RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Clopidogrel Kaissan 75 mg Comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 83,5 mg de cloridrato de clopidogrel equivalente a 75 mg de clopidogrel. Contém 13 mg de óleo de rícino hidrogenado. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS O clopidogrel é indicado em adultos na prevenção de acidentes aterotrombóticos em: • Doentes com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico (ocorrido num período compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida. • Doentes com síndrome coronária aguda: - síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), incluindo doentes em processo de colocação de um stent após uma intervenção coronária percutânea, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS). - enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, em associação com o ácido acetilsalicílico (AAS) em doentes sujeitos a tratamento médico, indicados para terapêutica trombolítica. Para mais informações consulte por favor a secção 5.1. 4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO Adultos e idosos O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg, com ou sem alimentos. Em doentes com síndrome coronária aguda: - A terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido

acetilsalicílico, AAS, 75 mg - 325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a dose de ácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg. A duração óptima do tratamento não foi formalmente estabelecida. Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até 12 meses, observando-se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5.1). - A terapêutica com clopidogrel no enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de 75 mg de clopidogrel. Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser iniciado sem dose de carga. A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo possível após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico para além das 4 semanas não foi estudado neste contexto (ver secção 5.1). Doentes pediátricos A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas. Compromisso da função renal A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada (ver secção 4.4). Compromisso da função hepática A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4). 4.3. CONTRA-INDICAÇÕES - Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. - Compromisso da função hepática grave. - Hemorragia activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana. 4.4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejáveis hematológicos, deve ser considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver secção 4.8). À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores da Cox-2. Os doentes devem ser acompanhados cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ou após processos cardíacos invasivos ou cirurgia. A co-administração do clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendada, uma vez que pode aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4.5).

Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um efeito anti-plaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer outro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nível gastrointestinal e intra-ocular). Enquanto estiverem a tomar clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico qualquer hemorragia invulgar (local ou duração). Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É caracterizada por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática associada a sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese. O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados. A experiência existente em doentes com compromisso da função renal é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2). A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam apresentar diátese hemorrágica, é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2). Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia. 4.5. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO Anticoagulantes orais A administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4.4). Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa O clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras condições patológicas com administração concomitante de terapêutica com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver secção 4.4). Ácido acetilsalicílico (AAS) O ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do ácido

acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver secção 5.1). Heparina Num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação. A co-administração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.4). Trombolíticos A segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas foi determinada em doentes com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi semelhante à observada na administração concomitante de agentes trombolíticos e heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8). Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) Num estudo clínico conduzido em voluntários sãos, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nível gastrointestinal. Contudo, devido à inexistência de estudos de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco claro, a existência, ou não, de um risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente a co-administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox-2 e clopidogrel deverá ser encarada com precaução (ver secção 4.4). Outras terapêuticas concomitantes Foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas clinicamente importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital, cimetidina ou estrogénio. As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela adminstração concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do clopidogrel. Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fígado humano, indicaram que o metabolito do clopidogrel, ácido carboxílico pode inibir a actividade do citocromo P450

2C9. Este facto pode conduzir a um aumento dos níveis plasmáticos de medicamentos tais como fenitoína, tolbutamida e AINEs, que são metabolizados pelo citocromo P450 2C9. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser co-administradas em segurança com o clopidogrel. Para além da informação relativa às interacções específicas do fármaco acima descritas, não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns fármacos normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel tomaram vários medicamentos concomitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas do cálcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes (incluindo a insulina), antiepilépticos e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidência de interacções adversas de relevância clínica. 4.6. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO Como não existem dados clínicos sobre a exposição ao clopidogrel durante a gravidez, é preferível não usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com clopidogrel. 4.7. EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. 4.8. EFEITOS INDESEJÁVEIS A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos de seguida. Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raça. Além da experiência em ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas. A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios clínicos como na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi notificada durante o primeiro mês de tratamento. No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4 % para o clopidogrel e 1,6% para o AAS.

No estudo CURE a taxa de episódios hemorrágicos major para o clopidogrel + AAS foi dependente da dose de ácido acetilsalicílico (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), tal como para a taxa de episódios hemorrágicos major para o placebo + ácido acetilsalicílico (< 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras) diminuiu ao longo do ensaio: 0-1 mês (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel + AAS, nos 7 dias após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5 dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5,3% placebo + ácido acetilsalicílico). Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + ácido acetilsalicílico e 6,3% para placebo + ácido acetilsalicílico. No estudo CLARITY houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel + ácido acetilsalicílico (17,4%) vs o grupo placebo + ácido acetilsalicílico (12,9%). A incidência de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos (1,3% versus 1,1% para os grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pelas características de base pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina. No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebrais major ou hemorragias cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6% versus 0,5% nos grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas espontaneamente estão descritas na tabela a seguir. A sua frequência está definida de acordo com as seguintes convenções: frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Classes de sistemas

de órgãos Frequentes Pouco frequentes Raros Muito raros

Doenças do sangue e do sistema linfático

Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.

Neutropenia, incluindo neutropenia grave.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) (ver secção 4.4), anemia aplástica/pancitopenia, agranulocitose, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia.

Doenças do sistema imunitário Reacções

anafilactóides, doença

do soro. Perturbações do foro psiquiátrico Estados confusionais e

alucinações.

Doenças do sistema nervoso

Hemorragia intracraneana (alguns casos relatados foram fatais), cefaleias, parestesias e tonturas.

Alterações de paladar.

Afecções oculares

Hemorragia ocular (conjuntival, intra-ocular, retiniana).

Afecções do ouvido e do labirinto Vertigens.

Vasculopatias Hematoma.

Hemorragia grave, hemorragia de feridas cirúrgicas, vasculite, hipotensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Epistaxis.

Hemorragia do tracto respiratório (hemoptise, hemorragia pulmonar), broncospasmo, pneumonite intersticial.

Doenças gastrointestinais

Hemorragia gastrointestinal, diarreia, dor abdominal, dispepsia.

Úlcera gástrica e duodenal, gastrite, vómitos, náuseas, obstipação, flatulência.

Hemorragia retroperitoneal.

Hemorragia gastrointestinal e retroperitoneal (com desfecho fatal), pancreatite, colite (incluindo colite ulcerosa ou linfocítica), estomatite.

Afecções hepatobiliares

Insuficiência hepática aguda, hepatite, alterações dos parâmetros laboratoriais da função hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Nódoas negras.

Erupção cutânea, prurido, hemorragia cutânea (púrpura).

Dermatite bulhosa (necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, erupção cutânea eritematosa,

urticária, eczema e líquen plano.

Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos

Hemorragia musculoesquelética (hemartrose), artralgia, artrite, mialgia.

Doenças renais e urinárias Hematúria.

Glomerulonefrite, aumento da creatinina sanguínea.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Hemorragia em locais de injecção.

Febre.

Exames complementares de diagnóstico

Aumento do tempo de hemorragia e diminuição da contagem de plaquetas e neutrófilos.

4.9. SOBREDOSAGEM A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada. Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado) deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os efeitos do clopidogrel. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4. Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários. Código ATC: B01AC04 O clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário e a subsequente activação do complexo GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. A biotransformação do clopidogrel é necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária. O clopidogrel também inibe a agregação de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP. O clopidogrel actua modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetário. Consequentemente, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com o turnover plaquetário.

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento. A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatro ensaios clínicos de dupla ocultação com 80 000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão. Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida O estudo CAPRIE incluiu 19 185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico 325 mg/dia e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante os primeiros dias após o enfarte agudo de miocárdio. O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Na análise da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1 020 no grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%, [IC 95%: 0,2-16,4%]; p = 0,045), o que corresponde a que para cada 1 000 doentes tratados em 2 anos, 10 doentes adicionais [IC: 0-20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico. A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou existir uma diferença estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o ácido acetilsalicílico (6,0%). Numa análise de subgrupo por tipo de evento incluído (enfarte de miorcárdio, acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece ser superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0,003) para os doentes com doença arterial periférica (particularmente para aqueles também com história de enfarte de miocárdio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) e mais fraco (mas com uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido acetilsalicílico) nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR = 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p = 0,258]). Nos doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente diferentes dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR = -4,0%; IC: -22,5 a 11,7 [p = 0,639]). Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes sugere que o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades ≤ 75 anos. Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo, avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.

Síndrome coronária aguda O estudo CURE incluiu 12 562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q) e que eram incluídos num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os doentes teriam de apresentar alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas, troponina I ou T até pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes foram aleatorizados para o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6 259) ou placebo (N=6 303, ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um ano. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido afectada de forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel e o placebo pela terapêutica concomitante com heparina. O número de doentes que atingiram o objectivo primário [morte cardiovascular (CV), enfarte de miocárdio (EM) ou Acidente Vascular Cerebral] foi de 582 (9,3%) no grupo tratado com clopidogrel e 719 (11,4%) no grupo tratado com placebo, com redução do risco relativo em 20% (IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia coronária percutânea transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass enxerto arterial coronário (CABG)). Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares (objectivo primário) com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC: 12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2) durante os intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + ácido acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4). O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de terapêutica trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%). O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado com o clopidogrel e 1187 (18,8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%; p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel. Este benefício deve-se em grande parte à redução estisticamente significativa na incidência de EM [287 (4,6%) no grupo tratado com clopidogrel e 363 (5,8%) no grupo tratado com placebo]. Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por angina instável. Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária. Em particular, numa análise pos-hoc em 2172 doentes (17% da população total do CURE) que passaram pela colocação de um stent (stent CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo demonstrou uma redução do risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco relativo significativo de 23,9%

para o segundo objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular. Ou seja, os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico. Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina/HBPM, antagonistas GPIIb/IIIa, hipolipemiantes, beta-bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da angiotensina). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia). Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT, randomizados, controlados por placebo e de dupla ocultação. O ensaio clínico CLARITY incluiu 3 491 doentes no prazo de 12 horas após o início do enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com trombolíticos. Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de 75 mg/dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. O objectivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da angiografia coronária. Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte ou enfarte do miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A população de doentes incluiu 19,7% de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Um total de 99,7% dos doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a fibrina e 31,1% não específicos para a fibrina); 89,5% heparina; 78,7% bloqueadores beta; 54,7% IECAs e 63% estatinas. Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do placebo alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e 36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001), na sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte. Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina usados. O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45 852 no prazo de 24 horas após o início dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por um electrocardiograma anormal (isto é elevação do segmento ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22 961) ou placebo (n=22 891), em associação com o AAS (162 mg/dia), durante 28 dias ou até à alta hospitalar. Os objectivos co-primários foram a morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A população incluiu 27,8% de mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26% ≥ 70 anos) e 54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em 9% (p=0,02), representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respectivamente. Este benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 horas. 5.2. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Após doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. No entanto, após 2 horas, as concentrações plasmáticas do composto original encontram-se muito abaixo do limite de quantificação (0,00025 mg/l). A absorção é de, pelo menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel. O clopidogrel é extensivamente metabolizado a nível hepático, sendo o principal metabolito (que é inactivo) o derivado do ácido carboxílico, que representa cerca de 85% do composto circulante no plasma. Ocorrem picos plasmáticos deste metabolito (aproximadamente 3 mg/l após doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora após a administração da dose. O clopidogrel é um pró-fármaco. O seu metabolito activo é um derivado tiólico formado pela oxidação do clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel com hidrólise subsequente. O passo oxidativo é primeiramente regulado pelo citocromo P450, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e em menor extensão pelas, 1A1, 1A2 e 2C19. O metabolito tiólico activo, que foi isolado in vitro, liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, inibindo a agregação plaquetária. Este metabolito não foi detectado no plasma. A cinética do principal metabolito circulante foi linear (as concentrações plasmáticas aumentaram proporcionalmente à dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre 50 a 150 mg. In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam-se reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é saturável para uma vasta gama de concentrações. Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do 14C, verificou-se uma taxa de excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose. A semi-vida de eliminação do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração de doses repetidas. Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/dia, os níveis plasmáticos do principal metabolito circulante revelaram-se mais baixos em doentes com doença renal grave (depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), por comparação com doentes com doença renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/min) e por comparação com os níveis de outros estudos efectuados em indivíduos sãos. Embora a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%) que a observada em indivíduos sãos, o prolongamento da hemorragia foi semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.

