carcinoma hepatocelular dx y tto

r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):514524

Revista da

ASSOCIAO MDICA BRASILEIRA

www.ramb.org .br

Artigo d

Carcindiagn

Marcos Jos Guia Servico deb Faculdadec Faculdade d Centro de

informa

Histrico do a

Recebido em

Aceito em 2

On-line em 1

Palavras-cha

Carcinoma

Terapia

Diagnstico

Hepatite B

Hepatite C

Neoplasias

Keywords:

Hepatocellu

Therapy

Diagnosis

Hepatitis B

Trabalhoe Oncobiolo

Autor parE-mail:

0104-4230/$http://dx.doe reviso

oma hepatocelular: epidemiologia, biologia,stico e terapias

Antnio Gomesa, Denise Goncalves Priolli b,lherme Tralhoc,d e Maria Filomena Botelhoa,d,

Biofsica, Instituto Biomdico de Investigaco da Luz e Imagem, Coimbra, Portugal de Medicina, Universidade de So Francisco, Braganca Paulista, SP, Brasilde Medicina, Departamento de Cirurgia, Cirurgia 3, Hospitais Universitrios de Coimbra, Coimbra, PortugalInvestigaco em Meio Ambiente, Gentica e Oncobiologia, Coimbra, Portugal

es sobre o artigo

rtigo:

18 de junho de 2012

3 de maro de 2013

4 de setembro de 2013

ve:

hepatocelular

do fgado

r e s u m o

O carcinoma hepatocelular o quinto tipo de cncer mais comum em homens e o stimo

em mulheres, diagnosticado todos os anos em mais de meio milho de pessoas por todo

o mundo. Em Portugal, sua incidncia e mortalidade so baixas, comparativamente a

outros tipos de cnceres. No Brasil, no municpio de So Paulo, segundo dados divulgados

pelo Sistema nico de Sade (SUS), a incidncia do cncer primrio de fgado foi de 2,07/

100.000 habitantes. Apesar de a grande maioria dos casos (85%) afetar principalmente pases

em desenvolvimento, sobretudo onde a infeco pelo vrus de hepatite B (HVB) endmica,

a incidncia em pases desenvolvidos cada vez maior. Esta patologia est associada a

inmeros fatores de risco no s ambientais, mas tambm genticos, os quais, cada vez

mais, despertam interesse na procura pelo melhor conhecimento da patologia, muito

associada ainda a diagnsticos tardios e maus prognsticos. Dos tratamentos disponveis,

poucos doentes so aqueles que usufruem das suas escassas vantagens, estimulando cada

vez mais a pesquisa de novas formas de teraputica. Esta reviso pretende, de forma breve

mas completa, identicar fatores de risco, vias moleculares e bioqumicas, siopatologia,

diagnstico e possveis abordagens clnicas do carcinoma hepatocelular.

2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Hepatocellular carcinoma: epidemiology, biology, diagnosis, andtherapies

lar carcinoma

a b s t r a c t

Hepatocellular carcinoma is the fth most common cancer in men and the seventh in

women, as is diagnosed in more than half a million individuals worldwide every year.

In Portugal, its incidence and mortality rates are low compared to other types of cancers.

In Brazil, in the city of So Paulo, according to data released by the Brazilian Unied Health

System (Sistema nico de Sade - SUS), the incidence of primary liver cancer was 2.07/

100,000 inhabitants. Although the vast majority of cases (85%) mainly affect developing realizado no Instituto Biomdico de Investigaco da Luz e Imagem, e no Centro de Investigaco em Meio Ambiente, Genticagia, Coimbra, Portugal.a [email protected] (M.F. Botelho).

see front matter 2013 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.i.org/10.1016/j.ramb.2013.03.005

r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):514524 515

Hepatitis C

Liver neoplasms

countries, especially where infection by hepatitis B virus (HBV) is endemic, the incidence

in developed countries is increasing. This pathology is associated with several risk factors,

o gen

ease,

reatm

earch

ident

poss

Carcinom

O hepatocacncer primprincipais ccnceres, sque a faz pode ser chepatite, oua regeneraco risco deO CHC temaltssimo comumentfase sintomde vida mdos tratamen

O CHC crias, o tobservado comuns notem origemos canais bcas primro angiossarepitelioide heptico pr

Anualmmilho de mados reveconsequen60.200 novocer o quinto(g. 1).1,2

Em Portcomparativdados do Gtipos de ctipo de patrelacionadatituto Naci979 bitos pintra-hept

