pulmão e dcv - hospital da luz · bts guideline;thorax 2003;58:470-484 dispneia taquipneia dor...

Abílio ReisChefe de Serviço de Medicina Interna

Hospital Sto António Porto

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Evidência em 2012

Em estudos de autópsia qual a % de TEV

diagnosticada premorten

a. 0%

b. < 50%

c. > 50%

d. 100%

TEV – Importância da doença

• Estudos c/ autópsia

– Diagnóstico correto prévio < 50%


Cohen et al. Advances in Venous Arterial Thrombosis 2011

1250ECG / Sobrecarga DTA

8175GSA / Hipoxémia

6 / 136 / 36< Vasculatura / Amp. AP

2536Elevação do diafragma

33 / 1046 / 23Derrame pleural / Enfarte

4549Atelectasia / Infiltrados

Rx de tórax

17 / 97 / 11Febre / Cianose

1015Sinais de TVP

68 / 2370 / 26Taquipneia / Taquicardia

Sinais

1119Síncope

25 / 720 / 11Tosse / hemoptises

4352Dor torácica

5980Dispneia

%%SintomasS/ TEP (n=546)C/ TEP (n=219)

Task Force on Pulmonary Embolism. European Heart Journal 2000;21:130-36

TEP – Probabilidade clínica

A

Ausência de Dx alternativo

A + B = Alta probabilidade

A ou B = Média probabilidade

Não A não B = Baixa probabilidade

B

Presença de factor de risco major

BTS Guideline;Thorax 2003;58:470-484

Dispneia Taquipneia

Dor pleurítica Hemoptises

Probabilidade Clínica

Baixa Intermédia Alta

Dímeros D

Outro Dx

Angio-TAC

TEP

-+

-

EcoC + Enzimas do miocárdio

Risco intermédioBaixo risco

+

Clínica de TVP

Ecodoppler MIs +HPN

T

E

V

TVP

TEPAlto risco

Risco intermédio

Baixo risco

TVPP

TVPD



• Estimativa do estudo VITAE 243/100.000 pessoas/ano

– Dobro da soma das mortes por:

• SIDA

• Cancro da mama e prostata

• Acidentes rodoviários



Mortalidade por TEV aos três anos em

estudos prospetivos

a. 0 - 10%

b. 10 - 20%

c. 30 - 35%

d. >50%




• Estimativa do estudo VITAE 243/100.000 pessoas/ano

– Dobro da soma das mortes por:

• SIDA

• Cancro da mama e prostata

• Acidentes rodoviários


• Mortalidade em estudos prospetivos:

< 6 meses 1 ano 3 anos

TVP 5 – 10%

EP 15 – 20%

TEV 20-25% 30-35%


TEV – Complicações a longo prazo

Qual a incidência de Síndrome Pós-trombótico

a. Frequência global: 0 – 10 % - Grave: 0 – 1%

b. Frequência global: 10 – 25 % - Grave: 2 – 5%

c. Frequência global: 20 – 50 % - Grave: 5 – 10%

d. Frequência global: 50 – 100 % - Grave: 25 – 50%

TEV – Complicações a longo prazo

• Síndrome Pós-trombótico

• Frequência global 20 – 50 %

• Grave 5 – 10%

< 6 meses 1 ano 2 ano

HPTEC 1% 3.1 % 3.8%

Kahn S. Arch Inter Med. 2004;164:17-26

Pengo V, et al. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264

• Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC)

Portuguese Registry - Results

PH incident registry

188 PH patients

Included in the analysis (n = 79)

PAH patients (n = 46)

CTEPH patients (n = 33)

Excluded (n = 54)

group 2 PH (n = 34)

group 3 PH (n = 15)

group 5 PH (n = 5)

Excluded (n = 55)

No RHC (n = 30)

Invalid RHC (n = 25)

35%

25%

11%

25%

4%

PH group (n = 133)2008-2010

Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Group 5

Estimated CTEPH incidence

1.8 cases/1 million adult inhabitants/yr

Reis A et al. ERJ 2012

Estimated PAH incidence

2.5 cases/1 million adult inhabitants/yr

…

…

EPP_HPTEC_PEA/Paulo_Eurico Penas_esqda.avi


Qual a taxa de recorrência do TEV 5 anos após

suspensão da ACO

a. 2.7%

b. 10.7%

c. 30.7%

d. 60.7%


• Causa prevenível de:

– Morte intra-hospitalar

– Prolongamento de internamento

– Consumo de recursosZhan et al. JAMA 2003

• A maioria dos eventos ocorre após alta

Spencer et al. Arch Intern Med 2007

• Recorrência 30.7%(5 anos após suspensão da ACO)

