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MARCELO BRUNO GENEROSO
PREGABALINA PARA O TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE
ANSIEDADE GENERALIZADA: REVISÃO SISTEMÁTICA
ATUALIZADA E META-ANÁLISE
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências Médicas
da Santa Casa de São Paulo para obtenção do
Titulo de Mestre em Ciências da Saúde.
SÃO PAULO
2016
MARCELO BRUNO GENEROSO
PREGABALINA PARA O TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE
ANSIEDADE GENERALIZADA: REVISÃO SISTEMÁTICA
ATUALIZADA E META-ANÁLISE
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação da Faculdade de Ciências Médicas
da Santa Casa de São Paulo para obtenção do
Titulo de Mestre em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde
Orientador: Prof. Dr. Pedro Shiozawa
SÃO PAULO
2016
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Generoso, Marcelo Bruno Pregabalina para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: revisão sistemática e atualizada e meta-análise./ Marcelo Bruno Generoso. São Paulo, 2016.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Pedro Shiozawa
1. Pregabalina 2. Transtornos de ansiedade 3. Metanálise
BC-FCMSCSP/56-16
À Lígia, meu grande amor, pelo constante incentivo e alegria de apreciar a plenitude da
vida ao seu lado.
“Se você deseja conquistar a ansiedade na vida, viva no momento, viva em cada
respiração.” Amit Ray
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Ruth Maria e José Roberto, modelos de esperança, resiliência e fé,
que não mediram esforços para que eu pudesse trilhar o caminho de meus sonhos. Muito
recebi. Espero retribuir à altura.
Ao meu irmão, José Roberto, humano e Generoso, companheiro por toda a vida,
detentor de singular carisma e inteligência, pelos ensinamentos passados e pelo privilégio
de sua convivência.
Aos meus avós, Maria Antonia e Ernesto, exemplos de bondade e altruísmo.
Ao Prof. Dr. Pedro Shiozawa, excepcional pesquisador, de contagiante entusiasmo
pela ciência, o qual agradeço pelas oportunidades oferecidas e a significativa ampliação
de horizonte.
Ao Prof. Dr. Quirino Cordeiro Junior, pela serenidade na condução acadêmica e
incansável incentivo em direção ao avanço científico.
Ao Prof. Dr. Elie Leal de Barros Calfat, o qual me apresentou a psiquiatria, pelo
constante encorajamento, instigação à superação e determinante papel nesta empreitada.
Ao Dr. Douglas Motta Calderoni pela amizade sincera e lições edificantes.
Ao Prof. Dr. Luiz Ferraz de Sampaio Neto, eterno mestre do qual desde minha
graduação sempre pude contar com a confiança.
Aos colegas de residência, em particular aos amigos Jackson Felipe Kaiss, Vinicius
Seabra e Bruno Guelli, pelo companheirismo durante a jornada de três anos, que
tornaram essa caminhada mais fácil.
Aos amigos Ivan Taiar e Amanda Soares da Unidade de Psiquiatria Baseada em
Evidências (UP-B) pela amizade construída ao longo destes anos de árduo trabalho.
Aos coautores do artigo científico fruto desta tese, Prof. Dr. Siegfried Kasper, Prof.
Dr. Hyong J. Cho e Dr. Alisson P. Trevizol pela essencial contribuição.
À Sra. Silvia Teiko Nishikata, pelo apoio e integral suporte.
À Sra. Mirtes Dias de Souza, por toda ajuda e atenção.
Ao Sr. Daniel Gomes, pelo auxilio sempre cordial e competente.
À Sra. Sadia Sabia Hussein Mustafa, pela prestativa assistência.
Aos pacientes com quem pude tanto aprender durante minha formação.
Aos familiares e amigos por compreenderem a necessidade de infindáveis horas
afastadas de nosso afetivo convívio para que esta jornada se consumasse.
À toda equipe de professores, preceptores e funcionários do Centro de Atenção
Integrada à Saúde Mental - Vila Mariana pela excelente acolhida, gentileza e profundo
aprendizado.
Ao Centro Integrado de Atenção à Saúde Mental - Franco da Rocha e aos Drs. Ruy
Benedicto Mendes Filho, Brazilio de Carvalho Tasso e Rodrigo Lancelote Alberto pela
fundamental contribuição à minha formação como psiquiatra.
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, pelo apoio
incondicional e investimento através de recursos da Comissão de Aperfeiçoamento de
Pessoal do Nível Superior (CAPES).
À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pela oportunidade de
formação.
LISTA DE ABREVIATURAS
TAG - Transtorno de Ansiedade Generalizada
DSM - Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais *
TAS - Transtorno de Ansiedade Social
TP - Transtorno de Pânico
TOC - Transtorno Obsessivo Compulsivo
TEPT - Transtorno de Estresse Pós-Traumático
MAOA - Monoamino Oxidase A
SLC6A4 - Gene do Transportador de Serotonina *
HTR1A- Gene do Receptor 1A de Serotonina *
BDNF - Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro *
CCAm - Córtex Cingulado Anterior medial
COF - Córtex Orbito Frontal
CPFl - Córtex Pré-Frontal lateral
CC - Córtex Cingulado
CEv - Corpo Estriado ventral
CCAd - Córtex Cingulado Anterior dorsal
CPFm - Córtex Pré-Frontal medial
CCAr - Córtex Cingulado Anterior rostral
CPFdl - Córtex Pré-Frontal dorsolateral
GABAa - Receptor Ácido Gama - Aminobutírico tipo A *
BZD - Benzodiazepínico
5- HT - Serotonina
SERT - Transportador de Serotonina *
CCK - Colecistoquinina
EHHA- Eixo Hipotálamo - Hipófise - Adrenal
CPF Córtex Pré- Frontal
CCA - Córtex Cingulado Anterior
CCArs - Córtex Cingulado Anterior rostral subgenual
CPFvm - Córtex Pré-Frontal ventromedial
CPFdm - Córtex Pré-Frontal dorsomedial
CCm - Córtex Cingulado medial
PET - Tomografia por Emissão de Pósitrons *
SPECT - Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único *
ISRS - Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina
IRSN - Inibidor da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
DAT - Transportador de Dopamina *
GABA - Ácido Gama - Aminobutírico *
GABAb - Receptor Ácido Gama - Aminobutírico tipo B *
PGB - Pregabalina
HAMA - Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton *
PRISMA - Principais Itens para Relatar Revisões sistemáticas e Meta-análises
* mantiveram-se as siglas em inglês visando-se a melhor compreensão dos termos tendo
em vista a já difundida aplicação das mesmas na literatura médica nacional.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 1 1.1. A Ansiedade e o Medo - Origem e Mecanismos Evolutivos 1 1.2. A Ansiedade Através da História 2 1.3. A Ansiedade na Filosofia e Medicina Greco-Romana 3 1.4. A Ansiedade na Medicina Moderna 5 1.5. A Ansiedade e sua Evolução nos Manuais Diagnósticos 8 1.6. Epidemiologia dos Transtornos de Ansiedade 10 1.7. Repercussões Clínicas e Comorbidades no Transtorno de Ansiedade Generalizada 11 1.8. Contribuição de Estudos Genéticos no Transtorno de Ansiedade Generalizada 14 1.9. Diagnóstico e Características Clínicas do Transtorno de Ansiedade Generalizada 15 1.10. O Conceito de Incerteza: Uma Nova Teoria para o Entendimento da Ansiedade 16 1.11. Mecanismos Neurofisiológicos da Resposta ao Medo e Ansiedade 22 1.12. Aspectos Estruturais e Funcionais no Transtorno de Ansiedade Generalizada: Visão Geral 26 1.13. Contribuição da Neuroimagem no Transtorno de Ansiedade Generalizada 33 1.14. Abordagem Farmacológica do Transtorno de Ansiedade Generalizada: Cenário Atual 36 1.15. Desafios ao Tratamento Farmacológico Atual 38 1.16. Pregabalina - Uma Estratégia Promissora aos Desafios Atuais 402. OBJETIVO DO ESTUDO 433. IMPORTÂNCIA DO ESTUDO 434. MÉTODOS 43 4.1. Visão Geral 43 4.2. Revisão da Literatura 44 4.3. Critérios de Elegibilidade 44 4.4. Extração de Dados 45 4.5. Análise Estatística 46 4.6. Avaliação da Qualidade 46 4.7. Desfecho Primário 46 4.8. Análise da Heterogeneidade e Avaliação de Viés de Publicação 47 4.9. Análise de Sensibilidade 47 4.10. Análise de Segurança 485. RESULTADOS 48 5.1. Visão Geral 48 5.2. Características Demográficas 50 5.3. Desfecho Primário 53 5.4. Análise de Heterogeneidade e Viés de Publicação 54 5.5. Análise de Sensibilidade 55
5.6. Meta-regressão 56 5.7. Análise de Segurança 56 5.8. Publicação do Artigo 586. DISCUSSÃO 66 6.1. Caracterização dos Estudo Incluídos 66 6.2. Pregabalina - Eficácia Clínica e Segurança 71 6.3. Questões Metodológicas 72 6.4. Limitações 737. CONCLUSÃO 738. ANEXOS 749. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 87LISTA DE ILUSTRAÇÕES E TABELAS 106RESUMO 107ABSTRACT 109
�1
1. INTRODUÇÃO
1.1. A Ansiedade e o Medo - Origem e Mecanismos Evolutivos
A palavra “ansiedade” deriva do substantivo latino angor e o correspondente verbo
ango (constringir). Uma palavra cognata é angustus (restringir). Essas palavras derivam
de uma raiz indo-europeia que produziu angst (ansiedade) no alemão moderno sendo
também relacionada com palavras em holandês, dinamarquês e sueco. Curiosamente a
mesma correlação entre a ideia de restrição, constrição e ansiedade é citada em hebreu
bíblico. Jó expressa sua experiência com a expressão em hebraico “A opressão (tsar) de
meu espírito” (Jó 7:11).