A Organa segunda devido sunente africCHC baixa

ia. Eoresdos Tcas.aiorses cia

te B a. Oroxi

do fs muHC rtornontribplicouou dado, comculttoras

presegua inc0 habdo u

parca deestimugere

para femas de00.00tivam

s dnot only environmental but als

better understanding of this dis

poor prognosis. Of the available t

ges, increasingly stimulating res

review aimed to briey but fully

pathophysiology, diagnosis, and

a hepatocelular

rcinoma ou carcinoma hepatocelular (CHC) orio do fgado, ou seja, o cncer derivado das

lulas do fgado os hepatcitos. Como os demaisurge quando h mutaco nos genes de uma clulase multiplicar desordenadamente. Essa mutacoausada por agentes externos, como o vrus da

pelo excesso de multiplicaces das clulas, comoo crnica nas hepatites crnicas, o que aumenta

surgimento de erros na duplicaco dos genes. por caracterstica ser muito agressivo, com

ndice de bito aps o incio dos sintomas, maise ictercia e/ou ascite. Se for detectado apenas natica, o paciente sem tratamento tem expectativaia inferior a um ms, sendo que mesmo nessa fasetos disponveis so limitados e pouco ecazes.onstitui 70-85% das neoplasias hepticas prim-umor primrio do fgado mais frequentementee se constitui em um dos tumores ma lignos mais

mundo. Por outro lado, o colangiocarcinoma, que nos colangicitos, clulas epiteliais que revestemiliares, constituem 10-15% das neoplasias hepti-ias. Os restantes 5% so tumores incomuns, comocoma primrio heptico, o hemangioendoteliomaheptico, o hemangiopericitoma, ou o linfomaimrio.ente, o CHC diagnosticado em mais de meiopessoas em todo o mundo. Os ltimos dados esti-lam 748.300 novos casos de CHC e 695.900 mortostes a esta doenca. Na Europa, foram diagnosticadoss casos no ano de 2008, tornando este tipo de cn-

mais comum em homens e o stimo em mulheres

ugal, a taxa de incidncia desta patologia baixa,amente com outros tipos de cncer, de acordo comLOBOCAN 2008, representando 1,1% de todos osnceres. Quanto mortalidade associada a este

e a Bahos tumsileira Hepti

A mnos paincidnhepatisaarianpico apcncerentre a

O C(HVC) dos, coque tricontin

Os pasessos, dipromonsticoPaulo, (SUS), 100.00existinvidadepresen

As 2008 stanteso sexoAs taxe 1,1/1respec

Fatoreologia, responsvel por 2% de todas as mortess com cncer.3 S no ano de 2011, segundo o Ins-onal de Estatstica de Portugal, foram registadosor tumores malignos do fgado e das vias biliaresicas, 84 casos a mais que no ano anterior.4

izaco Mundial da Sade (OMS) aponta o CHC comocausa de bito por cncer na espcie humana,a alta incidncia no Oriente, em reas do conti-ano e do Pacco oeste. No Brasil, a incidncia de, sendo mais alta em estados como o Esprito Santo

Os principapelo HVB ede lcool, aatose hepfatty liver dimatose herhepatite auA distribuiCHC altame grupo tnetic, generating an increasing interest in attaining a

which is still associated with very late diagnosis and

ents, few patients benet from their scanty advanta-

of new forms of treatment against this disease. This

ify risk factors, molecular and biochemical pathways,

ible clinical approaches of hepatocellular carcinoma.

2013 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

m So Paulo, o CHC o quinto em frequncia entre do aparelho di gestivo, segundo a Associaco Bra-ransplantados de Fgado e Portadores de Doencas

ia de casos desta doenca, cerca de 85%, ocorreem desenvolvimento, sendo as maiores taxas dedescritas em regies onde a infeco pelo vrus da(HVB) endmica: Sudeste Asitico e frica Sub-

CHC raramente ocorre antes dos 40 anos e atingemadamente aos 70 anos. A taxa de prevalncia dogado entre os homens 2-4 vezes maior que a taxalheres.elacionado com a infeco pelo vrus da hepatite Cu-se causa em maior ascenso nos Estados Uni-uindo para a crescente incidncia do CHC no pas,u, enquanto a taxa de sobrevivncia em cinco anosabaixo dos 12%.s epidemiolgicos referentes ao CHC em algunso Brasil e Portugal, continuam exguos e disper-ando a organizaco e o planejamento de atividades

de sade, com impacto na prevenco e no diag-coce da patologia. No Brasil, no municpio de Sondo dados divulgados pelo Sistema nico de Sadeidncia do cncer primrio de fgado foi de 2,07/itantes. A idade mdia dos doentes foi de 54,7 anos,ma relaco masculino/feminino de 3,4:1. A positi-a HbsAg foi de 41,6%; para o anti-HVC, de 26,9%;

alcoolismo crnico, de 37%; e de cirrose, de 71,2%.5

ativas realizadas pelo GLOBOCAN referentes am que a taxa de incidncia de 3,5/100.000 habi-

o sexo masculino e de 1,2/100.000 habitantes parainino, traduzindo-se em 477 novos casos por ano.

mortalidade so, segundo a mesma fonte, de 3,40 habitantes para o sexo masculino e feminino,ente.

e riscois fatores de risco para o CHC incluem a infeco HVC, as doencas hepticas derivadas do consumo

exposico a aatoxinas e, principalmente, a este-tica no alcolica (NAFLD do ingls Non-alcoholicsease).6 Causas menos comuns incluem a hemocro-editria (HH), a decincia da Alfa1-Antitripsina, atoimune, algumas porrias e a doenca de Wilson.co desses fatores de risco entre os doentes comente varivel e depende de regio geogrca, raca

ico.7

516 r e v a s s o c m e d b r a s . 2 0 1 3;5 9(5):514524

2,5Casos/100 000 pessoas

4,0 6,0 9,3 9,4

Figura 1 Variaco regional das taxas de incidncia de CHC (idade padronizada). As taxas de incidncia apresentadas(nmero de casos por 100.000 habitantes) so referentes a ambos os sexos e todas as idades.106,107.

