prof. luiz antonio ranzeiro de bragança agentes
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Agentes Hipolipemiantes
Farmacologia Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança
Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.
Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas.
Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para [email protected]
O que/como você prescreveria?
Caso 1: paciente XY, homem, 50 anos, IMC 25, sedentário, sem
comorbidades. Nega DM e tabagismo. Apresenta os seguintes exames
de revisão:
Que dados seriam úteis ?
Medicamentos, História familiar, hábitos alimentares…
Caso 2: LIPIDOGRAMA COMPLETO Material: SORO
TRIGLICERIDEOS....................: 378 mg/dl
Ideal.........: < 150 mg/dL
Pouco elevado.: 150 a 250 mg/dL
Moderadamente elevado.: 250 a 400 mg/dL
Elevado.......: > 400 mg/dL
COLESTEROL TOTAL...................: 311 mg/dl
Ideal...........: < 200 mg/dL
Moderadamente Elevado.: 200 a 240 mg/dL
Elevado.........: > 240 mg/dL
HDL - COLESTEROL..................: 66 mg/dl
Ideal...........: > 60 mg/dL (anula fator de alto risco)
Baixo...........: < / = mg/dL (Incluindo em definições de simdrome metabólica)
LDL - COLESTEROL...................: * mg/dl
Ideal...........: < 70 mg/dL
Objetivo em cardiopatía: < 100 mg/dL
Pouco elevado...: 100 a 130 mg/dL (Objetivo em alto risco)
Moderadamente elevado.:130 a 160 mg/dL (Objetivo em médio risco)
Elevado.........: 160 a 190 mg/dL (Aceitavel em baixo risco)
Marcadamente elevado..: > 190 mg/dL (Indica tratamento)
VLDL - COLESTEROL..................: * mg/dl
Ideal............: < 30 mg/dL
Moderadamente elevado.: 30 a 50 < 30 mg/dL
Elevado..........: 50 a 80 < 30 mg/dL
Marcadamente elevado.: > 80 < 30 mg/dL
EM CASOS DE TRIGLICERIDEOS ACIMA DE 350 mg/dL NÃO USAMOS A FORMULA DE FRIEDWALD. NESTES CASOS, SUGERE- SE A CORREÇÃO DA HIPER TRIGLICERIDEMIA ANTES DA REALIZAÇÃO DE NOVO LIPIDOGRAMA.
Classes de agentes hipolipemiantes
1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • 1.1. Inibidor da HMG-CoA redutase REDUTORES de Triglicerídeos • 1.2. Ácidos graxos ômega 3 • 1.3. Niacina ou ácido nicotínico • 1.4. Derivados do ácido fíbrico
2. AÇÃO no METABOLISMO EXÓGENO das LP • 2.1. Resinas seqüestrantes de ácidos biliares • 2.2. Fitosteróis • 2.3. Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba • 2.4. Orlistate
Agentes hipolipemiantes
REDUTORES de Triglicerídeos 1.2 Ácidos graxos ômega 3 1.3 Niacina ou ácido nicotínico 1.4 Derivados do ácido fíbrico
ESC/EAS Guidelines, 2016
More potent statins
(atorvastatin,
rosuvastatin and
pitavastatin)
demonstrate a robust
lowering of TG levels,
especially at high doses
and in patients with
elevated TGs.
ácidos graxos ômega 3
PROUDMAN, Rheum Dis Clin N Am (2008)
Dietary Omega-3 Fats for Treatment of Inflammatory Joint Disease: Efficacy and Utility
REDUTORES de Triglicerídeos
1.2 Ácidos graxos ômega 3
derivados do óleo de peixes de águas frias e profundas e de certas plantas e nozes; eicosapentaenóico (EPA) e o docosahexaenóico (DHA).
Mecanismo de ação: reduzem a síntese hepática dos TGL. altas doses (4 a 10 g/d): ↓TGL e ↑HDL. Podem, entretanto, aumentar o LDL. Em portadores de doença arterial coronária, a suplementação de 1g /dia, em cápsulas, ↓ em 10% os
eventos cardiovasculares (morte, IAM, AVC).
Conclusão: são terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituição a fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes.