A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose única e de dose múltipla, em indivíduos sãos e em cirróticos (classes A ou B de Child-Pugh). A administração de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias revelou-se segura e bem tolerada. A Cmax de clopidogrel no estado estacionário revelou-se muito superior para os cirróticos, em comparação com os indivíduos sãos. Contudo, os níveis plasmáticos do principal metabolito circulante, juntamente com o efeito do clopidogrel na agregação plaquetária induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia, foram comparáveis para os dois grupos. 5.3. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente observados foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas em seres humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel. Para doses muito elevadas foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos). Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando administrado a doses até 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/dia). O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo, onde demonstrou não possuir actividade genotóxica. Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando administrado no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da ninhada. Estudos específicos de farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. LISTA DOS EXCIPIENTES Núcleo: polietilenoglicol 6000, celulose microcristalina, crospovidona, sílica coloidal anidra e óleo de rícino hidrogenado. Revestimento: hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio (E171), talco, óxido de ferro vermelho (E172) e propilenoglicol. 6.2. INCOMPATIBILIDADES

Não aplicável. 6.3. PRAZO DE VALIDADE 2 anos 6.4. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar na embalagem de origem. 6.5. NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE Blisters de OPA/Alu/PVC-Alu. Embalagens contendo 14, 20, 28, 30, 56, 60 comprimidos revestidos por película. 6.6. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELIMINAÇÃO E MANUSEAMENTO Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 – 2º andar, Esc. 15 2710-693 Sintra 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo 5207535 no Infarmed: 14 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu N.º de registo 5207543 no Infarmed: 20 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu N.º de registo 5207550 no Infarmed: 28 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu N.º de registo 5207568 no Infarmed: 30 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu N.º de registo 5207576 no Infarmed: 56 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu N.º de registo 5207600 no Infarmed: 60 comprimidos revestidos por película, 75 mg, blister de OPA/Alu/PVC-Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 17 de Junho de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 06/2010

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Irbesartan Sandoz 75 mg Comprimidos revestidos por película Irbesartan Sandoz 150 mg Comprimidos revestidos por película Irbesartan Sandoz 300 mg Comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Irbesartan Sandoz 75 mg Comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de irbesartan. Irbesartan Sandoz 150 mg Comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de irbesartan. Irbesartan Sandoz 300 mg Comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan. Excipiente(s): Irbesartan Sandoz 75 mg Comprimidos revestidos por película 6,463 mg de lactose mono-hidratada. Irbesartan Sandoz 150 mg Comprimidos revestidos por película 12,925 mg de lactose mono-hidratada. Irbesartan Sandoz 300 mg Comprimidos revestidos por película 25,850 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de excipientes ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos por película. Irbesartan Sandoz 75 mg Comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por película brancos, ovais, biconvexos, com a gravação “75” de um lado e ranhurado no outro lado. A ranhura destina-se apenas a facilitar a quebra para facilitar a deglutição e não a dividir em doses iguais. Irbesartan Sandoz 150 mg Comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por película brancos, ovais, biconvexos, com a gravação “150” de um lado e ranhurado no outro lado. A ranhura destina-se apenas a facilitar a quebra para facilitar a deglutição e não a dividir em doses iguais.

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Irbesartan Sandoz 300 mg Comprimidos revestidos por película são comprimidos revestidos por película brancos, ovais, biconvexos, com a gravação “300” de um lado e ranhurado no outro lado. A ranhura destina-se apenas a facilitar a quebra para facilitar a deglutição e não a dividir em doses iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da hipertensão essencial. Tratamento da doença renal em doentes com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 como parte de um regime farmacológico anti-hipertensivo (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração A dose inicial recomendada usual e a dose de manutenção são de 150 mg, uma vez por dia. O irbesartan numa dose de 150 mg uma vez por dia proporciona geralmente um melhor controlo da pressão arterial nas 24 horas do que a dose de 75 mg. No entanto, pode considerar-se o início da terapêutica com 75 mg, em particular nos doentes hemodializados e nos idosos com mais de 75 anos. Nos doentes não adequadamente controlados com 150 mg uma vez por dia, a dose de irbesartan pode ser aumentada para 300 mg, ou podem adicionar-se outros antihipertensores. Em particular, a adição de um diurético como a hidroclorotiazida tem apresentado um efeito aditivo com o irbesartan (ver secção 4.5). Nos doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos, a terapêutica deve ser iniciada com 150 mg de irbesartan uma vez por dia e ajustada até 300 mg uma vez por dia, como dose de manutenção preferível para o tratamento da doença renal. A demonstração do benefício renal de irbesartan nos doentes com diabetes do tipo 2 hipertensos baseia-se em estudos em que o irbesartan foi utilizado em associação com outros fármacos anti-hipertensivos, de acordo com as necessidades, para atingir a pressão arterial desejada (ver secção 5.1). Insuficiência renal Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal. Uma dose inicial mais baixa (75 mg) deve ser considerada nos doentes em hemodiálise. Insuficiência hepática Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não há experiência clínica em doentes com insuficiência hepática grave. Doentes idosos Se bem que se deva considerar o início do tratamento com 75 mg em doentes com mais de 75 anos, habitualmente não é necessário o ajuste posológico nos idosos. Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

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A utilização de irbesartan em crianças e adolescentes não é recomendada por não existirem dados suficientes sobre segurança e eficácia (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2). Método de administração Irbesartan Sandoz deve ser tomado uma vez por dia com ou sem alimentos. 4.3 Contra-indicações • Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes (ver secção 6.1). • No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Depleção do volume intravascular Pode ocorrer hipotensão sintomática, em especial após a primeira dose, em doentes que apresentam depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes da administração de irbesartan. Hipertensão renovascular Existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal quando doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante são tratados com medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar deste efeito não estar documentado com irbesartan, pode ser antecipado um efeito semelhante com os antagonistas dos receptores da angiotensina-II. Insuficiência renal e transplante renal Quando o irbesartan é usado em doentes com insuficiência renal, recomenda-se uma monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência clínica quanto à administração de irbesartan em doentes com um transplante renal recente. Doentes hipertensos com diabetes do tipo 2 e doença renal Numa análise realizada no estudo com doentes com doença renal avançada, os efeitos renais e vasculares do irbesartan não foram uniformes em todos os subgrupos. Particularmente, aparentam ser menos favoráveis na mulher e nos indivíduos não caucasianos (ver secção 5.1). Hipercaliemia Tal como outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pode ocorrer hipercaliemia durante o tratamento com irbesartan, especialmente em presença de insuficiência renal, proteinúria evidente devida a doença renal diabética, e/ou insuficiência cardíaca. Recomenda-se a monitorização cuidadosa do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.5). Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com outros vasodilatadores, recomenda-se precaução especial em doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Aldosteronismo primário

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Os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos antihipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de irbesartan. Lítio Não se recomenda a associação de lítio e irbesartan (ver secção 4.5). Utilização em indivíduos de raça negra Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o irbesartan e os outros antagonistas da angiotensina aparentemente são menos eficazes na redução da pressão arterial nos indivíduos de raça negra do que em caucasianos, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão (ver secção 5.1). Gravidez Os inibidores da ECA ou os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. As doentes a planear engravidar devem ser mudadas para tratamentos antihipertensores alternativos, com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez, a não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA/ARAIIs seja considerada essencial. Quando é diagnosticada uma gravidez, o tratamento com inibidores da ECA/ARAIIs deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Advertências gerais Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos receptores da angiotensina-II que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda. Tal como com qualquer antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral. Lactose Irbesartan Sandoz contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Diuréticos e outros agentes antihipertensores Outros agentes antihipertensores podem aumentar os efeitos hipotensores do irbesartan; contudo, o irbesartan foi administrado de modo seguro com outros antihipertensores, tais como bloqueadores-beta, bloqueadores dos canais do cálcio de longa acção e diuréticos tiazídicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode resultar numa depleção de volume e num risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com irbesartan (ver secção 4.4).

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Suplementos de potássio e diuréticos poupadores do potássio Tendo por base a experiência com o uso de outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (por exemplo, heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico e não são, consequentemente, recomendados (ver secção 4.4). Lítio Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos semelhantes com o irbesartan. Consequentemente, não se recomenda esta associação (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio. Fármacos anti-inflamatórios não-esteróides Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (i.e. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não selectivos) pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensor. A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com fraca função renal pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente. Informações adicionais sobre as interacções do irbesartan Nos estudos clínicos, a farmacocinética do irbesartan não é afectada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizado pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interacções farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi co-administrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela co-administração do irbesartan. 4.6 Gravidez e aleitamento Utilização durante a gravidez A utilização de inibidores da ECA/ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA/ARAIIs está contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4). As evidências epidemiológicas relativamente ao risco de teratogenicidade, após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez, não foram conclusivas; contudo não pode ser excluído um aumento do risco. Enquanto não houver dados epidemiológicos controlados sobre o risco com antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs), podem existir riscos semelhantes nesta classe de fármacos. As doentes a planear engravidar devem ser mudadas para tratamentos antihipertensores alternativos, com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez, a não ser que a terapêutica continuada com antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial. Quando é

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diagnosticada uma gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa. Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e o terceiro trimestre da gravidez induz fetotoxicidade humana (diminuição da função renal, oligoidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). Caso tenha ocorrido exposição aos ARAIIs a partir do segundo trimestre da gravidez, recomenda-se uma avaliação da função renal e do crânio por ultra-sons. Os lactentes cujas mães tenham tomado ARAIIs devem ser cuidadosamente observados quanto a hipotensão (ver também secções 4.3 e 4.4). Utilização durante o aleitamento Uma vez que não estão disponíveis informações relativamente à utilização de Irbesartan Sandoz durante o aleitamento, não se recomenda Irbesartan Sandoz e são preferíveis tratamentos alternativos com melhores perfis de segurança, especialmente quando se amamenta um recém-nascido ou um bebé pré-termo. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas, não é provável que o Irbesartan Sandoz afecte esta capacidade. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que durante o tratamento podem ocorrer tonturas ou fadiga. 4.8 Efeitos indesejáveis A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Hipertensão Nos ensaios controlados por placebo em doentes com hipertensão, a incidência global de acontecimentos adversos não diferiu entre os grupos com irbesartan (56,2%) e os grupos com placebo (56,5%). A interrupção por acontecimentos adversos, quer clínicos quer laboratoriais, foi menos frequente nos doentes tratados com irbesartan (3,3%) do que nos doentes tratados com placebo (4,5%). A incidência de acontecimentos adversos não foi relacionada com a dose (no intervalo das doses recomendadas), o sexo, a idade, a raça ou a duração do tratamento. Nos ensaios controlados por placebo, nos quais 1.965 doentes receberam irbesartan, foram notificadas as seguintes reacções adversas medicamentosas. Classe de Sistema de Órgãos Frequência Efeito indesejável Doenças do sistema nervoso Frequente Tonturas Cardiopatias Pouco frequente Taquicardia Vasculopatias Pouco frequente Rubor Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequente Tosse

Frequente Náuseas/vómitos Doenças gastrointestinais Pouco frequente Diarreia, dispepsia, azia

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Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequente Disfunção sexual Frequente Fadiga Perturbações gerais e alterações no local

de administração Pouco frequente Dor torácica Exames complementares de diagnóstico Frequentes: nos indivíduos tratados com irbesartan foram frequentemente observados (1,7%) aumentos significativos na creatina quinase plasmática. Nenhum destes aumentos foi associado com acontecimentos músculo-esqueléticos clínicos identificáveis. Hipertensão e diabetes tipo 2 com doença renal Para além das reacções adversas medicamentosas mencionadas no capítulo “Hipertensão”, nos doentes hipertensos diabéticos com microalbuminúria e função renal normal, foram notificadas tontura ortostática e hipotensão ortostática em 0,5% dos doentes (i.e. pouco frequentes), mas acima do placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente, foram adicionalmente notificadas as seguintes reacções adversas em> 2 % dos doentes e acima do placebo: Classe de Sistema de Órgãos Frequência Efeito indesejável Doenças do sistema nervoso Frequente Tontura ortostática Vasculopatias Frequente Hipotensão ortostática Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequente Dor músculo-esquelética