A maioria dos fatores de risco leva formaco e progres-so de cirrose, que est presente em 80-90% dos doentes comCHC. O risco cumulativo em cinco anos para que doentes por-tadores de cirrose desenvolvam CHC varia entre os 5% e 30%,dependendo da causa, com o maior risco entre os infetadoscom HVC, regio geogrca ou grupo tnico 17% nos EUA e30% no Japrisco para p

escalates adultosenquanto, mente todo

onde a infeco por HVB vertical, cerca de 90% das pessoasinfectadas sofrem evoluco crnica da doenca, com frequenteintegraco do vrus no DNA hospedeiro.9,10 A relaco entreHVB e cncer varia muito segundo os pases considerados e ostipos de provas laboratoriais utilizadas para o diagnstico dadoenca,11 o que est sendo modicado com as novas tcnicas

gnssar d0% ate

nfeccara

53

p

Figura 2 o, por exemplo e o estgio da cirrose, com o maioracientes com a doenca descompensada.8

mundial, aproximadamente 50% de todos os doen- com CHC sofrem de infeco crnica com HVB,em criancas, essa associaco ocorre em pratica-s os casos. Em zonas endmicas da sia e da frica,

de diaApe

entre 7sequencom idade p

DiabetesObesidadeSndromeMetablica

Aflotaxinas

PredisposioGentica

OutrosLeses do DNAMutao da TP

Aumento de NO

Cancergenos

VrusVHB/VHClcoolTabaco

Cloreto deVinilo Hepatite crnica

cirrose

Ativao da protenado ncleo do VHC

Ligao p53

Ligao p53

formao de

Ativao da

Inibe a via do

Inibe a expressoda p21WAF

ROS.

Diminuio daexpresso da

Ativao da

Ativao doWnt/-catenina

Wnt/-cateninaIL-8; TNF; TGF- 1;

TGF-.

EGFR.

Sobrexpresso Displasia

Sobrexpressodo TNF- e INF-

Rea

o inflam

atria

Muta

o da

p53

Disfun

o da

Rb

Rege

nera

o he

Inativa

o da

p16

Transativao da HBx

do VEGF.

Induz a

E-caderina

Eventos moleculares no desenvolvimento das etapas do carcinomtico, em especial de PCR.e o HVB poder causar CHC na ausncia de cirrose,

80% dos doentes sofrem de cirrose heptica con- infecco com HVB. O risco de CHC entre pessoaso com HVB, aqueles que apresentam positivi-antgeno de superfcie de Hepatite B (AgHBs),

a p53Me

tilao

aberr

ante

do DN

A

ticaCHCprecoce

CHCAvanado/Metasttico

Disfun

o da

Rb

Ativa

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Muta

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Redu

o da

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sso

da p2

1WAF

1/ClP1

Inativa

o da

E-cad

erina

a hepatocelular.39,4648,50,5356,5861,63,6567,7074.


maior em homens idosos expostos h muito tempo ao vrus,que apresemicotoxinaapresentam(HVD), tmforam infecmado de Ccom HVC, cparte do risavancada o

Um estutrou que a jovens aduna dcada de 1970. Essresultado ddependentedescrito o p

Marcado90% dos p30-50% nosentre indivno momenvrus da imvavelmentee prolonga60 g, tomande risco belada indepede 1,5-2,0, qa infecco HVB.16

O desengue, para ode 1990, redassociada a0,3% nos EUtra HVB paimunoglobureduziu draTaiwan, a inuniversal p100.000 cria

A incidde doadorelatncia demento de cno ser vicasos de CO desenvolainda no vrus. Para o tratamenreduco da

Diversostram que 3infeco croutras causalteraces tose hepti

estudos de coorte com base populacional de EUA, Escandin-iwan e Japo, o CHC foi 1,5-2,0 vezes mais frequente em

do ladodia,olveo dit pquas

se ausa entrtivaso, dseso risco nmeclipdcomivac), qusuliaatentpergs doela Aal TPnte nliinasnvolv

ole

o eatorestiga

adosnfecos nismospedndos poB em

p.ex.4244

racorticu,5-kade ditos rmaue a

genrio es centam histria familiar de CHC, foram expostos as do tipo aatoxinas, consomem lcool ou tabaco,

coinfecco por HVC ou vrus de hepatite delta nveis elevados de replicaco viral de HVB, e/outados por HVB do gentipo C.10,1215 O risco esti-HC 15-20 vezes maior entre pessoas infectadasomparativamente a no infectados, sendo a maiorco adicional limitada queles com brose hepticau cirrose.16

do da anlise molecular evolucionria demons-infecco por HVC ocorreu em grande nmero deltos no Japo na dcada de 1920, no sul da Europae 1940 e na Amrica do Norte nas dcadas de 1960es casos, na Amrica do Norte, ocorreram comoa partilha de agulhas contaminadas entre toxico-s e devido a transfuses sanguneas,17 tendo sidorimeiro caso em 1989.res de infecco por HVC so encontrados em 80-acientes com CHC no Japo, 44-66% na Itlia e