5.5.6 n-3 unsaturated fatty acids
Observational evidence supports the recommendation that
the intake of fish (at least twice a week) and long chain n-3
fatty acids supplements at low dosage may reduce the risk of
CV death and stroke in primary prevention, but have no
major effects on plasma lipoprotein metabolism.
Pharmacological doses of n-3 fatty acids (2–3 g/day) reduce
TG levels up to 30%, but a higher dosage may increase
LDL-C.
Alfa-linolenic acid (a medium chain n-3 fatty acid present in
chestnuts, some vegetables and some seed oils) is less
effective on TG levels. Long chain n-3 PUFAs also reduce
the postprandial lipaemic response.
ESC/EAS Guidelines, 2016
7.7.1 Mechanism of action n-3 fatty acids
[eicosapentaenoic acid (EPA) and DHA] are used at
pharmacological doses to lower TGs. n-3 fatty acids (2–4
g/day) affect serum lipids and lipoproteins, in particular VLDL
concentration.
The underlying mechanism is poorly understood, although it
may be related, at least in part, to their ability to interact with
PPARs and to a decreased secretion of apoB.
7.7.3 Safety and interactions
The administration of n-3 fatty acids appears to be safe and
devoid of clinically significant interactions. However, the
antithrombotic effects may increase the propensity to bleed,
especially when given in addition to aspirin/clopidogrel.
Recently the data from one study associated the risk of
prostate cancer with high dietary intake of n-3 PUFAs.
ESC/EAS Guidelines, 2016
ácidos graxos ômega 3 - antiinflamatório
Fish oil use in a rheumatology clinic
Doses of 3 g to 5 g per day EPA plus DHA are required for an antiinflammatory
effect. Such doses can be achieved realistically only with fish oil, even though fish
and u-3 containing vegetable oils can provide a valuable contribution. Typically, 10 mL to 15
mL per day of fish oil is needed for an anti-inflammatory dose of u-3 fats, and this can be
achieved most cheaply and efficiently with bottled fish oil.
A practical method for ingestion of 10 mL to 15 mL per day of fish oil has been developed
[34]. The fish oil dose is floated onto an equivalent amount of fruit juice in a small glass,
ingested in a single swallow, avoiding contact with the lips, and followed immediately by a
small amount of juice.
This avoids tasting the fish oil. The long-term (more than 3 years) use of this method by RA
patients has been documented and shown to elevate tissue EPA and DHA levels by
approximately sixfold and twofold, respectively and to decrease AA levels by 30% to 40%
[35,36]. Over 3 years, fish oil use in a clinic setting was continued by 75% of RA patients
[37].
Experience shows that patient instruction booklets for use of fish oil at anti-inflammatory
doses provide a valuable complement to physician advice and instructions. The key points
to be conveyed are: Vegetable oils containing the u-3 fatty acid, ALA, can elevate tissue
EPA, but Fish oil is much more effective than u-3 containing vegetable oils, and fish oil
elevates both tissue EPA and DHA, and Vegetable oils containing the u-6 fatty acid, LA,
decrease tissue EPA arising from dietary EPA or dietary ALA.
PROUDMAN, Rheum Dis Clin N Am (2008)
Dietary Omega-3 Fats for Treatment of Inflammatory Joint Disease: Efficacy and Utility
ácidos graxos ômega 3 - outros usos
PROUDMAN, Rheum Dis Clin N Am (2008)
Dietary Omega-3 Fats for Treatment of Inflammatory Joint Disease: Efficacy and Utility
ácidos graxos ômega 3
PROUDMAN, Rheum Dis Clin N Am (2008)
Dietary Omega-3 Fats for Treatment of Inflammatory Joint Disease: Efficacy and Utility
Classes de agentes hipolipemiantes
1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • 1.1. Inibidor da HMG-CoA redutase REDUTORES de Triglicerídeos • 1.2. Ácidos graxos ômega 3 • 1.3. Niacina ou ácido nicotínico • 1.4. Derivados do ácido fíbrico
2. AÇÃO no METABOLISMO EXÓGENO das LP • 2.1. Resinas seqüestrantes de ácidos biliares • 2.2. Fitosteróis • 2.3. Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba • 2.4. Orlistate
Agentes hipolipemiantes
REDUTORES de Triglicerídeos 1.2 Ácidos graxos ômega 3
1.3 Niacina ou ácido nicotínico 1.4 Derivados do ácido fíbrico
REDUTORES de Triglicerídeos
3 - Niacina ou ácido nicotínico
1) Nos adipócitos: a ação da lipase tecidual, INIBINDO
A LIPÓLISE DE TGL e levando à menor liberação de ácidos
graxos livres para a corrente sanguínea. Assim, reduz a
síntese de TG pelos hepatócitos.
