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PROTOCOLO CLÍNICO

PTC CCIH - 003

I - CONTROLE HISTÓRICO

REVISÃO DATA Nº PÁGINAS HISTÓRICO

ALTERAÇÃO ELABORAÇÃO VERIFICAÇÃO APROVAÇÃO

00 05/09/2016 17 Emissão

Inicial Fabiane Scalabrini

Cleder Araújo Paula Perdigão

Renata Maciel

ASSINATURA E CARIMBO 1

TÍTULO: TRATAMENTO DO PACIENTE NEUTROPÊNICO FEBRIL

1. Definições

Neutropenia

Contagem de neutrófilos < 1500 células/mm3.

Risco aumentado de infecção: pacientes com contagem de neutrófilos < 500 células/mm3

ou < 1000 células/mm3 com previsão de queda.

Febre

Pico de temperatura axilar 38,0ºC ou temperatura 37,8ºC sustentada por mais de uma

hora.

2. Objetivo

Uniformizar o diagnóstico e tratamento do paciente com neutropenia febril no HGIP com

base nas melhores evidências científicas disponíveis.

3. Siglas

DECH: doença do enxerto contra hospedeiro

LLC: leucemia linfocítica crônica

PCR: proteína c reativa

BGN: bastonete gram negativo

ATB: antibiótico

Clcr: cleareance de creatinina

CCIH: comissão de controle de infecção hospitalar

4. Princípios Gerais

Neutropenia febril é uma urgência médica: mortalidade elevada.

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Se preenchimento do critério de febre ou presença de sinal claro de infecção (mesmo

na ausência de febre): iniciar antibioticoterapia (empírica, de amplo espectro, em dose

máxima, com ótima cobertura para bactérias Gram-negativas), imediatamente após

coleta de exames.

Não aguardar culturas ou localização do foco para iniciar antibioticoterapia.

Priorizar o início da antibioticoterapia à admissão o mais precocemente possível.

Uma vez identificado foco e o microorganismo, tratar durante o tempo máximo

preconizado para erradicar a infecção.

Algumas neoplasias hematológicas levam a defeitos qualitativos dos neutrófilos

circulantes, como diminuição da fagocitose e da capacidade de eliminação de

patógenos. Tais pacientes são considerados “neutropênicos funcionais” e também

apresentam risco aumentado de infecção, mesmo com contagem normal de neutrófilos.

5. Classificação do Risco

Pode-se classificar o risco do paciente neutropênico febril adulto de acordo com as

orientações abaixo:

Quadro 1: Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index (MASCC

score) identifica pacientes com neutropenia febril com baixo risco de complicações

Características Pontuação

Sem sintomas ou sintomas leves 5

Ausência de hipotensão 5

Ausência de doença pulmonar obstrutiva 4

Tumor sólido ou sem infecção fúngica prévia

4

Ausência de desidratação 3

Sintomas moderados 3

Paciente ambulatorial 3

Idade menor que 60 anos 2

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Considera-se pacientes de alto risco aqueles com score < 21 e baixo risco, aqueles >

21.

Uma outra forma de classificar o paciente adulto é seguindo as orientações abaixo:

Quadro 2: Classificação de risco do paciente com neutropenia febril

Risco Característica

Alto - neutropenia com > 10 dias de duração; ou - contagem de neutrófilos < 100/dl; ou -significativa comorbidade: hipotensão; sintomas gastrointestinais; infecção de cáteter; dor abdominal; pneumonia; sintomas neurológicos; ou -evidência de insuficiência hepática (aumento das transaminases hepáticas 5 vezes acima do valor basal) ou insuficiência renal (clearance de creatinina < 20ml/min); - transplante medular alogênico; ou - DECH com uso de corticóide em alta dose; ou - leucemias agudas (indução e consolidação); ou - uso de alemtuzumabe ou bortezomibe.

Intermediário - neutropenia com duração entre 7 e 10 dias; - transplante medular autólogo; - linfomas, mieloma múltiplo, LLC; - quimioterapia com análogos de purina.

Baixo - neutropenia com < 7 dias de duração; e - poucas comorbidades.

6. Avaliação Clínica

A febre frequentemente é o único sinal de infecção.

Procurar foco exaustivamente: trato gastrintestinal, pele, aparelho respiratório, cateter.