A ansiedade é uma emoção humana normal mas transforma-se em transtorno
quando perturba, prejudica a funcionalidade e leva a sofrimento. Os transtornos de
ansiedade são bastante comuns na população e caracterizam-se por medo excessivo e
evitação, frequentemente em resposta a objetos ou situações específicas na ausência de
perigo real.
O medo e a ansiedade foram importantes mecanismos adaptativos em nossa
evolução. Enquanto o medo nos permite combater ou evitar ameaças imediatas ou perigo,
a ansiedade aumenta a vigilância e melhora nossa habilidade de identificar a incerteza e
ameaças potenciais. Os transtornos de ansiedade desenvolvem-se quando a ansiedade
ou resposta ao medo ocorrem de forma excessiva ou na ausência de ameaça real
imediata ou futura.
Uma importante mas controversa distinção no transtorno de ansiedade é entre os
conceitos de medo e ansiedade; medo e ansiedade tem considerável sobreposição em
relação às características subjetivas, comportamentais, psicológicas e neurológicas, no
�2entanto alguns pontos chave separam os dois. O medo é tipicamente definido como uma
rápida e abrupta resposta de luta ou fuga em resposta à uma ameaça imediata e
identificável. A ansiedade por outro lado, é caracterizada por um estado mais prolongado
de tensão, preocupação e apreensão relacionado à incerteza e potencialidade de eventos
futuros negativos.
Diversas fobias específicas podem ser vistas, como resquícios evolutivos de
mecanismos naturais de sobrevivência. Durante a evolução da humanidade, aqueles que
tinham medo de animais perigosos como aranhas ou cobras, considerados atualmente
fobias especificas, sobreviveram e tiveram chance de transmitir geneticamente tais medos
para os descendentes.
1.2. A Ansiedade Através da História
Desde o fim do século XX a ansiedade, quando associada a outros comemorativos
e prejuízos foi incluída nos manuais diagnósticos psiquiátricos. O limiar entre ansiedade
adaptativa presente em nosso cotidiano e os transtornos de ansiedade está no sofrimento
e prejuízo de funcionalidade, condições corroboradas pelo julgamento clínico.
Através da história, filósofos e pesquisadores tentaram entender a natureza da
ansiedade. Há mais de 2500 anos , médicos tentam diferenciar as condições clínicas que
denominamos transtornos de ansiedade ou transtornos de humor, de sentimentos e
emoções cotidianas como o medo, inquietação e o desânimo que eventualmente nos
acometem.
Frequentemente afirma-se que a ansiedade era pouco conhecida como uma
doença antes dos século XIX. No entanto, a ideia de que a ansiedade seria uma
construção recente não é precisa pois há indicações de que a ansiedade já era tida como
�3uma emoção negativa distinta e mesmo como um transtorno por filósofos e médicos
gregos e romanos.
1.3. A Ansiedade na Filosofia e Medicina Greco-Romana
O Corpus Hippocraticum é uma coleção grega de textos médicos atribuída a
Hipócrates ( 460 AC - 370 aC). A fobia de um homem chamado Nicanor é descrita(1, 2) “O
sentimento de Nicanor quando ele ia em uma festa era medo da garota da flauta. Sempre
que ele ouvia a flauta , massas de terror levantavam-se. Ele disse que mal conseguia
suportar quando era de noite mas, se ele ouvia durante o dia, não afetava-se. Tais
sintomas persistiram por um longo período.” O caso retratado caracteriza-se como uma
fobia.
Registros são encontrados ainda na Roma antiga quando o filósofo Marco Túlio
Cícero propunha a distinção entre o estado emocional temporário de ansiedade (angor) e
a duradoura tendência em experimentar ansiedade (anxietas)(3).
Escritos filosóficos latino-estóicos como os tratados de Cícero e Sêneca antevêem
diversas concepções modernas das características clínicas e do tratamento para
ansiedade. Em “Discussões Tusculanas” (Tusculanae Quaestiones), Cícero (106 aC - 43
aC) escreveu que preocupação (sollicitudo), aflição (molestia) e ansiedade (angor) eram
doenças (aegritudo) devido a analogia entre uma mente perturbada e um corpo doente(4).
Nesse texto, ansiedade é também distinguida de tristeza.
As literaturas grega e latina sugerem meios de identificar ansiedade patológica e de
libertar-se de suas repercussões. Em “Discussões Tusculanas” de Cícero e no livro de
Sêneca ( 4 aC - 65 dC) “Sobre a Tranquilidade da Alma” ( De Tranquilliate Animi ) são
descritas formas de atingir-se o que pode ser hoje entendido como eutimia.
�4 De acordo com Sêneca, o medo da morte é o principal fator que nos impede de
aproveitar uma vida alegre e despreocupada; “Aquele que teme a morte nunca irá agir
como um homem vivo”(5, 6). Esse pensamento antecipa os futuros raciocínios de
Kierkegaard, Heidegger e outros filósofos existencialistas a respeito da ansiedade que
atinge o homem ao dar-se conta da finitude de sua existência. Uma forma de escapar
disso seria devotar a atenção no presente ao invés de preocupar-se com o futuro. No livro
“Sobre a Brevidade da Vida” (De brevidade vitae), Sêneca recomenda combinar o
passado, presente e o futuro em apenas um momento(7, 8). Atualmente, o foco no
momento presente é um dos principais objetivos de técnicas de meditação como a
Mindfulness.
Outra corrente filosófica que abordou a ansiedade foi o Epicurismo. Epicuro (341
aC - 270 aC), o filósofo grego que deu origem a essa corrente acreditava que o objetivo
para uma vida feliz incluía atingir-se a Ataraxia que seria na verdade um estado de
tranquilidade livre de preocupações(9). O caminho para alcançar a Ataraxia seria livra-se
das percepções negativas sobre o passado e dos medos sobre o futuro, pois a única
realidade é o momento presente.
René Descartes, em sua obra “As paixões da Alma” (Les Passions de L’âme), deu
grande enfoque à fisiologia das emoções(10). Na concepção de Descartes, a visualização
de um animal perigoso faria com que certas partículas denominadas como espíritos
animais (spiritus animalis) fossem liberadas na glândula pineal. Ainda que invisíveis,
essas rápidas partículas seriam materiais na natureza e atravessariam a rede neuronal
para alcançar o coração, músculos da perna e sistema circulatório. Essa reação em
cadeia resultaria na resposta de luta ou fuga. A distribuição alterada de sangue causaria
uma descarga dessas partículas no cérebro o que levaria a percepção do medo. Sendo
assim, Descartes acreditava ser o medo uma reação puramente fisiológica independente
de influências mentais.
�5 1.4. A Ansiedade na Medicina Moderna
Entre a antiguidade clássica e a psiquiatria moderna houve um intervalo de séculos
onde o conceito de ansiedade como uma doença parece ter desaparecido dos registros
escritos. Pacientes com ansiedade não deixaram de existir, mas eram diagnósticos com
outros termos psiquiátricos como por exemplo a neurastenia de Beard.
No século XVIII , autores médicos publicaram descrições clínicas de ataques de
pânico mas não os descreviam como uma doença em separado, sendo assim, alguns dos
sintomas dos ataques de pânico eram considerados como comemorativos da já então
estabelecida melancolia. Costa e Granger(11) analisaram mais de dois mil relatos entre os
séculos XVI e XVIII de médicos franceses realizando diagnósticos retrospectivos
baseados no DSM-IV. Os autores reportaram o exemplo típico de um homem avaliado em
1743 que demostrava sintomas de ataques de pânico, mas que na ocasião teve como
diagnósticos “vapores” e melancolia (Affection Vaporeuse et Melancolique)(12).
Historicamente grande atenção foi dispendida inicialmente no estudo das fobias.
Burton descreveu a agorafobia, claustrofobia e o medo de falar em público. Os primeiros
estudos médicos nessa área estão em “Medicina da alma” de Le Camus (Médecine de
l’Esprit) e “Nosologia Metodológica” de Sauvage ( Nosologie Méthodique)(13).
Boissier de Sauvages (1706 - 1767) publicou a primeira significativa nosologia
médica francesa. Esse trabalho foi o último grande livro texto médico publicado em latim
que foi postumamente traduzido para o francês. Isso demonstra que Boissier de
Sauvages ocupou um papel na transição entre duas épocas, sendo ambos, herdeiro da
antiguidade clássica e um precursor da ciência moderna, proclamava-se também
discípulo do método da observação clínica de Thomas Sydenham. Tal como Cícero,
Boissier de Sauvages usou o termo aegritudo para doença ou transtorno na versão em
latim do livro referido.
�6 A classificação de Boissier de Sauvages listava dez classes principais de doenças
que foram posteriormente desdobradas em ordens, gênero e espécies (doenças
individuais). Os transtornos mentais denominados versaniae, pertenciam à oitava classe
de doenças e eram divididas em quatro ordens; Alucinações (hallucinations), que
perturbavam a imaginação, Bizarrias (morositates), que perturbavam o apetite, grupo
amplo que abrangia polidipsia, nostalgia , satirismo, ninfomania, tarantismo (desejo
incontrolável por dançar) e terror/pânico (panophobia), Delírios (deliria), que perturbavam
o juízo as Loucuras Anormais (folie anomales), que incluíam amnésia e insônia.