Prandoni et al. Ann Intern Med 1996

PREVENÇÃO

NOVOS ACO

NA

PREVENÇÃO DO TEV

Novos ACO – TBP em Ortopedia

Droga Estudo Dts n Indicação Comparador Resultados

Eficácia1 Segurança2

Apixaban2.5 mg bid

ADVANCE I* 3195 PTJ Enox 30 bid - +

ADVANCE II* 3057 PTJ Enox 40 qd + +

ADVANCE III* 5407 PTA Enox 40 qd + +

Dabigatran150 / 220 qd

RE-MODEL* 2076 PTJ Enox 40 qd + +

RE-NOVATE* 3494 PTJ Enox 40 qd + +

RE-MOBILIZE* 2615 PTJ Enox 30 bid - +

RE-NOVATE II* 2055 PTA Enox 40 qd + +

Rivaroxaban10 mg qd

RECORD 1* 4541 PTA Enox 40 qd + +

RECORD 2** 2509 PTA Enox 40 qd + +

RECORD 3* 2531 PTJ Enox 40 qd + +

RECORD 4* 3148 PTJ Enox 30 bid + +

Pooled data 9581 PTA/PTJ Enox 30 / 40 + +

*Estudo de não-inferioridade; **Estudo de superioridade; PTA: Prótese Total da Anca; PTJ: Prótese Total do Joelho; 1: Objectivo primário: composto de TEV total e morte por qualquer causa; 2: Hemorragia major


Eriksson et al. Annu. Rev. Med. 2011. 62:41-57

Quais dos novos ACO – estão aprovados pelaEMA para TBP em Ortopedia

a. Apixabran

b. Dabigatran

c. Rivaroxaban

d. todos


• Aprovados

Apixabran: EMA

Dabigatran: EMA

Rivaroxaban: EMA & FDA

Novos ACO – TBP em outras áreas• Médica

• MAGELLAN (Rivaroxaban) e ADOPT (Apixaban)

• Eficácia: não inferiores

• Segurança: > nº de hemorragias c/ significância

estatística

• Não há estudos para

• Cirurgia geral

• Cancro

• Gravidez

• Pediatria

• Grupos problema (IR/Idosos/Co-morbilidades …)

NOVOS ACO

NO

TRATAMENTO DO TEV AGUDO

E

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

Trombólise

HBPM

Fondaparinux

HNF

Tratamento inicial

Tratamento a longo prazo

Extensão do Tratamento

INR 2.0 – 3.0 INR 2.0 – 3.0 ou 1.5 – 1.9

Anti vitamina K

≥ 5 dias Pelo menos 3 meses Indefinido*

* Reavaliação periódica do risco-benefício individual

Adaptado de Agnelli G, Becatini C. NEJM 2010; 363:266-274

Tratamento do TEV (TVP & EP):

prática corrente

Estudo Desenho PopulaçãoIndicação

Dts n HBPM inicial

Comparador Resultados

Eficácia Segurança

APIXABAN ( 10 mg/bid – 5mg/od)

AMPLIFY 1 DC NI TVP+EP 4816* Não HBPM/V ND ND

AMPLIFY-EXT 2 DC S Prev 2ª 2430* Não Placebo ND ND

DABIGATRAN (150 mg/bid)

RE-COVER 1 DC NI TVP+EP 2539 Sim VARFARINA + +

RE-COVER II 1 DC NI TVP+EP 2559 Sim VARFARINA + +

RE-MEDY 2 DC NI Prev 2ª 2856 Não VARFARINA + +

RE-SONATE 2 DC S Prev 2ª 1343 Não Placebo + +

RIVAROXABAN (15 mg/ bid - 20 mg/od)

EINSTEIN-DVT 1 A NI TVP 3449 Não HBPM/V + +

EINSTEIN-PE 1 A NI EP 4833 Não HBPM/V + ++

EINSTEIN-EXT 2 DC S Prev 2ª 1197 Não Placebo + +

Tx e prevenção 2ª do TEV – Estudos de Fase III

DC: duplamente cego; A: aberto; NI: não-inferioridade; S: superioridade; * estimado; Nd: não disponível

1. Tratamento a longo prazo; 2. Extensão do tratamento (=prevenção secundária)

Trombólise

HBPM

Fondaparinux

HNF

Tratamento inicial

Tratamento a longo prazo

INR 2.0 – 3.0

Anti vitamina K

≥ 5 dias Pelo menos 3 meses

Adaptado de Agnelli G, Becatini C. NEJM 2010; 363:266-274

Tratamento do TEV (TVP & EP):

prática corrente


Dts n HBPM inicial















Tx do TEV – Estudos de Fase III



Dabigatran: RE-COVER

N=2,539

Anticoagulanteparentérico

Dia 1 Dia 6

AVK – RNI alvo de 2.5 (intervalo entre 2–3)