Exames complementares de diagnóstico A hipercaliemia ocorreu mais frequentemente em doentes diabéticos tratados com irbesartan do que com placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com microalbuminúria e função renal normal, ocorreu hipercaliemia (≥ 5,5 mEq/l) em 29,4 % dos doentes no grupo de 300 mg de irbesartan e em 22 % dos doentes no grupo do placebo. Nos doentes hipertensos diabéticos com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente, ocorreu hipercaliemia (≥ 5,5 mEq/l) em 46,3 % dos doentes no grupo do irbesartan e em 26,3 % dos doentes no grupo do placebo. Foi observada uma diminuição na hemoglobina, que não foi clinicamente relevante, em 1,7 % dos doentes hipertensos com doença renal diabética avançada tratados com irbesartan. Durante a experiência pós-comercialização foram notificadas as seguintes reacções adversas adicionais; derivam de notificações espontâneas para as quais não se pode determinar a incidência: Classe de Sistema de Órgãos Frequência Efeito indesejável Doenças do sistema imunitário Desconhecida Exantema, urticária, angioedema Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecida Hipercaliemia Doenças do sistema nervoso Desconhecida Cefaleias Afecções do ouvido e do labirinto Desconhecida Acufenos Doenças gastrointestinais Desconhecida Disgeusia Afecções hepatobiliares Desconhecida Hepatite, função hepática

anómala

Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Desconhecida Artralgia, mialgia (em alguns casos associada a aumentos dos níveis plasmáticos de creatina

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quinase), cãibras musculares Doenças renais e urinárias Desconhecida Insuficiência renal incluindo

casos de falha renal em doentes em risco (ver secção 4.4)

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Desconhecida Vasculite leucocitoclástica

Doentes pediátricos/adolescentes Num ensaio aleatorizado em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos, na fase em dupla ocultação de 3 semanas ocorreram os seguintes acontecimentos adversos relacionados: cefaleias (7,9 %), hipotensão (2,2 %), tonturas (1,9 %), tosse (0,9 %). No período de 26 semanas sem ocultação deste ensaio, as alterações laboratoriais observadas com maior frequência foram aumentos de creatinina (6,5 %) e valores de CK elevados em 2 % das crianças tratadas. 4.9 Sobredosagem Sintomas A experiência em adultos expostos a doses até 900 mg/dia durante 8 semanas não revelou toxicidade. As manifestações mais prováveis de sobredosagem são hipotensão e taquicardia; com a sobredosagem pode ocorrer também bradicardia. Tratamento Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com irbesartan. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, com tratamento sintomático e de suporte. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. O irbesartan não é removido por hemodiálise. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, simples Código ATC: C09C A04. O irbesartan é um potente antagonista do receptor da angiotensina-II (tipo AT1), selectivo, de administração oral. O irbesartan bloqueia todas as acções da angiotensina-II que são mediadas pelo receptor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo selectivo dos receptores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis da renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afectados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas. O irbesartan não inibe a ECA (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada a bradiquinina em metabolitos inactivos. O irbesartan não necessita de activação metabólica para a sua actividade. Eficácia clínica: Hipertensão

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O irbesartan reduz a pressão arterial com alteração mínima da frequência cardíaca. A redução da pressão arterial é dependente da dose para as doses diárias únicas, com tendência para estabilizar com doses superiores a 300 mg. As doses de 150-300 mg uma vez ao dia reduzem a pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em qualquer posição, em média cerca de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) superiores às reduções associadas com o placebo. A redução máxima da pressão arterial é alcançada entre as 3 e as 6 horas após a administração e o efeito anti-hipertensivo mantém-se durante pelo menos 24 horas. Ao fim de 24 horas, a redução da pressão arterial foi de 60-70% das correspondentes respostas máximas sistólica e diastólica nas doses recomendadas. A dose de 150 mg uma vez ao dia produziu nas 24 horas respostas mínima e média semelhantes às da mesma dose diária total administrada em duas tomas. O efeito anti-hipertensivo de irbesartan é evidente ao fim de 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo às 4 a 6 semanas após o início da terapêutica. Os efeitos anti-hipertensivos mantêm-se durante a terapêutica a longo prazo. Com a interrupção do tratamento, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores basais. Não foi observada hipertensão reactiva. Os efeitos anti-hipertensivos do irbesartan e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Nos doentes que não estão controlados adequadamente pelo irbesartan em monoterapia, a adição de uma dose baixa de hidroclorotiazida (12,5 mg) ao irbesartan uma vez ao dia produz uma maior redução da pressão arterial ajustada pelo placebo no vale, da ordem de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica). A eficácia de irbesartan não é influenciada pela idade ou pelo sexo. Tal como se verifica com outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina, os doentes hipertensos de raça negra têm nitidamente uma resposta inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex.12,5 mg por dia), a resposta anti-hipertensiva é semelhante nos doentes negros e não negros. Não há efeitos clinicamente importantes sobre o ácido úrico sérico ou a secreção urinária de ácido úrico. A redução da pressão arterial com doses alvo ajustadas de irbesartan de 0,5 mg/kg (baixa), 1,5 mg/kg (média) e 4,5 mg/kg (elevada) foi avaliada em 318 crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, hipertensos ou em risco (diabéticos, história familiar de hipertensão), durante um período de três semanas. No final das três semanas a redução média do basal na variável primária de eficácia, a pressão sanguínea sistólica de vale na posição sentada (SeSBP) foi de 11,7 mmHg (dose baixa), 9,3 mmHg (dose média), 13,2 mmHg (dose elevada). Não houve aparentemente diferença significativa entre estas doses. A variação média ajustada da pressão sanguínea diastólica de vale na posição sentada (SeDBP) foi a seguinte: 3,8 mmHg (dose baixa), 3,2 mmHg (dose média), 5,6 mmHg (dose elevada). Durante um período subsequente de duas semanas em que os doentes foram re-aleatorizados para medicamento activo ou placebo, os doentes a receber placebo tiveram aumentos de 2,4 mmHg e de 2,0 mmHg na SeSBP e SeDBP, respectivamente, em comparação com as variações de + 0,1 e - 0,3 mmHg nos doentes a receber todas as doses de irbesartan (ver secção 4.2). Hipertensão e diabetes do tipo 2 com doença renal O "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" mostra que o irbesartan diminui a progressão da doença renal em doentes com insuficiência renal crónica e proteinúria evidente. O IDNT foi um ensaio em dupla ocultação, controlado, que comparou irbesartan, amlodipina

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e placebo quanto a morbilidade e mortalidade. Em 1715 doentes com hipertensão, diabetes do tipo 2, proteinúria ≥ 900 mg/dia e creatinina sérica entre 1,0-3,0 mg/dl, foram avaliados os efeitos de irbesartan a longo prazo (média 2,6 anos) na progressão da doença renal e em todas as causas de mortalidade. As doses foram ajustadas, de acordo com a tolerância, de 75 mg até uma dose de manutenção de 300 mg de irbesartan, de 2,5 mg até 10 mg de amlodipina, ou placebo. Em todos os grupos de tratamento os doentes receberam entre 2 e 4 fármacos anti-hipertensivos (e.g. diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa) para atingir a pressão sanguínea pré-definida de ≤ 135/85 mm Hg ou uma redução de 10 mm Hg na pressão sistólica se o basal fosse > 160 mm Hg. Sessenta por cento (60%) dos doentes no grupo placebo atingiram esta pressão sanguínea, enquanto nos grupos de irbesartan e amlodipina esta percentagem foi de 76% e 78%, respectivamente. O irbesartan reduziu significativamente o risco relativo no endpoint primário combinado de duplicar a creatinina sérica, doença renal terminal ou todas as causas de mortalidade. Aproximadamente 33% dos doentes no grupo do irbesartan atingiram o endpoint primário renal composto em comparação com 39% e 41% nos grupos do placebo e amlodipina [20% redução do risco relativo versus placebo (p = 0,024) e 23% redução do risco relativo em comparação com a amlodipina (p = 0,006)]. Quando foram analisados os componentes individuais do endpoint primário, não foi observado efeito em todas as causas de mortalidade, enquanto se observou uma tendência positiva na redução na doença renal terminal e uma redução significativa na duplicação da creatinina sérica. Foram avaliados subgrupos de género, raça, idade, duração da diabetes, pressão sanguínea basal, creatinina sérica e taxa de excreção da albumina. Nos subgrupos de sexo feminino e raça negra que representaram 32% e 26%, respectivamente, da população total do estudo, não foi evidente um benefício renal, apesar de os intervalos de confiança não o excluírem. Quanto ao endpoint secundário de acontecimentos cardiovasculares fatais e não fatais, não houve diferença entre os três grupos da população total, apesar de ter sido observada um aumento da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o sexo feminino e uma diminuição da incidência de enfarte do miocárdio não fatal para o sexo masculino no grupo do irbesartan versus placebo. Foi observado um aumento da incidência de enfarte do miocárdio não fatal e de acidente vascular cerebral no sexo feminino no regime com irbesartan versus a amlodipina, enquanto a hospitalização devida a insuficiência cardíaca foi reduzida na população total. No entanto, não foi encontrada uma explicação para estes achados no sexo feminino. O estudo "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" mostra que 300 mg de irbesartan atrasa a progressão para proteinúria evidente em doentes com microalbuminúria. IRMA 2 foi um estudo de morbilidade em dupla ocultação controlado por placebo em 590 doentes com diabetes do tipo 2, microalbuminúria (30-300 mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl no sexo masculino e < 1,1 mg/dl no sexo feminino). O estudo examinou os efeitos a longo prazo (2 anos) de irbesartan na progressão para proteinúria clínica evidente (taxa de excreção urinária da albumina > 300 mg/dia, e um aumento de, pelo menos, 30% do basal na taxa de excreção urinária da albumina). O objectivo pré-definido para pressão sanguínea era ≤ 135/85 mm Hg. De acordo com as necessidades, foram adicionados outros fármacos anti-hipertensivos (excluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e bloqueadores do cálcio dihidropiridinas) para atingir a pressão sanguínea pré-definida. Apesar da pressão sanguínea ter sido atingida em todos os grupos de tratamento, poucos indivíduos no grupo de 300 mg de irbesartan (5,2%) em relação ao placebo (14,9%), ou no grupo de 150 mg de irbesartan (9,7%) atingiram o endpoint para proteinúria evidente, demonstrando uma redução de 70% no risco relativo versus placebo (p = 0,0004) para a dose mais elevada. Não foi observada uma melhoria associada na taxa de filtração glomerular durante os primeiros três meses de tratamento. A diminuição na progressão para proteinúria clínica foi evidente logo aos três meses e continuou durante o período de 2 anos. A regressão à normoalbuminúria

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(< 30 mg/dia) foi mais frequente no grupo de 300 mg de irbesartan (34%) do que no grupo do placebo (21%). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção e distribuição Após a administração oral, o irbesartan é bem absorvido: os estudos de biodisponibilidade absoluta apresentaram valores de cerca de 60-80%. A administração concomitante com os alimentos não influencia de modo significativo a biodisponibilidade do irbesartan. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação negligenciável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. Após a administração oral e intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioactividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos que proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg (duas vezes a dose máxima recomendada); o mecanismo para este efeito é desconhecido. As concentrações plasmáticas máximas obtêm-se ao fim de 1,5 a 2 horas após a administração oral. A depuração total e a depuração renal são de 157-176 ml/min e de 3-3,5 ml/min, respectivamente. A semi-vida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo, não houve diferenças na semi-vida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e Cmáx do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indivíduos idosos (≥ 65 anos) do que nos indivíduos jovens (18-40 anos); contudo, a semi-vida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes idosos. Metabolismo e eliminação O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucorónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou IV do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioactividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. Populações especiais Pediátrica: a farmacocinética do irbesartan foi avaliada em 23 crianças hipertensas após a administração de doses diárias únicas e múltiplas de irbesartan (2 mg/kg) até uma dose diária máxima de 150 mg durante quatro semanas. Destas 23 crianças, 21 foram avaliáveis para comparação da farmacocinética com adultos (doze crianças tinham mais de 12 anos, nove crianças tinham entre 6 e 12 anos). Os resultados mostraram que as taxas de Cmáx, AUC e depuração foram comparáveis às observadas nos doentes adultos a receber 150 mg diários de

