puberdade precoce dilemas no diag e tto

321Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 4 Agosto 2001

RESUMO

Novos critérios para o diagnóstico e tratamento da puberdade precoce(PP) central (GnRH-dependente) têm sido propostos. Frente a uma meni-na com desenvolvimento sexual precoce o médico deve considerar: 1) Oque é o desenvolvimento puberal normal e quando ele se inicia? O iníciopuberal em meninas normais aparentemente tem ocorrido cada vez maiscedo. A idade limite para o desenvolvimento puberal normal é de 9 anosnos meninos e 8 anos nas meninas. Entre 6 e 8 anos, muitas meninas apre-sentam sinais puberais isolados, associados apenas a discreto avanço davelocidade de crescimento (VC) e da idade óssea (IO). O quadro repre-senta uma aceleração constitucional do crescimento e puberdade enão necessita tratamento. A puberdade precoce GnRH-dependentepatológica cursa com progressão dos caracteres puberais, aumento sig-nificante da VC e avanço desproporcional da IO, determinando reduçãoda estatura final prevista. 2) Quais os valores normais de LH e FSH? Com oadvento de novas técnicas os valores do normal devem ser cuidadosa-mente interpretados. 3) Por que devemos tratar a PP? Devido à perdaestatural e comprometimento psicossocial. 4) Todas as crianças com PPnecessitam tratamento? Quem deve ser tratado? Apenas as criançascom PP que apresentam avanço significante da IO e da VC com pre-visão de perda da estatura final e resposta puberal do LH. A etiologia doprocesso é investigada com a RM de crânio. Deve ser tratada com ago-nistas hiperativos do GnRH. Pode-se utilizar leuprolide ou triptorelina, nadose de 3,75mg IM, uma vez a cada 4 semanas. Habitualmente, obtem-se bom controle dos caracteres puberais. 5) Quais são os resultados dotratamento? Os resultados sobre a estatura final dependem do diagnósti-co e tratamento precoces, preferencialmente antes dos 6 anos, e prati-camente não existem efeitos colaterais importantes. 6) Quando associaro GH? Durante o tratamento com GnRHa, parte dos pacientes apresen-ta grande redução da VC e intenso comprometimento da previsão esta-tural. Nesta situação, a associação com GH pode ser considerada. (ArqBras Endocrinol Metab 2001;45/4:321-328)

Unitermos: Puberdade precoce; Diagnóstico e tratamento; GnRH ago-nistas.

ABSTRACT

New criteria have been proposed for the diagnosis and treatment ofpatients with central precocious puberty (PP) (GnRH-dependent). In girls,breast and pubic hair development are occurring significantly earlier thanpreviously suggested. Usually, the age limit to consider puberty as normal is9 years for boys and 8 years for girls. Between ages 6 and 8 years, some girlsshow isolated telarche or pubarche with absent or slightly elevated growthvelocity (GV) and bone age (BA). This represents a constitutional accelera-tion of growth and puberty, and when compared to familial target, it pre-sents no influence on predicted final height. Long-term clinical follow-up isrecommended, but usually no treatment is required. On the other hand,pathologic GnRH-dependent PP is associated to progressive pubertal man-ifestation, increased GV and accelerated bone maturation, with conse-quent negative impact on the final height. The age of clinical manifestation

atualizaçãoPuberdade Precoce: Dilemas no Diagnósticoe Tratamento

Osmar MonteCarlos Alberto Longui

Luis Eduardo P. Calliari

Unidade de Endocrinologia Pediátrica,Departamento de Pediatria,

Irmandade da Santa Casa deMisericórdia de São Paulo,

São Paulo, SP.

Recebido em 13/03/01Aceito em 20/03/01

Puberdade Precoce: Diagnóstico e TratamentoMonte, Longui & Calliari

322 Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 4 Agosto 2001

is variable, and in part dependent on the etiology.When starting between the ages 6 and 8 the puberty israpidly progressive. The cause for early hypothalamic-pituitary activation should be investigated by cranialMR. GnRH-dependent PP is best treated with slow-release GnRH analogues (leuprolide or tryptorelin). Theinitial recommended dose is 3.75mg IM, every fourweeks. With this schedule, pubertal characteristics areefficiently controlled. The results on final height are influ-enced by the age of diagnosis and therapy, and thebest outcome is observed when treatment beginsbefore the age of 6. During GnRHa therapy, somepatients show intense decrease in GV and substantialreduction in predicted final height. In this condition,additional use of growth hormone should be consid-ered. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/4:321-328)

Keywords: Precocious puberty; Diagnosis and treat-ment; GnRH agonists.

