordo com: Kim, S.-G.
Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6148,
176
Sólido branco, 50% de rendimento (126 mg). p.f. 106-107 °C.
[ ]D20= -9 (c= 1,48, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz,
(ppm):6,43 (s, 2H), 4,65 (dd, J= 8 e 8,9, 1H), 4,28 (dd, J= 7,2 e
8,9, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (qn, J= 8,5, 1H), 2,93 (dd, J= 8,7 e 17,4,
1H), 2,66 (dd, J= 8,5 e 17,4, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,3, 153,7,
137,5, 135,3, 103,7, 74,1, 60,9, 56,2, 41,4, 35,8, HRMS calculado para (C13H16O5)
252,0998, Encontrado: 252,1011.
Sólido branco, 50% de rendimento (126 mg). p.f. 93-94 °C. [ ]D20= -
447 (c= 1,07, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):6,79 (d,
J= 7,8, 1H), 6,71 (d, J= 1,5, 1H), 6,68 (dd, J= 1,5 e 7,9, 1H), 5,97 (s,
2H), 4,62 (dd, J= 8,3 e 8,6, 1H), 4,21 (dd, J= 8,2 e 8,9, 1H), 3,71 (qn, J= 8,4, 1H),
2,89 (dd, J= 8,7 e 17,5, 1H), 2,61 (dd, J= 9,2 e 17,4, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz,
(ppm): 176,3, 148,3, 147,1, 133,1, 119,9, 108,7, 106,9, 101,3, 74,1,40,9, 35,9,
HRMS calculado para (C11H10O4) 206,0579, Encontrado: 206,0580.
177
Sólido branco, 61% de rendimento (169 mg). p.f. 71-72 °C.
[ ]D20= -26 (c= 0,6, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):
6,84 (d, J= 8,1, 1H), 6,76 (dd, J= 2,2 e 8,2, 1H), 6,73 (d, J= 2,
1H), 4,77 (m, 1H), 4,63 (dd, J= 8 e 8,9, 1H), 4,23 (dd, J= 8 e 8,9,
1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (qn, J= 8,3, 1H), 2,90 (dd, J= 8,7 e 17,4, 1H), 2,63 (dd, J= 8,9
e 17,4, 1H), 1,87 (m, 6H), 1,62 (m, 2H); 13C RMN: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 176,5,
149,6, 148,1, 131,8, 118,7, 113,6, 112,3, 80,6, 74,2, 56,1, 40,7, 35,9, 32,8, 24,0,
Dados espectroscópicos em acordo com: Braun, M.; Unger, C.; Opdenbusch, K. Eur.
J. Org. Chem. 1998, 2389.
Sólido amarelo, 81% de rendimento (159 mg). p.f. 108-109 °C.
[ ]D20= -30 (c= 0,76, CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm):
7,33 (m, 2H),7,18 (d, J= 8,8, 2H), 7,11 (t, J= 7,4, 1H) 6,99 (m,
4H), 4,63 (dd, J= 8 e 8,9, 1H), 4,23 (t, J= 8,1 e 8,8, 1H), 3,76 (qn, J= 8,5, 1H), 2,90
(dd, J= 8,6 e 17,4, 1H), 2,63 (dd, J= 9,1 e 17,4, 1H); RMN-13C: CDCl3, 125 MHz,
(ppm): 176,3, 156,7, 156,7, 133,9, 129,7, 128,0, 123,4, 119,1, 118,9, 74,0, 40,4,
35,7, HRMS calculado para (C16H14O3) 254,0943, Encontrado: 254,0959.
178
Óleo amarelo, 74% de rendimento (170 mg). [ ]D20= -26 (c=
1,38, CHCl3). RMN-1H CDCl3, 500 MHz, (ppm): 7,56 (d, J= 13,4
Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,71 (dd, J= 7,9 e
9,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J= 7,8 e 9,2 Hz, 1H), 3,90 (qn, J= 8,2 Hz, 1H), 2,98 (dd, J= 8,8
e 17,4 Hz, 1H), 2,65 (dd, J= 8,8 e 17,5 Hz, 1H); 13C NMR: CDCl3, 125 MHz, (ppm):
175,7, 140,5, 131,3 (q, J= 32 Hz), 130,0, 129,6, 124,4 (q, J= 3,7 Hz), 123,8 (q, J=
271 Hz), 123,6 (q, J= 3,7 Hz), 73,4, 40,7, 35,4, HRMS calculado para (C11H9O2F3)
230,0555, Encontrado: 230,0566.
- Proteção do diol 177 com MOM
Em um balão de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética,
previamente secos, adicionou-se o diol 177 (0,729g, 0,68 mL, 8,27 mmol, 1equiv.),
7,5 mL de diclorometano seco e DIPEA (3,191g, 4,3mL, 24,69 mmol, 3 equiv.). A
solução obtida foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e água, e então adicionou-
se o MOM-Cl (1,325g, 1,25mL, 16,46 mmol, 2 equiv.). A reação foi mantida a 0°C
179
por 30 minutos, então o banho de gelo foi removido e a mistura foi mantida sob
agitação na temperatura ambiente (~25°C) por 20 horas. Ao final deste período o
meio reacional foi resfriado a 0°C e adicionou-se 15 mL de HCl 1mol/L. A fase
aquosa foi lavada com 3x 15 mL de éter etílico. Em seguida, o combinado da fase
orgânica foi sucessivamente lavado com 20 mL de solução saturada de NaHCO3, 20
mL de solução saturada de NaCl, seca com Na2SO4 e evaporada para fornecer um
óleo amarelo como produto. Este óleo foi purificado por coluna cromatográfica, tendo
como eluente uma mistura 7:3 de hexano acetato até a completa eluição do produto
bisprotegido 189 (0,55 g, 38%). Em seguida, a coluna foi eluída com uma mistura
3:2 de acetato de etila:hexano até a completa eluição do álcool 188 (0,16g. 15%).
Observação: esta reação não foi otimizada
RMN-1H: CDCl3, 250 MHz, (ppm): 5,83 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,62 (s,
2H), 4,19 (d, J= 6,6, 2H), 4,14 (d, J= 6,6, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,20 (sl 1H);
RMN-13C: CDCl3, 62,5 MHz, (ppm): 132,6, 127,7, 95,3, 62,5, 58,3, 55,3.