Sinais e sintomas podem ser mínimos ou ausentes na neutropenia grave.

Reavaliar o paciente e repetir o exame físico com maior frequência devido à

mutabilidade do quadro clínico. Mesmo que o paciente esteja estável é indicada sua

reavaliação clínica mais de uma vez por dia.

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O paciente neutropênico afebril, mas com sinais e sintomas compatíveis com infecção,

também deve ser considerado de risco e tratado prontamente.

O paciente com neutropenia funcional e febre também deve ser tratado com as

mesmas recomendações desse protocolo.

7. Exames Complementares

Hemograma completo

Proteína C reativa

Culturas: hemocultura (duas amostras, no mesmo horário, em sítios diferentes), cultura

de sangue refluído do cateter, quando presente (de todos os lumens), gram de gota e

urocultura, cultura de secreções suspeitas.

Solicitar exames de função renal e hepática basais para avaliação posterior de possível

toxicidade causada por antibióticos. Repetir esses exames no mínimo uma vez por

semana.

Solicitar exame de urina rotina.

Solicitar nível sérico dos antibióticos periodicamente.

Vancomicina: solicitar primeiro nível sérico após a quarta dose e monitoração

duas vezes por semana, ou mais, se necessário.

Galactomana sérica 3 amostras semanais para períodos de neutropenia > 10 dias.

Exames de imagem:

Radiografia de tórax: não é necessário solicitar de rotina. Pedir somente se

presença de sinais ou sintomas de acometimento do aparelho respiratório,

história pregressa de doença respiratória ou persistência de febre por mais de 5

dias.

Tomografia de tórax quando após 5 dias de tratamento não houver melhora ou

se há histórico anterior de infecção fúngica.

Se dor ou distensão abdominal, solicitar US ou TC de abdome.

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Tomografia dos seios da face e avaliação otorrinolaringológica nos pacientes de

alto risco com sintomas naso-faríngeos.

Outros exames de imagem poderão ser solicitados conforme quadro clínico do

paciente.

INVESTIGAÇÃO INICIAL NA NEUTROPÊNIA FEBRIL

1. Procurar sinais e sintomas que sugiram foco infeccioso.

Sistema respiratório.

Trato gastrointestinal

Pele.

Região perineal/genital.

Orofaringe.

Sistema nervoso central.

2. Verificar resultados microbiológicos positivos.

Colonização bacteriana.

Culturas por germes resistentes.

Infecções fúngicas invasivas.

3. Verificar presença de cateter venoso central.

Cateter venoso de longa permanência.

Cateter venoso totalmente implantável.

4. Investigação laboratorial e radiológica de rotina.

Hemograma com plaquetas.

Função renal.

Função hepática.

PCR (curva de PCR para acompanhamento).

Hemocultura (2 amostras).

Cultura de sangue refluído de cateter.

Urina rotina, gram de gota, urocultura.

Cultura de secreções (pele, mucosas).

Radiografia de tórax (se presença de sinais ou sintomas de acometimento do aparelho respiratório, história pregressa de doença respiratória ou persistência de febre por mais de 5 dias).

Tomografia de tórax: avaliar em casos específicos.

5. Investigação adicional (considerar em casos de neutropenia prolongada, febre persistente).

Tomografia de tórax.

US abdominal.

Ecocardiograma.

Lavado broncoalveolar.

8. Tratamento

Quadro 3: Antibioticoterapia inicial

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Esquema antimicrobiano preferencial inicial. Cefepime

Associação de vancomicina* ao esquema inicial.

Instabilidade hemodinâmica.

Cultura positiva para bactérias Gram positivas

ainda não identificadas.

Pacientes sabidamente colonizados por

pneumococos resistentes a penicilina ou S.

aureus meticilino- resistente (MRSA).

Mucosite grave

Considerar na presença de lesão de pele.

Considerar na presença de cateter venoso

central.

Considerar em casos de pneumonia grave e em

casos de pneumonia hospitalar (sinais clínicos

após 72 horas de internação).

8.1 Modificações no esquema terapêutico

Em geral, é necessário um intervalo de 3 a 5 dias de antibioticoterapia para determinar

a eficácia do regime inicial, salvo naquelas situações de clara deterioração clínica.