APUBERDADE PRECOCE REPRESENTA um grupo dedoenças que abrange desde as variantes normais

do crescimento (adrenarca precoce e telarca precoce)até condições cujo rápido diagnóstico e tratamentopodem ser fatores decisivos para a sobrevida da criança(tumor de células germinativas).

A necessidade de uma revisão crítica sobre odianóstico e tratamento da puberdade precoce (PP) émotivada por observações recentes de que a puberdade,considerada normal para a menina, pode ter início maisprecoce do que antes suposto. Além disso, com adisponibilidade de ensaios laboratoriais mais sensíveis e oaparecimento de novos fármacos, alguns critérios deinterpretação dos resultados dos exames laboratoriaisusados para o diagnóstico de puberdade precoce, bemcomo o protocolo de tratamento, devem ser revistos.

Na PP GnRH-dependente, também denomina-da PP-central ou PP-verdadeira, o aparecimento dossinais puberais é secundário à ativação hipotalâmico-hipofisária, sendo o mais freqüente mecanismo desen-cadeador do desenvolvimento puberal precoce, tantoem condições normais quanto em situações patológi-cas. Em meninas, a reativação precoce dos pulsos deGnRH é idiopática em até 95% dos casos, enquanto,nos meninos, menos de 50% é de etiologia indetermi-nada. As anormalidades responsáveis pela puberdadeGnRH-dependente incluem tumores hipotalâmicos(hamartomas, astrocitomas, neurofibromas), hidroce-falia, trauma crânio-encefálico, anóxia perinatal, qui-mioterapia e/ou radioterapia do SNC, síndromes con-vulsivas, infecções do SNC ou ainda maturaçãohipotalâmica secundária à exposição precoce aos este-róides sexuais endógenos ou exógenos.

Diversas características devem ser consideradas,tanto no diagnóstico diferencial das causas de precoci-dade puberal como na indicação do tratamentomedicamentoso. Importantes revisões já foram publi-cadas abordando estes tópicos (1-3).

Frente a uma menina com desenvolvimento sexualprecoce, o médico deve considerar algumas questões.

O que é o desenvolvimento puberal normal?Como todo fenômeno biológico, o desenvolvimentopuberal apresenta um espectro variável de início, bemcomo no seu ritmo evolutivo. Nos extremos do inter-valo de normalidade encontram-se a aceleração consti-tucional do crescimento e puberdade (ACCP) e o re-tardo constitucional do crescimento e puberdade(RCCP). As crianças e adolescentes com ACCP,RCCP ou aquelas representativas da média da popula-ção geral, nascem com estaturas semelhantes e atingemsua estatura final geneticamente determinada. Porém,o crescimento e o desenvolvimento puberal ocorremem ritmos diferentes, o que se caracteriza como umavariação tanto da época de início quanto da duraçãodo fenômeno puberal (figura 1).

Critérios estabelecidos na década de 40 (4) erevisados na década de 60 (5) estabeleceram o limitede normalidade para o início puberal em 8 anos para asmeninas e em 9 anos para os meninos.

A idade definida como normal para o início dapuberdade é baseada em 95% da população ou 2desvios-padrão abaixo da idade média do início da pu-berdade em meninas normais. Portanto, existe 2,5% demeninas normais que iniciam a puberdade abaixo dos8 anos de idade. Quando esta se instala entre 6 e 8anos, deve ser considerada precoce ou estaria dentroda faixa da normalidade?

O início da puberdade na menina antes dos 8anos é uma definição apropriada para puber-dade precoce?Existem controvérsias quanto à idade normal para oinício puberal, pois tem sido descrito um subgrupo decrianças normais que iniciam a puberdade mais cedo, eque progridem lentamente ou apresentam involuçãodos sinais puberais, sem repercussão sobre a idade damenarca ou sobre a estatura final (6).