RMN-1H: CDCl3, 250 MHz, (ppm): 5,73 (t, J= 4,4, 2H), 4,61 (s, 4H),
4,13 (d, J= 4,9, 4H), 3,36 (s, 6H); RMN-13C: CDCl3, 62,5 MHz, (ppm):
129,1, 95,7, 62,8, 55,2.
180
Síntese da pirrolidina 201
Em um balão de 250 mL foram adicionados 1,29g do O-metil-lactol 186a, 100
mL de acetonitrila e 50 mL de solução 1mol/L de HCl. A solução verde formada, foi
mantida sob agitação na temperatura ambiente por 2 horas. Após este período, a
acetonitrila foi evaporada e a suspensão formada foi transferida para um funil de
separação e lavada com 3 x 50 mL de acetato de etila. O combinado da fase
orgânica foi seco com Na2SO4 e evaporado para fornecer o lactol 197 como um
sólido azul escuro, que foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa.
Redução do lactol 197, O bruto da reação anterior foi dissolvido em 100 mL de
metanol e resfriado a 0°C. Em seguida adicionou-se em um total de três porções
(uma a cada 3 minutos) 1,38g de NaBH4, A reação foi mantida nesta temperatura por
30 minutos. Ao final deste período, foi adicionado 20g de sílica gel e o solvente foi
evaporado. A pastilha formada foi transferida para uma coluna cromatografica (10x 4
cm) e eluída com 500 mL uma mistura de acetoto de etila/ MeOH 95:5, Após
181
evaporação do solvente o diol 198 foi obtido como um óleo amarelo que foi utilizado
na etapa seguinte sem purificação adicional.
Síntese da pirrolidina 201, Ao bruto da reação anterior, dissolvido em 60 mL de
diclorometano seco, foram adicionados 2,52 mL de TEA, 179 mg de DMAP, e 1,43
mL de MsCl. A solução formada foi mantida sob agitação na temperatura ambiente
por 12 horas. Ao final da reação, a solução foi diluída com 100 mL de diclorometano,
transferida para um funil de separação e lavado com 3x 100mL de solução saturada
de NH4Cl e 1 X 100 mL de brine. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada em
um plug de sílica e evaporada, para fornecer um óleo incolor. Este óleo foi suspenso
em 240 mL de THF anidro, juntamente com 1,69g de K2CO3 e 1,84 g da amina 201,
A mistura formada foi transferida para um banho de óleo previamente aquecido a
120 °C e mantido sob agitação nesta temperatura por 20 horas. Ao final deste
período, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado
por coluna cromatográfica, tendo como eluente uma mistura de diclorometano:
MeOH (9:1), para fornecer a pirrolidina 201 em 960 mg.
RMN-1H: CDCl3, 500 MHz, (ppm): 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J=
8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 3,78 (s,
3H), 3,33 (m, 1H), 3,05 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 2,84 (q, J= 7,8 Hz, 1H), 2,70
(m, 5H), 2,53 (dd, J= 7,7 e 1,3 Hz, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).
RMN-13C: CDCl3, 125 MHz, (ppm): 157,9, 144,1, 132,4, 131,7, 129,5,
128,6, 128,4, 113,8, 62,2, 58,4, 55,2, 54,6, 42,8, 34,7, 33,2, HRMS caclculado para
(C19H23ClNO) 316,1468, Encontrado: 316,1443.
- Procedimento geral para a síntese de -aril-aldeídos
182
Heck-Matsuda enantiosseletiva. Em um tubo selado de 15 mL, contendo uma barra
de agitação magnética, são adicionados o Pd(TFA)2 (16,6 mg, 0,05 equiv., 0,05
mmol), a bisoxazolina 163c (35,2 mg, 0,11 equiv., 0,11 mmol) e 3,7 mL de metanol,
nesta sequência. Em seguida, a solução foi imersa em um banho de óleo,
previamente aquecido a 60°C, e mantida sob agitação por 5 minutos. Após este
período, o tubo selado foi removido do banho de óleo e adicionou-se
sequencialmente o ZnCO3 (62,7 mg, 0,5 equiv, 0,5 mmol), o álcool alílico 179 ou 202
(1 equiv., 1 mmol) e o sal de arildiazônio (2 equiv., 2 mmol). Ao término da adição
dos reagentes o tubo selado é retornado ao banho de óleo e a suspensão formada é
mantida sob forte agitação por 20 minutos (ao final deste período o meio reacional
torna-se homogêneo). Em seguida, aguarda-se o resfriamento do tubo selado até a
temperatura ambiente para que este seja aberto, transfere-se a solução para um
balão de 100 mL e evapora-se o metanol. O resíduo da evaporação é lavado, com
porções (6x 20 mL) de uma mistura de hexano e acetato de etila (1:1). O resíduo
restante no balão é descartado e o combinado das lavagens é filtrado sob pressão
em um plug de sílica (2,5x 3 cm). A solução resultante é evaporada e o resíduo é
utilizado diretamente na etapa seguinte.
Hidrólise do cetal em meio ácido. Em um balão de 25 mL, equipada com uma barra
de agitação magnética, adiciona-se uma solução do bruto da reação de Heck-
Matsuda em 5mL de acetonitrila. Em seguida, adiciona-se 2,5 mL de solução 1 mol/L
183
de HCl. A solução resultante é mantida sob agitação na temperatura ambiente
(~25°C) por 90 minutos. Ao final deste período, a acetonitrila é evaporada, o resíduo
transferido para um funil de separação juntamente com 40 mL de acetato de etila e
lavado com 3x 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois de seca com
Na2SO4 e evaporada, a fase orgânica é purificada por coluna cromatográfica tendo
como eluente uma mistura de hexano: acetato de etila (95:5), para fornecer os
aldeídos como óleos incolores de odor adocicado.