Após esse período, as modificações no esquema de antibióticos são determinadas pela

persistência da febre, quadro clínico do paciente, aparecimento de sinais específicos,

culturas positivas e classificação de risco do paciente

Antes de modificação no regime de antimicrobianos, repetir avaliação clínica,

laboratorial e de imagem para investigação de possíveis focos de infecção.

Quadro 4: Modificações no esquema terapêutico na persistência de febre

EVENTO RECOMENDAÇÃO

Se houver persistência da febre por mais de 3 a 5 dias, com estabilidade clínica, sem perspectivas de resolução iminente da neutropenia (previsão > 10 dias) e sem critérios para associação de vancomicina

Avaliar a necessidade de aumentar espectro para

gram negativos e/ou associar antifúngico*

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(consultar Quadro 3).

Se houver critérios para o uso de vancomicina Associar vancomicina ao esquema inicial.

Se houver deterioração clínica.

Associar vancomicina.

Considerar necessidade de ampliar cobertura

para Gram negativos: trocar cefepime por

meropenem.

Considerar acréscimo de polimixina para ampliar

cobertura para BGN´s resistentes a

carbapenêmicos: (polimixina + meropenem).

*Deverão ser discutidos com a CCIH os casos em que for considerada a necessidade do uso das

preparações lipídicas da anfotericina (anfotericina B lipossomal ou anfotericina B complexo lipídico) ou de

outros antifúngicos (voriconazol ou anidulafungina/ micafungina).

Quadro 5: Modificações na antibioticoterapia na presença de evidências clínicas ou

localização do foco infeccioso

EVENTO RECOMENDAÇÃO

1. Hemoculturas colhidas antes do início da antibioticoterapia.

Coco Gram positivo: adicionar vancomicina e

aguardar antibiograma para reavaliação.

Bastonete Gram negativo: manter o esquema

se o paciente estiver clinicamente bem. Aguardar

o antibiograma para modificações.

2. Hemoculturas colhidas na vigência de antibioticoterapia.

Coco Gram positivo: adicionar vancomicina.

Bastonete Gram negativo: paciente com falha

terapêutica com cefepime e hemocultura

periférica com BGN trocar para meropenem e

polimixina e descalonar após resultado de

antibiograma. Nos pacientes internados na

Unidade Pediátrica trocar para meropenem.

3. Mucosite grave.

Avaliar ampliação da cobertura para gram-

negativos e anaeróbios: meropenem.

Associar vancomicina ao esquema inicial.

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Lesões vesiculares: suspeitar de herpes simples e

considerar aciclovir

4. Dolorimento paranasal e lesões ulcerativas nasais.

Suspeitar infecções fúngicas: Aspergillus sp e

Mucor.

Solicitar avaliação da otorrinolaringologia.

5. Pneumonia intersticial ou progressiva.

Considerar Pneumocystis jiroveci ou

Mycoplasma pneumoniae.

Adicionar sulfametoxazol + trimetoprim (dose

terapêutica) e/ ou claritromicina.

6. Celulite ou dor perianal. Adicionar cobertura para anaeróbios:

metronidazol.

7. Suspeita de tiflite. Adicionar cobertura para anaeróbios:

metronidazol ou meropenem.

8. Suspeita de esofagite.

Considerar endoscopia digestiva alta. Suspeitar

de fungo (Candida), herpes simples,

citomegalovírus. Adicionar antifúngico e, se não

houver melhora, aciclovir - de acordo com

achados de endoscopia ou outros dados da

história clínica ou exame físico. Adicionar

ganciclovir se suspeita de citomegalovírus.

9. Se ausência de melhora ou piora clínica, avaliar propedêutica extensa e ampliação de cobertura para agentes específicos.

Pneumocistose, Stenotrophomonas

maltophilia, Burkholderia cepacia:

= Sulfametoxazol-trimetoprim.

BGN resistentes aos carbapenêmicos:

= polimixina B.

Enterococcus resistente a vancomicina (VRE)

= linezolida ou daptomicina

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8.2 Duração do tratamento

Critérios para suspensão do tratamento:

Contagem de neutrófilos > 500 células/mm3 (com evidências de recuperação).

e

Mínimo de sete dias completos de antibiótiocos.

e

Afebril há pelo menos 72h.