Recentemente, Herman-Giddnes e cols. (7)sugerem que o desenvolvimento puberal seja mais pre-coce que o anteriormente proposto. Nesse estudo,realizado em 65 clínicas localizadas nos subúrbios devários estados norte-americanos, os autores avaliaramaproximadamente 17.000 meninas entre 3 e 12 anos.O estadiamento mamário foi realizado apenas por



inspecção (semelhante ao realizado por Tanner e cols).Quando comparados aos previamente descritos porTanner, o estágio 2 para as mamas foi observado 1 anomais cedo para meninas caucasianas e 2 anos mais cedopara as afro-americanas (figura 2) não sendo observa-da nenhuma mudança na idade média da menarca.

Importantes centros de Endocrinologia Pediá-trica consideram ainda prematura a conclusão de que apuberdade normal tenha início mais precoce (8). Admi-te-se que grande parte das crianças avaliadas nesta idadelimítrofe não necessita de tratamento, mas é enfatizadaa associação da telarca ou pubarca precoces com futurasanormalidades endócrino-metabólicas, que necessitamde seguimento clínico longitudinal.

Embora não existam dados nacionais sobre esteaspecto, em nossa experiência meninas com ascendên-cia negra apresentam adrenarca prematura e pilificaçãopubiana precoce com maior freqüência, porém nãoobservamos maior precocidade do desenvolvimentomamário neste grupo étnico.

Não existem evidências de que a antecipaçãopuberal detectada no sexo feminino esteja tambémocorrendo no sexo masculino. Nos meninos, o limiteinferior considerado normal permanece aos 9 anos.

Adicionalmente, sinais puberais isolados (pubar-ca ou telarca) podem estar presentes em idade abaixodos 8 anos, sem que haja associação com aumento sig-nificante da velocidade de crescimento (VC) ou daidade óssea (IO), caracterizando variantes incompletasidiopáticas, como a adrenarca prematura e a telarca pre-matura. Estas situações não têm indicação de tratamen-to por não comprometerem a estatura final.

Embora pacientes com adrenarca prematuranão tenham comprometimento da estatura final ouqualquer repercussão psicossocial, esta entidade devealertar o médico para a investigação de outras anor-malidades clínicas, como a forma tardia da hiperplasiaadrenal congênita e a associação com resistênciainsulínica, a qual poderá, na vida adulta, fazer parte dasíndrome plurimetabólica, quadro complexo queengloba o hirsutismo, obesidade, hipertensão arterial eo diabetes mellitus tipo 2 (9).

Por outro lado, boa parte das crianças que inici-am prematuramente a puberdade apresentam evidên-cias de perda progressiva da estatura final prevista oudesajustes psicossociais. Neste grupo de pacientes, aidade cronológica de apresentação da doença é muitovariável, há grande sobreposição com as crianças nor-

Figura 1. Variações normais do crescimento estatural do desenvolvimento puberal. (valores de estatura média correspon-dentes aos maturadores rápidos, médios e lentos, referido por Marshall e Tanner [5]).



mais e aparentemente não tem se modificado no de-correr no tempo (figura 3).

Essas controvérsias criam uma situação muitasvezes difícil, na qual o diagnóstico da puberdade pre-coce é realizado em crianças normais, ou pode desva-lorizar ou retardar a avaliação de crianças com puber-dade precoce verdadeira, que seriam beneficiadaspelo tratamento clínico. Portanto, é necessário que seconsidere, nas meninas, uma idade intermediária(entre 6 e 8 anos), na qual a necessidade de investi-gação e o uso de medicamentos deva estar nadependência não apenas do simples aparecimento dasmamas, mas da velocidade de progressão da puber-dade e do potencial comprometimento da estaturafinal. A presença de sintomas específicos (doenças doSNC, doenças genéticas, etc), ou de repercussões psi-cossociais secundárias ao início puberal precoce, re-presentam aspectos importantes na decisão de inves-tigar ou tratar a paciente.

Qual a velocidade da maturação puberal?O ritmo evolutivo dos sinais puberais é um aspectoextremamente importante do desenvolvimento pube-ral. Em média, o intervalo entre dois estágios puberaisé de 1 ano, sendo que intervalos inferiores a 6 mesesdevem ser considerados anormais e podem indicar quea menina esteja com puberdade patológica.

Figura 2. Porcentagem de meninas manifestando características puberais (mamas ou pêlos pubianos) de acordo com aidade cronológica e etnia. (valores percentuais médios referidos por Herman-Guiddens ME, et al [7]).