O transtorno mais relacionado com a ansiedade é a panophobia(14) definido como
terror/pânico; um medo que é experimentado na ausência de qualquer causa óbvia. A
panophobia associa-se ao adjetivo grego pantophobos (amedrontado por tudo). A primeira
forma de panophobia assemelha-se com o hoje conhecido terror noturno. No entanto
outros tipos de panophobia possuem similitudes com os transtornos de ansiedade atuais.
Na panophobia phrontis (do grego “cuidado” ou “preocupação”) os pacientes
apresentavam comemorativos semelhantes ao atual transtorno de ansiedade
generalizada (TAG). Esses indivíduos eram constantemente e extremamente
preocupados e por essa razão evitavam companhia, preferindo não se expor, queixavam-
se também de dores e tensão no corpo.
No fim do século XIX e inicio do século XX , a ansiedade era um componente
chave em diversos novos diagnósticos incluindo neurastenia e neuroses. A neurastenia foi
descrita pela primeira vez em 1869 , sendo que seus comemorativos eram diversos e
incluíam mal-estar, dores neurálgicas, histeria, hipocondria, ansiedade e depressão
crônica(15).
Na segunda metade do século XIX a neurastenia passou a ganhar terreno. O maior
promotor desse conceito foi o americano George M. Beard que caracterizava a
�7neurastenia como uma “deficiência da força nervosa”. Tal deficiência poderia expressar-se
em uma constelação de sintomas que afetavam principalmente o sistema nervoso central,
sistema digestório e reprodutivo(16). Beard costumava usar a analogia de uma bateria
perdendo a carga para explicar a exaustão nervosa que descrevia e, apesar de não
serem os sintomas mais proeminentes, o medo patológico e a fobia eram os mais difíceis
de curar.
A concepção de Beard estava intimamente ligada com sua visão da sociedade
norte-americana que causaria uma excitação maior levando à sobrecarga do sistema
nervoso central. Um dos sinônimos utilizados por Beard era “Nervosismo Americano”
sendo esse, produto de uma sociedade industrial que estaria condenada a um estilo de
vida muito agitado.
A história da classificação dos transtornos de ansiedade desde o tempo de Beard
pode ser vista como um descascar de camadas da neurastenia. A Neurose de Angústia foi
a primeira camada a ser exposta, a seguir vieram os outros transtornos de ansiedade(17).
Sigmund Freud e Emil Kraepelin, notórios contemporâneos também debruçaram-se
sobre o tema. Kraepelin interessou-se bastante pela ansiedade como um sintoma
associado a outros diagnósticos porém discorreu menos sobre a ansiedade como um
diagnóstico em separado. Na oitava edição de seu livro texto, Kraepelin descreve a
ansiedade (angst) como o mais frequente de todos os afetos anormais angustiantes(18). A
ansiedade é descrita como uma associação de sensação de tensão e uma espécie de
anedonia (eine verbindung von Unlust mit innerer Spannung), que permeia
completamente o corpo e a mente.
Freud em seu artigo pioneiro destacou a neurose de angústia da neurastenia,
incluindo também uma minuciosa descrição da sintomatologia de diversas formas de
ansiedade que ainda tem importante valor(19). Freud citava a expectativa ansiosa como
�8um sintoma cardinal na neurose de angústia. Além disso, ele também distinguiu fobias
especificas, agorafobia, e ataques de ansiedade. Posteriormente, interpretou a ansiedade
como um sinal de ameaça interno o que contribuiu para posteriores aprofundamentos(20).
Outra importante contribuição de Freud para o entendimento da ansiedade foi a
distinção entre a ansiedade objetiva que sinalizava a presença de uma ameaça imediata e
a neurose de angústia que caracterizava-se por um estado permanente de sofrimento(21,
22).
1.5. A Ansiedade e sua Evolução nos Manuais Diagnósticos
No século XX com a compilação do DSM I em 1952(23) a ansiedade era
praticamente um sinônimo de “transtornos psiconeuróticos”. O DSM I postulava que o
componente principal dos transtornos psiconeuróticos era a ansiedade, que poderia ser
diretamente sentida e expressada ou inconsciente e automaticamente controlada pela
utilização de mecanismos de defesa. A ansiedade nos transtornos psiconeuróticos era
interpretada como um sinal de perigo enviado e percebido pela porção consciente da
personalidade.
Com o lançamento do DSM II houve uma mudança de nomenclatura da
sintomatologia ansiosa, passando a ser enquadrada na categoria de neuroses(24).
Novamente a ansiedade era tida praticamente como sinônimo de neurose, sendo a
característica principal dessa categoria. Em sua definição era descrito que a ansiedade
poderia ser sentida e expressa diretamente ou poderia ser controlada inconscientemente
por mecanismos de defesa. Seriam esses mecanismos que produziriam sintomas levando
ao sofrimento subjetivo do qual o paciente desejava alívio.
�9 Foi apenas com o advento do DSM III em 1980 que constatamos maior rigor em
relação a categorização e especificação dos sintomas ansiosos apresentados pelos
pacientes. Nesse manual diagnóstico foi criado o capitulo de Transtornos de Ansiedade
que subdividia-se em seções: (a) Transtornos Fóbicos, decompostos em agorafobia com
ou sem ataques de pânico, fobia social também conhecida como transtorno de ansiedade
social (TAS) e fobia simples, (b) Estados Ansiosos, fracionados em transtorno de
ansiedade generalizada (TAG), transtorno de pânico (TP) e transtorno obsessivo
compulsivo (TOC) e (c) Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT).
Denota-se no DSM III a bipartição da neurose de angústia em dois novos
diagnósticos; transtorno de ansiedade generalizada e transtorno de pânico. Tal distinção
foi baseada em pesquisas que demonstraram que a imipramina, um antidepressivo
tricíclico, impedia ataques de pânico recorrentes(25) mas não tinha efeito na ansiedade
fóbica não associada com ataques de pânico(26), o TEPT também foi uma nova categoria.
A partir da publicação do DSM III- R em 1987 , um importante marco foi a extinção
da hierarquia proposta pelo DSM III que impossibilitava o diagnóstico de qualquer
transtorno de ansiedade caso esse ocorresse concomitantemente com um transtorno
depressivo(27).
No DSM IV aventou-se a possibilidade da inclusão de um novo transtorno
denominado Transtorno Misto Ansioso e Depressivo, sendo na ocasião sugerido que
futuros estudos se aprofundassem no tema. Outra condição adicionada foi a Reação
Aguda ao Estresse.
No atual DSM-5 houve uma maior distinção entre três grandes categorias;
Transtornos de Ansiedade, onde atualmente se encaixa o TAG, TOC e Transtornos
Relacionados e Transtornos Relacionados ao Trauma e a Estressores. Tal distinção foi
�10realizada baseada em mecanismos neurobiológicos e psicológicos em comum e a
neurocircuitaria envolvida.
1.6. Epidemiologia dos Transtornos de Ansiedade
Os transtornos de ansiedade, definidos como preocupação excessiva,
hiperexcitação e medo que é contraproducente e debilitante , são algumas das condições
psiquiátricas mais comuns no Ocidente(28). A prevalência dos transtornos de ansiedade
nos Estados Unidos da América é estimada em 18%(29) e o custo anual para tais
condições chega a US$ 42.3 bilhões(30). Na Europa mais de 60 milhões de pessoas são
acometidas por transtornos de ansiedade por ano tornando-os a condição psiquiátrica
mais prevalente na União Europeia(31).
Diversas revisões deram enfoque na epidemiologia dos transtornos de ansiedade.
Em uma revisão internacional(32), a prevalência anual e durante a vida de transtornos de
ansiedade foi estimada em 10.6% (95% IC: 7.5%, 14.3%) e 16.6% (95% IC: 12.7%,
21.1%), respectivamente.
Estudos demonstram que mulheres são quase duas vezes mais propensas a
serem afetadas por transtornos de ansiedade do que homens (razão mulher : homem
1.9:1), razão entre sexos mantida através das faixas etárias e não relacionadas a nível
socio-econômico(32-35).
Em estatísticas globais o transtorno de ansiedade generalizada (6.2% (95% IC:
4.0%, 9.2%) e a fobia especifica [4.9% (95% IC: 3.4%, 6.8%)] exibem as maiores
prevalências durante a vida, e o transtorno de pânico a menor [1.2% (95%: IC: 0.7%,
1.9%)](32). Estudos mais conservadores situam a prevalência do TAG entre 4.3 e 5.9%(36).
�11 Em termos de custo para a sociedade, o TAG, é considerado um dos mais
impactantes transtornos mentais em relação a uso do sistema de saúde, bem como
prejuízo funcional no ambiente de trabalho(37). Pacientes com TAG estão entre os usuários
mais comuns da rede básica de saúde, ambulatórios de especialidade e pronto-socorros,
adicionando consideravelmente os custos não psiquiátricos relacionados aos transtornos
de ansiedade(38). Além disso o TAG quando não tratado torna-se bastante custoso para os
pacientes em termos de sofrimento, prejuízo funcional, declínio da qualidade de vida e
dificuldades médicas(39).
1.7. Repercussões Clínicas e Comorbidades no Transtorno de Ansiedade
Generalizada
Verifica-se, principalmente nas últimas décadas, um significativo aumento no
interesse científico e nas publicações sobre transtornos de ansiedade. Tal incremento
deve-se também ao reconhecimento do grande impacto e implicações associadas ao não
tratamento dessas condições. Diversas revisões clínicas demonstraram que a presença
de um transtorno de ansiedade é fator de risco importante para o desenvolvimento por
exemplo de outros transtornos de ansiedade, transtornos de humor e abuso de
substâncias.