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irbesartan. Após administração diária única repetida foi observada uma acumulação limitada de irbesartan (18 %) no plasma. Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos orgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não-clínica, doses altas de irbesartan (≥ 250 mg/kg/dia em ratos e ≥ 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas (≥ 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas ao nível do rim (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, túmulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com ≥ 90 mg/kg/dia e em macacos com ≥ 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela acção farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no ser humano, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade. Os estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavidade pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais foram resolvidos após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Sílica coloidal anidra Hipromelose Estearato de magnésio Revestimento dos comprimidos Hipromelose Hidroxipropilcelulose Macrogol 6000

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Lactose mono-hidratada Dióxido de titânio (E171) Talco 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 2 anos Após a abertura do frasco: 3 meses 6.4 Precauções particulares de conservação Não conservar acima de 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters em oPA/Al/PVC//Al e PVC/PVDC//Al: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película. Blisters em oPA/Al/PVC//Al e PVC/PVDC//Al em dose unitária: 56x1 e 100x1 comprimidos revestidos por película. Frascos em HDPE com tampa de rosca em PP: 100 e 250 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2º andar – Escritório 15 2710-693 Sintra 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Irbesartan Sandoz 75 mg: Blister Alu/PVC/PVdC 14 unidades: 5239207 Blister Alu/PVC/PVdC 28 unidades: 5239215 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 14 unidades: 5239264 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 28 unidades: 5239272 Irbesartan Sandoz 150 mg:

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Blister Alu/PVC/PVdC 14 unidades: 5239223 Blister Alu/PVC/PVdC 28 unidades: 5239231 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 14 unidades: 5239306 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 28 unidades: 5239314 Irbesartan Sandoz 300 mg: Blister Alu/PVC/PVdC 14 unidades: 5239249 Blister Alu/PVC/PVdC 28 unidades: 5239256 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 14 unidades: 5239322 Blister OPA/Alu/PVC-Alu 28 unidades: 5239330 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 27-10-2009 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Outubro de 2009

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Sinvastatina Sandoz 10 mg Comprimidos revestidos por película Sinvastatina Sandoz 20 mg Comprimidos revestidos por película Sinvastatina Sandoz 40 mg Comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 10 mg, 20 mg ou 40 mg de sinvastatina. Excipientes: Lactose mono-hidratada Sinvastatina Sandoz 10 mg Comprimidos revestidos por película: 95,2 mg de lactose mono-hidratada Sinvastatina Sandoz 20 mg Comprimidos revestidos por película: 190 mg de lactose mono-hidratada Sinvastatina Sandoz 40 mg Comprimidos revestidos por película: 381 mg de lactose mono-hidratada Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos por película. 10 mg: comprimidos revestidos por película ovais, rosa pálido, ranhurados, convexos, gravados com SIM 10 numa das faces. 20 mg: comprimidos revestidos por película ovais, laranja, ranhurados, convexos, gravados com SIM 20 numa das faces. 40 mg: comprimidos revestidos por película ovais, rosa, ranhurados, convexos, gravados com SIM 40 numa das faces. Cada comprimido pode ser dividido em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Hipercolesterolemia Tratamento da hipercolesterolemia primária ou da dislipidemia mista, como adjuvante da dieta, sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico, perda de peso) for inadequada. Tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica como adjuvante da dieta e outros tratamentos hipolipemiantes (ex. LDL-aférese) ou se tais tratamentos não forem apropriados. Prevenção cardiovascular Redução da mortalidade e morbilidade cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de

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colesterol normais ou aumentados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e de outras terapêuticas cardioprotectoras (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração O intervalo posológico é de 5-80 mg/dia administrados por via oral numa dose única à noite. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um máximo de 80 mg/dia administrados em dose única à noite. As doses de 60 mg e 80 mg são apenas recomendadas em doentes com hipercolesterolemia grave e em risco elevado de complicações cardiovasculares. Hipercolesterolemia O doente deve estar a fazer uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá continuar com esta dieta durante o tratamento com sinvastatina. A dose inicial habitual é de 10-20 mg/dia administrados em dose única à noite. Os doentes que necessitem de uma grande redução do C-LDL (mais de 45 %) podem iniciar a terapêutica com 20-40 mg/dia em dose única administrada à noite. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efectuados da forma anteriormente especificada. Hipercolesterolemia familiar homozigótica Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada é de 40 mg/dia de sinvastatina tomado à noite, ou de 80 mg/dia, divididos por 3 administrações, duas diurnas de 20 mg e uma de 40 mg à noite. Sinvastatina deve ser usada como um adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p.ex., LDL-aférese) neste grupo de doentes, ou só por si, quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas. Prevenção cardiovascular A dose habitual de sinvastatina é de 20 a 40 mg/dia, em toma única à noite, nos doentes em elevado risco de doença cardíaca coronária (doença cardíaca coronária com ou sem hiperlipidémia). A terapêutica farmacológica poderá ser iniciada em simultâneo com a dieta e o exercício físico. Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efectuados da forma anteriormente especificada. Terapêutica concomitante Sinvastatina é eficaz isoladamente ou em associação com sequestrantes dos ácidos biliares. A administração deve ocorrer 2 horas antes ou > 4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares. Nos doentes a tomar ciclosporina, danazol, genfibrozil, outros fibratos (excepto o fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g/dia) de niacina concomitantemente com sinvastatina, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Em doentes a tomar amiodarona ou verapamil concomitantemente com sinvastatina, a dose de sinvastatina não deverá exceder 20 mg/dia (ver secções 4.4 e 4.5). Utilização em crianças e adolescentes (10-17 anos de idade) Para crianças e adolescentes (rapazes no Estadio Tanner II e superior e raparigas com pelo menos um ano pós-menarca, 10-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial habitualmente recomendada é de 10 mg uma vez por dia à noite. As crianças e adolescentes devem fazer numa dieta padronizada para a redução do colesterol antes do início do tratamento com sinvastatina, esta dieta deve ser continuada durante o tratamento com sinvastatina.

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O intervalo posológico recomendado é de 10-40 mg/dia, a dose máxima recomendada é de 40 mg/dia. As doses devem ser individualizadas de acordo com o objectivo terapêutico recomendado, tal como recomendado pelas recomendações de tratamento pediátrico (ver secções 4.4 e 5.1). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais. A experiência da Sinvastatina em crianças pré-púberes é limitada. Posologia na insuficiência renal Não deverá ser necessária uma modificação da posologia em doentes com insuficiência renal moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), as posologias acima de 10 mg/dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessário, instituídas com precaução. Uso nos idosos Não é necessário qualquer ajuste posológico. 4.3 Contra-indicações • Hipersensibilidade à sinvastatina ou a qualquer dos excipientes. • Doença hepática activa ou elevação persistente não explicada dos valores das

transaminases séricas. • Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6). • Administração concomitante de inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo,

itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona) (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Miopatia/Rabdomiólise A sinvastatina, tal como outros inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com elevações de creatinaquinase (CK) mais de dez vezes superiores ao limite superior da normalidade (LSN). Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de miopatia é aumentado pelos elevados níveis de actividade inibidora da redutase da HMG-CoA plasmática. Tal como com outros inibidores da reductase HMG-CoA, o risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose. Em estudos clínicos, nos quais os doentes foram cuidadosamente monitorizados e foram excluídos alguns dos fármacos que interagem, a incidência foi de aproximadamente 0,03 % com 20 mg, 0,08 % com 40 mg e de 0,4 % com 80 mg. Medição da creatinaquinase A creatinaquinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que isto torna difícil a interpretação daqueles valores. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados. Antes do tratamento

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Todos os doentes a iniciar terapêutica com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina esteja a ser aumentada, devem ser avisados sobre o risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação. A prescrição de sinvastatina deve ser feita com precaução em doentes com factores predisponentes para rabdomiólise. Os níveis de CK devem ser avaliados antes do início da terapêutica com sinvastatina, para estabelecer um valor de referência basal, nas seguintes situações: • Idosos (idade > 70 anos) • Disfunção renal • Hipotiroidismo não controlado • História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias • História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos • Abuso de álcool. Nestas situações, dever-se-á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao possível benefício e recomenda-se a monitorização clínica. Se um doente já tiver tido anteriormente uma perturbação muscular com um fibrato ou com uma estatina, o tratamento com um produto diferente dessa classe deverá ser iniciado com precaução. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado. Durante o tratamento Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com uma estatina, os níveis de CK devem ser medidos. Se estes níveis estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o tratamento deverá ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam < 5 x LSN, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado. Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa, na dosagem mais baixa desde que seja efectuada uma monitorização cuidadosa. A terapêutica com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida durante alguns dias antes de grande cirurgia electiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves. Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interacções medicamentosas (ver secção 4.5)O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pela utilização concomitante de sinvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, nefazodona), assim como com genfibrozil, ciclosporina e danazol (ver secção 4.2). O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos, doses hipolipemiantes (≥ 1 g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.5). Ocorre também um ligeiro aumento do risco quando o diltiazem é usado com sinvastatina 80 mg. Não há dados disponíveis no que diz respeito à dose de 60 mg. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, pode estar aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com estatinas (ver secção 4.5).

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Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona está contra-indicada (ver secções 4.3 e 4.5). Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapêutica com sinvastatina tem que ser interrompida durante o tratamento. Além disso, deve usar-se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.5). Deve ser evitada a ingestão concomitante de sumo de toranja e de sinvastatina. A dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente ciclosporina, danazol, genfibrozil ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g/dia) de niacina. A utilização de sinvastatina em associação com genfibrozil deve ser evitada, excepto quando for provável que os benefícios superem os riscos aumentados desta associação medicamentosa. Os benefícios da associação de 10 mg de sinvastatina por dia a outros fibratos (excepto o fenofibrato), niacina ou ciclosporina ou danazol devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais destas associações (ver secções 4.2 e 4.5). Deve usar-se de precaução ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer um destes medicamentos administrados isoladamente pode causar miopatia. Deve ser evitada a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 20 mg por dia com amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de miopatia (ver secções 4.2 e 4.5). Caso a combinação seja necessária, os doentes a tomar ácido fusídico e sinvastatina devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.5). Pode ser considerada a suspensão temporária do tratamento com sinvastatina. Efeitos hepáticos Nos estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos tratados com sinvastatina, aumentos persistentes (para > 3 x LSN) das transaminases séricas. Quando a administração de sinvastatina foi interrompida ou suspensa nestes doentes, os níveis de transaminases baixaram lentamente, de um modo geral, para os níveis anteriores ao tratamento. Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica, e posteriormente quando indicado clinicamente. Doentes tratados com uma dose de 60 mg ou 80 mg devem fazer um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 60 mg ou 80 mg e periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Deverá ser dada atenção especial aos doentes que registem aumentos dos níveis das transaminases séricas, e, nestes doentes, as medições deverão ser repetidas de imediato, e depois realizados mais frequentemente. Se os níveis das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de 3 x LSN e forem persistentes, a sinvastatina deverá ser suspensa. O medicamento deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades substanciais de álcool. Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, têm sido referidas elevações moderadas das transaminases séricas (< 3 x LSN) na sequência do tratamento com sinvastatina. Estas alterações surgiram pouco tempo após o início do tratamento com sinvastatina, foram geralmente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.