Figura 3. Idade cronológica de início das característicaspuberais em 182 meninas em estados patológicos e emvariantes normais de puberdade. (Dados de 1989 a 1999da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Depto dePediatria da Irmandade da Santa Casa de Misericórdiade São Paulo).



Quando comparadas às crianças com RCCP, ascrianças com ACCP desenvolvem a puberdade numperíodo de tempo mais longo e apresentam VC maiordurante o estirão puberal (10). Estes dados compen-sam possível prejuízo sobre a estatura final determina-do pela antecipação constitucional da puberdade eavanço da idade óssea.

A maturação óssea compromete a estaturafinal?Na apresentação inicial, a estatura da menina compuberdade precoce geralmente está acima do padrãofamiliar. Na ACCP, a VC é superior à média da po-pulação antes mesmo do início puberal e, como jácitado, a amplitude do estirão também é maior.Nesta situação existe avanço proporcional da IO,além de uma estatura projetada adequada em relaçãoao percentil esperado para o padrão familiar, signifi-cando previsão normal da estatura final. No acom-panhamento evolutivo da criança com ACCP, oavanço da IO permanece proporcional ao crescimen-to, com VC aumentada e manutenção da previsão deestatura final. Estes são os principais critérios parasua diferenciação com a puberdade precoce patoló-gica. Na PPC, o avanço da IO é desproporcional-mente maior que o aumento da VC, promovendofechamento prematuro da cartilagem de crescimen-to, o que determina perda da estatura final.

O método escolhido para a determinação da IOé de grande relevância. O método de Greulich-Pyle ésimples e rápido, porém limitado por oferecer grandeintervalo entre os padrões de idade. Este fato impossi-bilita a análise longitudinal comparativa entre a IC e oritmo de progressão da IO. O método de escolha deveser o de Tanner-Whitehouse (TW-20) para 20 núcleosdas mãos e punhos (11,12).

Em condições ideais de avaliação, duas radio-grafias com intervalo mínimo de 6 meses devem serexaminadas pelo mesmo observador.

O que define o início da puberdade?Mesmo tendo determinado a idade normal do inícioda puberdade, necessitamos definir qual o fator desen-cadeador do mesmo.

As alterações físicas da puberdade estão sob ocontrole do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal,cuja atividade aumenta no início da puberdade, evi-denciada pelo aumento do número e amplitude dospulsos espontâneos de secreção das gonadotrofinas(LH e FSH), e também pelo incremento do pico deliberação do LH e FSH em resposta à estimulaçãopelo GnRH (13).

Quais as concentrações hormonais normais napré-puberdade e na puberdade?Tanto em condições basais quanto após estímulo comGnRH nativo (75µg/m2, máximo de 100µg EV embolo) as concentrações do LH e FSH são parcialmentesuperponíveis em crianças pré-púberes e púberes. Estefato limita a utilidade das determinações hormonaiscomo método isolado a ser empregado no diagnósticode puberdade precoce em um caso individual (2). Em-bora ineficazes no diagnóstico do início puberal, após odiagnóstico clínico de puberdade tais determinaçõeshormonais são importantes no reconhecimento do me-canismo gerador do processo (central ou periférico).

Desta forma, a elevação significante do LH (basalou após GnRH) caracteriza a puberdade como de origemcentral ou GnRH-dependente, implicando que o eixohipotalâmico-hipofisário-gonadal esteja ativado. Para queo aumento do LH seja considerado significante, deve-severificar o tipo de ensaio utilizado na sua quantificação.Nos antigos radioimunoensaios (RIE), nos quais eramempregados anticorpos policlonais, apenas elevações doLH superiores a 25mU/mL eram consideradas comodiagnósticas de eixo ativado. Nos ensaios imunorradiomé-tricos (IRME), tal limite foi estimado em 10mU/mL.Ensaios utilizando o método imunofluorimétrico (IFME)apresentam valores de corte ainda mais baixos e diferentespara os dois sexos, sendo de 9,6mU/mL nos meninos ede 6,9mU/mL nas meninas. Devido à sua especificidadee alta sensibilidade, o IFME parece ser capaz de reco-nhecer o início da puberdade mesmo com medidas emcondições basais, onde se observam valores de LH >0,6mU/mL (14). A relação LH/FSH > 1 também é maisfreqüente em indivíduos púberes (15).