Os transtornos de ansiedade estão sendo cada vez mais reconhecidos como
importantes determinantes de prejuízo na saúde e uso de serviços de saúde(28, 40). O TAG
por exemplo, aumenta a probabilidade de primeiro episódio de transtornos de humor,
TEPT e abuso de substâncias(41). O TAG com frequência ocorre em concomitância com
outros transtornos, apresentando taxas anuais tão altas quanto 89.8% de comorbidades
dos eixos I e II do DSM IV(42). Ressalta-se que a preocupação (comemorativo central do
TAG) foi pormenorizada como um construção dimensional associada à depressão,
�12ansiedade e sintomas de estresse em graduação equivalente, levando alguns
pesquisadores a sugerirem que a preocupação seria um importante “transdiagnóstico”
percorrendo diversas condições listadas no DSM(43).
1.7.1. Repercussões Cardiovasculares do Transtorno de Ansiedade Generalizada
Seis revisões reportaram a prevalência de ansiedade no contexto da doença
cardiovascular encontrando aproximadamente 10% dos pacientes com doença
cardiovascular em países ocidentais são afetados por TAG [10.94% (95% IC: 7.8%,
14.0%)](44), com mulheres apresentando maiores níveis de ansiedade do que homens(45).
A prevalência de sintomas ansiosos em pacientes com doença congestiva cardíaca é
estimada entre 2 - 49%(46), e em pacientes com doença cardíaca terminal em 49%(47) .
1.7.2. Correlação do Transtorno de Ansiedade Generalizada e Oncologia
Sete revisões avaliaram ansiedade entre indivíduos diagnosticados ou recebendo
tratamento para câncer e suas esposas. A prevalência de ansiedade entre pacientes com
câncer variou entre 15% e 23% com sintomas atingindo até 69-79% em estágios mais
avançados da doença(45, 47).
1.7.3. Transtorno de Ansiedade Generalizada e Doenças Respiratórias
Três revisões focaram a ansiedade no contexto das doenças respiratórias
indicando alta prevalência de ansiedade entre adultos com doença pulmonar obstrutiva
crônica (32- 57%)(46), sendo dentre os pacientes com doença respiratória avançada ou
�13terminal os valores chegavam a 51-75%(47). Dentre os pacientes sobreviventes de lesão
pulmonar aguda; sofrimento respiratório agudo e síndrome da angústia respiratória aguda
que tiveram alta de unidades de tratamento intensivo nos Estados Unidos da América e
da Alemanha, os níveis de ansiedade atingiram de 23% a 48%(48).
1.7.4. Transtorno de Ansiedade Generalizada e Doenças do Metabolismo
Três revisões sistemáticas avaliaram ansiedade em pacientes com diabetes. Uma
revisão mundial de qualidade que incorporou estudos norte- americanos e europeus(49),
demonstrou que a prevalência de ansiedade é significativamente elevada em pacientes
com diabetes em comparação com outros grupos.
Aproximadamente 15 - 73% das pessoas com diabetes tinham sintomas ansiosos
porém que não preenchiam critérios diagnósticos para transtornos de ansiedade (vs. 19.9
a 43.1% de indivíduos sem diabetes), enquanto 1.4 a 15.6% das pessoas com diabetes
preenchiam critérios diagnósticos para algum transtorno de ansiedade (vs. 1.6 a 8.8% de
indivíduos sem diabetes). Curiosamente, os transtornos de ansiedade mais comuns no
contexto da diabetes são: fobias especificas, TAG e TAS(45, 50).
1.7.5. Transtorno de Ansiedade Generalizada e Outras Doenças Crônicas
Quatro revisões avaliaram ansiedade em subgrupos populacionais com síndrome
dos ovários policísticos, síndrome da hiper-mobilidade de articulações, dor músculo
esquelética e degeneração macular relacionada a idade. Em amostras ocidentais,
mulheres com síndrome de ovários policísticos tiveram uma prevalência maior de
sintomas de ansiedade do que grupos controle (20.4% e 3.9%, respectivamente)(51).
�14 1.7.6. Transtorno de Ansiedade Generalizada e População Geriátrica
A prevalência de transtornos de ansiedade em idosos tem uma ampla variação na
comunidade (1.2–14%) e em estudos clínicos (1–28%) conduzidos em sua maioria na
Europa e na América do Norte com estimativas ainda maiores quando são considerados
apenas sintomas ansiosos. O TAG é o transtorno de ansiedade mais comum na
população idosa, com prevalência variando entre 1.3 a 4.7%(52).
Grupos populacionais de idade mais avançada com disfunção cognitiva associada
e seus cuidadores são desproporcionalmente afetados por ansiedade(53). Em pacientes
idosos com prejuízo cognitivo moderado a prevalência de sintomas ansiosos varia de 11 a
75%(53, 54). Os cuidadores de idosos portadores de prejuízo cognitivo são também
afetados pela ansiedade com prevalência variando de 3.7 a 76.5%, com mulheres e
cuidadores mais jovens demonstrando níveis mais altos de ansiedade(52, 55) .
1.7.7. Miscelânea
Uma revisão focou o TAG em refugiados residentes em países ocidentais
desenvolvidos; mais da metade dos refugiados eram do sudeste asiático. Essa análise
estimou que 4% dos refugiados sofriam de TAG(56).
1.8. Contribuição de Estudos Genéticos no Transtorno de Ansiedade Generalizada
Ao contrário de doenças físicas como hepatite, diabetes ou câncer , não há exames
de laboratório ou imagem que possam ser usados para diagnosticar um transtorno de
ansiedade. Apenas alguns estudos de associação genética específicos para TAG foram
relatados, tendo sido implicados a MAOA e SLC6A4 na patogênese do TAG(57, 58),
enquanto a associação do TAG com o variação do HTR1A foi parcialmente mediada pela
�15comorbidade da depressão(59). Um estudo recente reportou o alelo MET do polimorfismo
BDNF Val66Met como estando associado ao risco para TAG com um aumento dos níveis
séricos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)(60).
Outra variação encontrada em alguns estudos foi um pequeno mas significativo
aumento na ansiedade em crianças e adultos portadores de uma variação do gene do
transportador de serotonina (HTR1A)(61).
1.9. Diagnóstico e Características Clínicas do Transtorno de Ansiedade Generalizada
De acordo com o DSM-5, os transtornos de ansiedade e transtornos relacionados
ao estresse caracterizam-se por resposta ao medo excessiva e/ou preocupações que
interferem com o funcionamento e causam sofrimento significativo. Essa classe de
transtornos incluem transtorno de pânico, fobia especifica, fobia social, TEPT e TAG.
Os sintomas vitais do TAG são a contínua e excessiva preocupação, ansiedade e
expectativa apreensiva em múltiplos contextos. A ambiguidade e diversidade de fontes de
estresse e ansiedade distinguem o TAG de outros transtornos desencadeados por
gatilhos como o transtorno de pânico, fobia especifica, TAS e TEPT. Há um componente
cognitivo no TAG caracterizado por pensamentos incômodos e erros cognitivos.
A ansiedade e a preocupação excessiva caracteristicamente abrangem um largo
espectro de eventos e atividades. Os critérios clínicos principais incluem dificuldade de
concentração, fadiga, irritabilidade, tensão muscular, inquietação e perturbação do
sono(62) (quadro 1). Esses sintomas clínicos impactam os relacionamentos interpessoais,
performance no trabalho e saúde física e mental do indivíduo(63).
�16
Quadro 1. Critérios Diagnósticos no TAG de acordo com o DSM-5
1.10. O Conceito de Incerteza: Uma Nova Teoria para o Entendimento da Ansiedade
Outra perspectiva para o tema sugere que a ansiedade é um estado emocional
orientado para o futuro experimentado em vários graus por todos os seres humanos
sendo provável que a soma da frequência e intensidade da resposta ao medo a clara e
iminente ameaça física ou psicológica de qualquer indivíduo ficaria muito atrás do que a
soma do medo em resposta a antecipação de tais eventos e da miríade ansiosa “e
se…”(64). Entendem-se portanto dois aspectos cruciais da ansiedade; primeiro que a
ansiedade elevada na antecipação de eventos aversivos pode ser mais importante do que
respostas exageradas a tais eventos para o entendimento das bases neurobiológica e
�17psicológica dos transtornos de ansiedade e, segundo, que a ansiedade está relacionada a
representações antecipatórias de eventos futuros possíveis (incertos).
O medo e a ansiedade podem ser diferenciados de acordo com o grau de certeza
que o indivíduo tem a respeito da probabilidade, proximidade ou natureza da ameaça
futura(65-70).
Décadas de pesquisa em modelos animais forneceram valioso conhecimento da
organização hierárquica dos sistemas de defesa, a neurobiologia envolvendo tais
sistemas e as circunstâncias sob as quais diferentes respostas de defesa são
apresentadas(67, 71, 72). Os gatilhos ambientais que indicam a presença inequívoca de uma
ameaça imediata desencadeiam uma resposta ao medo intensa , também conhecida
como mecanismo de luta ou fuga. Por outro lado, ameaças mais distantes, difusas ou
imprevisíveis produzem um comportamento de avaliação de risco ansioso que mantém-
se até a resolução de tal incerteza(73).