Estados Unidos.7 Os fatores de risco para HCHduos infetados com HVC incluem idade avancadato da infeco, sexo masculino, coinfecco com ounodecincia humana (HIV) ou com HVB e, pro-, diabetes ou obesidade.1821 O consumo abusivodo de lcool, denido pela ingesto diria de 40-do bebida padro contendo 13,7 g de lcool, fatorm-estabelecido para o CHC, quer de forma iso-ndente, com um aumento do risco por um fatoruer combinado com outros fatores de risco, como

por HVC ou, em menor grau, com a infecco com

volvimento de rastreio ecaz ao doador de san- HVB na dcada de 1980 e para o HVC na dcadauziu drasticamente a incidncia de hepatite viral

transfuses, reduzindo suas taxas de 33% paraA.22 O desenvolvimento de vacinas ecazes con-ra pr-exposico proltica e a combinaco comlinas da hepatite B para ps-exposico prolticasticamente a incidncia da infeco de HVB.23,24 Emcidncia de CHC em criancas depois da vacinacoelo HVB reduziu de 0,70 para 0,35 casos porncas.25

ncia de HVC tambm diminuiu aps o rastreios de sangue, em 1990, mas devido ao tempo de

20 anos, desde a infecco aguda at ao apareci-irrose e de CHC, o impacto da diminuico do HVCsto antes de 2015. esperado que a incidncia deHC relacionados com o HVC continue a diminuir.vimento de vacina ecaz para a infecco por HVCocorreu devido elevada taxa de mutaco dodoentes com infecco crnica pelo HVB ou HVC,to com o interferon alfa tem sido associado

incidncia de CHC.2628

estudos conduzidos em pases ocidentais mos-0% a 40% dos doentes com CHC no apresentavamnica por HVB ou HVC, sugerindo a presenca deas para a doenca. Alguns pacientes apresentaramclnicas ou bioqumicas compatveis com estea-ca, como obesidade ou sndrome metablica. Em

via, Taobesoscontroem mdesenvnos nque ese em parecePor cadireta estimaContudnos paseja, delevad

Os daco livres ral, at(IKK-hiperin

As so pogos (Ascomunsada ptumortivamemeta-aaatoxo dese

Vias m

A relace os fde inveadequ

A idistintmecando hoO segugnicado HVgenos,TRAP1prolifeem pados (16varied

Mutransfociam qalgunsequilbmotoreque em no obesos.2932 Vrios estudos de casoss e alguns estudos de coorte demonstraram que,

o CHC tem probabilidade duas vezes mais de ser em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 do queabticos.33,34 A esteatose heptica no alcolica,resente em praticamente 90% de pessoas obesase 70% de pessoas com diabetes mellitus tipo 2,presentar como possvel fator de risco para CHC.35

dos escassos dados que estabelecem associacoe a progresso de esteatose heptica e CHC, as

atualmente disponveis do risco no so claras.evido elevada incidncia da sndrome metablica

ocidentais, qualquer aumento, por menor queo de obesidade ou diabetes podem traduzir-se emmero de casos de CHC.anismos patognicos envolvidos incluem peroxi-ica e estresse oxidativo, com produco de radicaiso passo para a iniciaco e a promoco tumo-o crnica do inibidor da quinase kappa betae leva inamaco, e brose heptica, devido nemia e hiperglicemia.36

toxinas, em especial a aotoxina B1 (AFB-1),es carcingenos hepticos produzidas por fun-illus avus e Aspergillus parasiticus), contaminantess cereais armazenados.37 Mutaco gentica cau-FB-1 no cdo 249 no eixo 7 do gene supressor

53 (transverso GC para TA) foi identicada e posi-correlacionada com a exposico aatoxina emses composta por 49 estudos.38,39 Alm disso, as

so sinrgicas com a infeco crnica por HVB paraimento de CHC.11

culares do hepatocarcinoma

ntre as vias moleculares da hepatocarcinogneses de risco associados a esta patologia motivoco, objetivando a quimioprevenco e tratamento

, personalizados e ecazes do CHC (g. 2).o crnica por HVB envolve trs mecanismosa mediaco da hepatocarcinognese. O primeiro

envolve a integraco do DNA viral ao genomaeiro, induzindo instabilidade cromossmica.40,41

mecanismo proposto envolve vrias mutacesr inserco, resultando na integraco do genoma

locais especcos que podem ativar genes end-., RAR (receptor do cido retinico) , ciclina A eO terceiro mecanismo envolve a modulaco da

celular por meio da expresso de protenas virais,lar a protena X do HVB (HBx), com 154 aminoci-Da), que pode transativar ou sobre-expressar umae genes virais e celulares.44,45

estudos relacionam a HBx com o processo deco maligna que ocorre no CHC. Estudos eviden-