Quanto aos esteróides sexuais, a elevação persis-tente da testosterona em meninos (IFME > 19ng/dL;RIE > 30ng/dL) é um dado adicional bastante útil e fre-qüentemente associado a volume testicular ≥ 3cm3. Nasmeninas, a quantificação do estradiol não identifica o iní-cio da puberdade. Algumas meninas apresentam concen-trações plasmáticas de estradiol em nível puperal e outrasem concentrações abaixo do limite de detecção do méto-do. O DHEA-sulfato é um bom marcador do início daatividade adrenal, confirmando a adrenarca bioquímica eapresentando boa correlação com o início da pubarca,mas não possui qualquer valor preditivo sobre a matu-ração gonadal (gonadarca), não sendo, portanto, umexame útil na determinação do início puberal.

O que podemos esperar no diagnóstico porimagem?Em geral, os métodos de investigação por imagem sãode pouca utilidade para o diagnóstico da puberdade,



mas de grande importância na investigação da etiolo-gia do processo. A ultra-sonografia pélvica e abdomi-nal é um método simples, rápido e não invasivo natriagem inicial de cistos ou tumores gonadais eadrenais. O aumento do volume ovariano ou uterino élento no início da puberdade e só se torna evidentenuma fase mais tardia, quando o diagnóstico definiti-vo da puberdade já foi estabelecido pelo exame clíni-co. Adicionalmente, a presença de pequenos cistosovarianos é comum em crianças pré-puberes (16).

A tomografia de alta resolução e especialmentea ressonância magnética têm papel fundamental naavaliação etiológica da puberdade precoce GnRH-dependente. A RM tem boa resolução para as regiõesdo SNC habitualmente envolvidas no mecanismo de-sencadeante da puberdade precoce central, como ohipotálamo, III e IV ventrículos e a região da pineal,podendo evidenciar anormalidades não visualizadas natomografia convencional.

Por que devemos tratar a puberdade precoce?São dois os principais problemas relacionados com odesenvolvimento puberal precoce: a baixa estatura e ospossíveis distúrbios psicossociais que a criança podeapresentar.

O avanço desproporcional da maturação óssea,secundário ao efeito dos esteróides sexuais, determinao fechamento prematuro da cartilagem de crescimentoe reduz a estatura final. Em idade adequada, o blo-queio da liberação das gonadotrofinas e conseqüentesupressão da liberação dos esteróides gonadais é capazde prevenir ou mesmo recuperar a perda da estatura.

Além disso, os esteróides gonadais são respon-sáveis pela progressão das características puberais eparte das mudanças do comportamento observadasdurante esta fase. Apenas em um número reduzido decasos a necessidade de tratamento é determinada pelaintensidade destas alterações psicossociais, visto que amaior parte dos pacientes não apresenta qualqueralteração comportamental no momento do diagnósti-co ou ao final da adolescência (17).

O controle da progressão puberal pode reduziro grau de ansiedade dos familiares e o risco de abusosexual a que estas crianças estão sujeitas. Podem aindaatuar de maneira benéfica na fertilidade futura e naredução do risco de câncer de mama associado àmenarca precoce (18).

Todas as crianças com puberdade precoceGnRH-dependente necessitam tratamento?Os quadros de telarca precoce, que cursam sem pu-barca, sem aceleração da maturação óssea, com VC e

previsão da estatura final normais, não requerem trata-mento. A pubarca precoce sem outros sinais de puber-dade também não requer tratamento. Sugere-se quehaja um continuum da puberdade que vai desde atelarca precoce idiopática até a puberdade precoce ver-dadeira. Assim, Pescovitz e cols. (19) dividiram asmeninas com sinais puberais precoces em 6 grupos: 1)telarca isolada e sem pubarca, aceleração do cresci-mento ou avanço da IO; 2) telarca e avanço da IO massem pubarca ou aceleração do crescimento; 3) telarcae pubarca mas sem avanço da IO e aceleração docrescimento; 4) telarca, aceleração do crescimento eavanço da IO mas sem pubarca; 5) telarca e pubarca eavanço da IO e/ou aceleração do crescimento; 6)telarca, pubarca, aceleração do crescimento e avançoda IO. Os grupos 1 e 2 tinham resposta de secreçãopredominante do FSH ao estímulo pelo GnRH. Ogrupo 6 tinha resposta predominante do LH e os gru-pos intermediários (3, 4 e 5) apresentavam respostasvariáveis tanto do LH como do FSH ao estímulo peloGnRH, sendo que algumas meninas tinham respostaspredominantes do LH e outras do FSH.