1.10.1. Os Principios da Incerteza, Imprevisibilidade e Incontrolabilidade
Imprevisibilidade e incerteza são palavras semelhantes e usualmente utilizadas
como sinônimos, mas possuem sutis diferenças. Imprevisibilidade costuma ser
empregada sob um entendimento mais quantitativo e palpável e podendo descrever
aspectos do ambiente ou características de um evento como a probabilidade de
acontecer, quando e onde ele pode ocorrer e sua intensidade.
A incerteza é uma construção mais ampla e diversa incluindo em sua definição
palavras como dúvida, hesitação, indecisão e imprecisão(74). A incerteza sintetiza com
mais acurácia a sensação subjetiva da ansiedade experimentada pelo indivíduo.
�18 A incerteza torna difícil a preparação adequada para eventos futuros já que, em
nosso cotidiano, temos que pesar entre ações preparatórias mais simples, porém
potencialmente inadequadas, e aquelas mais complexas porém potencialmente
desnecessárias.
Também relevante é a incontrolabilidade. Entende-se por incontrolabilidade quando
a probabilidade ou natureza de determinado evento permanece imutável a despeito de
qualquer ação que o indivíduo possa tomar(73, 75).
Para o entendimento do papel perturbador da incerteza sobre ameaças futuras na
ansiedade, foram propostos cinco processos envolvidos em respostas mal adaptativas :
estimativa aumentada do potencial e probabilidade de ocorrência da ameaça,
hipervigilância, aprendizado de segurança deficiente, evitação cognitiva e comportamental
e reatividade aumentada para a incerteza da ameaça(76).
1.10.2. Estimativas Aumentada do Potencial e Probabilidade de Ocorrência da Ameaça
Respostas adaptativas para a incerteza sobre o potencial de ameaças futuras
dependem de estimativas precisas sobre a probabilidade e custo de tais eventos.
Indivíduos com transtornos de ansiedade demonstram alterações de funcionamento
cerebral que contribuem para avaliações de risco enviesadas da probabilidade e custo de
eventos futuros negativos incertos, ocasionando expectativas demasiadamente
pessimistas.
Quando apresentados a cenários com eventos hipotéticos com eventos futuros
negativos comuns ou até mesmo raros, indivíduos com TAG apresentam viés de
julgamento, ou seja, inflacionando as estimativas de custo e probabilidade de tais eventos
�19ocorrerem(77, 78). Alterações semelhantes foram vistas em pacientes com transtorno de
ansiedade social(79, 80) e TEPT(81).
O viés de julgamento em indivíduos com transtornos de ansiedade sugere a
existência de anormalidades nos circuitos neuronais associados ao cálculo do valor
esperado. As regiões pré-frontais dorsomediais (incluindo as áreas de Brodmann 8 e 9 e o
córtex cingulado anterior medial (CCAm) auxiliam na avaliação de probabilidade(82-84),
enquanto a atividade do córtex orbito frontal (COF) reflete o custo antecipado de eventos
futuros(85, 86). Outra área apontada como estando envolvida de forma substancial na
previsão de risco, ou seja, a incerteza é a ínsula.
Além de demonstrar ativação em resposta a reforçadores positivos ou aversivos(87)
o COF representa a integração de maior valor de desfechos complexos(88) ou o valor
esperado de estados futuros(89). Embora tenha projeções para áreas primárias motoras, o
COF influencia processos de tomada de decisão ao depositar informações a respeito do
valor esperado de opções disponíveis em regiões envolvidas na seleção de ação e
execução como por exemplo o corpo estriado, córtex pré-frontal lateral (CPFl) e córtex
cingulado (CC)(90).
1.10.3. Atenção Aumentada à Ameaça e Hipervigilância
A ansiedade também envolve alterações em processos de atenção que facilitam a
detecção de ameaças(91) resultando em percepções aumentadas de perigo; a gama de
estímulos que podem provocar ansiedade no TAG pode escalonar ate o ponto em que
virtualmente qualquer estímulo pode ser percebido como perigo. Essa tendência de
perceber estímulos ambíguos como ameaçadores é denominada de viés de julgamento,
�20e foi observada em pacientes com TAG apresentados com a descrição de cenários
ambíguos ou palavras proferidas com múltiplos significados(77, 92, 93).
No TAG, estudos de emoção antecipatória(94) e regulação emocional implícita(95)
reportaram hiperativação da amígdala em diversas condições experimentais, sugerindo a
existência de hiperativação indiscriminada da amígdala nesse transtorno.
A hiperativação da amígdala na ansiedade tem implicações em diferentes aspectos
do aprendizado do medo em diferentes sub - regiões da amígdala. As perspectivas sobre
a ansiedade que concentram-se no condicionamento do medo(96-98), enfatizam um
aprendizado associativo exagerado para gatilhos ambientais e desfechos negativos(99), tal
processo envolve a porção basolateral da amígdala(100).
Em indivíduos altamente ansiosos, a ativação indiscriminada significativa da
amígdala(65, 94, 95, 101-108) resulta na diminuição da sensibilidade para a associação de
estímulos, emprego ineficiente de recursos de atenção para as características mais
relevantes do ambiente e aprendizagem prejudicada da associação de desfechos. O
resultado é que o indivíduo ansioso é fadado ao viés de interpretação de condições de
incerteza como sendo ameaçadoras, além disso, o prejuízo da aprendizagem
discriminativa pode levar a uma sensação de incerteza a respeito da ameaça apesar de
condições objetivamente previsíveis(109).
A amígdala possui ricas conexões bidirecionais com o corpo estriado ventral (CEv)
e COF(110, 111) que determinam o valor subjetivo de potenciais eventos futuros. Em
conjunto, essas regiões compõem uma rede na qual a atenção aumentada para ameaças,
que é facilitada pela amígdala, pode afetar o valor designado para eventos futuros e
diferenças na valoração, que são facilitadas pelo corpo estriado e COF, podem influenciar
o emprego da atenção. Ainda que a amígdala seja destacada em grande parte dos
estudos de ansiedade, o foco geralmente costuma ser seu papel no medo(65).
�21 1.10.4. Aprendizagem de Segurança Deficiente
Sinais de segurança ambiental são indicadores confiáveis de que a ameaça não irá
ocorrer e aliviam o indivíduo de um estado de expectativa apreensiva(75, 112). Sob
condições de incerteza, contingências frágeis ou inexistentes entre pistas ambientais e
desfechos negativos tornam difícil a identificação de sinais de segurança, particularmente
para indivíduos muito ansiosos(113) cujo o viés de atenção focada em ameaças impede
uma discriminação analítica mais refinada das pistas ambientais.
1.10.5. Evitação Comportamental e Cognitiva.
Comportamento e pensamentos evitativos, incluindo preocupação, impedem que
indivíduos ansiosos sejam expostos à evidências que possam contradizer suas predições
negativas a respeito do futuro(114-116). O mecanismo envolvido é o da clássica teoria de
dois processos(96, 117) em que o medo exagerado de pistas ambientais de ameaças leva à
vigência do aprendizado do comportamento evitativo para reduzir o medo.
Enquanto esses dois processos são presumidos como atuantes em modelos
animais, a extensão disso em humanos com transtornos de ansiedade sugere que a
evitação pode aumentar ainda mais as expectativas de ameaça sob condições de
incerteza pois, como os eventos que são evitados ou alvo de preocupação tipicamente
não ocorrem, as tendências evitativas comportamentais e cognitivas são reforçadas e os
indivíduos ansiosos desenvolvem a falsa crença de que eles evitaram esses desfechos
negativos(78).
Ademais, ao evitar o enfrentamento de situações, indivíduos com TAG e outros
transtornos de ansiedade evitam intensas emoções negativas a respeito de potenciais
�22desfechos temidos mas perdem a oportunidade de corrigirem crenças imprecisas sobre a
probabilidade e consequências desses eventos.
1.10.6. Reatividade Aumentada para a Incerteza de Ameaças
A antecipação do futuro frequentemente envolve algum grau de incerteza, sendo
assim, os processos cerebrais que influenciam a reatividade e atitudes em relação à
incerteza são cruciais para a determinação de respostas adaptativas. Em diversas
espécies a resposta fisiológica à ameaça é aumentada quando há incerteza em relação
sua natureza ou momento(118-125).
Diversos estudos de neuroimagem demonstraram a importância da ínsula anterior
na resposta à incerteza(84, 122, 126, 127), a atividade da ínsula anterior correlacionou-se com
erros na predição de risco em tarefas de tomada de decisão(84) e foi associada com
decisões menos arriscadas sob condições de incerteza(126). Pacientes com lesões de
ínsula anterior foram insensíveis à chances de apostas favoráveis(128). O aumento de
atividade da ínsula anterior foi vista também durante a antecipação de eventos negativos
futuros na ausência de tomada de decisão(122, 129, 130), sendo que alguns estudos
reportaram aumento da resposta antecipatória da ínsula sob condições de incerteza de
ameaça(131, 132).
1.11. Mecanismos Neurofisiológicos da Resposta ao Medo e Ansiedade
Uma série de estruturas foram identificadas como geradoras e moduladoras de
respostas ao medo condicionadas ao sinal da ameaça. O tálamo, por exemplo, integra a
entrada sensória para o córtex sendo responsável também por posteriormente enviar as
informações para a amígdala. A amígdala e o córtex cingulado anterior dorsal (CCAd)
�23processam sinais aversivos enviando então essas informações ao hipotálamo e gânglios
basais e tronco cerebral para produzir comportamentos defensivos(133, 134). O hipocampo é
responsável por decodificar informações contextuais associadas a sinais de ameaça(133).