Período de tratamento de 6 meses

N=2,559

Dabigatran etexilate 150 mg bid

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352

R

Anticoagulanteparentérico

TEV sintomático

RE-COVER

TEV sintomático

RE-COVER II

Objetivo primário de eficácia: Composto de TEV sintomático recorrente e morte relacionada com TEV até aos 6 meses

Objetivos principais de segurança: Hemorragia, EAs, descontinuação por EAs, alterações laboratoriais, SCA, ECG e parâmetros vitais

RE-COVER I: Resultados de eficácia

1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352

Risk difference = 0.4%;

95% CI – 0.8 to 1.5

p < 0.001 for prespecified

non-inferiority

Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352

RE-COVER I: Resultados de segurança

Rivaroxaban: EINSTEIN

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;

The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287-1297

15 mg 2xdia

TVP confirmada

objetivamente sem EP

sintomáticaN=3449

Rivaroxaban

Dia 1 Dia 21

Enoxaparina 1.0 mg/kg 2xdia durante pelo menos 5 dias,

seguido de AVK (RNI alvo 2.0–3.0)EP confirmadaobjetivamente

com ou semTVP

sintomática

Estudos abertos de não inferioridade

Periodo de tratamento de 3, 6 ou 12 meses

20 mg 1xdia

N=4833

Rivaroxaban

Pe

rio

do

de

ob

serv

ação

de

30

dia

s

R

Objetivo primário de eficácia*: Incidência de TEV sintomático recorrente: composto por TVP recorrente, EP não-fatal ou EP fatal.

Objetivo principal de segurança*: Hemorragia major e não major clinicamente relevante

*Adjudicação por uma comissão central independente

Número de doentes em risco

Rivaroxabano 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400 369 363 345 309 266

Enoxaparina/AVK

1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380 362 337 325 297 264

EINSTEIN DVT: resultados de eficácia

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

Taxa

co

mu

lati

vad

e e

ven

tos

(%)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Rivaroxaban (n=1,731)

Enoxaparina/AVK (n=1,718)

Tempo até ao evento (dias)

HR=0.68; p<0.001 RR=32%

0

1.0

2.0

3.0

4.0


Rivaroxabano 1,718 1,585 1,538 1,382 1,317 1,297 715 355 338 304 278 265 140

Enoxaparina/AVK

1,711 1,554 1,503 1,340 1,263 1,238 619 338 321 287 268 249 118

EINSTEIN DVT: resultados de segurança


Enoxaparina/AVK (n=1,711)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600Ta

xa c

om

ula

tiva

de

eve

nto

s(%

)

2

4

6

8

10

12

14

Rivaroxaban (n=1,718)

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

HR: 0.97 (0.76–1.22) p=0.77

“ITT population”

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Numero de doentes em risco

Rivaroxabano 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672

Enoxaparina/AVK 2413 2316 2296 2274 2157 2149 2053 837 789 774 748 724 677

Taxa

co

mu

lati

vad

e e

ven

tos

(%)


Rivaroxaban

N=2419

Enoxaparina/AVK

N=2413

HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)

EINSTEIN PE: Resultados de eficácia


“Safety population”

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

1514

10

131211

9876543210


Rivaroxabano 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313

Enoxaparina/AVK 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251

Taxa

co

mu

lati

vad

e e

ven

tos

(%)

Tempo até ao primeiro evento (dias)

Rivaroxaban

N=2412

Enoxaparina/AVK

N=2405


HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23

EINSTEIN PE: Resultados de segurança

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

EINSTEIN PE: Hemorragia major

“Safety population”

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

Taxa

Co

mu

lati

va d

e e

ven

tos

(%)

Tempo até ao 1º evento (dias)

Rivaroxabano

N=2412

Enoxaparin/VKA

N=2405


Rivaroxabano 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350

Enoxaparina/AVK 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278


HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032

Quais dos novos ACO estãoaprovados para o tratamento do TEV

a. Apixaban

b. Dabigatran

c. Rivaroxaban

d. Todos

Novos ACO – Tratamento do TEV

• Aprovado

Rivaroxaban: FDA & EMA

ABÍLIO REIS


Dts n HBPM inicial















Tx e prevenção 2ª do TEV – Estudos de Fase III



Dabigatran: RE-MEDY

Objetivo primário de eficácia: composto de TEV sintomático recorrente (TVP e EP) e morte relacionada com TEV, durante o período de tratamento and PE

Objetivo secundário: Hemorragia durante o tratamento

N=2,867

AVK com RNI alvo 2.5 (limites 2–3) + Placebo de dabigatran bid

Dabigatran etexilate 150 mg bid + Placebo de AVK(RNI simulado)