O grupo de meninas descritas por Palmert ecols. (6), com puberdade precoce de evolução lenta ounão sustentada e que poderiam estar relacionadas aosgrupos intermediários descritos acima por Pescovitz ecols., apresentava telarca e pubarca pecoces. A maioriaeram altas para a idade cronológica mas baixas para aIO, o que pressupõe baixa estatura final. Entretanto,todas apresentavam resposta pré-puberal ao teste deestímulo pelo GnRH e por isso não foram conside-radas candidatas ao tratamento com GnRH-agonista,tendo o grupo atingido a estatura final compatível coma familiar e a idade da menarca foi de 11,0 ± 0,4 anos.A conclusão do autor foi que meninas com puberdadeprecoce de evolução lenta ou não sustentada nãorequerem tratamento.

Como visto, pelo espectro de apresentação,nem todas as meninas com sinais puberais precocesnecessitam de tratamento.

Quem deve ser tratada?Variáveis ou definições a serem analisadas: 1) idade doinício da puberdade; 2) definição de “significanteavanço da idade óssea”; 3) definição de “diminuiçãoda previsão da estatura final” e 4) valor da respostapuberal do LH.

Como discutido no início desta revisão, a indi-cação de tratamento não deve estar vinculada apenas àidade de apresentação dos sinais puberais, mas também àrapidez de sua progressão com previsão de perda daestatura final. Nestes casos, a investigação e o tratamen-



to devem ser instituídos o mais breve possível. Váriosestudos correlacionam a eficiência terapêutica à menoridade de manifestação e de tratamento da puberdadeprecoce, em especial antes dos 5 a 6 anos de idade (20).O tratamento de meninas com puberdade rapidamenteprogressiva, porém de início entre 8 e 10 anos, nãomostra qualquer benefício sobre a estatura final (21).

Portanto devem ser tratadas as crianças comsinais de desenvolvimento puberal precoce, com sig-nificante avanço da IO e aumento da VC, comdiminuição da previsão da estatura final e com respos-ta de secreção puberal do LH ao estímulo pelo GnRH.

Qual é o melhor tratamento?O acetato de medroxiprogesterona e o acetato deciproterona foram utilizados durante muitos anos nocontrole da progressão dos caracteres sexuais empacientes com puberdade precoce. Porém, a presençade vários efeitos colaterais e a baixa efetividade em blo-quear ou recuperar a perda estatural fez com que estesfármacos não sejam mais empregados nesta situação.

O tratamento de pacientes com puberdade pre-coce GnRH-dependente utiliza análogos agonistashiperativos do GnRH (GnRHa). Estes fármacos causamestímulo inicial de poucos dias, seguido de supressãomantida da secreção de gonadotrofinas. Isto ocorre ini-cialmente por uma redução do número de receptores doGnRH (down-regulation) nos gonadotrofos hipofisários,seguida da dessensibilização dos receptores pordesacoplamento do sinal de transdução intracelular (22).A redução da atividade gonadotrófica se deve à menorprodução da subunidade β do LH, que ocorre em con-comitância com a elevação da subunidade a do LHdurante o tratamento com o GnRHa (23).

Embora sejam disponíveis no mercado apresen-tações para uso nasal e subcutâneo diário, os GnRHade liberação lenta (depot) para uso intramuscular ouimplante subcutâneo podem ser aplicados a cada 4semanas, permitindo maior adesão e efetividade aotratamento. Devem ser empregados na dose inicial de

3,75mg, aplicada uma vez a cada 4 semanas. Em nossaexperiência, raramente é necessário para a supressão dapuberdade o uso do GnRHa com intervalo de apenas3 semanas. Formulações contendo o triplo da dosetêm sido usadas em aplicações a cada 3 meses no trata-mento do câncer de próstata e parecem ser eficazes nascrianças com puberdade precoce, com resultadossemelhantes ao uso clássico mensal (24). A tabela 1resume as principais características dos GnRHa depotdisponíveis em nosso meio.

