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Farmacologia dos

Antidiabéticos

Injetáveis

Objetivo deste material didático é o de promover uma introdução ao estudo de farmacologia e motivar a leitura do tema em livros textos, Consensos e Diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da Prescrição Racional de Medicamentos, fundamentado em bases técnicas e éticas.

Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para [email protected]

Universidade Federal Fluminense Instituto Biomédico e Faculdade de Medicina

Módulo de Farmacologia para o 8º período de Medicina Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

mailto:[email protected]

Farmacologia dos

Antidiabéticos Injetáveis

Análogos do GLP-1

Insulinas



7. Agonistas de Receptor de GLP 1

• A exendina-4 cai na circulação sangüínea do animal quando deglute a presa. Tem propriedades biológicas similares ao GLP1 humano.

• Foi uma inédita observação da secreção prandial de um hormônio por uma glândula exócrina (salivar).

• A exendina-4 é resistente à ação da DPP-IV de mamíferos.

www.diabetes.org.br/educacao/docs/Posicionamentos_oficiais_03.pdf

Histórico: em 1992, é encontrado um composto natural, exendina-4, na glândula salivar do lagarto Heloderma suspectum (“monstro de gila”).

Análogos de incretinas: resistentes à ação da DPP-4

Maior tempo na circulação

Análogos do GLP-1

• Análogos do GLP-1

– Exenatida 2005

– Liraglutida 2011

– Lixizenatida 2014

• Característica: produto peptídico (injetável)

7. Agonista de Receptor de GLP 1 7.1) Exenatida (Byetta®, Eli Lilly) FDA, 2005

composto sintético, análogo da exendina-4, também resistente à ação

da DPP-IV, e tem uma meia-vida muito mais longa que o GLP-1 natural.

• Aumenta a secreção do GLP-1 pós-prandial e promove

aumento da secreção insulínica e supressão do glucagon;

• Promove retardo do esvaziamento gástrico... redução da

ingesta calórica, reduzindo a oferta de glicose à circulação

sanguínea e

• aumentando a supressão da produção endógena de glicose.

www.diabetes.org.br/educacao

7. Agonista de receptor de GLP 1 Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)

• Uso subcutâneo (caneta), IR 2 x/ ao dia e ER 1 x/ semana.

• efeitos colaterais (mais freqüentes entre 3% e 51%): eventos

gastrointestinais, sobretudo náuseas (40%) e vômitos (4% a 19%).

Podem responder a titulação progressiva, iniciada com metade da dose

plena.

• hipoglicemia ocorreu em 4% a 11% dos casos em monoterapia

• A presença de anticorpos variou entre 27% e 49% dos pacientes; entretanto se mostrou

associada a outros efeitos adversos ou a menor eficácia da sua terapêutica, exceto em pacientes com níveis

muito elevados de anticorpos nos quais se observou redução de sua eficácia terapêutica.

• vantagem: perda de peso.

www.diabetes.org.br/educacao

Interações de drogas: devem ser tomadas 1 h antes ou 11h após.

Retardo na absorção de drogas ou redução da concentração de lovastatina, paracetamol (acetaminofeno) e digoxina embora não tenha sido confirmado

real prejuízo da eficácia destas medicações.

http://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin

http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

http://en.wikipedia.org/wiki/Digoxin

Liraglutide. Nome científico:

L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-

α-aspartyl-L-valyl-L-seryl-L-seryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-

L-alanyl-L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-glutamyl]-L-lysyl-L-α-glutamyl-L-

phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-valyl-L-arginylglycyl-L-

arginyl-glycine

7. Agonista de Receptor de GLP 1 7.2) Liraglutida (Victoza ®, Novo Nordisk) FDA, 2010

7. Agonista de Receptor de GLP 1

7.3) Liraglutida (Victoza ®, Novo Nordisk) 2011

Saxenda®, para obesidade!) 2016

USO SC: 0,6mg/d 1ª semana... 1,2mg/d (manutenção). pode ser usado em combinação com outros medicamentos

Eliminação: uma pequena parte excretada como metabólitos na urina ou fezes (6%

e 5%, respectivamente).

Colaterais dos análogos de GLP-1 :

1) Náusea e plenitude pós-prandial! Emagrecimento.

2)“risco de pancreatite. Foram relatados poucos eventos de pancreatite aguda.

Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos: dor abdominal grave e

persistente” (vide bula)... Que tal dosar amilase e lipase?

3) Tireóide: aumento da calcitonina, bócio e neoplasia tireoideana foram relatados em estudos clínicos, particularmente em paciente com doença da

tireoide pré-existente. Que tal dosar tireoglobulina e palpar/US de tireóide?