RE-MEDY Trial ID: NCT00329238. Disponível em: http://clinicaltrial.gov. Acessado em 03 Novembro 2012Estudo terminado; resultados não publicados

Tratamento a longoprazo de TEV

sintomático (apósanticoagulação de

3–6 meses)

R

Comparador ativo

Experimental

Dia 1


Dabigatran: RE-SONATE

Objetivo primário de eficácia: TEV sintomático recorrente (composto de TVP, EP fatal e não fatal, durante o tratamento

Objetivo primário de segurança: Hemorragia major

Placebo de Dabigatran etexilate bid

Dabigatran etexilate 150 mg bidN=1,412

Dia 1

Comparator

Tratamento a

longo prazo de

TEV sintomático

(após 6-18 meses

de AVK)

R

Experimental


RE-SONATE Trial ID: NCT00558259. Disponível em: http://clinicaltrial.gov. Acessado em 03 November 2012Estudo terminado; resultados não publicados

EINSTEIN EXTENSION: RACIONAL

Após 6 a 12 meses de anticoagulação

Manutenção da

anticoagulação

Equipoise

Anticoagulação deve:

ser suspensa?

Ou mantida?

Suspensão

Monitorização da

coagulação, ajuste da

dose atendendo ao

risco hemorrágico

EINSTEIN EXT

EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

Aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo, guiado por eventos (n=30), de superioridade

Rivaroxaban 20 mg od

Placebo

N=1,197

Pe

río

do

de

o

bse

rvaç

ãod

e

30

dia

s

TVP ou EP sintomáticasconfirmadasapós 6 ou 12

meses de rivaroxaban

ou AVK ( ProgramaEINSTEIN

VTE) R

Período de tratamento de 6 a 12 meses

Dia 1

TVP ou EP sintomáticasconfirmadasapós 6 ou 12

meses de AVK

~53%

~47%

Rivaroxaban: EINSTEIN Extension


Objetivo primário de eficácia: TEV sintomático recorrente (composto de TVP recorrente, EP fatal ou não fatal ou morte

não explicada em que a EP não possa ser excluída

Objetivo primário de segurança: Hemorragia major

1110

5

21

Taxa c

om

ula

tiva

de e

ven

tos

(%)

34

9

13

678

12

00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Tempo ao evento(dias)


Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81

Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85

Número a tratarpara prevenir 1 evento: 15

HR=0.184; p<0.001RRR = 82%

Placebo (N=594)

Rivaroxaban (N=602)

EINSTEIN EXT: eficáciatempo ao 1º evento


Placebo(n=590)

n (%)

Rivaroxaban(n=598)

n (%)

Hemorragia major 0 4 (0.7)*

Hemorragia contribuindo para morte 0 0

Hemorragia em local crítico 0 0

Associada a queda de hemoglobina2 g/dL e/ou transfusão de 2 unidades

0 4

Hemorragia gastrointestinal 0 3 (0.5)

Menorragia 0 1 (0.2)

• Numero necessário para um evento adverso: aproximadamente 139

*p=0.11

EINSTEIN Ext: hemorragia major


Como controlar a hipocoagulação

Qual/ais dos novos ACO – está/ãoaprovado/s para a prevenção 2ª do TEV

a. Apixaban

b. Dabigatran

c. Rivaroxaban

d. Todos

Novos ACO – Prevenção 2ª do TEV

• Aprovado

Rivaroxaban: FDA & EMA

Trombólise (PHEITO)

Tratamento inicial

Alto risco de mau prognóstico

Extensão do Tratamento

Inibidores da trombina ou anti Xa orais

Adaptado de Agnelli. Apresentação oral no ASH 2011

Tratamento do TEV: Futuro

Baixo risco

Extensão do TratamentoTratamento inicial

Inibidores da trombina ou anti Xa orais

TEV: Tx e prevenção 2ªria

Duração do tratamento a longo prazo e sua

extensão

• Provocado / não provocado

• Localização (TVP proximal ou distal)

• Risco hemorrágico

• Preferência do doente

• Persistência ou não de fator(es) de risco

Novos ACO – Alertas

Sem métodos de avaliação da “compliance”

Auto-ajuste da dose

Vigilância clínica menos “apertada”

Despreocupação com a terapêutica (trivial)

Potencial para aumentar a co-medicação

Cuidados em grupos particulares

HBPM/Fondaparinux

Padrão para a prevenção 1ª e tratamento do TEV agudo

Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban

Aprovados para a TBP em cirurgia ortopédica “major”

AVK

Padrão para o tratamento agudo e prevenção 2ª do TEV

Rivaroxaban

Aprovado para Tx e prevenção 2ª do TEV (EMA e FDA)

Conclusões

pulmão e dcv - hospital da luz · bts guideline;thorax 2003;58:470-484 dispneia taquipneia dor...

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