O objetivo do tratamento tem sido o de mantercompletamente suprimida a liberação das gonadotrofi-nas. Isto pode ser confirmado pela realização do testedo GnRH precedendo a aplicação do GnRHa ou pelasimples determinação das gonadotrofinas 2 horas apósa aplicação GnRHa. Embora ainda haja certa discussãoa respeito do impacto desta supressão excessiva sobreo crescimento estatural ou sobre o pico de massa óssea,os estudos não têm demonstrado qualquer repercussãonegativa definitiva. O estímulo permanente dos ago-nistas sobre os gonadotrofos não parece exercer açãoproliferativa sobre o tecido hipofisário, não estandohabitualmente associado ao aparecimento de adeno-mas hipofisários.

Uma vez estabelecido o diagnóstico de puber-dade precoce GnRH-dependente, o início do trata-mento deve ser imediato evitando-se assim maiorperda ou mesmo permitindo a recuperação da estaturafinal. A recuperação ou certo ganho na estatura finaldas pacientes tratadas com GnRHa tem sido correla-cionada, entre vários fatores, à IO e estatura nomomento da suspensão do tratamento. A maior partedos autores sugere que os melhores resultados sãoobtidos com a suspensão do GnRHa entre os 12 e12,5 anos de IO na menina (25) e entre os 13 e 13,5anos de IO no menino (26).

Quais são os resultados com o uso de GnRHa?Existe um consenso de que os GnRHa determinam aparada da progressão ou mesmo a involução da maior

Tabela 1. Agonistas hiperativos do GnRH (GnRHa) de liberação lenta (depot).

Lupron® Neo-decapeptyl® Zoladex®Características (leuprolide) (triptorelina) (gozerelina)

Potência (*) 20 35 150Afinidade ao receptor 12 10Ligação protéica 20 27Dose (µg/kg/mês) 150 - 300 60Via de administração IM IM SC - implanteApresentações (mg/fr) 3,75 / 7,5 / 11,25 3,75 3,6

(*) Relativa ao GnRH nativo



parte dos sinais puberais de pacientes com puberdadeprecoce. Porém, a experiência dos diversos gruposquanto à eficiência do tratamento na recuperação daperda estatural é bastante discrepante (27-32). Dife-renças nos resultados observados devem-se a variaçõesdas características de cada casuística, diferentescritérios de diagnóstico, idade de início e duração dotratamento, tipo de análogo empregado e variávelcritério para a suspensão do tratamento. Apenas partedos estudos comparam a estatura final obtida com aestatura-alvo familiar.

De forma geral, admite-se que o tratamentocom GnRHa, indicado nos casos com aceleraçãodesproporcional da IO e perda da estatura final pre-vista, seja capaz de impedir a progressão da perda emesmo de produzir ganho na estatura final. Os me-lhores resultados foram obtidos em meninas com ICinferior a 6 anos, com maior avanço da IO e tratadasaté que a IO tenha atingido por volta de 12 anos.

A estatura final observada é geralmente 4 a 7cmmaior que a estatura prevista no início do tratamento,porém 5 a 7cm abaixo do padrão familiar e usualmenteabaixo da média normal para a população geral (33).

Existem efeitos colaterais com o uso do GnRH alongo prazo?Estudos prospectivos avaliando pacientes com puber-dade precoce antes e ao término do tratamento, bemcomo ao final do crescimento, têm demonstrado nãohaver qualquer impacto significante da terapêuticasobre a proporção entre os segmentos inferior e supe-rior, assim como sobre o pico de massa óssea (34).Apesar disso, alguns autores encontraram uma tendên-cia à redução da densidade mineral óssea durante otratamento com GnRH, a qual pode ser prevenida pelasuplementação oral com 1g de gluconato e carbonatode cálcio (35).

Não existem evidências de anormalidade evolu-tivas do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal após asuspensão do tratamento com GnRH. O aumento dovolume ovariano foi observado em algumas pacientescom hamartoma hipotalâmico (36). A menstruação éreiniciada rapidamente (6 a 12 meses) em pacientesque já haviam tido a menarca antes do tratamento.Nos casos sem menarca prévia, o intervalo entre a sus-pensão do tratamento e o primeiro episódio menstru-al é extremamente variável. Não há descrição de efeitosnegativos do GnRH sobre a fertilidade e nos poucosrelatos disponíveis, o fármaco parece ser seguro aosdescendentes das pacientes tratadas (37).