2) No fígado:
síntese de triglicerídeos por inibir tanto a síntese quanto a
esterificação de ácidos graxos, efeitos que aumentam a degradação de
apoB.
síntese de triglicerídeos reduz a produção de VLDL hepático,
que contribui para a redução de LDL.
Também aumenta a atividade da LPL.
Aumenta o HDL por reduzir o clearance de apoA-I
Mecanismos de ação:
VLDL
(LDL), HDL
síntese VLDL (5 a 25%) e
TG (20 a 50% em 4 a 7 dias),
LDL (25% com doses de 4.5-6 g/d em 1 semana)
o HDL (15 a 35%) reduz degrad de Apo I = aum
transp reverso
1 a 2 g
dia
REDUTORES de Triglicerídeos
3 - Niacina ou ácido nicotínico
Lipoproteínas envolvidas... Efeitos esperados... Dose eficaz
3. REDUTORES de Triglicerídeos 3.2 - Niacina ou ácido nicotínico
COLATERAIS
1. prurido, rubor,
2. ↑ glicemia;
3. disfunção hepática,
4. ↑ ácido úrico,
5. alterações TGI
6. miopatia
tem sido preconizado seu uso na forma de liberação intermediária, com melhor
perfil de tolerabilidade.
Há menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata (rubor, prurido) e à
hepatotoxicidade com a forma de liberação lenta
Niacina ou ácido nicotínico
Cordaptive® (ácido nicotínico/ laropipranto): retirada do medicamento do
mercado
A empresa Merck Sharp & Dohme enviou um comunicado à Gerência de
Farmacovigilância (GFARM) - ANVISA no dia 11 de janeiro de 2013 para informar que o
medicamento Cordaptive® não será mais comercializado no Brasil e no mundo.
A decisão foi adotada após análise do estudo HPS2-THRIVE (Heart Protection Study
2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) pela empresa e por algumas
autoridades regulatórias.
O estudo não atingiu seu desfecho primário de redução dos principais eventos
cardiovasculares. Além disso, os resultados demonstraram um aumento
estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos graves (sanguíneos
e linfáticos, gastrointestinais, infecções, metabolismo, respiratório, músculo-
esquelético e pele).
6.5 Nicotinic acid
Nicotinic acid has broad lipid-modulating action, raising HDL-
C in a dose-dependent manner by up to 25% and reducing
LDL-C by 15 – 18% and TGs by 20– 40% at the 2 g/day
dose. Nicotinic acid is unique in lowering Lp(a) levels by up
to 30% at this dose.
After two large studies with nicotinic acid, one with extended-
release niacin and one with niacin plus laropiprant, showed
no beneficial effect, but rather an increased frequency of
serious adverse effects, no medication containing nicotinic
acid is currently approved in Europe.
For the role of niacin in hypertriglyceridaemia, see section
7.6.
ESC/EAS Guidelines, 2016
Os mais importantes redutores de
triglicerídeos !
agentes hipolipemiantes
REDUTORES de Triglicerídeos
4 - Derivados do ácido fíbrico
Recomendamos a leitura do tema em Rang&Dale
FIBRATOS - mecanismo de ação
complexo e não totalmente esclarecido:
1) ↓ a síntese hepática das VLDL, em decorrência do menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado;
2) estimulam a atividade da enzima lipase das
lipoproteínas; 3) ↑ a excreção de colesterol hepático pelas vias biliares;
4) ↑ a afinidade dos receptores B/E pelas LDL;
5) provocam a redistribuição das subfrações de LDL, diminuindo a
concentração relativa das LDL pequenas e densas (mais aterogênicas);
6) ↓ a lipemia pós-prandial;
7) tornam as LDL, in vitro, menos suscetíveis à oxidação;
8) diminuir os níveis circulantes de Lp (a) por mecanismo ainda não
esclarecido;
9) possível ação inibidora da enzima HMG-Coa redutase, interferindo na
cascata de síntese do colesterol hepático (estudos experimentais).