Óleo incolor, 49% de rendimento (89 mg). [ ]D20= 48(c= 1,3,
CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 250 MHz, (ppm): 9,69 (t, J= 1,6, 1H),
7,27 (d, J= 8,5, 2H), 7,15 (d, J= 8,4, 2H) 3,34 (sx, J= 7, 1H), 2,73 (ddd, J= 1,6, 6,9 e
16,9, 1H), 2,63 (ddd, J= 1,9, 7,5 e 16,9, 1H), 1,28 (d, J= 7, 1H); RMN-13C: CDCl3,
62,5 MHz, (ppm): 201,1, 143,9, 132,1, 128,7, 128,1, 51,6, 33,6, 22,0, Dados
espectroscópicos em acordo com: Akagawa, K.; Akabane, H.; Sakamoto, S.; Kudo,
K. Org. Lett. 2008, 10, 2035.
Óleo incolor, 15% de rendimento (27 mg). [ ]D20= 65 (c= 0,91,
CHCl3). RMN-1H: CDCl3, 250 MHz, (ppm): 9,70 (t, J= 2, 1H), 7,12
(s, 4H), 3,33 (sx, J= 7,1, 1H), 2,73 (ddd, J= 2, 7 e 16,6, 1H), 2,63 (ddd, J= 2,2, 7,6 e
184
16,4, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (d, J= 6,9, 1H); RMN-13C: CDCl3, 62,5 MHz, (ppm):
202,0, 142,4, 136,1, 129,3, 126,6, 51,8, 33,9, 22,3, 21,0, Dados espectroscópicos
em acordo com: Afewerki, S.; Breistein, P.; Pirttilä, K.; Deiana, L.; Dziedzic, P.;
Ibrahem, I.; Córdova, A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 8784,
Óleo incolor, 42% de rendimento (83 mg). [ ]D20= 10 (c= 1,1,
CHCl3). RMN -1H: CDCl3, 250 MHz, (ppm): 9,65 (t, J= 1,8, 1H),
7,27 (d, J= 8,5, 2H), 7,11 (d, J= 8,4, 2H), 3,07 (qn, J= 7,5, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,64 (m,
2H), 0,79 (t, J= 7,5, 1H); RMN-13C: CDCl3, 62,5 MHz, (ppm): 201,4, 142,2, 132,1,
128,8, 128,7, 50,1, 41,0, 29,3, 11,7, Dados espectroscópicos em acordo com:
Afewerki, S.; Breistein, P.; Pirttilä, K.; Deiana, L.; Dziedzic, P.; Ibrahem, I.; Córdova,
A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 8784,
185
4.5.2. Construção de centros estereogênicos quaternários
- Síntese das olefinas trissubstituídas 225
Em um balão de duas bocas de 500mL, equipado com condensador, barra de
agitação e contendo uma solução resfriada a 0 ºC do reagente de Grignard em 180
mL de THF seco, foi adicionada uma solução do butin-1,4-diol (256) (1,05 g, 12,20
mmol) em 25 mL de THF seco. Esta mistura foi mantida a 0 ºC por 30 minutos,
seguida de refluxo por 3 horas. Ao deste período, a mistura reacional foi resfriada a
0 ºC e 60 mL solução saturada de NH4Cl foi adicionada lentamente. A mistura
pastosa formada foi filtrada através de um plug de Celite, que foi lavado 50 mL
adicionais de THF. As fases da mistura obtida foram separadas e a aquosa foi
lavada com 3x 50 mL de Et2O. O combinado das fases orgânicas foi extraído com 3x
50 mL de brine, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O material
obtido foi purificado por coluna cromatogáfica, usando acetato de etila como eluente,
para fornecer as olefinas trissubstituídas 225.
186
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5,63 (tq, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J =
6,9, 1,2 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,67 (d, J = 1,3 Hz,
3H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 138,00, 123,36, 67,46, 58,76, 13,67.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 7,32 7,19 (m, 2H), 7,19 7,12 (m, 1H),
7,12 7,03 (m, 2H), 5,89 5,69 (m, 1H), 4,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,99
3,82 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H). RMN-13C (100 MHz,
CDCl3) 140,37 , 138,96 , 128,57 , 128,41 , 126,28 , 125,14 , 65,30 , 58,80 , 33,9.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5,59 (tt, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 4,20 (dt, J
= 6,6, 1,2 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 1,3 Hz, 2H), 2,45 (tt, J = 11,9, 3,4 Hz,
1H), 1,79 (dt, J = 12,3, 3,0 Hz, 2H), 1,71 (dtt, J = 12,4, 3,2, 1,6 Hz,
1H), 1,61 (ddt, J = 13,0, 3,7, 1,9 Hz, 2H), 1,52 1,04 (m, 6H). RMN-13C (100 MHz,
CD3OD) 146,65, 124,96, 64,04, 58,82, 40,64, 32,68, 27,95, 27,29.
Uma solução da mevalolactona 257 (2,56 g, 22,8 mmol) em 50 mL de DCM
seco foi resfriada a -20 ºC. Então, adicionou-se lentamente 44 mL de DIBAL-H (1,7
M em PhMe- 74,8 mmol) A reação foi mantida sob agitação nesta temperatura por 2
horas seguida de mais 6 horas na temperature ambiente. Em seguida, a mistura foi
resfriada à 0 ºC, seguida pela adição de 25 mL de MeOH e 40 mL de água. A
mistura formada foi filtrada através de um plug de Celite. As fases da mistura obtida
foram separadas e a aquosa foi lavada com 3x 50 mL de THF. O combinado das
187
fases orgânicas foi extraído com 3x 50 mL de brine, seco com Na2SO4, filtrado e
concentrado sob vácuo. O material obtido foi purificado por coluna cromatogáfica,
usando acetato de etila como eluente, para fornecer o (Z)-3-metilpent-2-en-1,5-diol
(225f) como um óleo incolor em 0,90 g (7,7 mmol, 37%).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 5,60 5,46 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 2H),
3,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (td, J = 6,9, 0,8 Hz, 2H), 1,79 (q, J = 1,1 Hz, 3H). RMN-
13C (100 MHz, CD3OD) 137,24, 127,43, 61,00, 59,00, 36,17, 23,93.
- Síntese do alquenodiol 243
Um balão de 500 mL, contendo uma suspensão de CuI (1,14 g, 6 mmol) e do álcool
258 (4,288 g, 20 mmol) em 100 mL de THF seco, foi resfriado a -78 ºC. Em seguida, foram
adicionados 40 mL de solução 2 mol/L em THF do reagente de Grignard 259, Após 2 horas
de agitação, o banho refrigerante foi removido e a reação foi mantida sob agitação na
temperatura ambiente por 6 horas. Ao final deste período, o meio reacional foi resfriado até
0 ºC e adicionou-se 50 mL de solução aquosa de HCl (1 mol/L) e 300 mL de Et2O. A
mistura formada foi filtrada através de um plug de Celite. As fases da mistura obtida
foram separadas e a aquosa foi lavada com 3x 50 mL de THF. O combinado das
fases orgânicas foi extraído com 3x 50 mL de brine, seco com Na2SO4, filtrado e
concentrado sob vácuo. O material obtido foi purificado por coluna cromatogáfica,
usando acetato de etila: hexano (1:1) como eluente, para fornecer o álcool 260 como
um óleo incolor em 3,90 g (15,1 mmol, 75%).