Obesidade, definida como IMC > p95 para aidade e sexo, foi descrita em 22% das meninas ao final

do tratamento com GnRHa, sendo que 86% das mes-mas já eram obesas antes do início do tratamento. Nosmeninos, a prevalência de obesidade foi de 31% aofinal do tratamento, sendo 71% destes já obesos previ-amente. Não houve piora do grau de obesidadedurante o uso do análogo (38). Outros autores su-gerem ganho predominante da massa gorda emrelação à massa magra, quando os pacientes tratadoscom GnRHa são comparados a controles normais ajus-tados para o estágio puberal (39).

São escassos os relatos sobre efeitos adversosdurante o uso dos GnRHa (40). Podem ocorrer alte-rações locais como eritema, enduração e abscesso,provavelmente relacionados ao veículo contendo ácidoslático e glicólico, que acabam por interferir na absorçãodo medicamento. Efeitos sistêmicos transitórios tambémsão observados e incluem cefaléia, ondas de calor edepressão (41), que podem ser devidos à redução brus-ca da concentração dos esteróides sexuais ou à elevaçãoinicial das gonadotrofinas, de forma semelhante ao queocorre próximo à menopausa. A presença de convulsõesfoi descrita com mais freqüência em pacientes comhamartomas tratados com GnRHa (36), porém não háoutros relatos de que este seja um efeito direto da me-dicação, mas sim de que se deva à predisposição destegrupo de pacientes.

Quando associar o uso do GH?A diminuição da VC é um efeito esperado com o usodo GnRHa, porém o grau de redução pode ser muitointenso em alguns casos, impedindo a adequada recu-peração estatural durante o tratamento. A estaturafinal pode ainda ficar muito abaixo da estimada pois osmétodos de previsão geralmente a superestimam, deforma que, após a suspensão do tratamento, existe rá-pida maturação óssea não acompanhada da correspon-dente aceleração da VC, o que distorce o padrão decrescimento inicialmente previsto.

Têm sido descritas anormalidades da secreção doGH, IGF-1 e IGFBP-3 em pacientes com puberdadeprecoce, tanto antes quanto durante o tratamento comGnRHa (42,43). Durante o tratamento, crianças comVC < 4cm/ano apresentam menor secreção noturna doGH e reduzido pico de secreção durante testes farma-cológicos (44). A redução do IGF-1 e concomitanteelevação da IGFBP-3 podem reduzir a fração biologica-mente ativa do IGF-1 e estar relacionado à baixa VC.Muito mais que a um efeito direto do tratamento comGnRHa, a redução da concentração de GH tem sidocorrelacionada ao aumento do IMC (45).

Pacientes com VC lenta durante o uso doGnRHa podem ser tratados com a associação de GH



(0,1 a 0,15UI/kg/dia) e habitualmente duplicam aVC sem aumento significante do ritmo de maturaçãoóssea. O ganho médio na estura final foi de 13,6cm nogrupo tratado com a combinação GnRHa + GH(0,15UI/kg/dia) e de 6cm no grupo tratado apenascom o GnRHa (46). São necessários mais estudos paraque se defina com melhor clareza o grupo de pacientesque deva ser tratado com esta associação de fármacos.

ConclusõesA definição de puberdade precoce deve ser revista: a)qual é a idade normal do início da puberdade? b) quaisos valores considerados normais para as gonadotrofi-nas, em condições basais e após o estímulo peloGnRH, para se caracterizar o início da puberdade?

Nem todas as crianças com “aparente” puber-dade precoce necessitam de tratamento, especialmenteas meninas com puberdade precoce de evolução lentaou com puberdade precoce não sustentada.

Casos duvidosos com idade cronológica entre 6e 8 anos, discreto avanço da idade óssea e previsão daestatura final próximo ao padrão familiar irão se bene-ficiar com o tratamento? Ainda não temos uma respos-ta satisfatória. As pacientes devem ser cuidadosamenteseguidas considerando-se a velocidade da progressãodos sinais puberais, o ritmo do avanço da idade ósseae do crescimento, se está havendo perda da estaturafinal e o valor do LH após estímulo pelo GnRH. Ape-nas com a análise cuidadosa desses dados iremos optarou não pelo tratamento medicamentoso com oGnRH-agonista.

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