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Utilização em crianças e adolescentes (10-17 anos de idade) A segurança e eficácia da sinvastatina em doentes com 10-17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi avaliada num ensaio clínico controlado em rapazes adolescentes no Estadio Tanner II e superior e em raparigas com pelo menos um ano pós-menarca. Os doentes tratados com sinvastatina tiveram um perfil de experiências adversas geralmente similar aos doentes tratados com placebo. Doses superiores a 40 mg não foram estudadas nesta população. Neste estudo controlado limitado não houve qualquer efeito detectável no crescimento ou maturação sexual nos rapazes ou raparigas adolescentes, ou qualquer efeito na duração do ciclo menstrual em raparigas. (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1). As adolescentes do sexo feminino devem ser aconselhadas a tomar medidas contraceptivas adequadas durante a terapêutica com sinvastatina (ver secções 4.3 e 4.6). em doentes com idade < 18 anos, a eficácia e segurança não foram estudadas para períodos de tratamento com duração > 48 semanas e são desconhecidos os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual. A sinvastatina não foi estudada em doentes com menos de 10 anos de idade nem em crianças pré-púberes e em raparigas pré-menarca. Doença pulmonar intersticial Foram notificados casos raros de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com tratamentos de longa duração (ver secção 4.8). Os sintomas observados podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatinas deve ser interrompida. Excipientes: Este produto contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções farmacodinâmicas Interacções com fármacos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está aumentado durante a administração concomitante com fibratos e niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/dia). Além disso, existe uma interacção farmacocinética com genfibrozil que resulta num aumento dos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver a seguir Interacções farmacocinéticas e secções 4.2 e 4.4). Quando sinvastatina e fenofibrato são administrados concomitantemente, não há evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada medicamento. Não estão disponíveis dados adequados de farmacovigilância e farmacocinética para outros fibratos. Interacções farmacocinéticas As recomendações para a interacção dos medicamentos que interferem com a sinvastatina estão sumarizadas na tabela abaixo (ver mais detalhes durante o texto; ver também secções 4.2, 4.3 e 4.4) Interacções medicamentosas relacionadas com o risco aumentado de Miopatia/Rabdomiólise

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Medicamentos que interagem Recomendação Inibidores potentes do CYP3A4: Itraconazol Cetoconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibidores da protease do VIH Nefazodona

Contra-indicado com sinvastatina

Gemfibrozil

Evitar, mas se necessário não exceder 10 mg diários.

Ciclosporina Danazol Outros fibratos (excepto fenofibratos) Niacina (≥1 g/dia)

Não exceder 10 mg de sinvastatina diariamente

Amiodarona Verapamil

Não exceder 20 mg de sinvastatina diariamente

Diltiazem Não exceder 40 mg de sinvastatina diariamente

Ácido fusídico Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados. Pode ser considerada a suspensão temporária do tratamento com sinvastatina.

Sumo de toranja Evitar tomar sumo de toranja em simultâneo com sinvastatina.

Efeitos de outros medicamentos na sinvastatina Interacções que envolvem o CYP3A4 A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise através do aumento da concentração de actividade inibidora plasmática da redutase da HMG-CoA durante a terapêutica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH e nefazodona. A administração concomitante de itraconazol resultou num aumento de mais de 10 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina (o metabolito beta-hidróxiácido activo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. Consequentemente, está contra-indicada a utilização concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapêutica com sinvastatina deverá ser interrompida durante o tratamento. Deve usar-se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4.2 e 4.4). Ciclosporina O risco de miopatia/rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de ciclosporina, particularmente com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4.2 e 4.4). Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente ciclosporina. Apesar de o mecanismo não ser totalmente

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compreendido, a ciclosporina aumenta a AUC do ácido da sinvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. Danazol O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pelo uso simultâneo com danazol com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secção 4.2 e 4.4). Genfibrozil O genfibrozil aumenta a AUC do ácido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente devido à inibição da via metabólica de glucoronidação (ver secções 4.2 e 4.4). Amiodarona e verapamil O risco de miopatia e rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de amiodarona ou verapamil com doses superiores de sinvastatina (ver secção 4.4). Num ensaio clínico em curso, foi relatada miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona. Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de aproximadamente 1 % em doentes a tomar 40 mg ou 80 mg de sinvastatina e verapamil. Num estudo de farmacocinética, a administração concomitante com verapamil resultou num aumento de 2,3 vezes da exposição ao ácido da sinvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise. Diltiazem Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de 1 % em doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e diltiazem. O risco de miopatia em doentes a tomar 40 mg de sinvastatina não foi aumentado pelo uso concomitante de diltiazem (ver secção 4.4). Num estudo de farmacocinética, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento de 2,7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina possivelmente devido à inibição do CYP3A4. Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem, excepto se for provável que o benefício clínico ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise. Ácido fusídico O risco de miopatia pode estar aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico com estatinas, incluindo sinvastatina. Foram reportados casos isolados de rabdomiólise com sinvastatina. Pode ser considerada a suspensão temporária do tratamento com sinvastatina. Os doentes tratados com ácido fusídico e sinvastatina devem ser cuidadosamente monitorizados se a administração de ambos os medicamentos for comprovadamente necessária (ver secção 4.4). Sumo de toranja O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante de grandes quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina. A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite, resultou também num aumento de 1,9 vezes. Logo, deve ser evitada a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com sinvastatina. Anticoagulantes orais

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Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e o outro em doentes hipercolesterolémicos, 20-40 mg/dia de sinvastatina, potenciou modestamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina registado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7 para 1,8 no estudo efectuado em voluntários e de 2,6 para 3,4 no estudo efectuado nos doentes. Foram relatados casos muito raros de aumento da INR. Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deverá ser determinado antes de iniciar a sinvastatina, e com a frequência necessária durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá alteração significativa no tempo de protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com sinvastatina, dever-se-á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com sinvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes. Efeitos da sinvastatna na farmacocinética de outros medicamentos A sinvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, não se espera que a sinvastatina afecte as concentrações plasmáticas de outras substâncias metabolizadas pelo citocromo P450 3A4. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Sinvastatina está contra-indicada durante a gravidez (ver secção 4.3). Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas. Não foram efectuados ensaios clínicos controlados com sinvastatina em mulheres grávidas. Foram recebidos relatos raros de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a inibidores da redutase da HMG-CoA. Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre a Sinvastatina ou a outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual ou superior a 2,5 vezes de anomalias congénitas em relação à incidência de base. Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém-nascidos de doentes a tomar Sinvastatina ou outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA difira da observada na população em geral, o tratamento materno com Sinvastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo prazo associado a hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a Sinvastatina não deve ser usada em mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com suspeita de estarem grávidas. O tratamento com Sinvastatina deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que se determine que a mulher não está grávida (ver secção 4.3). Aleitamento Não se sabe se a sinvastatina, ou algum dos seus metabolitos, é excretada no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reacções adversas graves, as mulheres que tomam Sinvastatina não deverão amamentar os seus filhos (ver secção 4.3).

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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Sinvastatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. No entanto, durante a condução e utilização de máquinas, deve ser tomado em consideração que foram relatadas raramente tonturas na experiência pós-comercialização. 4.8 Efeitos indesejáveis As frequências dos seguintes acontecimentos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ou na pós-comercialização, são classificados com base numa avaliação das suas taxas de incidência em ensaios clínicos de grande dimensão, a longo prazo, controlados com placebo, que incluem os estudos HPS e 4S, respectivamente com, 20.536 e 4.444 doentes (ver secção 5.1). Para o HPS, os únicos acontecimentos adversos graves registados foram mialgia, aumentos das transaminases séricas e da CK. Para o 4S, foram registados todos os acontecimentos adversos abaixo mencionados. Se as taxas de incidência sobre a sinvastatina foram menores ou semelhantes às do placebo nestes ensaios, e se houve acontecimentos semelhantes com razoável nexo de causalidade relatados espontaneamente, estes acontecimentos adversos são classificados como “raros”. No estudo HPS (ver secção 5.1), que envolveu 20.536 doentes tratados com 40 mg/dia de Sinvastatina (n = 10.269) ou com placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis entre doentes tratados com 40 mg de Sinvastatina e doentes tratados com placebo durante os 5 anos de duração média do estudo. As percentagens de interrupção devidas a efeitos colaterais foram comparáveis (4,8 % nos doentes tratados com 40 mg de Sinvastatina, em comparação com 5,1 % nos doentes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi < 0,1 % em doentes tratados com 40 mg de Sinvastatina. O aumento das transaminases (> 3 x LSN, confirmada por repetição do teste) ocorreu em 0,21 % (n = 21) dos doentes tratados com 40 mg de Sinvastatina, em comparação com 0,09 % (n = 9) dos doentes que receberam placebo. Crianças e adolescentes (10-17 anos de idade) Num estudo de 48 semanas que envolveu crianças e adolescentes (rapazes no Estadio Tanner II e superior e raparigas com, pelo menos, um ano pós-menarca) com 10-17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 175), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com sinvastatina foi geralmente similar ao perfil do grupo tratado com placebo. Os efeitos a longo prazo na maturação física, intelectual e sexual são desconhecidos. Não estão disponíveis actualmente dados suficientes após um ano de tratamento (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1). As frequências dos efeitos adversos estão classificadas de acordo com o seguinte: Muito frequentes (>1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000) , desconhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis). Doenças do sangue e do sistema linfático: Raros: anemia Perturbações do foro psiquiátrico: Desconhecidos: perturbações do sono, incluindo insónia e pesadelos, perda de memória, depressão

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Doenças do sistema nervoso: Raros: cefaleias, parestesias, tonturas, neuropatia periférica. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Desconhecidos: casos raros de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longa duração (ver secção 4.4). Doenças gastrointestinais: Raros: obstipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, pancreatite. Afecções hepatobiliares: Raros: icterícia/hepatite Muito raros: insuficiência hepática. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Raros: exantema, prurido, alopecia. Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos: Raros: miopatia, rabdomiólise (ver secção 4.4), mialgia, cãibras musculares. Doenças dos órgãos genitais e da mama: Desconhecidos: disfunção sexual. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Raros: astenia. Registou-se, raramente, uma aparente síndrome de hipersensibilidade que incluiu algumas das seguintes manifestações: angioedema, síndroma do tipo lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-estar. Exames complementares de diagnóstico: Raros: aumentos das transaminases séricas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, γ-glutamil transpeptidase) (ver secção 4.4 Efeitos hepáticos), aumento da fosfatase alcalina, aumento dos níveis séricos de CK (ver secção 4.4). 4.9 Sobredosagem Até à data, foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima tomada foi de 3,6 g. Todos os doentes recuperaram sem sequelas. Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem. Neste caso, dever-se-ão adoptar medidas genéricas sintomáticas e de suporte. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da HMG-CoA redutase Código ATC: C10A A01