HBx pode coativar o processo de transcrico dees celulares e virais importantes, coordenando ontre a proliferaco celular e a apoptose.46,47 Pro-lulares de genes associados proliferaco, como a


interleucina 8 (IL-8), o fator de necrose tumoral (TNF), o fatorde transforfator de crcomo fator

A HBx cascatas sitribuindo pciclo celulagenes, comEstudos tampode ativaprotena pcatenina cida quinasefosforilacodo glicogn

Outro mCHC pelatranscricoEsses mecdiminuicocatenina naumentada alvo de dGSK-3.57 D-cateninavia como a

Tal comDNA de vrprotena-prtes da p53,reprimir a tHBx sobre das clulaspode tambsobrexpresdo endotlcondico d

Estudossividade aocasos de CContrariamintegrado asas interachepatocarcdo HVC adada, j quhepatocarccelular, da

Essa prROS por malm de sinteraco ccar o fato p21WAF1, lecelular.47

As vias Rtena do nTGF- e atitambm de

da -catenina em CHC de pacientes com HVC aproximada- o dobro, comparando as outras causas.68

o jmen

es carodundonesa vianio

nas molscen

impada tanteexpr

e INos hA deticarnadoativor seneseexpodo, estar sos dnandes HC

ugereidaslaresrmanvolatam

mas

tomaHC aproinal

espdiste6%),sinaia e

gia

nstio. Ao, deros fmaco do crescimento (TGF-1) e o receptor doescimento epidrmico (EGFR) so ativados, assimes de transcrico, com a transativaco da HBx.48,49

tambm parece estar envolvida na ativaco denalizadoras envolvendo a via Ras/Raf/MAPK, con-ara a desregulaco de pontos de vericaco dor,50 bem como para a ativaco de diversos onco-o o c-myc, c-jun e o c-fos, no citoplasma.51,52

bm demonstraram duas vias pelas quais a HBxr a via Wnt/-catenina, em colaboraco com aroto-oncognica Wnt-1, pela estabilizaco da -toplasmtica em clulas de CHC53 ou pela ativaco

regulada por sinal extracelular (Erk), que leva e, por sua vez, inativaco da cnase-3 da snteseio (GSK-3), estabilizando a -catenina.54

ecanismo alternativo de ativaco da Wnt em represso da E-caderina, por parte da HBx, na, pela hipermetilaco do promotor da E-caderina.55

anismos mostram a associaco da HBx com a da expresso da E-caderina e o acmulo de -o citoplasma e/ou no ncleo, levando ativaco

da -catenina.56 No estado normal, a -cateninaegradaco por meio da quinase da casena I e dae 20 a 90% de todos os CHC evidenciam ativaco da

, o que tem aumentado o interesse no estudo dessalvo teraputico atrativo.5860

o acontece a diversas protenas codicadas porus, a HBx pode ligar-se a p53, formando complexosotena e inativando atividades crticas dependen-

como a apoptose mediada pela p53,61 ou mesmoranscrico da TP53.62 Esses efeitos moduladores daa p53 fornecem a base da transformaco maligna. Adicionalmente a esse papel na apoptose, a HBxm contribuir para a tumorignese em CHC pelaso do potente fator angiognico de crescimentoio vascular (VEGF), evidenciado em estudos, sobe hipoxia.63,64

clnicos e epidemiolgicos atribuem maior agres- HVC que ao HVB, j que maior a frequncia deHC em pacientes com cirrose induzida por HVC.ente ao HVB, o HVC um vrus de RNA que no o genoma do hospedeiro, contudo ocorrem diver-es vrus-hospedeiro, tidas como responsveis pelainognese indireta do vrus. A protena do ncleoltamente conservada e tem sido amplamente estu-e se acredita que desempenha papel importante nainognese por meio da modulaco da proliferacoapoptose e da resposta imunolgica.otena do ncleo do HVC induz a formaco deeio da interaco com a protena choque Hsp60,e ligar p53, p73 e protena Rb.47,65 Essaom protenas supressoras tumorais parece expli-de a protena estar associada com a inibico davando inibico da apoptose e promoco do ciclo

af1/MAPK e Wnt/-catenina so ativadas pela pro-cleo do HVC, ao mesmo tempo em que inibe a via dova o recetor TNF-, e a via do NF-.58,66,67 Estudosmonstram que a frequncia de mutaces gnicas

menteCom

quenteinfeccom presultaangiogprpride oxigDNA emacro

Cre(NO),catalisimporsobre-TNF-NO nno DNvia anrelacio

A incrita ppatogque a ContuTP53 edos carelaciointerac

O Cque senvolvtocelutransfoo desee/ou tr

Sinto

Os sincam Cao comabdomteriana(23%), rcia (1(60%), o com

Patolo

O progsombrum ande out se sabe, a inamaco crnica e a infeco esto fre-te associadas ao aumento do risco de cncer. Asusadas pelos HVB e pelo HVC causam inamacoco de radicais livres, quimiocinas e citoquinas,