Figura 2. Los fibratos inducen sus
efectos metabólicos a través de la
modulación de la expresión
genétitca. Un receptor PPAR- alfa,
se une al fármaco y es activado
para actuar sobre el ADN. Se
producen diversas proteínas (por
ejemplo apolipoproteína CII), o
bien, se reprime su acción (por
ejemplo fibrinógeno o moléculas
de respuesta inflamatoria).
Fonte: www.medilegis.com
FIBRATOS - mecanismo de ação
Os PPAR(s) são fatores de transcrição intranucleares e
sua subclasse alfa, quando ativada:
1) inibe a transcrição da apolipoproteína C III (que por
sua vez se opõe à ação da lipase lipoproteica - LLP),
2) aumenta a produção da lipase das lipoproteínas e
3) estimula a transcrição de apo AI e apo AII, o que
contribui para elevar o nível circulante de HDL.
FIBRATOS - mecanismo de ação
Pascal Richette, Thomas Bardin. Gout; The Lancet. 18 de agosto de 2009.
Adaptado de: Matthias A. Hediger. Kidney function: Gateway to a long life?; Nature 417, 393-395(23 May 2002)
OAT: Organic Anion Transporter
Fibratos – farmacocinética
absorvidos pelo trato gastrintestinal;
alto grau de ligação à albumina,
são metabolizados no citocromo P450 (CYP) 3A4 e
interagem com as drogas que utilizam a mesma via.
excreção é feita quase totalmente por via renal, após
conjugação com o ácido glicurônico.
Interações de drogas
genfibrozila
cerivastatina 0,2 mg
rabdomiólise
insuficiência renal
morte
+
Casos MARCANTES de Interações
genfibrozila
cerivastatina
rabdomiólise
insuficiência renal
morte
+
Fibratos ↓ TGL em torno de 30% (com dieta adequada).
A redução será tanto maior quanto mais alto for o nível basal de TGL,
(pode alcançar até 60%).
Em paralelo ocorre ↑ HDL (média de 10% acima do basal, mas este
aumento pode chegar eventualmente até cerca de 30%.
doses habituais: diminuir a fração LDL-C em % variáveis:
clofibrato 1000-2000mg/dia,
genfibrozila 600mg-1200mg, genfibrozila - 10%
bezafibrato 200mg-600mg/dia liberação simples,
liberação prolongada 400mg/dia, Bezafibrato - 15%
etofibrato 500mg/dia,
Fenofibrato 200mg/dia (micronisado) fenofibrato - 28%
simples 250mg/dia,
ciprofibrato 100mg/dia ciprofibrato de - 24% a - 35%
Fibratos - efeitos adversos 5% a 10% dos casos tratados, são geralmente bem tolerados e
desaparecem com a interrupção do tratamento.
• distúrbios gastrintestinais,
• mialgia,
• astenia,
• Diminuição de libido,
• erupção cutânea, prurido,
• cefaléia,
• Perturbação do sono.
• Raramente, ↑ de TGO/TGP e/ou CPK, tb reversível. • Teratogenicidade • litíase biliar (relacionado ao uso do clofibrato → desudo),
Classes de agentes hipolipemiantes
1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • Inibidor da HMG-CoA redutase
2. AÇÃO no METABOLISMO EXÓGENO das LP • 2.1. Resinas seqüestrantes de ácidos biliares • 2.2. Fitosteróis • 2.3. Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba • 2.4. Orlistate
3. REDUTORES de Triglicerídeos • 3.1. Ácidos graxos ômega 3 • 3.2. Niacina ou ácido nicotínico • 3.3. Derivados do ácido fíbrico
Classes de agentes hipolipemiantes
AÇÃO no METABOLISMO
EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
• Fitosteróis • Inibidor da Absorção de colesterol:
EZETIMIBA • Orlistate
Características da absorção do
colesterol
Eficiência
J Lipid Res. 1999;40:302.