188
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5,41 5,22 (m, 1H), 4,14 3,92 (m, 2H), 3,57 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 2,79 (pd, J = 7,0, 0,6 Hz, 1H), 2,26 (qt, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J =
5,9 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). RMN-13C (100 MHz,
CDCl3) 145,69, 121,89, 64,18, 63,05, 30,99, 28,07, 25,98, 21,44, 18,41, -5,23.
Remoção do protetor de silício- Um balão de 250 mL, contendo uma solução do
álcool 260 (3,90 g, 15,1 mmol) em 100 mL de THF seco, foi resfriado a 0 ºC. Em
seguida, foi adicionado uma solução de TBAF.3H2O (7,14g, 22,6 mmol) em 25 mL
de THF seco. Amistura foi mantida sob agitação a 0 ºC por 30 minutos e por mais 3
horas na temperature ambiente. Após este período, a mistura reacional foi
transferida para um funil de separação e lavada sequencialmente com 2x 20 mL de
água e 2x 20 mL de brine. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e
evaporada para fornecer um óleo amarelo claro, que após purificação por coluna
cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu o alquenodiol 243 em
1,784 g (12,38 mmol, 82%).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5,41 (tt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,65 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,83 (h, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 2,18 (m, 2H), 1,05 (d, J =
7,1 Hz, 6H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 146,26, 121,41, 63,22, 62,23, 30,43,
28,01, 21,30.
189
- Síntese do ligante 227
Esterificação. O diácido 261 (4,0 g, 27,79 mmol) foi dissolvido em 60 mL de MeOH. Em
seguida, foram adicionados 1,5 mL de HCl(37%) e a mistura foi aquecida até refluxo por 24h.
Ao final deste período, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em 100 mL de
solução saturada de NaHCO3, Esta solução foi lavada com 3x 100 mL de DCM e após
secagem com Na2SO4, filtração e evaporação, forneceu o diéster 262 como um óleo
amarelo claro em 4,1 g (20,90 mmol, 75%).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 2H), 4,04 (s, 6H).
Síntese da bisamida 264- Uma solução do diéster 262 (0,247 g, 1,26 mmol) e do (S)-
terc-leucinol (263) (0,326 g, 2,77 mmol) em 4 mL de MeOH foi aquecida até refluxo
por 12h. Ao final deste período, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em 20
mL de acetato de etila, lavado com 2x 5mL de água e 5 mL de brine. Depois de seca
e evaporada, a fase orgânica forneceu a bisamida 264 em 76% de rendimento
(0,350 g, 0,96 mmol).
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8,81 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 8,3, 3,4 Hz, 2H), 3,86 (dd, J
= 11,6, 3,4 Hz, 2H), 3,67 (dd, J= 11,6, 8,4 Hz, 2H), 1,04 (s, 18H). RMN-13C (100
MHz, CD3OD) 167,54, 147,47, 146,19, 62,72, 61,48, 35,05, 27,38.
Síntese do ligante. A bisamida 264 (0,295 g, 0,81 mmol) foi suspensa em 40 mL de
DCM seco e resfriada até -78 ºC. Após 5 minutos nesta temperatura, foi adicionado
190
o DAST (265) (0,361 g, 2,24 mmol, 0,3 mL). Após duas horas, foram adicionados
0,44 g de K2CO3 (3,18 mmol) e a reação foi mantida a -78 ºC por 1 hora, seguido por
20 minutos na temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi transferida
para um funil de separação, juntamente com 40 mL de água e 40 mL de DCM.
Depois de separada, a fase orgânica foi lavada com 2x 20 mL de solução saturada
de NaHCO3 e 20 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e evaporada, a
fase orgânica forneceu um óleo viscoso, que após purificação por coluna
cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu a pirazino-
bisoxazolina 227 em 0,13 g (0,39 mmol, 49%).
[ ]D20 = +44 (c= 2.0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 8,72 (s, 2H), 4,44 (dd, J =
10,2, 8,4 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 9,1, 8,4 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 10,1, 9,1 Hz, 2H), 1,00
(s, 18H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 160,62, 144,70, 143,34, 77,12, 69,67, 33,79,
26,07.
- Síntese do ligante 228
Uma solução da bisnitrila 266 (0,158 g, 1,0 mmol), Zn(OAc)2,2H2O (8,8 mg, 0,04
mmol) e do (S)-terc-leucinol (0,468 g, 4,0 mmol) em 2 mL de hexano foi aquecida a
100 ºC por 24 horas em um tubo selado. Ao final deste período, a mistura foi diluída
com 20 mL de acetato de etila, lavado com 10 mL de água, 10 mL de solução
saturada de NaHCO3 e 10 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e
191
evaporada, a fase orgânica forneceu um óleo viscoso, que após purificação por
coluna cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu a pirazino-
bisoxazolina 228 em 0,19 g (0,53 mmol, 53%).
[ ]D20 = +50 (c= 1.0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 4,40 (dd, J = 10,0, 8,2 Hz,
1H), 4,21 (dd, J = 9,2, 8,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,0, 9,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 0,99
(s, 9H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 161,15, 153,60, 139,82, 76,97, 69,48, 33,79,
26,14, 22,11.