em danos do DNA, proliferaco celular, brose ee. Exemplo da reposta ao estresse inamatrio a

da p53.69 Radicais livres, como as espcies reativas ou de azoto, podem diretamente causar danos noprotenas, e/ou indiretamente causar danos nessasculas via peroxidaco lipdica.tes evidncias indicam que o monxido de azotoortante molcula de sinalizaco e de biorregulacopela famlia de enzimas NOS, desempenha papel

na carcinognese.70,71 Durante hepatite crnica, aesso de algumas citocinas proinamatrias, comoF- e IL-1, levam ao aumento das concentraces deepatcitos humanos.72 O NO pode causar danos

forma a induzir uma resposta ao estresse pelacinognica da p53 ou causar mutaces de geness ao cncer, como a TP53.70

aco mutacional do gene TP53 tem sido muito des-r um dos mecanismos moleculares envolvidos na

do CHC, especialmente em reas geogrcas emsico aotoxina B1 (AFB1) proeminente.39,73,74

apesar da mutaco GT no codo 249 do gene dabem relacionada exposico da AFB1, a maioriae CHC evidencia ausncia de mutaces de TP53,o essa inativaco a outros mecanismos, como as

com protenas virais.75

exibe alto grau de heterogeneidade gentica, o que mltiplas vias moleculares podem estar

na gnese de subconjuntos de neoplasias hepa-. Entender as bases moleculares e celulares dasces neoplsticas que ocorrem no fgado permitevimento de melhores estratgias para a prevencoentos mais ecazes para o CHC.

s do CHC no so especcos, geralmente indi-vancado e esto relacionados mais diretamentemetimento da funco do fgado. Pode existir dor

(entre 40% e 60%), que pode indicar peritonite bac-ontnea, tumoraco palpvel no abdome direitanso abdominal (45%), falta de apetite (45%), icte-

ascite (26%), emagrecimento (29%), mal-estar gerals de encefalopatia heptica desde sonolncia athemorragia digestiva (7%).76

e diagnstico

ico para os doentes com CHC , de maneira geral, sobrevivncia varia desde algumas semanas atpendendo da extenso do envolvimento tumoral eatores de prognstico.


O CHC pode apresentar quatro graus de diferenciaco(classicactolgicos d

CHC escl carcinom

para extr carcinom hepatoco hepatobl

A transfcesso graduallicas, altlares e molpode ser mnham o CHndulos sassociadosferativo e d

O InternMundial desicos, que em dimete ndulos LGDN mosqualquer rso caractede pequenformaces assemelhanquanto an

A distin um desaimuno-histtena de cho glipicanodisso, dadoquantitativsurvivina, pinicial.84

O diagnmes de imantomo-pdos marcadser possveheptica, ado tumor) anedticoslha), o diagde exame cador tumomodalidade

As diretos doentesradiolgicoo diagnstleso de pelares tpicocomputoriz

cia magntica (RM) que demonstra realce na fase arterial com depuraco do contraste na fase portal.a les

doidas em ses.

de nm esrma

vasc hepcut

de dos isa, lfa-f

prontar-iculaque,85,86

s elevm seva dres gtes o. A ilida

com

iam

esos ino grs delemeose. ocali, masa o p

avassicitrioLiverCUPlass

ica

sicaa de er tictomnte orcor ou o de Edmonson e Steiner, 1954) e cinco tipos his-iferentes:

erosante;a brolamelar (que apresenta maior facilidadeaco cirrgica, portanto melhor prognstico);a colangiocelular;langiocarcinoma;astoma (mais comum em criancas).

ormaco maligna dos hepatcitos em CHC pro-al que est associado a mutaces genticas, perdaseraces epigenticas e perturbaco das vias celu-eculares. A expresso fenotpica dessas alteracesanifestada por leses percursoras que acompa-C, denominadas ndulos displsicos.77,78 Esses

o distintos dos ndulos regenerativos benignos cirrose em virtude de seu elevado ndice proli-a clonalidade.ational Working Party of Terminology do Congresso

Gastroenterologia classicou os ndulos displ-so leses nodulares distintas maiores que 5 mmro, em ndulos displsicos de baixo grau (LGDN)displsicos de alto grau (HGDN).79 Os ndulostram apenas displasias leves e no expressamelaco com as neoplasias. J os ndulos HGDNrizados por maior densidade celular (alteracesas clulas) que os tecidos circundantes, exibindocaractersticas do tipo ndulo dentro do ndulo,do-se ao CHC bem diferenciado tanto radiologiaatomia patolgica.80,81

co entre ndulos HGDN e CHC em fase inicialo ainda por resolver. Painel de trs marcadoresoqumicos de transformaco maligna, como a pro-oque trmico (HSP) 70, a glutamina sintetase e-3, tem sido usado para os distinguir.82,83 Alms moleculares com base nos pers de expressoa gnica com os genes LYVE-1, a E-caderina e aermitem o diagnstico seguro de CHC em estgio

stico do CHC pode ser feito por meio de exa-agem, marcadores tumorais (exame de sangue) eatolgico (bipsia). Como nem sempre h aumentoores tumorais e a realizaco de bipsia pode nol (pela decincia de coagulaco da insucinciascite ou por diculdade de acesso pela localizacoou recomendvel (h risco terico, por relatos