Nesse sentido, o hipocampo foi implicado também na extinção do medo, desempenhando
um papel no feedback negativo da amígdala em contextos seguros. O córtex pré-frontal
medial (CPFm) realiza o controle regulatório top down da resposta ao medo, recebendo
informações do hipocampo e tálamo, projetando para a amígdala, modulando então a
resposta ao medo e comportamento baseados nas complexas informações do
ambiente(134).
De uma maneira geral esses achados corroboram o envolvimento do tálamo,
amígdala, CCAd, hipotálamo, hipocampo e CPFm na circuitaria do medo(135). Essas
regiões operam em conjunto tanto para gerar como para modular a resposta ao medo à
ameaças iminentes e identificáveis.
Similarmente, estudos com roedores e com humanos foram utilizados para
identificar regiões cerebrais envolvidas na ansiedade. Tipicamente, esses estudos
envolvem a apresentação imprevisível de estímulos aversivos levando ao
desenvolvimento de vigilância, tensão, antecipação e preocupação. Muitas dessas
mesmas regiões que compõe o circuito do medo também participam da ansiedade.
Algumas regiões que atuam tanto nos circuitos do medo como da ansiedade são o
tálamo, amígdala e CCAd(136). A ínsula também desenvolve um papel de destaque no
circuito da ansiedade, atuando na vigilância durante ameaças imprevisíveis(137, 138).
O núcleo leito da estria terminal recebe informações do hipocampo, amígdala e
CPFm e medeia comportamentos relacionados a ansiedade(139). As regiões reguladoras
da emoção são comuns entre o medo e a ansiedade e incluem o CPFm e hipocampo.
Uma diferença fundamental é o envolvimento de regiões adicionais relacionadas a
�24modulação da emoção na ansiedade, incluindo o córtex cingulado anterior rostral (CCAr)
e córtex pré-frontal dorsolateral (CPFdl)(135, 140). Três revisões recentes sumarizaram as
anormalidades na circuitaria cerebral envolvida nos transtornos de ansiedade e
relacionados ao estresse(136, 141, 142).
1.11.1. Mecanismos Neurofisiológicos no Transtorno de Ansiedade Generalizada
A hiperativação límbica observada em pacientes com TAG pode ser resultado de
diminuição da neurotransmissão inibitória, aumento da neurotransmissão excitatória ou
uma combinação desses dois processos. A desregulação da neurotransmissão GABA
inibitória foi documentada em diversos transtornos de ansiedade(143). A infra-regulação dos
receptores acido gama aminobutírico tipo a (GABAa) foi observada em pacientes com
TAG e foi proposta como fundamental na etiologia desse transtorno.
Corroborando essa hipótese há evidências que sintomas do TAG incluindo a
preocupação excessiva, hipervigilância, e inquietação psicomotora são tratados
efetivamente com facilitadores GABAa como benzodiazepínicos (BZD) e barbitúricos(143).
Além disso, o tratamento com riluzol e agentes anti-glutamatérgicos parecem melhorar
sintomas do TAG(144, 145). Há também evidências do envolvimento do circuito da serotonina
(5-HT) em pacientes com TAG incluindo testes com agonista 5HT2c/5-HT3(146).
Outras evidências do componente serotoninérgico no TAG são disponibilizadas por
estudos de neuroimagem funcional que encontraram correlação negativa entre a
densidade de transportador de serotonina (SERT) no mesencéfalo com severidade de
sintomas(147, 148). Estudos recentes replicaram a correlação negativa entre a densidade de
SERT e sintomas ansiosos no TAG, mas não foi encontrada diferença na densidade de
SERT em indivíduos com TAG e grupos controle(148).
�25 Outro dado curioso é que pacientes com TAG são hipersensíveis à agonistas da
colecistoquinina(149, 150), o que levou ao estudo de antagonistas seletivos dos receptores
de colecistoquinina (CCK) como uma suposta nova classe de ansiolíticos. Tal droga foi
desenvolvida mas não demonstrou eficácia ansiolítica.
Uma área pouco abordada é a investigação do neuropeptídio Y no TAG. O
neuropeptídio Y possui efeitos ansiolíticos em modelos animais(151). Esses efeitos
ansiolíticos podem ser causados pela interação do neuropeptídio Y com o fator liberador
de corticotropina; esses dois neuropeptídios localizam-se em diversas regiões límbicas e
exercem efeitos opostos na amígdala e substância cinzenta periaquedutal, que por sua
vez é responsável pelo envio de informações motoras para a resposta comportamental ao
estresse(152).
Em relação ao fator liberador de corticoprina e o eixo hipotálamo- hipófise- adrenal
(EHHA), poucos estudos examinaram especificamente o EHHA em pacientes com TAG,
curiosamente não evidenciando hipercortisolismo, ou aumento de fator liberador de
corticotropina(146, 153).
Aparentemente o EHHA e o fator liberador de corticotropina tem papel menos
proeminente no TAG do que em outros transtornos de ansiedade e no transtorno
depressivo maior. Isso é surpreendente porque os antagonistas do fator liberador de
corticotropina previamente demonstraram possuir efeitos ansiolíticos(154-157). É possível
que a falta de evidências do envolvimento do fator liberador de corticotropina no TAG seja
um artefato da escassez de estudos endocrinológicos nesses pacientes. No entanto é
também possível que as diferenças na relação do fator liberador de corticotropina no
EHHA em pacientes com TAG e transtorno depressivo possam também representar uma
futura distinção biológica entre esse dois transtornos.
�26 1.12. Aspectos Estruturais e Funcionais no Transtorno de Ansiedade Generalizada:
Visão Geral
De um modo geral, as diferenças entre paciente com TAG e indivíduos controle são
consistentes tendendo a concentrar-se no córtex pré-frontal (CPF), córtex cingulado
anterior (CCA) e amígdala. Tais achados baseiam-se em estudos de neuroimagem
estrutural e funcional bem como estudos de neuroconectividade.
A amígdala é uma das estruturas mais investigadas no cérebro, especialmente no
contexto do processamento afetivo. Conhecida como a estrutura mais proeminente no por
vezes denominado circuito do medo a hiperativação da amígdala é encontrada na maioria
dos transtornos de ansiedade(106, 136, 158), sendo estudada extensivamente dentro do
contexto de condicionamento e extinção do medo como uma processo chave na
fisiopatologia dos transtornos de ansiedade. Estudos já demonstraram inclusive, a
associação da amígdala com ativação autonômica(159). Percebe-se que a amígdala está
envolvida no processamento de diversos estímulos emocionais, sendo o medo apenas o
que suscita maior probabilidade de refletir em ativação da amígdala(160).
1.12.1. Regiões Processadoras de Estímulos Sensórios
De acordo com estudos de imagem em modelos animais e humanos, uma série de
regiões cerebrais são responsáveis por receber e processar estímulos sensórios, como o
córtex occipital , giro fusiforme e tálamo que, por sua vez, já foram também implicados
nos transtornos de ansiedade(133, 161). Em relação a ansiedade, o achado mais significativo
em relação a essas regiões é a maior ativação a estímulos ameaçadores nos pacientes
ansiosos em comparação com indivíduos controle.
�27Córtex occipital e Giro fusiforme
O córtex occipital , uma região responsável pelo processamento de estímulos
visuais, mostra-se mais ativo em resposta à imagens ameaçadoras em pacientes
ansiosos em comparação com grupo controle, particularmente no transtorno de ansiedade
social(162).
Tálamo
O tálamo é implicado na integração de estímulos sensórios. Estudos de imagem
revelaram ativação aumentada do tálamo em resposta a estímulos ameaçadores
relacionados a fobia em pacientes com transtorno de ansiedade social e TEPT(163-169).
1.12.2. Regiões Geradoras e Processadoras de Emoções
Ampla evidência de estudos de neuroimagem em humanos sugere que regiões
como o corpo estriado(170), amígdala(134, 171, 172), ínsula(133, 137, 138) e CCAd(173),
desempenham papel fundamental na identificação de estímulos amedrontadores e na
geração de resposta ao medo. Essas áreas usualmente apresentam anormalidades
estruturais e encontram-se hiperativadas em pacientes com transtornos de ansiedade em
comparação com grupos controle(136). A hiperativação da ínsula também é vista em
diversos transtornos de ansiedade como fobia especifica, TAS , TEPT e TAG. As regiões
descritas exercem diferentes funções que atuam em conjunto na modulação da resposta
a ameaça.
Corpo estriado
Menor ativação no CEv foi reportada enquanto pacientes com transtorno de
ansiedade social discursavam, com maiores níveis de expectativa apreensiva predizendo
menor ativação(174).
�28Amígdala
Estudos de neuroimagem estrutural visualizaram diferenças estruturais na
amígdala de pacientes com transtornos de ansiedade em comparação com controles,
encontrando menor volume e densidade da amígdala no transtorno de pânico(175-177), fobia
especifica(178) e TEPT(179), com a severidade dos sintomas predizendo menor volume da
amígdala(178). Por outro lado, alguns estudos demonstraram maior volume da amígdala
em pacientes com TAG(180) e TEPT(181).
Padrões de ativação da amígdala no TAG em comparação com grupos controle são
complexos, com resultados conflitantes entre os estudos, demonstrando maior ativação(94,
182) ou falhando em demonstrar diferença(183).
Ínsula
Outros estudos, reportaram aumento de volume no TAS(184), ausência de diferença
em fobia especifica(185) e diminuição de volume no TAS(186) e TEPT(187-189) em comparação
com grupos controle.