20 30 40 50 60 70 80 90
0
10
20
30
40
Absorção do colesterol (%)
No
. d
e p
acie
nte
s
A eficiência da absorção do
colesterol é muito variável nas
espécies e entre elas; em
contrapartida, a absorção de
outros lípides é altamente
uniforme, especialmente a dos
triacilgliceróis, os quais são
quase completamente
absorvidos.
Classes de agentes hipolipemiantes
AÇÃO no METABOLISMO
EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos
biliares • Fitosteróis
• Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba
• Orlistate
Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
Colestiramina; Colestipol,colesevelam
Mecanismo de ação
A redução do LDL é dose-dependente e pode variar de 5%
a 30% nas doses de 4-24 g/dia. (GRAMAS!)
# se TGL > 400, poderá piorar.
excreção fecal do Chl;
remoção do LDL (15 a 30%) via receptor (isto também reduz TGL#)
Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
Colestiramina; Colestipol, colesevelam
LDL excreção fecal do Chl;
remoção do LDL ( 15 a 30%) via receptor (isto também reduz TGL#)
4 a 16 (24)g
Prescrição:
começar com 1 envelope (4 g) em 60 a 90 ml de líquido pela manhã e à
noite. Após 1 ou 2 semanas, aumentar a dose para 8 g em 120 a 180 ml
de líquido pela manhã e à noite. Se necessário, aumentar até o máx. 24 g
Doses >16 g/dia são dificilmente toleradas.
A apresentação “light” pode melhorar sua tolerância, mas contém
fenilalanina (restringe seu uso em portadores de fenilcetonúria).
A redução do LDL é dose-dependente e pode variar
de 5% a 30% nas doses de 4-24 g/dia.
# se TGL > 400, poderá piorar.
BRODY, Farmacologia Humana. 4ª Ed. Elsevier, Editora, 2006
Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
1. Gastrointestinais: constipação (até 25%), > em idosos (tratar
com adequada ingestão diária de água e psyllium); plenitude gástrica,
náuseas e meteorismo; pode agravar hemorróidas.
Raramente: obstrução intestinal e acidose hiperclorêmica em crianças.
1. hipovitaminose ADKE e de ácido fólico. Risco de deficiência
e "pseudo-senilidade“.
2. interação medicamentosa! Outras drogas devem ser usadas 1 h
antes ou 4h após.
Efeitos COLATERAIS da colestiramina
VANTAGENS das Resinas Segurança hepática e muscular.
uso aprovado para gestantes e crianças.
alívio de prurido devido à obstrução biliar parcial: 4 a 8 g
Alívio de diarréia induzida por má-absorção dos ácidos biliares
(ex. pós colecistectomia).
Outros usos:
Classes de agentes hipolipemiantes
AÇÃO no METABOLISMO
EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
• Fitosteróis • Inibidor da Absorção de colesterol:
EZETIMIBA • Orlistate
Características da
absorção do colesterol
Especificidade Os fitosteróis, tais como -sitosterol, estigmasterol e
estigmastanol, embora estruturalmente semelhantes ao
colesterol, são absorvidos precariamente ou não são
absorvidos.
Colesterol -Sitosterol Estigmasterol
FITOSTERÓIS
Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22
Inibição da reabsorção dos ácidos biliares
– Seqüestrantes dos ácidos biliares
Colestiramina Colestipol
• Inibição da absorção do colesterol – Fitosteróis e Fitostanóis
– Inibidores seletivos da absorção do colesterol
• Ezetimiba
Redutores de colesterol sérico que
agem nos intestinos
Limitações dos Fármacos que Agem no
Intestino Atualmente Disponíveis
Seqüestrantes dos ácidos biliares – Não adesão. Baixa tolerabilidade GI
– Redução da absorção das vitaminas lipossolúveis
– Interação de drogas
– Podem aumentar TGL em pacientes com
hipertrigliceridemia
Fitosteróis e Fitostanóis
– Falta de seletividade
– Para alguns pacientes é difícil incorporá-los à dieta
– Podem reduzir a absorção das vitaminas
lipossolúveis
5.5.1 Phytosterols
The principal phytosterols are sitosterol, campesterol and
stigmasterol; they occur naturally in vegetable oils and in
smaller amounts in vegetables, fresh fruits, chestnuts, grains
and legumes. The dietary intake of plant sterols ranges
between an average of 250 mg/day in Northern Europe to
500 mg/day in Mediterranean countries.