, de disseminaco do tumor pelo trajeto da agu-nstico do CHC pode ser fechado pela presencade imagem com leso tpica e aumento em mar-ral ou pela presenca de imagem tpica em duass diferentes de exame de imagem.rizes para o diagnstico de CHC76 sugerem que

com cirrose e com massa detectada em estudo no necessitam de conrmaco por bipsia paraico de CHC. Critrios para esse diagnstico so:lo menos 2 cm de dimetro com padres vascu-s em imagens dinmicas obtidas numa tomograaada (TC) e ecograa com contraste ou ressonn-

rpidaPar

menostpico tro dev3-6 mednciamanttransfomentoartriasia pero riscoresultaimprec

A amenteaprese partmaior 20 g/Lvalorepoderetite atimulhee doengstricsensibvduos

Estad

Devidode casrose e dcritriopora eda cirrmultiftncia

Partros dana clados crof the Score), nostic C

Class

A clasa mdiqualquhepatetivamea prop maioes de 1-2 cm de dimetro so necessrios pelos estudos imagiolgicos dinmicos com realcecaractersticas do CHC. Leses


Tabela 1 Terapias dirigidas em carcinoma hepatocelular108113

Frmaco Via

Sorafenibe VEGSunitinibe VEG

Bevacizum VEG

Cetuximab EGF

Trastazum Her

Erlotininbe EGFGetinibe EGFLapatinibe HerRapamicin PIKEverolmus PIKXL-765 PIK

EMEA, Euro nasetelial vascu o-qurapamicina ase B

seu devidorelaco a esluram munovos agencas de quimo auxlio dee Yag-laserA classicaso de progde compara

O sistescore) englfunco hena classica inltracoveia porta. a expectati

J o sistnizado inteAmericanae da Assocbaseia-se a(2012), a EAestudo e trtrizes clnicteraputicaproposto em

O sistemintermediChild-Pughdade e a pestgios mlidades de transplanteablaco por

J os pacsveis de trem estgio

iagnidors clndicaais n

espele doHC

compos: ema

(vagas clralmdentdo dolenssoTipo de frmaco Alvo molecular

Inibidor TC VEGFR, PDGFR, RAF Inibidor TC VEGFR, PDGFR, c-kit

abe Anticorpo monoclonalao ligando

VEGFR

e Anticorpo monoclonalao ligando

EGFR

abe Anticorpo monoclonalao receptor

Her-2/neu

Inibidor TC EGFR Inibidor TC EGFR

Inibidor TC Her-2/neu a Inibidor cnase ST mTOR

Inibidor cnase ST mTOR Inibidor cnase ST PI3K

pean Medicines Agency; FDA, Food and Drug Administration; TC, tirosina clar; PDGFR, fator de crescimento derivado de plaquetas; MAPK, proten

em mamferos; PIK3, fosfatidilinositol 3-quinases; Akt, protena quin

prognstico estimado em semanas. A ressalva emsa classicaco que os tratamentos clnicos evo-ito desde 1985, em especial com o surgimento detes quimioterpicos, o aprimoramento das tcni-ioembolizaco e de tratamentos percutneos, com

novos instrumentos, como os bisturis de argnio, alm da melhoria das tcnicas de hepatectomia.co mantm sua importncia em relaco previ-nstico para pacientes sem tratamento como baseco com os tratamentos disponveis.94,95

ma CLIP (Cancer of the Liver Italian Programoba a classicaco de Child-Pugh, que avalia aptica, a fraco de fgado acometido (comoaco de Okuda), o nvel srico de alfa-fetoprotena e

pelo cncer dos vasos hepticos, especialmente aCom a pontuaco obtida, possvel comparar comva de vida esperada em condices semelhantes.96

ema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) o padro-

casos dos inibensaiomas interminmentocontro

O Cndulodois tibem-dmentebarreirso getas aciresultaser indprogrernacionalmente e recomendado pela Associaco para o Estudo das Doencas do Fgado (AASLD)iaco Europeia para o Estudo do Fgado (EASL), epenas em parmetros clnicos.76,97 RecentementeSL em conjunto com a Associaco Europeia para oatamento do cncer (EORTC), publicaram as dire-as para a vigilncia, o diagnstico e as estratgiass do CHC, atualizando o painel de recomendaces

200198 e at agora usado.99

a BCLC classica o CHC em muito precoce, precoce,rio, avancado e terminal, baseado nos critrios de, estado funcional, tamanho tumoral, multifocali-resenca de invaso da veia porta. Os doentes emuito precoces e precoces so passveis de moda-tratamento curativas que incluem a ressecco, o

heptico, a injeco percutnea de etanol ou a radiofrequncia.ientes com CHC em estgio intermedirio so pas-atamento por quimioembolizaco. Para os doentess avancados, como acontece em grande parte dos

progride grseguido de veia portacompanhAFP, mesmmrio do fgramos da vpropagandcomo trommenos com