A presença de anticorpos ocorreu em menor frequência (4% a 13%), quando

comparada com o exanatida. (SBD, 2015)

7. Agonista de Receptor de GLP 1

7.3) Lixizenatida (Lyxumia®,Sanofi)2014

USO SC: Posologia

Dose inicial: 10 mcg de uma vez ao dia por 14 dias.

Manutenção: no dia 15 é iniciada uma dose fixa de 20 mcg.

Administrado uma vez ao dia, durante a hora anterior a

qualquer refeição do dia.

Manter o uso regular na mesma refeição.

www.diabetes.org.br set 2015

http://www.diabetes.org.br/

Mulher, 60 anos, 5 anos de DM. Em uso de gliclazida MR

(30mg 2 comprimidos) + metformina 850 mg (2x/d).

Exames: GJ 200mg/dl e HbA1c 8,5%.

Qual conduta poderia ser adotada?

Em termos teóricos, que fármaco(s) poderia(m) ser

empregado(s) antes de usar insulina?

Justifique sua escolha.

a) obesa b) peso normal a magra

Local de ação das drogas antidiabéticas

http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf

Farmacologia das

INSULINAS

Objetivo deste material didático é o de promover uma introdução ao estudo de farmacologia e motivar a leitura do tema em livros textos, Consensos e Diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da Prescrição Racional de Medicamentos, fundamentado em bases técnicas e éticas.

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INSULINA

Pré-proinsulina (110 aa) proinsulina Insulina (51 aa) (RE) (Golgi)

Síntese:

o padrão alimentar

brasileiro é assim ?

Ações Fisiológicas da Insulina

Tipo de metabolismo Células hepáticas Células adiposas Músculo

Metabolismo de gliconeogênese

glicogenólise

glicólise

glicogênese

captação de glicose

síntese de glicerol

captação de glicose

glicólise glicogênese

Metabolismo de

lipídios lipogênese

lipólise

síntese de triglicerídios

síntese de ácidos graxos

lipólise

____

Metabolismo de

proteínas fracionamento das

proteínas

_____ captação de aa síntese de proteínas

carboidratos

Ações sobre DNA e RNA

Interferência na síntese de enzimas relevantes

Estimula a proliferação e diferenciação celular

Efeitos a longo prazo:

captaç ão de glicose

s íntese de glicog ênio

glicogen ólise

gliconeog ênese

GLICEMIA

glicogen ólise

gliconeog ênese

glicogen ólise


GLICEMIA

gliconeog ênese

captaç ão e utilizaç ão de glicose


Hormônio Principais ações Principal efeito

Principal hormônio regulador

Insulina

hormônios contra-reguladores

Glucagon

Catecolaminas

Glicocorticóides

Hormônio do crescimento

CONTROLE DA GLICEMIA

Recomendamos a leitura de “As Bases Farmacologicas da Terapêutica de

Goodman e Gilman 12ª edição.

célula beta no pâncreas

www.medicinanet.com.br

Mecanismo de ação

http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/4497/diabetes_melito_tipo_1.htm

www.medicinanet.com.br

EFEITOS da insulina

Seta vermelha = efeito. Seta azul = efeito da deficiência.

http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/4497/diabetes_melito_tipo_1.htm

Farmacocinética da Insulina

Distribuição:

• Circula como monômeros livres

• Acúmulo principalmente no fígado e rins

• Pouco acúmulo no cérebro e hemácias

Metabolização:

• Meia vida de 5-6 minutos

• Fígado (50%), rins e músculo

Excreção:

• Urina

Insulinas. Roteiro para estudo

• Origem - tipos

• Vias de administração

• Locais de administração

• Tempos de ação no uso SC e fatores que interferem

• Conservação da insulina

• Cuidados na aplicação

• Mistura de insulinas N e R.

Tipos de insulina: quanto à origem

• Bovina (com três AA diferentes da humana),

• Suína (um único AA diferente) e

• Humana: processos químicos de síntese ou por engenharia

genética (síntese por cepas especiais de bactérias). A

vantagem principal: ser menos imunogênica.

Tipos de insulinas

zinco z

Quanto à duração dos

efeitos: uso de [ ]s distintas de tampões

(zinco, acetato, fosfato) ou

de proteínas modificadoras, como a

protamina (daí surge o termo NPH =

Neutral Protamina Hagedorn);

As diferenças dos tempos de ação

INTRA/ INTERindividual

decorrem de fatores como: local de

aplicação, atividade física etc.

A absorção é mais rápida na seguinte

ordem decrescente:

Abdômen, Braço, Nádegas e Coxa.