Phytosterols compete with cholesterol for intestinal
absorption, thereby modulating TC levels. Phytosterols have
been added to spreads and vegetable oils (functional
margarine, butter and cooking oils), as well as yoghurt and
other foods; however, food matrices do not significantly
influence the cholesterol-lowering efficacy of phytosterols at
equivalent doses.
5.5.1 Phytosterols
The daily consumption of 2 g of phytosterols can effectively
lower TC and LDL-C by 7–10% in humans (with a certain
degree of heterogeneity among individuals), while it has little
or no effect on HDL-C and TG levels. Although the effect of
plant sterol consumption on TC levels has been clearly
shown, no studies have been performed yet on the
subsequent effect on CVD. However, the meta-analysis of
Robinson et al. indicates that LDL-C reduction translates
into CV benefits, independent of the mechanism involved.
ESC/EAS Guidelines, 2016
5.5.1 Phytosterols
Long-term surveillance is also needed to guarantee the safety
of the regular use of phytosterol-enriched products. The
possible decrease in carotenoid and fat-soluble vitamin levels
by sterols/stanols can be prevented with a balanced diet rich
in these nutrients.
Based on LDL-C lowering and the absence of adverse signals,
functional foods with plant sterols/stanols (at least 2 g/day with
the main meal) may be considered:
(i) in individuals with high cholesterol levels at intermediate or
low global CV risk who do not qualify for pharmacotherapy;
(ii) as an adjunct to pharmacologic therapy in high- and very
high-risk patients who fail to achieve LDL-C goals on statins or
are statin intolerant; and
(iii) in adults and children (.6 years) with FH, in line with
current guidance. ESC/EAS Guidelines, 2016
Functional foods containing phytosterols as well as plant
sterol– containing tablets additionally reduce LDL-C levels
by up to 5–10% in patients taking a stable dose of a statin,
and this combination is also well tolerated and safe.
Phytosterols and plant sterols should be taken after a meal.
However, it is still not known whether this could reduce the
risk of CVD since no trials with plant sterols or stanols in
combination with other lipid-lowering drugs are available for
CVD outcomes.
The combination of red yeast with statins is not
recommended.
ESC/EAS Guidelines, 2016
Classes de agentes hipolipemiantes
AÇÃO no METABOLISMO
EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
• Fitosteróis
• Inibidor da Absorção de colesterol: EZETIMIBA • Orlistate
Inibidor seletivo da absorção do
colesterol: ezetimiba (ezetrol®, zetia®)
Mecanismo de ação e seletividade – Bloqueia a absorção do Chl na borda em escova nos enterócitos
jejunais, atuando seletivamente nos receptores Niemann-
Pick C1-like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol (em
grande parte biliar) → diminuição dos níveis de Chl hepático e
estímulo à síntese de LDL-Receptor,
– Sem efeito na absorção das vitaminas lipossolúveis.
– Reduz Chl nos QM → ↓Chl nos remanescentes que são aterogênicos!
• Farmacologia – Ação na parede intestinal. Mínima exposição sistêmica.
– Circulação êntero-hepática
• Experiência clínica: ↓ do nível de LDL de 10% a 25% (Diretriz, 2103).
• Monoterapia (risco de ↑compensatório da sintese hepática de Chl)
• Combinação (principalmente com estatinas)
Metabolismo da Ezetimiba
Rapidamente metabolizado a um
glicuronídeo ativo
O metabólito glicuronídeo é mais potente para inibir a absorção do colesterol do que o composto original
A circulação êntero-hepática repetida resulta em longa duração de ação.
OH OGluc
O F N
F
Glicuronização
Glicuronídeo
OH OH
O F N
F
Ezetimiba
Slide 25
Ezetimibe Co-administrado comSinvastatina: Eficácia no LDL-C
+p<0,01 terapia combinada vs. vastatina isoladamente
Adaptado de Davidson M et al. Ezetimibe Coadministered with Simvastatin in patients with Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34. Apresentado nas 51a SessõesCientíficas Anuais do American College of Cardiology, Atlanta, GA, 17 a 20 de março de 2002.