A dissemtognica paEssas lesecomo o tu(hemoptisesseas podsintomatolou de nervo

Para a dde crnio, t de sinalizaco afetada Aprovaco (EMEA e FDA)

FR, PDGFR, RAS/MAPK AprovadoFR, PDGFR, c-kit No Aprovado

(Em ensaios de fase IIou III)

FR

R

-2/neu

RR-2/neu3/Akt/mTOR3/Akt/mTOR3/Akt/mTOR

; ST, serina/treonina; VEGFR, fator de crescimento endo-inases ativadas por mitgenos; mTOR, protena-alvo da.

osticados, os tratamentos recomendados incluemes de vrias tirosinaquinase ou a participaco deicos de fase III e IV, visto que os tratamentos aci-

dos raramente so ecazes. Os doentes em estgioso so normalmente considerados para o trata-cco e ser indicado tratamento paliativo para os sintomas.em estgio precoce se apresenta como pequeno

dimetro inferior a 2 cm e pode ser classicado emCHC pequeno distintamente do tipo nodular, que rcado e, por vezes, encapsulado, ou do indistinta-amente) do tipo nodular, que maldenido e semaras.100,101 Os ndulos displsicos e o CHC precoceente assintomticos e usualmente so descober-ais em estudos radiogrcos ou detectados comoe procedimentos de rastreio. O CHC precoce podete ou de crescimento lento (at 1 ano) at sofrer

tumoral rpida. Nesses estgios precoces, o CHC

adualmente com o aumento do volume tumoral,

invaso dos ramos da veia porta, estendendo-sea principal. A invaso da veia porta geralmenteada de rpido aumento da concentraco srica dao sem haver alteraces do tamanho do tumor pri-ado. O tumor pode tambm invadir diretamente oseia heptica ou a veia cava inferior intra-heptica,o para a veia cava superior ou para a aurcula direitabo tumoral. A invaso da artria heptica muitoum.inaco do CHC ocorre primariamente via hema-ra pulmes, ossos e crebro em estgios tardios.s metastticas so tipicamente hipervasculares,mor primrio, e predispem-se a hemorragias

ou hemorragia intracraniana). As metstasesem ser solitrias ou mltiplas, e podem produzirogia isolada, como a compresso de par craniano

perifrico.eteco de metastizaco de CHC, a TC com contrasterax, abdome e pelvis, bem como as cintilograas


sseas, so exames padronizados. As aquisices dinmi-cas com contraste no so geralmente necessrias, mascaso sejam realizadas podem demonstrar hipervascularizacoarterial dasprimrio. Ovel que jusestadiamen

Mltiploticularmenrepresentarda veia porhematogn

A heterofato da poupia dirigidareceptores,genes suprenvolvido nou funcesmente, mui terapia dcom microagenoma tomento. AlguEGFR, DDEentre outrogida, comomolculas nicos, haveapenas o Sonase RAS, pela Europe

Conitos

Os autores

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mennaka

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cidened. 1n SMnecith ch99;29unet

inter hepancet leses metastticas do mesmo modo que o tumor PET no tem demonstrado consistncia con-tique sua incorporaco em exames de rotina noto do CHC.102

s tumores podem surgir em fgado cirrtico, par-te com infecco crnica por HVC, ou podem

metstases hepticas consequente a tromboseta, a partir do tumor primrio e da disseminacoica para o fgado.geneidade clnica e gentica desta doenca dita oca resposta teraputica efetiva no CHC. A tera-

a alvos moleculares, quer a genes, quer aos seus pretende inativar oncogenes ativados, recuperaressores tumorais ou qualquer molcula ou geneo desenvolvimento do CHC, corrigindo assim erros

anormais ou comportamento biolgico. Recente-tas molculas baseadas no genoma so candidatasirigida. Foram descobertas por meio de estudosrray, na anlise de aberraces epigenticas dotal, de sistemas de sequenciaco de alto rendi-ns genes ou molculas-alvo em estudo so VEGFR,

FL, VANGL1, WDRPUH, Ephrin-A1, GPC3, PFTK1,s.103,104 Muitas dessas molculas para terapia diri-

anticorpos monoclonais, molculas pequenas eantisense, j esto na fase II e III de ensaios cl-ndo no momento dados promissores. Atualmente,rafenib, inibidor multiquinase do VEGFR e da qui-

est aprovado pela Food and Drug Asministration ean Medicines Agency104,105 (tabela 1).

de interesse

declaram no haver conitos de interesse.

c i a s

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Carcinoma hepatocelular: epidemiologia, biologia, diagnstico e terapiasCarcinoma hepatocelularFatores de riscoVias moleculares do hepatocarcinomaSintomasPatologia e diagnsticoEstadiamento e tratamentoClassificao de OkudaConflitos de interesseReferncias

carcinoma hepatocelular dx y tto

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