Ex. Pela manhã, a aplicação abdominal pode absorver insulina 20-30% > braço (Goodman).

Aplicação de insulina

4mm

Locais de aplicação

de insulina

Lembretes:

NPH = N tem que homogeneizar antes

de cada uso ! (e evitar de aplicar

gelada = desconforto)

Ângulo de 45 - 90º com a pele (evitar

uso intradérmico!);

Promover rodízio do local de

aplicação;

Pode-se reaproveitar seringas no

mesmo paciente;

Misturas de insulinas N e R (gratuitas).

MISTURAR INSULINAS N e R

Perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana

MAIS USADO

Tipo de insulina Princípio ativo Início de ação Pico de ação Duração da ação

Ultra-rápida

Análogos de

insulina de curta

duração

Lispro < 15 minutos 0,5-1,5 horas 2-4 horas

Asparte

Glulisina 5-10 minutos 1-3 horas 3-5 horas

Rápida Regular 30-60 minutos 2-3 horas 3-6 horas

Intermediária NPH 2-4 horas 4-10 horas 10-16 horas

Longa

Análogos de

insulina de longa

duração

Glargina1 1,5 horas Não tem 24 horas

Detemir1 1,5 horas

6-8 horas, pico

discreto e dose

dependente

15,5 horas,

1 Fonte: Porcellati et al.

SBD, 2015-16

Quanto ao tempo de ação

Recomendamos: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology, 2000

Tipos de Diabetes Mellitus

• DM tipo 1 (antes denominado “insulinodependente”)

• DM tipo 2 (antes denominado “não insulinodependente”)

• DM Gestacional

• DM Secundário: causas diversas e FÁRMACOS

Mulher, 60 anos, 10 anos de DM. Em uso de

glibenclamida (5mg 3 comprimidos) há 7 anos +

metformina 850 mg (2x/d) há 10 anos. GJ 200mg/dl e

HbA1c 9%.

Qual conduta deveria ser adotada?

Especialmente nos que apresentam glicemias acima de

200mg/dl com emagrecimento.

Quais insulinas poderiam ser utilizadas? Justifique.

Qual esquema recomendado para o início da insulina (dose

e horário)? Justifique. Comente riscos e benefícios.


Atenção para o padrão brasileiro!

Corrigir o desenho... Use AO DEITAR !

refeição principal !

Atualização Brasileira sobre DM / Sociedade Brasileira de Diabetes. 2005

“ Quando se introduz insulina no tratamento do DM2 – em

geral neutral protamine hagedorn (NPH) ao deitar –, é

melhor conservar os hipoglicemiantes orais ao invés de

simplesmente trocá-los por insulina.

Comparada à monoterapia com insulina,

a associação com medicação oral:

melhora o perfil glicêmico,

reduz a incidência de hipoglicemias e o ganho de peso,

diminui as necessidades de insulina e

serve de transição para a insulinoterapia intensificada.”

Sociedade Brasileira de Diabetes. 2015

ANÁLOGOS DE INSULINA

Insulinoterapia

Efeitos Adversos:

• Hipoglicemia

• ganho ponderal

• Reações alérgicas • Lipodistrofia

dosagem errada

falta de alimentação

exercício não programado

Interações medicamentosas

Tratamento da hipoglicemia: GLUCAGON

Complicações

do

tratamento com

Insulina... RARAS, com as

preparações atuais.

Possibilidade de degradação

subcutânea de insulina.

Caso 5:

Homem, adulto, 75kg, em uso de 90UI da insulina

NPH por dia. Queixa de suores noturnos, pesadelo,

cefaléia.

Apresenta ainda, relato de episódios de

hipoglicemia ao longo do dia. Controle domiciliar

irregular. Como você interpreta este caso? Discuta opções

nesta situação.

• Causas de doses altas... Resistência à insulina?

• Houve erro médico, falha de comunicação (ou...)?

• Hipoglicemias diurnas e noturnas?

• Usando insulina no jantar? qual?

• Rever as insulinas (pacientes se enganam fazem troca!).

Atenção para doses e horários!

Caso 6:

Criança, 10 anos de idade, POLIS, 1 ano de DM.

Utilizava insulina humana 90/10, sendo 10UI pela manhã

e 4 UI antes do jantar e insulina LISPRO 2 UI antes do

almoço. Atualmente utiliza uma insulina MIX.

Justifique o emprego das duas insulinas e seus

horários.

Releia sobre Efeito Alvorecer e Fase de “lua-de-mel”.