–44 –44
–27
–36–36
Alt
era
ção
po
rcen
tualm
éd
iad
o L
DL
-C c
alc
ula
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od
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asal n
a12
asem
an
a10 mg
Ezetimibe 10 mg+
sinvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg
Sinvastatina
–50
–40
–30
–20
–10
0
–60
Slide 25
Ezetimiba Co-administrado comSinvastatina: Eficácia no LDL-C
+p<0,01 terapia combinada vs. vastatina isoladamente
Adaptado de Davidson M et al. Ezetimibe Coadministered with Simvastatin in patients with Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34. Apresentado nas 51a SessõesCientíficas Anuais do American College of Cardiology, Atlanta, GA, 17 a 20 de março de 2002.
–44 –44
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10 mg
Ezetimiba 10 mg+
sinvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg
Sinvastatina
–50
–40
–30
–20
–10
0
–60
ezetimiba: efeitos colaterais e precauções
administrado isoladamente é bem tolerado.
reações adversas: leves e transitórias.
cefaléia; dor abdominal, diarréia.
co-administrado com uma estatina:
cefaléia, fadiga;
dor abdominal, constipação, diarréia, flatulência, náuseas;
aumento de ALT, aumento de AST;
mialgia.
pode ser administrado em qualquer horário do
dia, independentemente dos alimentos.
Idosos: não é necessário ajuste posológico.
Não usar em crianças < 10 anos (não há dados clínicos
disponíveis)
Classes de agentes hipolipemiantes
AÇÃO no METABOLISMO
EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
• Fitosteróis • Inibidor da Absorção de colesterol:
EZETIMIBA
• Orlistate
Orlistate Derivado hidrogenado da lipstatina
(lipídio do Streptomyces)
Potente inibidor de lipases,
especialmente a pancreática
Digestão e absorção de TGL
Willians, Gareth. 1997
Orlistat inibe a absorção de gordura
Ao prescrever agentes hipolipemiantes: Os objetivos da terapêutica estão bem definidos?
É o medicamento de escolha? (Eficácia, Segurança, Comodidade, Custo)
Qual o nome (genérico), classe, via e dose?
A farmacocinética, biotransformação e eliminação
são compatíveis com o caso clínico?
Os efeitos adversos são aceitáveis?
Quais alertas para o paciente (riscos; quando e
porque fazer interrupção; interações) ?
Paciente foi orientado sobre a importância da sua
participação no tratamento?
a medicação é viável ? (custo x benefício)
Fatores individuais que podem modificar
a resposta aos hipolipemiantes
a) diferentes graus na absorção e metabolismo dos
diversos medicamentos;
b) uso concomitante de drogas que podem alterar o perfil
lipídico (bloqueadores beta-adrenérgicos, diuréticos,
progestogênios, bebidas alcoólicas);
c) condição hormonal da mulher;
d) tipo da hiperlipidemia;
e) observância à terapêutica.
III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da
Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da SBC
O que/como você prescreveria?
Caso 1: paciente XY, homem, 50 anos, IMC 25, sedentário, sem
comorbidades. Nega DM e tabagismo. Apresenta os seguintes exames
de revisão:
Que dados seriam úteis ? Medicamentos, História familiar, hábitos
alimentares…
Caso 2: LIPIDOGRAMA COMPLETO Material: SORO
TRIGLICERIDEOS....................: 378 mg/dl
Ideal.........: < 150 mg/dL
Pouco elevado.: 150 a 250 mg/dL
Moderadamente elevado.: 250 a 400 mg/dL
Elevado.......: > 400 mg/dL
COLESTEROL TOTAL...................: 311 mg/dl
Ideal...........: < 200 mg/dL
Moderadamente Elevado.: 200 a 240 mg/dL
Elevado.........: > 240 mg/dL
HDL - COLESTEROL..................: 66 mg/dl
Ideal...........: > 60 mg/dL (anula fator de alto risco)
Baixo...........: < / = mg/dL (Incluindo em definições de simdrome metabólica)
LDL - COLESTEROL...................: * mg/dl
Ideal...........: < 70 mg/dL
Objetivo em cardiopatía: < 100 mg/dL
Pouco elevado...: 100 a 130 mg/dL (Objetivo em alto risco)
Moderadamente elevado.:130 a 160 mg/dL (Objetivo em médio risco)
Elevado.........: 160 a 190 mg/dL (Aceitavel em baixo risco)
Marcadamente elevado..: > 190 mg/dL (Indica tratamento)
VLDL - COLESTEROL..................: * mg/dl
Ideal............: < 30 mg/dL
Moderadamente elevado.: 30 a 50 < 30 mg/dL
Elevado..........: 50 a 80 < 30 mg/dL
Marcadamente elevado.: > 80 < 30 mg/dL
EM CASOS DE TRIGLICERIDEOS ACIMA DE 350 mg/dL NÃO USAMOS A FORMULA DE FRIEDWALD. NESTES CASOS, SUGERE- SE A CORREÇÃO DA HIPER TRIGLICERIDEMIA ANTES DA REALIZAÇÃO DE NOVO LIPIDOGRAMA.