- Síntese do ligante 235
Síntese da diamida 268- Uma solução do diéster 267 (0,981 g, 5,0 mmol) e do (S)-
terc-leucinol (1,230 g, 10,5 mmol) em 15 mL de MeOH foi aquecida até refluxo por
18h. Ao final deste período, o solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em 50 mL
de acetato de etila, lavado com 2x 10mL de água e 10 mL de brine. Depois de seca
e evaporada, a fase orgânica forneceu a bisamida 268 em 96% de rendimento (1,75
g, 9,6 mmol).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 9,15 (dd, J = 1,3, 0,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,4, 0,5 Hz,
1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,30 3,82 (m, 5H), 3,69 (dd, J = 11,1, 7,6 Hz, 2H),
2,99 (s, 3H), 1,32 0,83 (m, 18H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 162,74, 158,66,
156,64, 116,06, 62,45, 60,16, 33,97, 26,93,
Síntese do ligante. A bisamida 268 (0,366 g, 1 mmol) foi suspensa em 40 mL de
DCM seco e resfriada até -78 ºC. Após 5 minutos nesta temperatura, foi adicionado
192
o DAST (0,645 g, 4,0 mmol, 0,53 mL). Após duas horas, foram adicionados 0,550 g
de K2CO3 (4 mmol) e a reação foi mantida a -78 ºC por 1 hora, seguido por 20
minutos na temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi transferida
para um funil de separação, juntamente com 40 mL de água e 40 mL de DCM.
Depois de separada, a fase orgânica foi lavada com 2x 20 mL de solução saturada
de NaHCO3 e 20 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e evaporada, a
fase orgânica forneceu um óleo viscoso, que após purificação por coluna
cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu a pirimidino-
bisoxazolina 235 em 0,274 g (0,83 mmol, 83%).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 9,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,51
(dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 10,4, 8,6 Hz, 2H),
0,99 (s, 18H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 160,92, 159,19, 155,00, 119,09, 78,92,
69,75, 34,09, 25,93.
- Síntese do ligante 236
Esterificação. O diácido 269 (3,36 g, 20,0 mmol) foi dissolvido em 60 mL de MeOH. Em
seguida, foram adicionados 1,5 mL de HCl(37%) e a mistura foi aquecida até refluxo por 24h.
193
Ao final deste período, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em 100 mL de
solução saturada de NaHCO3, Esta solução foi lavada com 3x 100 mL de DCM e após
secagem com Na2SO4, filtração e evaporação, forneceu o diéster 270 como um óleo
amarelo claro em 2,96 g (15,0 mmol, 75%).
Síntese da bisamida 271- Uma solução do diéster 270 (0,393 g, 2,0 mmol) e do (S)-
terc-leucinol (263) (0,492 g, 4,2 mmol) em 6 mL de MeOH foi aquecida até refluxo
por 14h. Ao final deste período, o solvente foi evaporado, o resíduo triturado com 2x
5mL de metanol e forneceu a bisamida 271 em 78% de rendimento (0,570 g, 1,56
mmol)
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,26 (s, 2H), 8,39 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,63 (t, J =
5,4 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 10,3, 6,9, 4,0 Hz, 2H), 3,77 3,47 (m, 4H), 0,94 (s,
18H).13C RMN-13C (400 MHz, DMSO) 162,27, 146,61, 141,90, 60,09, 58,97, 34,15,
26,96.
Síntese do ligante 236, A bisamida 271 (0,366 g, 1 mmol) foi suspensa em 40 mL de
DCM seco e resfriada até -78 ºC. Após 5 minutos nesta temperatura, foi adicionado
o DAST (0,645 g, 4,0 mmol, 0,53 mL). Após duas horas, foram adicionados 0,550 g
de K2CO3 (4 mmol) e a reação foi mantida a -78 ºC por 1 hora, seguido por 20
minutos na temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi transferida
para um funil de separação, juntamente com 40 mL de água e 40 mL de DCM.
Depois de separada, a fase orgânica foi lavada com 2x 20 mL de solução saturada
de NaHCO3 e 20 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e evaporada, a
fase orgânica forneceu um óleo viscoso, que após purificação por coluna
cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu a pirazino-
bisoxazolina 236 em 0,221 g (0,67 mmol, 67%).
194
[ ]D20 = +26 (c= 0,1, CHCl3). RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 9,11 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz,
1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 4,54 4,14 (m,
5H), 4,04 (ddd, J = 14,9, 10,3, 8,1 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H). RMN-13C (100
MHz, CDCl3) 162,09, 160,80, 149,24, 148,65, 136,20, 125,45, 123,42, 76,64,
76,40, 69,42, 69,00, 34,07, 34,02, 25,96, 25,87.
- Síntese do ligante 238
Síntese da bisamida 273- Uma solução do diéster 272 (0,393 g, 0,2 mmol) e do (S)-
terc-leucinol (263) (0,0492, 0,42 mmol) em 1 mL de MeOH foi aquecida até refluxo
por 12h. Ao final deste período, o solvente foi evaporado, o resíduo triturado com 2x
5mL de metanol para fornecer a bisamida 273, que foi utilizada diretamente na etapa
seguinte.
Síntese do ligante 238- A bisamida 273 foi suspensa em 10 mL de DCM seco e
resfriada até -78 ºC. Após 5 minutos nesta temperatura, foi adicionado o DAST
(0,129 g, 0,8 mmol, 0,11 mL). Após duas horas, foram adicionados 0,111 g de
K2CO3 (0,8 mmol) e a reação foi mantida a -78 ºC por 1 hora, seguido por 20
minutos na temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi transferida
para um funil de separação, juntamente com 10 mL de água e 10 mL de DCM.
Depois de separada, a fase orgânica foi lavada com 2x 5 mL de solução saturada de
NaHCO3 e 5 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e evaporada, a fase
195
orgânica forneceu um sólido amarelado, que após purificação por coluna
cromatográfica, tendo acetato de etila como eluente, forneceu a pirazino-
bisoxazolina 238 em 0,048 g (0,15 mmol, 73%).
[ ]D20 = +62 (c= 1.0, CHCl3). RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 9,11 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz,
1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 4,54 4,14 (m,
5H), 4,04 (ddd, J = 14,9, 10,3, 8,1 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H). RMN-13C (100
MHz, CDCl3) 162,09, 160,80, 149,24, 148,65, 136,20, 125,45, 123,42, 76,64,
76,40, 69,42, 69,00, 34,07, 34,02, 25,96, 25,87.