Córtex Cingulado Anterior dorsal (CCAd)
A literatura sugere diminuição de volume de substância branca e cinzenta no
TP(177), fobia especifica(190) e TEPT(191-193) em comparação com grupos controle. Em
contraste , alguns estudos reportaram aumento volumétrico no CCAd no TAS(184) e
TAG(180) sendo inclusive afirmado que a ativação do CCA pré-tratamento seria preditor de
reposta positiva ao tratamento em pacientes com TAG.
�29 1.12.3. Regiões Modulatórias de Emoção
Regiões envolvidas na regulação de respostas à ameaças são particularmente
importantes na ansiedade no sentido em que podem diminuir a ativação de regiões
processadoras de ameaças como a amígdala, ínsula e CCAd. Tais regiões implicadas na
modulação da resposta ao medo são o CPFm, hipocampo, CPFdl e CCAr. Ainda que o
CPFm(134, 171, 172, 194) e o CCAr(195) estejam principalmente envolvidos na modulação de
emoção e o CPFdl atue também no controle de atenção(195).
Córtex Pré- frontal Medial (CPFm)
Estudos de neuroimagem funcional apontaram aumento no volume do CPFm no
transtorno de ansiedade social(196), diminuição de volume no TEPT(193, 197) e falharam em
demonstrar diferenças volumétricas no TAG(198). Os resultados são mais consistente em
relação a análises funcionais no TAG com uma predominância de estudos expondo
diminuição da ativação do CPFm(183, 199-201). Foi sugerido que o padrão de hiperativação
ou hipoativação no CPFm pode estar associada com diferenças na sintomatologia
apresentada(202). Também é possível que apesar da hipoativação indicar déficit na
regulação da emoção, a hiperativação poderia indicar um mecanismo de compensação
exagerado em um esforço para diminuir a excessiva reatividade ao medo.
Hipocampo
Apesar de considerado usualmente como uma parte do sistema límbico, o
hipocampo é envolvido também no aprendizado e decodificação de informações
contextuais, bem como na modulação da resposta ao medo considerando o contexto da
ameaça e sinais de segurança(133). Estudos de neuroimagem apontam para uma
diminuição de volume e densidade do hipocampo no TAG(203), TEPT(179, 189, 193, 204), TP(176,
177) e TAS(196, 205, 206).
�30Outras Regiões Modulatórias
Evidências sugerem que outras regiões, incluindo o CPFdl e CCAr-subgenual
(CCArs) desempenham função na modulação da emoção(195). Estudos de neuroimagem
reportaram aumento no volume e espessura do CPFdl na fobia especifica(207), com
maiores volumes predizendo sintomas mais severos. Estudos de neuroimagem funcional
indicaram também hiperativação do CPFdl em resposta à ameaça na fobia especifica em
comparação com controles. Somando-se a isso foi encontrada hipoativação do CCAr no
TAS(208), TEPT(209, 210) e TAG(95, 183, 201).
1.12.4. Conectividade entre Regiões Cerebrais nos Transtornos de Ansiedade
Estudos recentes deram mais atenção à conectividade entre as regiões cerebrais
em pacientes ansiosos. Os resultados apontam substancialmente para uma diminuição da
conectividade entre as regiões de processamento emocional (amígdala e ínsula) e da
modulação emocional (CPFm e CCAr). Esse achado é confirmado tanto em repouso
quanto durante testes cognitivos e emocionais, sendo também interpretado como uma
disfunção regulatória da resposta ao medo. Estudos que examinaram a conectividade
estrutural entre as áreas límbicas fronto-medial e basal, incluindo a amígdala , revelaram
um volume menor do fascículo uncinado esquerdo em pacientes com transtornos de
ansiedade social em comparação com indivíduos controle.
Análises funcionais indicam uma diminuição da conectividade entre a amígdala e o
CPFm no TAS(211), TEPT(209) e TAG(212-215). Há também evidência de redução na
conectividade entre a amígdala e córtex pré-frontal ventromedial (CPFvm) no TAG(182, 216)
e da amígdala com o CCArs no TAS(217) e no TAG(95, 199, 213). Há relatos de melhora da
conectividade após tratamento no TAG(182, 218) e no TAS(211).
�31 Diferenças na conectividade entre as regiões processadoras de emoção também
são evidenciadas em pacientes ansiosos em relação a controles com a maioria dos
estudos também apontando para diminuição da conectividade, especificamente, uma
redução da conectividade entre a ínsula e o CCAd no TAS(219) e entre a amígdala e a
ínsula no TAG(214, 220).
A revisão de literatura apresentada sugere a presença tanto de circuitos cerebrais
em comum quanto diferentes envolvidos nos transtornos de ansiedade. O entendimento
seria de um espectro em que, de um lado encontram-se os transtornos mais relacionados
com gatilhos baseados no medo como o transtorno de pânico e a TAS, e de outro os
transtornos mais relacionados com a ansiedade como o TAG, e TEPT. De uma forma
geral, todos os transtornos de ansiedade envolvem déficits nas regiões geradoras de
emoção e regiões reguladoras, sugerindo que ambos, medo e ansiedade, desempenhem
papeis cruciais nesse complexo espectro da ansiedade.
Ao que parece, a diferenciação entre os transtornos pode ter relação com o grau de
abrangência de tais déficits funcionais no cérebro. Os achados no TAG apontam mais
robustamente para déficits no circuito frontal regulatório das emoções do que nos circuitos
geradores de emoção.
Salienta-se que alterações nos neurocircuitos relacionados à amígdala, CCA e
hipocampo estão implicadas em todos os transtornos de ansiedade como apresentado
anteriormente. Estudos de neuroimagem estrutural reportaram resultados conflitantes com
relatos de aumento ou diminuição volumétrica de regiões cerebrais em pacientes
ansiosos. Os estudos de neuroimagem funcional são mais consistentes, apontando para
hiperativação da amígdala em resposta à ameaças nos transtornos de ansiedade.
A hiperativação do hipocampo é relatada em diversos transtornos de ansiedade,
porém a função especifica do hipocampo que está hiperativa é menos evidente. Ainda
�32que a hiperativação do hipocampo aparente correlação com a hiperativação observada na
amígdala, que por sua vez representa a estrutura modelo de geração de emoção, em
estudos com modelos animais e humanos, o hipocampo é primariamente uma região
reguladora. Sendo assim, é possível que o hipocampo esteja envolvido em uma série de
processos que envolvem a geração do medo e também a regulação das emoções,
corroborando a idéia da possibilidade de multiplicidade de funções das regiões
cerebrais(221).
No que diz respeito ao CCA percebe-se variação conforme a função de suas sub-
regiões (dorsal, rostral e subgenual). Em geral a ativação do CCAd é aumentada em
resposta à ameaças enquanto os padrões de ativação do CCAr e CCArs são menos
consistentes, ainda que a hipoativação dessas áreas tenha sido o achado mais comum no
TAG, TEPT e TAS. Em relação ao TAG, os padrões de ativação da amígdala e do
hipocampo são menos consistentes, mas a hipoativação do CPFm e CCAr e CCArs são
evidentes.
As análises de conectividade sugerem um mecanismo comum entre o CPF e
estruturas límbicas nos transtornos de ansiedade, especificamente diminuição de
conectividade entre regiões geradoras de emoção (amígdala e ínsula) e regiões corticais
reguladoras de emoção (CPFm e CCAr) foi descrita robustamente nos transtornos de
ansiedade. A conectividade parece estar inversamente relacionada com a severidade de
sintomas e, em estudos que fizeram análises antes e após tratamento, a conectividade
pareceu melhorar em pacientes ansiosos após a intervenção terapêutica. Em geral esses
achados indicam um déficit no circuito regulatório do medo e ansiedade, constituído por
regiões geradoras de emoção hiperativadas e disfunção das regiões reguladoras da
emoção. Isso sugere uma rede compartilhada entre o espectro dos transtornos de
ansiedade e transtornos relacionados ao estresse.
�33 A apresentação clínica do TAG apóia-se principalmente nas inúmeras e constantes
preocupações a respeito de eventos futuros com desfechos potencialmente negativos, e
não no foco específico em uma ameaça. Esse componente cognitivo do TAG , inclusive
com crenças distorcidas e ruminações pode explicar os prejuízos nas áreas reguladoras
de emoção. Em outras palavras, como já descrito anteriormente, o TAG parece estar mais
relacionado à ansiedade do que ao medo. Sendo que a função cortical pré-frontal
reguladora prejudicada tem um papel permissivo na ansiedade exagerada.
Relatos mais consistentes da hipoativação do CPFm em transtornos mais próximos
ao polo da ansiedade (TAG e TEPT) do que ao do medo podem estar relacionados aos
processos cognitivos e a estados de ansiedade difusos, levando à crenças distorcidas e
ruminações.
1.13. Contribuição da Neuroimagem no Transtorno de Ansiedade Generalizada
1.13.1. Estudos de Ressonância Magnética Estrutural
Estudos de neuroimagem estrutural identificaram diversas alterações em pacientes
com TAG comparados com controle. Foram encontrados aumento volumétrico de
substância cinzenta na amígdala e no córtex pré-frontal dorsomedial (CPFdm)(222). Foi
notado também decréscimo volumétrico do hipocampo(223). Curiosamente, estudos em
adolescentes com TAG demonstraram aumento no giro temporal superior e diminuição
nos giros mediais e superiores frontais(215).
Outros achados foram aumento de volume de substância cinzenta bilateralmente
na amígdala de adultos(180, 224), crianças e adolescentes(225), porém isso não foi replicado
em todos os estudos(215) ou em idosos(226).