1ª escolha para hipercolesterolemia: Estatinas (= Inibidores da HMG-CoA redutase)
caso não alcance metas, possibilidade de associação
com:
Ezetimiba #
Fitosteróis
Resinas seqüestrantes de ácidos biliares
Orlistate
redutores de Triglicerídeos
Fibratos # (derivados do ácido fíbrico)
Ácidos graxos ômega 3
Niacina ou ácido nicotínico # são associações mais usuais
perspectivas
2013, Abifadel e cols. relatou 3 famílias na França com
hipercolesterolemia familiar relacionada à funcionalidade e
expressão elevadas de PCSK9, sem alteração no receptor
de LDL ou estrutura apo B.
2005, Cohen e cols. por meio do programa/estudo Risco de
Aterosclerose em Comunidades (ARIC) descreveram a
perda da função de PCSK9 em indivíduos afro-americanos e
caucasianos.
com níveis séricos reduzidos de colesterol de lipoproteína de
baixa densidade LDL-C (28% inferior) e eventos CV, tais
como infarto do miocárdio, necessidade de cirurgia para
bypass cardíaco e mortes coronárias (88%).
levou ao desenvolvimento de diferentes estratégias para silenciar a
protease serina e, assim, elevar os níveis de LDLR no fígado, com uma
consequente diminuição dos níveis circulantes de LDL-C.
proteína convertase subtilisina/Kexin tipo 9,
Os grupos terapêuticos primariamente indicados:
hipercolesterolemia familiar,
intolerância à estatina e, talvez,
pacientes com um risco cardiovascular muito elevado com
falha para atingir os alvos por meio do armamentário
farmacológico existente.
é necessário determinar se a PCSK9 afeta somente os níveis de LDL-C, ou se
também pode exercer uma ação direta sobre a vasculatura e outras estruturas. Sua
interação/ação recíproca com a proteína de transferência do colesterol esterificado
(CETP) e com o efluxo de colesterol mediado por HDL-C ainda tem de ser
determinada. Apesar de um mecanismo de ação indubitavelmente interessante,
diversas questões permanecem: a segurança da combinação da PCSK9 com
estatinas, a resposta imune dos anticorpos de PCSK9 após um tratamento
prolongado, o valor real dos efeitos pleitrópicos que a estatina exibe e, finalmente,
as potenciais interações com outras enzimas e proteases.
Corral. Arq Bras Cardiol. 2014; 102(1):e5-e8
Alirocumab, alirocumab (Praluent™, Regeneron/Sanofi) 1º em julho de 2015,
evolocumab (Repatha™, Amgen)
anticorpo humano monoclonal IgG2, direcionado
para a enzima PCSK9, à qual se liga, impedindo a
ligação da enzima ao R-LDL e a consequente
degradação do receptor, permitindo que este seja
reciclado e direcionado novamente para a
superfície das células hepáticas.
Devido à inibição da ligação da PCSK9 ao R-LDL,
o evolocumab provoca um aumento do número de
R-LDL disponíveis na superfície das células
hepáticas, aumentando a taxa de eliminação de
C-LDL do sangue, conduzindo a uma diminuição
dos níveis de C-LDL (figura 17)
Inibidor da PCSK9