Em caso de infecções com foco definido ou identificação do microorganismo, tratar pelo

tempo específico máximo indicado habitualmente.

Considerar suspensão se:

Neutrófilos entre 100 - 500 células/mm3/ sinais evidentes de recuperação medular.

e

Estabilidade clínica.

e

Afebril há pelo menos cinco a sete dias.

e

Disponibilidade para monitorização clínica rigorosa, com reintrodução do ATB se

necessário.

Manter antibioticoterapia, mesmo estando afebril, se:

Neutrófilos < 100 células/mm3.

ou

Instabilidade clínica.

ou

Mucosite grave.

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Se a vancomicina houver sido introduzida de maneira empírica (baseada na

persistência de febre, sem sinais clínicos sugestivos de infecção por estafilococos e

sem cultura positiva) e o paciente encontrar-se clinicamente bem, considerar

suspensão da vancomicina após três dias de uso.

Em caso de patologias em que não se espera recuperação medular (aplasias de

medula óssea, por exemplo), e neutropenia febril sem foco definido, manter

antibioticoterapia empírica durante sete dias, estando o paciente afebril há pelo menos

cinco a sete dias.

9. Manejo de infecções específicas

9.1 Fúngicas

Deve-se investigar infecção fúngica invasiva e iniciar terapia empírica antifúngica para

pacientes com febre persistente ou recorrente após 4-7 dias de antibioticoterapia de

amplo espectro e neutropenia com duração esperada de 7 dias ou mais.

Em pacientes de baixo risco, o risco de infecção fúngica invasiva é baixo e o uso de

terapia empírica antifúngica de rotina para esses pacientes não é recomendada.

Infecções invasivas por fungos filamentosos, incluindo aspergilose, zigomicose e

fusariose ocorrem principalmente em pacientes de alto risco com neutropenia grave (≤

100 neutrófilos) e prolongada (10-15 dias), especialmente aqueles em tratamento para

leucemia mielóide aguda.

Se estiver indicado antifúngico pela persistência de febre, sem foco fúngico inicial

suspeito:

Solicitar TC de tórax ao iniciar antifúngico.

Após recuperação da neutropenia, solicitar: fundoscopia e ultra-som abdominal

(e/ou tomografia de abdome). Avaliar suspensão do antifúngico se não for

identificado foco pelos exames.

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Observação: solicitar ecocardiograma quando houver suspeita clínica de

endocardite ou na presença de hemocultura positiva para fungo.

Diretrizes para escolha do antifúngico:

A anfotericina B deoxicolato é o antifúngico de escolha para uso empírico em

crianças e adultos sem fatores de risco que aumentem o risco de

nefrotoxicidade.

Se refratariedade ou se Cl Cr ≤50ml/min ou 2x creatinina basal deve ser utilizada

anfotericina complexo lipídico ou anfotericina lipossomal. Deverão ser discutidos

com a CCIH os casos em que seja considerada a necessidade do uso das

preparações lipídicas da anfotericina ou do uso de outros antifúngicos.

Na infecção por Aspergillus comprovada ou provável a droga de escolha é o

voriconazol.

Quadro 6 – Principais indicações e doses para terapia antifúngica empírica em

pacientes de alto risco.

Risco do paciente Esquemas

Alto risco voriconazol endovenoso

* 6mg/kg de 12/12h por 24 horas, seguido

de 4mg/kg de 12/12h nos dias subsequentes. Pode-se usar

voriconazol oral 400mg de 12/12h no primeiro dia seguido de

200mg de 12/12h nos dias subsequentes dependendo do quadro

clínico do paciente.

anfotericina B desoxicolato endovenosa 0,5-1,0mg/kg/dia

anfotericina B lipossomal endovenosa 3-5mg/kg/dia

anfotericina B complexo lipídico endovenosa 5mg/kg/dia

* Voriconazol IV não é recomendado para pacientes com clearance creatinina < 50 mL/minuto

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Quadro 7 – Principais indicações e doses para terapia antifúngica em pacientes com

candidemia

Esquemas

Terapia inicial

Primeira escolha:

Adultos: anidulafugina 200 mg IV no primeiro dia, seguido de

100mg/dia nos dias seguintes

Crianças: anfotericina B desoxicolato endovenosa 0,5-

1,0mg/kg/dia ou

micafungina 2mg/kg/dia (máximo 100mg/dia)

Segunda escolha (discutir com a CCIH):

anfotericina B lipossomal endovenosa 3-5mg/kg/dia

anfotericina B complexo lipídico endovenosa 5mg/kg/dia

Terapia alternativa para pacientes de baixo risco e sem

exposição recente a antifúngico azólico

Fluconazol 800 mg (12 mg/kg) no primeiro dia, seguido de 400mg

(6mg/kg) de12/12horas.