- Síntese do ligante 239
Uma solução da nitrila 274 (0,105 g, 1,0 mmol), Zn(OAc)2,2H2O (4,4 mg, 0,02 mmol)
e do (S)-terc-leucinol (0,2,34 g, 2 mmol) em 2 mL de hexano foi aquecida a 100 ºC
por 24 horas em um tubo selado. Ao final deste período, a mistura foi diluída com 20
mL de acetato de etila, lavado com 10 mL de água, 10 mL de solução saturada de
NaHCO3 e 10 mL de brine. Depois de seca com Na2SO4, filtrada e evaporada, a fase
orgânica forneceu um óleo viscoso, que após purificação por coluna cromatográfica,
tendo acetato de etila: hexano (1:1) como eluente, forneceu a pirazino-oxazolina 239
em 0,142 g (0,69 mmol, 69%).
[ ]D20 = -28 (c= 2, CHCl3). RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 9,29 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,84
8,50 (m, 2H), 4,48 (ddd, J = 10,1, 8,8, 0,9 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 4,17
196
(ddd, J = 10,2, 8,5, 0,8 Hz, 1H), 0,99 (s, 5H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3) 160,65,
146,14, 145,28, 144,11, 142,66, 76,72, 69,39, 34,00, 25,93.
- Síntese do complexo 240
Em um vial de 10 mL, foram adicionados o ligante 235 (16,5 mg, 0,05 mmol) e
Pd(TFA)2 (16,6 mg, 0,05 mmol). Em seguida, adicionou-se 4 mL de DCM seco e a
suspensão foi mantida sob agitação na temperatura ambiente por 24h. Ao final deste
período, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi triturado com 3 mL de uma
mistura de DCM: hexano (20:1) para fornecer o complexo 240 como um sólido
laranja em 0,021g (0,03 mmol, 60%) pouco solúvel em DCM, benzeno, tolueno e
instável em solução de acetona ou DMSO.
RMN-1H (250 MHz, Acetona-d6) 8,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
7,74 7,57 (m, 1H), 7,57 7,46 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 9,8, 3,5 Hz, 1H), 4,99 (t, J =
9,6 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 10,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J =
10,5, 8,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 9,4, 3,5 Hz, 1H), 0,88
(d, J = 16,1 Hz, 18H).
197
- Síntese do complexo 241
Em um vial de 10 mL, foram adicionados o ligante 235 (16,5 mg, 0,05 mmol) e
Pd(TFA)2 (33,3 mg, 0,1 mmol). Em seguida, adicionou-se 6 mL de DCM seco e a
suspensão foi mantida sob agitação na temperatura ambiente por 24h. Ao final deste
período, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi triturado com 4 mL de uma
mistura de DCM: hexano (20:1) para fornecer o complexo 241 como um sólido
marrom em 0,042 g (0,042 mmol, 86%) pouco solúvel em DCM, benzeno, tolueno e
instável em solução de acetona ou DMSO.
RMN-1H (250 MHz, Acetona-d6) 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 5,43 (d, J = 9,8 Hz, 2H),
5,21 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,04 (s, 20H).
3.4.1. Construção de centros estereogênicos quaternários
Heck-Matsuda enantiosseletiva. Em um tubo selado de 4 mL, contendo uma barra
de agitação magnética, foram adicionados Pd(TFA)2 (1,6 mg, 0,02 equiv., 0,005
mmol), o ligante 235 ou 236 (1,6 mg, 0,02 equiv., 0,005 mmol) e 0,5 mL de metanol,
nesta sequência. Em seguida, a solução é imersa em um banho de óleo,
198
previamente aquecido a 40°C, e mantida sob agitação por 5 minutos. Após este
período, o tubo selado é removido do banho de óleo e adiciona-se,
sequencialmente, o [ZnCO3]2,[Zn(OH)2]3 (13,7 mg, 0,1 equiv, 0,025 mmol), o
alquenodiol 225 (1 equiv., 0,25 mmol) e o sal de arildiazônio (1,5 equiv., 0,375
mmol). Ao término da adição dos reagentes o tubo selado é retornado ao banho de
óleo e a suspensão formada é mantida sob forte agitação até o consumo total do
alquenodiol 225 (ao final deste período o meio reacional torna-se homogêneo). Em
seguida, aguarda-se o resfriamento do tubo selado até a temperatura ambiente, para
que este seja aberto, transfere-se a solução para um balão de 25 mL e evapora-se o
metanol. O resíduo da evaporação é lavado, com porções (6x 10 mL) de uma
mistura de hexano e acetato de etila (7:3). O resíduo restante no balão é descartado
e o combinado das lavagens é filtrado sob pressão em um plug de sílica (2,5x 3 cm).
A solução resultante é evaporada e o resíduo é utilizado diretamente na etapa
seguinte.
Oxidação de Jones. Em um balão de 25 mL, equipado com uma barra de agitação
magnética, adiciona-se o bruto da reação de Heck-Matsuda dissolvido em 5 mL de
uma mistura de acetona/água (3:1). Em seguida, o meio reacional é imerso em um
banho de gelo e água e mantido sob agitação por 5 minutos. Após este período,
adiciona-se 0,55 mL da solução de Jones e a reação é mantida nesta temperatura
por 30 minutos, seguido de mais 90 minutos a 25°C. Ao final deste período,
adiciona-se 2 mL de álcool isopropílico e suspensão verde formada é mantida sob
agitação por 10 minutos. Em seguida, evapora-se os voláteis sob pressão reduzida e
a suspensão resultante (água + produto) é transferida para um funil de separação
juntamente com 10 mL de acetato de etila e lavada com 3x 5 mL de solução
saturada de cloreto de sódio. Depois de seca com Na2SO4 e evaporada, a fase
199
orgânica foi purificada por coluna cromatográfica tendo como eluente uma mistura
de hexano: acetato de etila (7:3) para fornecer as lactonas 242.