Particularidades sobre a farmacologia

dos ANÁLOGOS DE INSULINA estão

disponíveis nos últimos slides como

apêndice desta aula

Insulinoterapia em DM1 Pires & Chacra

Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/2

Ultra –rápidas

Lentas

Insulina N (NPH)

Insulina R (cristalina)

Insulina Ação prolongada

Insulina N (NPH)

Insulina R (cristalina)

Insulina Ação prolongada

Quais os BENEFÍCIOS?

E os RISCOS?

Adaptado de Diretrizes SBD 2007

A mistura de análogos de ação ultra-rápida com insulina

NPH na mesma seringa não é recomendada, a não ser que

ela seja aplicada imediatamente depois, a medida que essa

não é uma mistura estável.

Para o DM2, a dose total de insulina varia em

torno de 0,5 a 1,5U/kg por dia, sendo tanto maior

quanto mais alto for o indice de massa corporal (IMC), e

sendo menor quando da associação com drogas

sensibilizadores.

Diretrizes SBD 2007


CONTROLE DA HIPERGLICEMIA

INTRA-HOSPITALAR EM PACIENTES

CRÍTICOS E NÃO CRÍTICOS

Posicionamento Oficial SBD nº 02/2011

Maio de 2011

Insulinoterapia em DM1

Pires & Chacra


análogos da INSULINA : glargina (Lantus®) asparagina por glicina

Acréscimo de duas moléculas de arginina

ação prolongada = uso uma vez ao dia. Diferencia-se da insulina humana por uma pequena alteração nas cadeias alfa e beta.

Na alfa tem uma substituição do aminoácido asparagina por glicina na

posição A21. Além disso, duas moléculas de arginina, positivamente

transformadas, são adicionadas na parte C-terminal da cadeia beta. A molécula resultante muda o seu ponto isoelétrico de 5.4 para 6.7, o que a torna

menos solúvel no pH fisiológico do tecido subcutâneo. Além disso, a troca da asparagina pela glicina estabiliza a molécula impedindo a deamidação da molécula nas formulações farmacêuticas. O produto final é uma solução clara e não uma suspensão, como nas insulinas de primeira geração, removendo assim uma das grandes dificuldades na reprodutibilidade das doses aplicadas de NPH, lenta e ultralenta. Quando em repouso,os cristais destas insulinas precipitam, necessitando para o seu uso de uma perfeita homogenização dos frascos que as armazenam. Quando injetada, a glargina, forma no tecido subcutâneo uma espécie de gel. O resultado é um produto de dissolução vagarosa que libera a insulina numa velocidade constante durante ±24 horas, tal e qual a insulina basal produzida no organismo de pessoas não diabéticas . É bem tolerada no DM 1 e os efeitos adversos no local da aplicação são mínimos e similiares aos da NPH.

Insulina glargina (Lantus®)

a insulina glargina, quando utilizada em

concentrações terapêuticas, tende a não atravessar

a placenta.

Insulin glargine safety in pregnancy

Diabetes Care; 2010;33:29-33

em virtude de seu pH ácido algumas crianças podem se queixar

de sensação de queimação no local da aplicação. Insulinoterapia em DM1. Pires & Chacra


http://care.diabetesjournals.org/content/33/1/29.abstract








análogos da INSULINA : detemir®

LysB29(Ne-tetradecanoul)des(B30)

é outra insulina de ação prolongada, aprovada em 2005 nos EUA. é um derivado da insulina humana, LysB29 (Ne-tetradecanoul)des(B30). Esta preparação é um análogo solúvel, tem um pH neutro e tempo de ação prolongado. O resultado é obtido devido a uma associação entre a sua cadeia de ácido graxo e a albumina existente nos tecidos do local da injeção. A duração de ação é de ±16 horas após a injeção subcutânea resultando na necessidade de duas aplicações diárias . Estudos clínicos comprovam que a detemir é tão efetiva quanto à NPH no controle da glicemia, mas desde que seja aplicada em doses maiores. Os estudos clínicos mostram que os seus usuários têm risco reduzido de hipoglicemias. Outro achado interessante é que eles também ganharam menos peso quando comparados aos que usavam a NPH. Recentemente foi publicado um estudo duplo cego, randomizando, comparando os efeitos da detemir e da glargina em DM1. Os resultados mostraram que a detemir e a glargina tem efeitos similares nas primeiras 12 horas após a aplicação, mas a detemir tem um efeito menor entre 12-24 horas .

INSULINA DETEMIR (Levemir ®)

Insulina LIPRO: Humalog ®

Insulina LIPRO: Humalog®

Insulina aspart: Novorapid®

Insulina GLULISINA: Apidra®

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