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Após a administração oral, a sinvastatina, uma lactona inactiva, é hidrolisada no fígado na forma do beta-hidroxiácido activo correspondente, que tem uma actividade significativa na inibição da redutase da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). Esta enzima cataliza a conversão de HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol. Sinvastatina demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de C-LDL. As LDL são formadas por proteínas de muito baixa densidade (VLDL) e são catabolisadas predominantemente pelo receptor de elevada afinidade das LDL. O mecanismo de redução das LDL pela Sinvastatina pode envolver a diminuição da concentração do colesterol das VLDL (VLDL-C) e a indução do receptor das LDL, conduzindo a uma diminuição da produção e ao aumento do catabolismo do C-LDL. A apolipoproteína B também diminui substancialmente durante o tratamento com Sinvastatina. Além disso, a Sinvastatina aumenta moderadamente o C-LDL e reduz os TG plasmáticos. Como resultado destas alterações, os rácios de C- total/C-HDL e de C-LDL/C-HDL estão reduzidos. Risco Elevado de Doença Coronária (DC) ou Doença Coronária Existente No estudo HPS (Heart Protection Study), avaliaram-se os efeitos da terapêutica com Sinvastatina em 20.536 doentes (entre 40 e 80 anos de idade), com ou sem hiperlipidémia e com doença coronária, outra doença arterial oclusiva ou diabetes mellitus. Neste estudo, 10.269 doentes foram tratados com 40 mg/dia de Sinvastatina e 10.267 doentes receberam placebo durante um período médio de 5 anos. No início do estudo, 6.793 doentes (33 %) apresentavam níveis de C-LDL inferiores a 116 mg/dl; 5.063 doentes (25 %) apresentavam valores entre 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 doentes (42 %) apresentavam valores superiores a 135 mg/dl. O tratamento com 40 mg/dia de Sinvastatina, em comparação com o placebo, reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12,9 %] para os doentes tratados com sinvastatina versus 1507 [14,7 %] para os doentes que receberam placebo; p = 0,0003) devido a uma diminuição de 18 % das mortes por doença coronária (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; redução do risco absoluto de 1,2 %). A redução das mortes por causas não vasculares não foi estatisticamente significativa. Sinvastatina reduziu também em cerca de 27 % (p < 0,0001) o risco de acontecimentos coronários major (engloba o parâmetro de avaliação final composto por enfarte do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária). Sinvastatina reduziu em cerca de 30 % (p < 0,0001) a necessidade de procedimentos de revascularização coronária (incluindo bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária transluminosa percutânea) e em 16 % (p = 0,006) os procedimentos de revascularização periféricos e outros não coronários. Sinvastatina reduziu em cerca de 25 % (p < 0,0001), o risco de AVC, atribuível a uma redução de 30 % do AVC isquémico (p < 0,0001). Além disso, no subgrupo de doentes com diabetes, Sinvastatina reduziu em cerca de 21 % (p = 0,0293) o risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações dos membros inferiores, ou úlceras da perna. A redução proporcional da taxa de acontecimentos, foi semelhante em cada subgrupo de doentes estudados, incluindo os que não tinham doença coronária mas que tinham doença vascular cerebral ou arterial periférica, em homens e mulheres com menos ou mais de 70 anos à data de entrada no estudo, com presença ou ausência de hipertensão, e de salientar, nos que tinham níveis iniciais de colesterol das LDL inferiores a 3,0 mmol/l. No estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) avaliou-se o efeito, na mortalidade total, da terapêutica com Sinvastatina em 4.444 doentes com doença coronária e com um

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colesterol total basal de 212-309 mg/dl (5,5-8 mmol/l). Neste estudo multicêntrico, de distribuição aleatória, em dupla ocultação e controlado por placebo, os doentes com angina ou enfarte do miocárdio (EM) prévio foram tratados com dieta, com o tratamento habitual e com 20-40 mg/dia de Sinvastatina (n = 2.221) ou com placebo (n = 2.223) durante um tempo médio de 5,4 anos. A sinvastatina reduziu o risco de morte em 30 % (redução do risco absoluto de 3,3 %). O risco de morte por doença coronária foi reduzido em 42 % (redução do risco absoluto de 3,5 %). Sinvastatina reduziu também em 34 % o risco de ocorrência de acontecimentos coronários major (morte por doença coronária com EM silencioso e não fatal confirmado em hospital). Além disso, a sinvastatina reduziu significativamente o risco de acontecimentos cerebrovasculares fatais e não fatais (acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório) em 28 %. Em relação à mortalidade não cardiovascular, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Mista Em estudos que compararam a eficácia e a segurança de 10, 20, 40 e 80 mg de sinvastatina diários em doentes com hipercolesterolemia, as reduções médias do C-LDC foram, respectivamente, de 30, 38, 41 e 47 %. Nos estudos realizados em doentes com hiperlipidemia mista a tomar 40 mg e 80 mg de sinvastatina, as reduções médias nos triglicéridos foram, respectivamente, de 28 e 33 % (placebo: 2 %) e os aumentos médios do C-HDL foram, respectivamente, de 13 e 16 % (placebo: 3 %). Estudos Clínicos em Crianças e Adolescentes (10-17 anos de idade) Num estudo duplamente cego controlado por placebo, 175 doentes (99 rapazes Estadio Tanner II e superior e 76 raparigas com pelo menos um ano pós menarca) com 10-17 anos de idade (média de 14,1 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HPhe) foram aleatorizados com sinvastatina ou placebo durante 24 semanas (estudo de base). A inclusão no estudo exigiu um nível basal de C-LDL entre 160 e 400 mg/dl e com, pelo menos, um dos progenitores com um nível de C-LDL > 189 mg/dl. A posologia de sinvastatina (uma vez por dia à noite) foi de 10 mg para as primeiras 8 semanas, 20 mg para as 8 semanas posteriores e 40 mg depois. Numa extensão de 24 semanas, 144 doentes foram eleitos para continuar a terapêutica e receberam 40 mg de sinvastatina ou placebo. A sinvastatina diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de C-LDL, TG e Apo B. Os resultados da extensão às 48 semanas foram comparáveis aos observados no estudo de base. Após 24 semanas de tratamento, o valor médio alcançado de C-LDL foi de 124,9 mg/dl (intervalo: 64,0-289,0 mg/dl) no grupo de 40 mg de sinvastatina comparado com 207,8 mg/dl (intervalo: 128,0-334,0 mg/dl) no grupo placebo. Após 24 semanas de tratamento com sinvastatina (com aumentos de posologia de 10, 20 e até 40 mg por dia em intervalos de 8 semanas), sinvastatina diminuiu a média de C-LDL em 36,8 % (placebo: aumento de 1,1 % do nível basal), Apo B em 32,4 % (placebo: 0,5 %), níveis médios de TG em 7,9 % (placebo: 3,2 %) e níveis médios aumentados de C-HDL em 8,3 % (placebo: 3,6 %). Os benefícios a longo prazo de sinvastatina nos episódios cardiovasculares em crianças com HFhe são desconhecidos. A segurança e eficácia de doses superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A eficácia a longo prazo da terapêutica com sinvastatina na infância para reduzir a morbilidade e mortalidade na maioridade não foi estabelecida. 5.2 Propriedades farmacocinéticas

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A sinvastatina é uma lactona inactiva que é rapidamente hidrolisada in vivo no correspondente beta-hidroxi-ácido, que é um potente inibidor da redutase da HMG-CoA. A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a hidrólise no plasma humano é muito baixa. As propriedades farmacocinéticas foram avaliadas em adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes. Absorção No homem, a sinvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extracção de primeira passagem hepática. A extracção no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de acção da forma activa. A disponibilização do beta-hidroxiácido para a circulação sistémica após a administração de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5 % da dose. A concentração plasmática máxima dos inibidores activos é atingida aproximadamente 1-2 horas após a administração da sinvastatina. A ingestão concomitante de alimentos não afecta a absorção. A farmacocinética das doses únicas e múltiplas de sinvastatina revelou que não ocorreu acumulação do medicamento após a administração de doses múltiplas. Distribuição A ligação da sinvastatina e do seu metabolito activo às proteínas é > 95 %. Eliminação A sinvastatina é um substrato do CYP3A4 (ver secções 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção). Os principais metabolitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabolitos activos adicionais. Após a administração oral de uma dose de sinvastatina radioactiva ao Homem, 13 % da radioactividade foi excretada na urina e 60 % nas fezes, no período de 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e excretado na bílis, assim como medicamento não absorvido. Após uma injecção intravenosa do metabolito beta-hidroxiácido, a sua semi-vida média foi de 1,9 horas. Na urina, foi excretada uma média de apenas 0,3 % da dose IV, como inibidores. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Segundo estudos convencionais realizados em animais relativamente a farmacodinâmica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não existem outros riscos para o doente para além daqueles esperados tendo em consideração o mecanismo farmacológico. Nas doses máximas toleradas no rato e no coelho, a sinvastatina não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, na função reprodutora ou no desenvolvimento neonatal. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: Amido pré-gelatinizado Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Butil – hidroxianisol (E320)

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Ácido ascórbico (E300) Ácido cítrico mono-hidratado (E330) Estearato de magnésio. Revestimento: Hipromelose Talco Dióxido de titânio (E171). Adicionalmente para Sinvastatina Sandoz 10 mg/20 mg Comprimidos revestidos por película: Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Adicionalmente para Sinvastatina 40 mg Comprimidos revestidos por película: Óxido de ferro vermelho (E172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Blister Não conservar acima de 30ºC. Manter os blisters na embalagem exterior para proteger da luz. Frasco para comprimidos Não conservar acima de 30ºC. Conservar no frasco original para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 10 mg, 20 mg, 40 mg: Blister (Alumínio/PVC) Tamanhos de embalagem: 10, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 50x1, 60, 84, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película. Frasco para comprimidos em polietileno com tampa de rosca Tamanhos de embalagem: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 84, 90, 100 e 250 comprimidos revestidos por película. Nem todos os tamanhos de embalagem poderão estar comercializados. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não são necessários requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2º andar, Esc. 15 2710-693 Sintra 8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Frasco para comprimidos em polietileno com tampa de rosca: 10 mg: 5749387 - 50 unidades 5749288 - 20 unidades 20 mg: 5749585 - 50 unidades 5749486 - 20 unidades 40 mg: 5749783 – 50 unidades 5749684 – 20 unidades Blister (Alumínio/PVC): 10 mg: 5999487 – 60 unidades 5748785 - 50 unidades 5748686 - 20 unidades 20 mg: 5999586 – 60 unidades 5748983 - 50 unidades 5748884 - 20 unidades 40 mg: 5999685 – 60 unidades 5749189 – 50 unidades 5749080 – 20 unidades 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização:1 de Março de 2006 Data da renovação: 16 de Julho de 2010 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 10 de Setembro de 2010

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Omeprazol Sandoz 20 mg Cápsulas gastrorresistentes 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 20 mg de omeprazol. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas gastrorresistentes. Cabeça branca, corpo branco, cada um impresso com “OME 20” contendo grânulos castanhos, amarelados. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Adultos: - Úlcera duodenal - Úlcera gástrica benigna - Esofagite de refluxo - Tratamento de manutenção da esofagite de refluxo para prevenção de recaídas - Síndrome de Zollinger-Ellison - Tratamento de úlceras gástricas e duodenais relacionadas com AINEs (Anti-Inflamatórios Não-

Esteróides) - Tratamento de manutenção de úlceras gástricas e duodenais relacionadas com AINEs para

prevenção de recaídas - Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico - Em combinação com regimes terapêuticos antibacterianos apropriados para a erradicação do

Helicobacter pylori em doentes com úlceras pépticas associadas a H. pylori (ver secção 4.2) Crianças com mais de 1 ano de idade e peso ≥ 10 kg: - Esofagite de refluxo - Tratamento sintomático da azia e regurgitação ácida na doença de refluxo gastro-esofágico Crianças com mais de 4 ano de idade: - Em combinação com regimes terapêuticos antibacterianos no tratamento de úlceras duodenais

causadas por Helicobacter Pylori. 4.2 Posologia e modo de administração Podem estar disponíveis diferentes doses para os diferentes regimes posológicos. Adultos: Úlceras duodenais A dose habitual é 20 mg, uma vez por dia. A duração do tratamento é 2-4 semanas.

Tratamento de manutenção: para prevenção da recorrência, é aconselhada uma cápsula de 10 mg uma vez por dia. Úlceras gástricas benignas A dose habitual é 20 mg, uma vez por dia. A duração do tratamento é 4-(6)-8 semanas. Esofagite de refluxoA dose habitual é 20 mg, uma vez por dia. A duração do tratamento é 4-8 semanas.

Notas: Em casos isolados de úlceras duodenais, úlceras gástricas benignas e esofagite de refluxo, a dose de omeprazol pode ser aumentada para 40 mg de omeprazol, uma vez por dia. Apenas se a terapêutica de erradicação não for indicada ou não tiver sido bem sucedida, as úlceras gástricas e duodenais podem ser tratadas com omeprazol em monoterapia. Tratamento de manutenção da esofagite de refluxo para prevenção de recaídas A dose habitual é 10 a 20 mg, dependendo da resposta clínica. Síndrome de Zollinger-EllisonA dose deve ser ajustada individualmente e continuada sob vigilância de um especialista enquanto clinicamente indicado. A dose inicial recomendada é 60 mg uma vez por dia. Com doses superiores a 80 mg por dia, a dose deve ser dividida e administrada duas vezes por dia. Em doentes com síndrome de Zollinger-Ellison o tratamento não está sujeito a um limite de duração.