[ ]D20 = +9 (c= 1.0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 7,12 (d, J = 8,9
Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,66 4,23 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,88
(dd, J = 16,8, 0,7 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 16,8, 0,7 Hz, 1H), 1,50 (t, J = 0,7
Hz, 2H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 176,32, 158,59, 136,27, 126,27,
114,31, 78,71, 55,33, 43,54, 42,32, 27,94.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak AD, 2% isopropanol/hexanes, 223nm, 1mL/min
[ ]D20 = -36 (c= 0.4, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 7,22 7,09 (m,
3H), 6,88 6,79 (m, 2H), 6,79 6,72 (m, 2H), 6,70 6,59 (m, 2H), 4,61
(dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,09 2,90
(m, 2H), 2,79 (qd, J = 16,8, 0,9 Hz, 2H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3):
176,17, 158,68, 135,66, 134,18, 130,46, 127,95, 127,52, 126,90, 113,91, 75,95,
55,30, 48,34, 46,29, 39,51.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak AD, 2% isopropanol/hexanes, 280nm, 1mL/min
200
[ ]D20 = +13 (c= 1.0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 7,11 6,94 (m,
2H), 6,96 6,79 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 16,9, 0,7
Hz, 1H), 1,80 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Condições da análise no HPLC: Chiralpak AD, 2% isopropanol/hexanes, 223nm, 1mL/min
[ ]D20 = -32 (c= 0,4, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 7,25 7,04
(m, 3H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 6,59 (m, 2H), 6,41 (dd, J =
8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz,
1H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,03 (d, J =
201
13,3 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 16,8
Hz, 1H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 176,04, 148,76, 148,22, 135,67, 134,57,
130,51, 127,94, 126,94, 118,56, 110,99, 110,07, 75,82, 55,91, 48,60, 46,25, 39,61.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak AD, 2% isopropanol/hexanes, 250nm, 1mL/min
[ ]D20 = -68 (c= 1,0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 7,28 7,09
(m, 1H), 6,99 6,67 (m, 1H), 4,51 4,23 (m, 1H), 4,06 (dddd, J =
11,6, 9,3, 4,4, 0,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 17,2,
1,8 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 17,2, 0,6 Hz, 1H), 2,14 (dtd, J = 14,1, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 2,04
(ddd, J = 14,2, 9,3, 5,0 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 0,5 Hz, 2H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3):
170,87, 158,30, 137,49, 126,31, 114,18, 66,83, 55,29, 43,10, 36,74, 36,51, 29,98.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IA, 2% isopropanol/hexanes, 225nm, 1mL/min
202
[ ]D20 = -88 (c= 1,0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 6,96
6,72 (m, 3H), 4,36 (dt, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J = 11,6, 9,3,
4,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 17,2, 1,9 Hz, 1H),
2,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,15 (dtd, J = 14,1, 4,7, 1,9 Hz, 1H), 2,06
(ddd, J = 14,2, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 170,87,
149,13, 147,89, 138,04, 117,44, 111,21, 108,73, 66,82, 55,96, 55,90, 43,12, 37,09,
36,64, 29,97.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IA, 2% isopropanol/hexanes, 210nm, 1mL/min
RMN-1H (500 MHz, CDCl3): 7.28 7.22 (m, 1H), 6.97 6.87 (m,
3H), 4.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
2.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.91 1.71 (m,
3H), 1.71 1.59 (m, 2H), 1.41 1.24 (m, 2H), 1.24 1.13 (m, 1H), 1.13 1.02 (m,
2H), 1.02 0.76 (m, 3H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3): 177.15, 156.90, 131.81,
128.97, 128.26, 120.43, 111.44, 76.93, 55.19, 50.49, 44.64, 37.30, 27.89, 27.83,
26.70, 26.52, 26.19. HRMS calculado para (C17H22O3) 274.1569. Encontrado:
274.1581.
203
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IC, 2% isopropanol/hexanes, 220nm, 1mL/min
[ ]D20 = +2 (c= 2.0, CHCl3). RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 6,98 (d, J= 8,8
Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,8Hz, 2H), 4,63 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 9,2
Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,97 (hp, J= 6,8 Hz, 1H), 0,88 (d, J=
6,8 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 6,8 Hz, 3H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3):
176,7, 158,4, 134,6, 127,8, 113,7, 75,9, 55,28, 50,5, 37,6, 36,6, 17,9, 17,8.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak AD, 2% isopropanol/hexanes, 220nm, 1mL/min
[ ]D20 = -112 (c= 0.15, CHCl3). RMN-1H (500 MHz, CDCl3): 7.23
7.12 (m, 2H), 7.01 6.77 (m, 2H), 4.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J
= 9.1 Hz, 1H), 2.89 (hp, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H),
2.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.86 1.67 (m, 2H), 1.67 1.46 (m, 4H),
204
1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.20 0.98 (m, 3H), 0.90 (qdd, J = 12.5, 3.4, 1.8 Hz, 2H).
RMN-13C (125 MHz, CDCl3): 176.92, 147.49, 140.43, 126.58, 126.56, 126.39,
75.83, 50.82, 47.10, 37.49, 33.63, 27.94, 27.74, 26.57, 26.46, 26.10, 23.94. HRMS
calculado para (C19H26O2) 286.1933. Encontrado: 286.1956.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IC, 2% isopropanol/hexanes, 225nm, 1mL/min
[ ]D20 = -62 (c= 1.0, CHCl3). RMN-1H (500 MHz, CDCl3): 7.46 7.31
(m, 2H), 7.31 7.19 (m, 1H), 7.12 6.90 (m, 2H), 4.71 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 4.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J =
17.2 Hz, 1H), 1.86 1.67 (m, 3H), 1.69 1.54 (m, 3H), 1.51 (dtd, J = 12.7, 3.1, 1.3
Hz, 1H), 1.31 0.98 (m, 3H), 0.90 (qdd, J = 12.6, 3.5, 1.9 Hz, 2H). RMN-13C (125
MHz, CDCl3): 176.73, 143.20, 128.41, 126.97, 126.96, 126.67, 75.66, 51.12, 47.15,
37.36, 27.93, 27.74, 26.55, 26.43, 26.09. HRMS calculado para (C16H20O2)
244.1464. Encontrado: 244.1463.
205
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IC, 2% isopropanol/hexanes, 225nm, 1mL/min
[ ]D20 = -35 (c= 0.15, CHCl3). RMN-1H (500 MHz, CDCl3): 7,36 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,44 (d,
J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 17.1 Hz, 1H),
1.90 1.62 (m, 5H), 1.57 1.47 (m, 1H), 1.37 0.98 (m, 3H), 0.99
0.69 (m, 2H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3): 176.24, 141.52, 132.96, 128.60, 128.05,
75.33, 50.88, 47.00, 37.39, 27.90, 27.73, 26.48, 26.36, 26.02. HRMS calculado para
(C16H19O2) 278.1074. Encontrado: 278.1076.