Fluconazol pode ser usado para descalonamento da terapia em

pacientes clinicamente estáves, com hemocultura de controle

negativa e isolamento de Candida sensível.

9.2 Virais

Antivirais só devem ser usados se houver evidência clínica de infecção viral.

Herpes simples ou varicela zoster >> aciclovir.

Citomegalovírus >> ganciclovir.

Influenza >> oseltamivir.

9.3 Infecção de corrente sanguínea associada à cateter venoso central

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Três itens devem ser avaliados para subsidiar decisão terapêutica e/ou retirada do

dispositivo, em caso de infecções associadas a cateter.

1. Manifestações clínicas:

Graves: Hipotensão / hipoperfusão / falência de órgãos; trombose séptica /endocardite /

osteomielite; presença de eritema e purulência no ponto de inserção, trajeto ou

reservatório e febre após 48 a 72h de terapia sistêmica adequada retirada.

Não - graves manutenção (até resultado da hemocultura).

2. Tipo de cateter:

Cateter periférico retirada.

Cateter de curta permanência tendência à retirada.

Cateter de longa permanência tendência à manutenção.

3. Microrganismo isolado:

Staphylococcus coagulase negativo tendência à manutenção do cateter e

tratamento sistêmico por 14 dias. Discutir bloqueio do cateter.

S. aureus indicada retirada e tratamento por 14 dias. A realização de

ecocardiograma é obrigatória.

Bactérias Gram negativas como Pseudomonas aeruginosa, B. cepacea,

Stenotrophomonas, Agrobacterium, A. baumanni retirada e tratamento por 14 dias.

Outras bactérias Gram negativas possibilidade de manutenção e tratamento

sistêmico por 14 dias + bloqueio em casos de cateter de longa permanência.

Fungos retirada e tratamento sistêmico por 14 dias após negativação de

hemocultura.

Deve-se retirar o CVC se ausência de resposta após 72h de terapia adequada.

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Observações:

As orientações sobre bloqueio do cateter deverão ser sempre discutidas com a CCIH.

Os critérios para definição do tempo de tratamento devem ser considerados em

conjunto com os critérios de recuperação medular.

9.4 Tratamento domiciliar do paciente neutropênico febril

Pacientes neutropênicos de alto risco (Ex.: aqueles com diagnóstico recente ou com

recidiva de neoplasia hematológica, com neutropenia grave e prolongada, presença de

comorbidade) devem ser tratados de forma convencional, em regime hospitalar,

usando antibióticos de amplo espectro por via parenteral durante todo o episódio.

Pacientes adultos podem ser tratados de acordo com escores de estratificação de risco

bem definidos, com a possibilidade de tratamento domiciliar para aqueles considerados

de baixo risco. Contudo, os escores de risco disponíveis ainda não são adequados

para avaliar a população pediátrica. Antibióticos por via oral para complementação do

tratamento em pacientes neutropênicos de baixo risco não devem ser utilizados como

abordagem de rotina.

10. Referências

FREIFELD A.G. et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents

in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society

of America. Clin Infect Dis, 52(4), e56-e93, 2011.

HUGHES W. T., et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in

neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis, 34, 730-751, 2002.

MERMEL L. A. et al. Clinical Pratice Guidelines for the Diagnosis and Manegement

of Intravascular Catheter-Related Infection: 2009 Update by the IDSA. CID 2009.

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PAPPAS, P.G. et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis:

2016 Update by the Infectious Diseases Society of America CID 2015.

11. Anexos

Anexo 1: Fluxograma 1 - Antibioticoterapia inicial

Anexo 2: Fluxograma 2 - Modificações na antibioticoterapia inicial (febre sem etiologia

definida)

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Anexo 3: Fluxograma 3 - Duração da terapia antimicrobiana

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