Tratamento de úlceras gástricas e duodenais associadas a AINEsA habitual é 20 mg por dia. A duração do tratamento é de 4 a 8 semanas. Tratamento de manutenção de úlceras gástricas e duodenais para prevenção de recaídas A dose habitual é 20 mg por dia. Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico A dose habitual é 10 a 20 mg por dia, dependendo da resposta clínica. A duração do tratamento é 2 a 4 semanas. Se o doente não experimentar qualquer melhoria nos sintomas após um tratamento de 2 semanas, devem ser realizados mais exames. Terapêutica de erradicaçãoDoentes com úlceras pépticas devidas a infecções por Helicobacter pylori devem ser tratados com terapêutica de erradicação com combinações apropriadas de antibióticos com regimes posológicos adequados. A selecção de um regime apropriado deve ser baseada na tolerabilidade do doente e nas orientações terapêuticas. Foram testadas as seguintes combinações:

- Omeprazol 20 mg, amoxicilina 1000 mg, claritromicina 500 mg, todos duas vezes por dia. - Omeprazol 20 mg, claritromicina 250 mg, metronidazol 400-500 mg, todos duas vezes por dia. A duração do tratamento para a erradicação é 1 semana. Para evitar o desenvolvimento de resistência, a duração do tratamento não deve ser reduzida. Em doentes com úlceras activas, pode ser feita uma extensão da terapêutica com omeprazol em monoterapia de acordo com a posologia e duração do tratamento dadas anteriormente.

A terapêutica de combinação incluindo metronidazol não deve ser considerada como primeira escolha devido ao potencial carcinogénico do metronidazol. A aplicação de metronidazol deve ser restringida a períodos de tratamento inferiores a 10 dias. Idosos

Não é necessário um ajuste da dose em doentes idosos. Crianças com mais de 1 ano de idade e peso ≥ 10 kg Esofagite de refluxo O tratamento dura 4 a 8 semanas. Tratamento dos sintomas tais como azia e a regurgitação ácida em doença de refluxo gastro-esofágico: O tratamento dura entre 2-4 semanas. Se não houver alívio dos sintomas dentro de 2-4 semanas o doente deve ser reavaliado. As recomendações da dose são as seguintes: Idade Peso Dose ≥ 1 ano de idade 10-20 kg 10 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada para 20 mg uma vez por dia se for necessário. ≥ 2 ano de idade > 20 kg 20 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada para 40 mg uma vez por dia se for necessário. Crianças com mais de 4 anos de idade: Em combinação com antibióticos no tratamento da úlcera duodenal causada pela Helicobacter pylori. Ao seleccionar combinação terapêutica adequada, deve ser considerada a orientação oficial local referente à resistência bacteriana, à duração do tratamento (mais comummente 7 dias mas por vezes até 14 dias), e o uso adequado de agentes antibacterianos. O tratamento deve ser supervisionado por um especialista. Peso Dose 15 - ≤ 30 kg Associação com dois antibióticos: 10 mg omeprazol + 25 mg amoxicilina / kg de peso corporal + 7,5 mg claritromicina / kg de peso corporal, administrados em conjunto 2 vezes por dia durante 1 semana. 30 - ≤ 40 kg Associação com dois antibióticos: 20 mg omeprazol + 750 mg amoxicilina + 7,5 mg claritromicina / kg de peso corporal, administrados em conjunto 2 vezes por dia durante 1 semana. > 40 kg Associação com dois antibióticos: 20 mg omeprazol + 1 g amoxicilina + 500 mg claritromicina, administrados em conjunto 2 vezes por dia durante 1 semana. Insuficiência renalNão é necessário um ajuste da dose em doentes com insuficiência da função renal. Insuficiência hepáticaUma vez que a biodisponibilidade e semi-vida podem aumentar em doentes com insuficiência da função hepática, a dose requer um ajuste com uma dose diária máxima de 20 mg. Método de administração As cápsulas devem ser tomadas oralmente com um copo de água. As cápsulas não devem ser esmagadas ou mastigadas.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao omeprazol ou a qualquer dos excipientes. A terapêutica de combinação com claritromicina não deve ser utilizada em doentes com insuficiência hepática. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Em doentes com úlcera péptica, o status da doença por H. pylori deve ser determinado se relevante. Em doentes que demonstrem ser H. pylori-positivos, a eliminação das bactérias por terapêutica de erradicação deve ser tentada sempre que possível. Se se suspeitar de úlcera gástrica, a possibilidade de cancro deve ser excluída antes de ser instituído o tratamento com omeprazol, uma vez que o tratamento pode aliviar os sintomas e retardar o diagnóstico. O diagnóstico de esofagite de refluxo deve ser confirmado por endoscopia. Uma acidez gástrica diminuída, devido a qualquer causa – incluindo inibidores da bomba de protões - aumenta as contagens gástricas de bactérias normalmente presentes no tracto gastrointestinal. O tratamento com medicamentos redutores de acidez leva a um risco ligeiramente aumentado de infecções gastrointestinais, tais como Salmonella e Campylobacter. Em doentes com insuficiência hepática grave, os valores das enzimas hepáticas devem ser verificados periodicamente durante o tratamento com omeprazol. Para assegurar uma melhor eficácia no tratamento de úlceras associadas a AINEs, a possibilidade de interromper a administração do agente causal deve ser fortemente considerada. O tratamento de manutenção de úlceras associadas com a ingestão de AINEs deve ser restringido a doentes em risco.

Devido aos dados de segurança limitados para doentes com tratamento de manutenção durante mais de 1 ano, deve ser feita uma revisão regular do tratamento e uma avaliação rigorosa do risco-benefício na utilização prolongada excedendo 1 ano. Durante a terapêutica com omeprazol requerendo uma administração combinada de medicamentos (úlceras associadas a AINEs ou erradicação), deve haver precaução quando se administram medicamentos adicionais uma vez que se podem adicionar ou potenciar interacções (ver secção 4.5). Durante o tratamento de associação, também deve haver precaução em doentes com disfunção renal ou hepática (para restrições posológicas ver secção 4.2). Algumas crianças com doenças crónicas podem necessitar de um tratamento prolongado, embora não seja recomendado. Embora isto não seja conhecido para o omeprazol administrado oralmente, foram relatadas cegueira e surdez na utilização da forma injectável de omeprazol; como tal, em doentes graves, é recomendada a monitorização da visão e audição. Este medicamento contém lactose. Como tal, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Uma vez que o omeprazol é metabolizado no fígado através das isoformas do citocromo P450 (principalmente CYP 2C19, S-mefenitoína hidroxilase) e inibe as enzimas da subfamília CYP2C (CYP

2C19 e CYP 2C9) pode atrasar a eliminação de outras substâncias activas metabolizadas por estas enzimas. Isto foi observado para o diazepam (e também para outras benzodiazepinas como o triazolam ou o flurazepam), fenitoína e varfarina. É recomendada a monitorização periódica dos doentes tratados com varfarina ou fenitoína e poderá ser necessária uma redução na dose de varfarina ou fenitoína. Outras substâncias activas que podem ser afectadas são o hexobarbital, o citalopram, a imipramina, a clomipramina, etc. O omeprazol pode inibir o metabolismo hepático do dissulfiram. Foram relatados alguns casos possivelmente relacionados de rigidez muscular. Existem dados contraditórios sobre a interacção de omeprazol com ciclosporina. Como tal, os níveis plasmáticos de ciclosporina devem ser monitorizados nos doentes tratados com omeprazol, uma vez que é possível um aumento nos níveis de ciclosporina. As concentrações plasmáticas de omeprazol e claritromicina são aumentadas durante a administração concomitante. Devido à acidez intragástrica diminuída, a absorção de cetoconazol ou itraconazol pode estar reduzida durante o tratamento com omeprazol tal como acontece com outros inibidores da secreção de ácido. O tratamento concomitante com omeprazol e digoxina em indivíduos saudáveis leva a um aumento de 10% na biodisponibilidade da digoxina como uma consequência do pH gástrico aumentado. O omeprazol pode reduzir a absorção oral de vitamina BB12. Isto deve ser tido em consideração em doentes com valores basais baixos de vitamina B12 submetidos a tratamento prolongado com omeprazol.

Devido a uma potencial interacção clinicamente significativa, o hipericão não deve ser utilizado concomitantemente com omeprazol.

O omeprazol não deve ser utilizado em combinação com atazanavir/ritonavir devido à redução nos níveis de atazanavir. Não existe evidência de uma interacção do omeprazol com cafeína, propranolol, teofilina, metoprolol, lidocaína, quinidina, fenacetina, estradiol, amoxicilina, budesonido, diclofenac, metronidazol, naproxeno, piroxicam ou antiácidos. A absorção do omeprazol não é afectada pelo consumo de álcool ou alimentos.

4.6 Gravidez e aleitamento Estudos epidemiológicos limitados não indicam reacções adversas durante a gravidez ou aumentos na taxa de malformações em geral. No entanto, existe informação insuficiente em relação a malformações específicas. Existem dados insuficientes sobre a exposição de bebés através do leite materno. A concentração de omeprazol no leite materno humano atinge aproximadamente 6% da concentração plasmática máxima na mãe. A utilização de omeprazol durante a gravidez e aleitamento requer uma avaliação cuidadosa do risco-benefício. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. No entanto, exceptuando os efeitos indesejáveis que afectam o SNC ou as capacidades visuais (ver secção 4.8), o omeprazol não tem influência ou tem uma influência negligenciável na capacidade de conduzir ou utilizar maquinaria.

4.8 Efeitos indesejáveis

Aplicam-se as seguintes definições à incidência de efeitos indesejáveis: - muito frequentes (>1/10) - frequentes (>1/100, <1/10) - pouco frequentes (>1/1.000, <1/100) - raros (>1/10.000, <1/1.000) - muito raros (<1/10.000, incluindo comunicações isoladas)

Doenças do sangue e do sistema linfático Raros:

Hipocromia, anemia microcítica em crianças. Muito raros: Alterações nas contagens sanguíneas, trombocitopenia, leucopenia ou pancitopenia reversíveis e agranulocitose.

Doenças do sistema imunitário Muito raros: Urticária, temperatura corporal elevada, angioedema, broncoconstrição, ou choque anafilático, vasculite alérgica e febre.

Doenças do sistema nervoso Frequentes: Sonolência, perturbações do sono (insónias), vertigens, cefaleias e sonolência. Estas queixas geralmente melhoram durante a terapêutica continuada. Raros: Parestesias e sensação de cabeça leve (atordoamento). Confusão mental e alucinações predominantemente em doentes graves ou idosos. Muito raros: Agitação e reacções depressivas predominantemente em doentes graves ou idosos.

Afecções oculares Pouco frequentes: Perturbações visuais (visão enevoada, perda de acuidade visual ou redução do campo de visão). Estas condições geralmente desaparecem com a interrupção da terapêutica.

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: Disfunção auditiva (por exemplo, zumbidos). Estas condições geralmente desaparecem com a interrupção da terapêutica.

Doenças gastrointestinais Frequentes: Diarreia, obstipação, flatulência (possivelmente com dor abdominal), náuseas e vómitos. Na maioria destes casos, os sintomas melhoram se a terapêutica for continuada. Pouco frequentes: Alteração do paladar. Esta condição geralmente desaparece com a interrupção da terapêutica. Raros: Descoloração negro-acastanhada da língua durante a administração concomitante de claritromicina e quistos glandulares benignos: ambos foram

reversíveis após a interrupção do tratamento. Muito raros: Xerostomia, estomatite, candidíase ou pancreatite.

Afecções hepatobiliares Pouco frequentes: Alterações nos valores das enzimas hepáticas (que desaparecem com a interrupção da terapêutica). Muito raros: Hepatite com ou sem icterícia, insuficiência hepática e encefalopatia em doentes com doença hepática grave preexistente.

Perturbações cutâneas e do tecido subcutâneo

Pouco frequentes: Prurido, erupções cutâneas, alopecia, eritema multiforme ou fotosensibilidade e tendência aumentada para transpirar. Muito raros: Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Raros: Fraqueza muscular, mialgia e artralgia.

Doenças renais e urinárias Muito raros: Nefrite (nefrite intersticial).

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes: Edema periférico (que desapareceu com a interrupção da terapêutica). Muito raros: Hiponatriemia, ginecomastia.