Condições da análise no HPLC: Chiralpak IC, 5% isopropanol/hexanes, 225nm, 1mL/min
206
Síntese total do (R)-Verapamil
Heck-Matsuda enantiosseletiva- Em um balão de 50 mL, contendo uma barra de
agitação magnética, foram adicionados Pd(TFA)2 (74 mg, 0,03 equiv., 0,22 mmol), o
ligante 235 (73 mg, 0,03 equiv., 0,22 mmol) e 15 mL de metanol, nesta sequência.
Em seguida, a solução foi imersa em um banho de óleo, previamente aquecido a
50°C, e mantida sob agitação por 5 minutos. Após este período, adicionou-se,
sequencialmente, o [ZnCO3]2,[Zn(OH)2]3 (0,406 g, 0,1 equiv, 0,74 mmol), o
alquenodiol 243 (1,067 g, 1 equiv., 7,4 mmol) e o sal de arildiazônio 21b (1,3 equiv.,
9,62 mmol). A suspensão formada foi mantida sob forte agitação até o consumo total
do alquenodiol 243 (5 horas). Em seguida, o metanol foi evaporado e o resíduo foi
lavado, com porções (6x 40 mL) de uma mistura de hexano e acetato de etila (7:3).
O resíduo restante no balão foi descartado e o combinado das lavagens foi filtrado
sob pressão em um plug de sílica (2,5x 5 cm). A solução resultante foi evaporada e
o resíduo foi utilizado diretamente na etapa seguinte. O O-metil-lactol 244 foi obtido
em 1,94g (6,59 mmol, 89%) e com 94% de excesso enantiomérico.
207
Hidrólise do O-metil-lactol 244 em meio ácido. Em um balão de 100 mL, equipado
com uma barra de agitação magnética, adicionou-se uma solução do O-metil-lactol
244 em 40 mL de MeCN. Em seguida, adicionou-se 18 mL de solução 1 mol/L de
HCl. A solução resultante foi mantida sob agitação na temperatura ambiente (~25°C)
por 8 horas. Ao final deste período, a acetonitrila foi evaporada, o resíduo transferido
para um funil de separação juntamente com 100 mL de acetato de etila e lavado
com 3x 20 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Depois de seca com Na2SO4
e evaporada, a fase orgânica foi filtrada através de um plug de sílica para fornecer o
lactol 245, que foi utilizado diretamente na próxima etapa.
Aminação redutiva. O lactol 245 foi dissolvido em 120 mL de dicloroetano seco, em
seguida, adiciomou-se a amina 246 (3,514g, 18 mmol), NaBH(OAc)3 (3,815g, 18
mmol) e AcOH (2,16g, 2,06 mL, 36 mmol). Esta mistura foi mantida sob agitação na
temperatura ambiente por 18 horas, sob atmosfera de nitrogênio. Após este período,
o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi purificado por coluna cromatogáfica,
tendo como eluente uma mistura de CHCl3:MeOH (97:3), para fornecer o
aminoálcool 247 em 1,669 g (3,63 mmol, 55% para as duas etapas).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 6,86 6,61 (m, 6H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,94 (d,
J = 11,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,95 (m, 3H),
2,77 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,94 (m, 3H), 1,76 1,61 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,79 (d, J
= 6,8 Hz, 6H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 149,09, 148,39, 147,88, 147,15,
208
134,86, 129,94, 120,60, 119,93, 111,98, 111,39, 110,60, 64,05, 58,44, 57,55, 56,07,
55,96, 55,91, 55,73, 47,98, 40,90, 34,64, 31,24, 30,32, 20,01, 18,15, 17,92.
Oxidação de Dess-Martin. O álcool 247 (1,669 g, 3,63 mmol) foi dissolvido em 90 mL
de DCM. Em seguida, adicionou-se NaHCO3 (0,95 g, 11,3 mmol) e a periodinana de
Dess-Martin (2,31 g, 5,44 mmol). A suspensão foi mantida sob agitação na
temperatura ambiente por 2 horas. Ao final deste período, foram adicionados 50 mL
de solução saturada de NaHCO3 e 30 mL de brine e a mistura foi transferida para
um funil de separação. Depois de seca com Na2SO4 e evaporada, a fase orgânica
forneceu 1,97g de uma mistura contendo o aldeído 248 como componente
majoritário e com pureza suficiente para ser utilizado na próxima etapa.
Síntese do Verapamil. A mistura obtida na reação anterior foi dissolvida em EtOH
(13 mL). Em seguida, adicionou-se NaOAc (0,83 g, 10 mmol) e NH2OH.HCl (0,695 g,
10 mmol). Após 2 horas sob agitação na temperatura ambiente, o EtOH foi
evaporado, o resíduo suspenso em 30 mL de acetato de etila e a fase orgânica foi
lavada com água (2x 10 mL) e brine (10 mL). Depois de seca com Na2SO4 e
209
evaporada, o resíduo da fase orgânica foi suspenso em 20 mL de THF seco. Em
seguida, foi adicionado carbonil-diimidazol (CDI) (4,86g, 30 mmol) e a mistura foi
mantida sob refluxo por 2 horas. Em seguida, a solução foi resfriada a 0 ºC e
adicionou-se, cuidadosamente, 1 mL de água. A mistura foi mantida sob agitação
por 1 hora. Então, o meio reacional foi diluído com 100 mL de acetato de etila e
lavado com água (2x 20 mL) e brine (20 mL). Depois de seca com Na2SO4 e
evaporada, a fase orgânica forneceu um óleo amarelo, que após purificação por
coluna cromatográfica, tendo como eluente uma mistura de CHCl3:MeOH (98:2),
forneceu o (R)-verapamil 249 em 59% de rendimento para as últimas três etapas
(0,978g, 2,15 mmol).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 6,92 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,90 6,82 (m, 2H),
6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 6,64 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 2,74 2,63 (m, 2H), 2,57 2,47 (m, 2H), 2,43 2,30 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 2,17 2,02 (m, 2H), 1,84 (ddd, J = 13,6, 12,2, 4,5 Hz, 1H), 1,62 1,49 (m, 1H),
1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H). RMN-13C (100 MHz, CDCl3):
148,96, 148,78, 148,21, 147,26, 133,04, 130,67, 121,44, 120,47, 118,64, 112,00,
111,19, 111,05, 109,56, 59,50, 56,93, 55,89, 55,85, 55,81, 53,35, 41,98, 37,89,
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