A segurança do omeprazol foi avaliada em um total de 310 crianças com idade entre 0 a 16 anos com doenças relacionadas com ácido gástrico. Existem poucos dados a longo prazo sobre a segurança das 46 crianças que receberam terapêutica de manutenção com omeprazol durante um estudo clínico para a esofagite erosiva grave até 749 dias. O perfil de eventos adversos era geralmente o mesmo que para os adultos, no tratamento a curto prazo e tratamento a longo prazo. Não existem dados a longo prazo sobre os efeitos do tratamento com omeprazol durante a puberdade e o crescimento. 4.9 Sobredosagem

Não está disponível informação sobre os efeitos de uma sobredosagem com omeprazol em seres humanos. Doses orais únicas elevadas até 160 mg/dia e doses diárias até 400 mg bem como doses intravenosas únicas até 80 mg e doses intravenosas diárias até 200 mg ou 520 mg em 3 dias, respectivamente, foram toleradas sem efeitos indesejáveis. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para a úlcera péptica e doença de refluxo gastro-esofágico, inibidores da bomba de protões (6.2.2.3) Classificação farmacoterapêutica: 6.2.2.3. Inibidores da bomba de protões Código ATC: A02B C01 5.1 Propriedades farmacodinâmicas O omeprazol, um benzimidazol substituído, é um inibidor das bombas de protões gástricas, ou seja, o omeprazol inibe directamente e de forma dependente da dose a enzima H+/K+-ATPase, que é responsável pela secreção de ácido gástrico nas células parietais gástricas. Devido a este modo de acção intracelular selectivo e à baixa afinidade para outros receptores ligados à membrana (tais como os

receptores histamínicos H2, muscarínicos M1 ou gastrinérgicos), o omeprazol foi alocado a uma classe separada de agentes inibidores de ácido, que bloqueiam o passo final da produção de ácido.

Como consequência do seu modo de acção, o omeprazol leva a uma inibição tanto da secreção basal como da secreção estimulável de ácido, independentemente do tipo de estímulo. Assim, o omeprazol aumenta o valor de pH e reduz o volume de secreção de ácido gástrico.

Como base fraca, o pró-fármaco omeprazol acumula-se no ambiente ácido das células parietais e apenas se torna eficaz como um inibidor da H+/K+-ATPase após ser protonado e rearranjado. Num ambiente ácido a um pH inferior a 4, o omeprazol protonado é convertido em omeprazol sulfonamida, a substância activa propriamente dita.

Comparada com a semi-vida plasmática do omeprazol base, o omeprazol sulfonamida permanece na célula por um período de tempo mais longo (ver secção 5.2). Um valor de pH suficientemente baixo apenas é encontrado nas células parietais gástricas; isto explica a elevada especificidade do omeprazol. É o omeprazol sulfonamida que se liga à enzima e inibe a sua actividade.

Se o sistema enzimático for inibido, o valor de pH aumenta e acumula-se ou converte-se menos omeprazol nas células parietais gástricas. Consequentemente, a acumulação de omeprazol é regulada por uma espécie de mecanismo de feedback. No tratamento prolongado, o omeprazol, como resultado da inibição ácida, causa um aumento moderado de gastrina. Ocorre um aumento ligeiro a moderado nas células ECL durante a utilização prolongada. Carcinóides tais como foram encontrados em experiências em animais (ver secção 5.3) não foram ainda observados em seres humanos. A maioria da experiência clínica disponível de ensaios clínicos controlados randomizados indica que o omeprazol a 20 mg duas vezes por dia em combinação com dois antibióticos durante 1 semana atinge uma taxa de erradicação de H. pylori > 80% em doentes com úlceras gastroduodenais. Tal como esperado, foram observadas taxas de erradicação significativamente mais baixas em doentes com isolados de H. pylori resistentes ao metronidazol na baseline. Assim, a informação local sobre prevalência de resistência e orientações terapêuticas locais devem ser tidas em consideração na escolha de um regime de associação apropriado para terapêutica de erradicação de H. pylori. Além disso, em doentes com infecção persistente, deve ser tido em consideração o potencial desenvolvimento de resistência secundária (em doentes com estirpes susceptíveis primárias) a um agente anti-bacteriano nas considerações para um novo regime de tratamento. A evidência clínica indica adicionalmente que, após uma terapêutica de erradicação bem sucedida em doentes com úlcera péptica, as taxas de recorrência de úlceras duodenais e, muito provavelmente, também úlceras gástricas são excepcionalmente baixas em comparação com o curso natural da doença com infecção decorrente. Dados pediátricos Em um ensaio clínico não controlado em crianças (1 a 16 anos de idade), com esofagite de refluxo grave, o omeprazol em doses de 0,7 a 1,4 mg / kg melhorou o nível da esofagia em 90% dos casos, e reduziu significativamente os sintomas de refluxo. Num ensaio unicamente cego, crianças com idades entre 0-24 meses, com diagnóstico clínico de DRGE foram tratadas com 0,5, 1,0 ou 1,5 mg de omeprazol / kg. A frequência de episódios de vómitos/regurgitação diminuiu 50% após 8 semanas de tratamento, independentemente da dose. Erradicação da Helicobacter pylori em crianças: Um ensaio clínico aleatorizado, duplamente cego (estudo Héliot) concluiu que a eficácia e uma segurança aceitável do omeprazol associado a dois antibióticos (amoxicilina e claritromicina) no tratamento da infecção por Helicobacter pylori em crianças de 4 ou mais anos de idade e com uma

gastrite: taxa de erradicação de Helicobacter pylori: 74,2% (23/31 doentes) com omeprazol + amoxicilina + claritromicina versus 9,4% (3 / 32 doentes) com amoxicilina + claritromicina. No entanto, não houve evidência de benefício clínico demonstrado além dos sintomas dispépticos. Este estudo não fornece nenhuma informação de suporte para as crianças com idade inferior a 4 anos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas

O omeprazol é lábil aos ácidos e é administrado oralmente na forma de grânulos gastrorresistentes, em cápsulas de gelatina dura. A absorção tem lugar no intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de omeprazol ocorrem dentro de 1 a 3 horas após a administração. A semi-vida plasmática é cerca de 40 minutos, e a depuração plasmática total é 0,3 a 0,6 l/min. Numa pequena percentagem de doentes (fracos metabolizadores CYP 2C19), foi observada uma taxa de eliminação reduzida de omeprazol. Nestes casos, a semi-vida de eliminação terminal pode ser aproximadamente 3 vezes mais longa que o valor normal e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) pode aumentar até 10 vezes. O volume de distribuição do omeprazol no organismo é relativamente pequeno (0,3 l/kg de peso corporal) e corresponde ao do fluido extracelular. Aproximadamente 95% estão ligados às proteínas plasmáticas. O omeprazol acumula-se como uma base fraca no ambiente ácido do sistema intracelular de canais das células parietais. Neste ambiente ácido, o omeprazol é protonado e convertido na substância activa, omeprazol sulfonamida. A substância activa liga-se covalentemente à bomba gástrica de protões (H+, K+-ATPase) na superfície secretória da célula parietal gástrica e inibe a sua actividade. A duração da inibição da secreção gástrica é, como tal, substancialmente mais longa que o período no qual o omeprazol base está presente no plasma. O grau de inibição da secreção ácida está directamente correlacionado com a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) mas não com a concentração plasmática em qualquer dado tempo. O omeprazol é inteiramente metabolizado, principalmente no fígado pelo CYP 2C19. Uma pequena percentagem dos doentes tem falta de uma enzima CYP 2C19 funcional e têm uma taxa de eliminação reduzida de omeprazol. A sulfona, o sulfureto e o hidroxi-omeprazol são encontrados no plasma. Estes metabolitos não têm um efeito significativo na secreção de ácido. Cerca de 20% da dose administrada é excretada nas fezes e os restantes 80% são excretados na urina como metabolitos. Os dois principais metabolitos urinários são o hidroxi-omeprazol e o ácido carboxílico correspondentes. Em doentes com insuficiência renal, a cinética do omeprazol foi muito semelhante àquela em indivíduos saudáveis. Mas, uma vez que a eliminação renal é a via excretória mais importante para o omeprazol metabolizado, a taxa de eliminação é reduzida para um grau correspondente à redução na função renal. Se o omeprazol for administrado uma vez por dia, pode ser evitada a acumulação. A biodisponibilidade do omeprazol está ligeiramente elevada nos doentes idosos e a taxa de eliminação está ligeiramente diminuída. Mas os valores individuais são quase iguais aos de indivíduos jovens saudáveis e não existe indicação de que a tolerância em doentes idosos tratados com doses normais de omeprazol esteja reduzida.

Após administração intravenosa de 40 mg de omeprazol durante 5 dias, a biodisponibilidade absoluta medida aumentou em cerca de 50%; isto pode ser explicado por uma depuração hepática diminuída devido à saturação da enzima CYP 2C19. Em doentes com doença hepática crónica, a depuração do omeprazol do omeprazol está reduzida e a semi-vida plasmática pode aumentar até aproximadamente 3 horas. A biodisponibilidade pode ser superior a 90%. O omeprazol administrado num regime posológico de 20 mg uma vez por dia durante 4 semanas foi bem tolerado e não foi observada acumulação de omeprazol ou dos seus metabolitos.

A biodisponibilidade de uma dose oral única de omeprazol é aproximadamente 35%. Com a administração repetida, a biodisponibilidade aumenta para aproximadamente 60%. Em doentes com função hepática restringida pode aumentar para mais de 90% devido a um efeito de primeira passagem reduzido. Durante o tratamento com as doses recomendadas para crianças a partir da idade de 1 ano, foram obtidas concentrações plasmáticas semelhantes, em comparação aos adultos. Em crianças com menos de 6 meses, a depuração do omeprazol é baixa devido à baixa capacidade de metabolizar omeprazol. A ingestão concomitante de alimentos não tem influência na biodisponibilidade. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não existem resultados de estudos de toxicidade crónica que sugiram que quaisquer efeitos indesejáveis desconhecidos até à data possam ocorrer em seres humanos. Foram observados hiperplasia e carcinóides das células enterocromafinas gástricas em estudos em ratos tratados com omeprazol ou sujeitos a fundectomia parcial. Estas alterações são o resultado de hipergastrinemia sustentada secundária à inibição do ácido. Em estudos de mutagenicidade (in vitro e in vivo) não foram observados resultados de relevância clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Grânulos Hidroxipropilcelulose de baixa substituição Celulose microcristalina Lactose anidra Croscarmelose de sódio Povidona (valor de K de 22,5 – 27,0) Polisorbato 80 Ftalato de hipromelose Dibutilo sebacato Talco Invólucro da cápsula Cabeça e corpo para Omeprazol, Cápsulas a 20 mg: Carragenina Cloreto de potássio Dióxido de titânio E171 Óxido de ferro amarelo E172 Óxido de ferro vermelho E172 Hipromelose Água purificada Tinta de impressão: Shellac Álcool etílico Álcool isopropílico Propilenoglicol Butanol Hidróxido de amónia Hidróxido de potássio

Óxido de ferro negro E172 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos 6.4 Precauções particulares de conservação Não conservar acima de 30ºC. Blister: Conservar na embalagem original. Frascos: Manter os frascos hermeticamente fechados. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Omeprazol, Cápsulas gastrorresistentes a 20 mg Blister em Alumínio/Alumínio em embalagens de 7, 14, 15, 28, 30, 56, 56x1 e 98 cápsulas Frascos brancos em HDPE com tampa de rosca em PP e excicante: caixas contendo um frasco de 7, 14, 15, 28, 30, 49, 50 e 100 cápsulas ou caixas contendo 2 frascos de 28, 30, 49 e 50 cápsulas. Frascos de vidro âmbar com tampa de rosca em HDPE com agente excicante inserido contendo sílica gel em caixas de 15 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização e de manipulação Não aplicável. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO SANDOZ FARMACÊUTICA LDA. Alameda da Beloura, Edifício 1 Escritório 15 2710-693 Sintra 8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Omeprazol Sandoz 20 mg Cápsulas: Blister 14 unidades – 5930789 Blister 56 unidades – 5930888 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA APROVAÇÃO DO TEXTO 19.05.2010