�34 Estudos que analisaram a conectividade estrutural em pacientes com TAG também
investigaram a amígdala e revelaram conectividade diminuída entre a amígdala e o CCA e
o CPF em comparação com indivíduos controle(203, 213). Alguns estudos também
reportaram aumento de volume de substância cinzenta no CPFdm(180) e aumento da
densidade neuronal no CPFdm direito em adultos(227), mas não em crianças(215, 222) ou
idosos(226).
Recentemente, dados interessantes foram descritos a respeito do papel do
hipocampo no TAG. Em alguns estudos foi encontrado menor volume de hipocampo(203,
223) mas isso não foi replicado em todos os estudos(228). A pesquisa em outras regiões não
é tao robusta. No CCA e córtex cingulado medial (CCM), pacientes com TAG mostraram
diminuição de integridade de substância branca(229). Somando-se a isso, outros estudos
relataram aumento volumétrico de substância cinzenta no giro temporal superior(222),
diminuição de volume de substância cinzenta no giro pré-central, precuneus, giro
orbitofrontal e giro cingulado posterior (215, 222) e diminuição nos giros temporal medial e
superior(215) em crianças e adolescentes. Um estudo relatou volumes diminuídos
bilateralmente de hipotálamo em adultos(230).
1.13.2. Estudos de Ressonância Magnética Funcional
A reatividade a estímulos provocadores de ansiedade, foi testada em pacientes
com TAG. Em resposta a faces demonstrando raiva, pacientes com TAG apresentaram
aumento da resposta do córtex pré-frontal lateral (CPFl)(231) , CPFm e CCA(232).
Em contraste, a hipoativação do CPF(183) ou redução da atividade do CCAd(231),
foram observadas em resposta a expressões faciais de medo, tristeza, ameaça e
felicidade. Em um estudo, pacientes ansiosos apresentaram maior ativação da amígdala
�35do que voluntários saudáveis em resposta a faces neutras mas não a faces demonstrando
raiva(182). Em outro estudo pacientes demonstraram recrutamento deficiente do CPFvm
durante a inibição do medo(220). Após indução de medo em tarefas que envolviam risco,
pacientes demonstraram declínio da atividade da amígdala e aumento da atividade do
núcleo leito da estria terminal quando comparado a controles(233).
Em uma revisão sistemática de estudos de ressonância magnética funcional, foi
reportado que os estudos tinham grande heterogeneidade em relação a metodologia,
dificultando a identificação de achados em comum(234). No entanto apesar de técnicas e
resultados conflitantes , a maioria dos estudos demonstrou hipofunção do CPF e CCA e
controle inibitório deficiente top down durante funções de regulação de emoção.
A amígdala é a estrutura mais freqüentemente investigada nos estudos de
neuroimagem funcional no TAG e suas perturbações são reportadas em tarefas
investigando atenção e vigilância. Dois estudos(216) que utilizaram Dot-probe Paradigm em
crianças e adolescentes(200) e que empregaram Affective Stroop Task em pacientes
idosos, reportaram ativação aumentada da amígdala quando comparados com indivíduos
controle. Um estudo destoante(235) que utilizou Affective Stroop Task em adultos reportou
diminuição da atividade da amígdala. Alguns estudos deram ênfase aos correlatos
neuronais da antecipação e incerteza no TAG. Em relação à antecipação, ativação
aumentada da amígdala em pacientes com TAG comparados com controle foi reportada
quando apresentados à imagens antecipatórias, independentemente da valência da
imagem(94), mas não para ganho monetário antecipado em comparação com perda(236).
Destaque deve ser dado ao princípio incerteza na ansiedade, já tendo sido relatada
ativação diminuída bilateral da amígdala em pacientes com TAG comparados com grupo
controle, quando ponderadas condições de alta incerteza e baixa incerteza(233).
�36 Um interessante campo de pesquisa foi o reconhecimento de expressões faciais,
com um estudo indicando ativação aumentada da amígdala em reação a rostos hostis ou
temerosos em pacientes adolescentes com TAG em comparação com indivíduos
controle(237). Resultados opostos foram encontrados para rostos temerosos em
adultos(231). com outro estudo não encontrando alterações na ativação da amígdala(183).
1.13.3. Estudos de Tomografia Funcional (PET)
Em estudos de neuroimagem funcional utilizando PET, pacientes com TAG
apresentaram taxas metabólicas menores nos núcleos da base e substância branca e
aumento relativo do metabolismo foi verificado no giro esquerdo inferior, área de
Brodmann 17, no lobo occipital, lobo temporal direito posterior e giro pré-central frontal
direito(238).
1.14. Abordagem Farmacológica do Transtorno de Ansiedade Generalizada: Cenário
Atual
O tratamento atual para o TAG envolve a redução dos sintomas, diminuição do
prejuízo da funcionalidade e melhora da qualidade de vida(239). No entanto uma parcela
significativa de pacientes não responde à farmacoterapia. Atualmente, antidepressivos e
benzodiazepínicos são terapias usualmente escolhidas para do TAG( 240).
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da
recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) são considerados como primeira linha
para o tratamento do TAG porém com taxas de resposta de 30 a 50%(241, 242). Uma
metanálise recente sugeriu a possibilidade de viés de publicação dos ensaios clínicos
envolvendo essas medicações porém refutaram a hipótese de que tal viés pudesse estar
�37inflacionando sistematicamente o efeito de tais intervenções(243). Nenhum ISRS ou IRSN
mostrou-se definitivamente superior do que qualquer outro no tratamento do TAG de
forma que a escolha da medicação costuma ser personalizada levando em conta, entre
outros fatores, predominância e severidade da sintomatologia apresentada, possíveis
efeitos colaterais, interação medicamentosa e resposta prévia do paciente.
A eficácia dos antidepressivos tricíclicos é similar ao dos ISRS(241), mas os
antidepressivos tricíclicos tem um perfil de tolerabilidade e segurança menos favorável. O
papel dos tricíclicos no tratamento do TAG é mais discreto atualmente, ainda que
mostrem-se úteis em indivíduos que já tenham respondido a essas medicações no
passado e possam também ser considerados em situações especiais ou em pacientes
que não tiveram resposta clínica satisfatória com os ISRS e IRSN.
Os benzodiazepínicos como o diazepam e clonazepam são também bastante
eficazes no tratamento do TAG(244), no entanto, devido ao risco de uso abusivo e
dependência não são usualmente considerados para o tratamento em monoterapia do
TAG. Grande parte dos protocolos internacionais sugere que os benzodiazepínicos sejam
apenas utilizados por períodos curtos (3 a 6 meses), o que na maioria dos casos não é
suficiente para o tratamento do TAG que costuma ser mais prolongado.
No decorrer da história, os transtornos de ansiedade foram tratados primariamente
com medicações que tinham efeitos sedativos, incluindo álcool, barbitúricos, opiáceos,
beta-bloqueadores e benzodiazepínicos(245). Dessas drogas, os benzodiazepínicos foram
por muito tempo considerados os mais específicos e eficazes, tornando-os extensamente
utilizados no tratamento da ansiedade.
Os benzodiazepínicos agem facilitando a ação do principal neurotransmissor
inibitório do sistema nervoso central ; o GABA (acido gama- aminobutírico), modulando a
função dos receptores do GABAa(246). A base da eficácia de agentes facilitadores da ação
�38do GABA está na hipótese de que a excessiva neurotransmissão excitatória é um
importante marco fisiológico da ansiedade mas a localização anatômica precisa da
hiperexcitação cerebral é motivo de controvérsia(247).
Nas últimas décadas os antidepressivos substituíram os benzodiazepínicos como
intervenção de primeira linha para o tratamento da ansiedade, principalmente por não
terem as propriedades aditivas dos benzodiazepínicos(248).
Uma diferença importante entre o modo de ação dos benzodiazepínicos e os
antidepressivos está na farmacocinética. Enquanto os benzodiazepínicos agem
rapidamente sendo absorvidos minutos após a administração, os antidepressivos agem
muito mais vagarosamente fazendo com que seus efeitos terapêuticos sejam incisivos
apenas após duas a quatro semanas do inicio do tratamento. Esse lento efeito terapêutico
demonstra que a ação dos antidepressivos depende da indução gradual de mudanças na
função cerebral(249). Em neurônios serotoninérgicos, a gradual dessensibilização de auto-
receptores contribui para um aumento progressivo da neurotransmissão de serotonina
(5HT) com o uso de ISRS(250).
1.15. Desafios ao Tratamento Farmacológico Atual
O TAG caracteriza-se por preocupações penetrantes e altamente angustiantes
associado a prejuízo severo. Ainda que várias classes de drogas estejam disponíveis para
o tratamento, cerca de 50% dos pacientes tem resposta inadequada, constituindo uma
importante fronteira médica. Em face desse desafio, novas alternativas farmacológicas
precisam ser estudadas visando a melhora da qualidade de vida dos pacientes.
Conforme exposto, abordagens farmacológicas para pacientes com TAG
tradicionalmente incluem benzodiazepínicos que relacionam-se com melhora rápida da
�39sintomatologia, porém incluem efeitos limitantes a longo prazo como prejuízo cognitivo,
dependência biológica e síndrome de retirada e antidepressivos com taxa de resposta
mais lenta.
Corroborando a difícil abordagem do TAG, estudos de PET, aprofundaram-se na
pesquisa dos transportadores de dopamina (DAT) e serotonina (SERT). A disponibilidade
de DAT no corpo estriado foi significativamente menor em pacientes com TAG em
comparação com voluntários saudáveis. Em contrapartida, não houve diferença entre a
disponibilidade de SERT entre os grupos(251). Em outro estudo a disponibilidade de
transportado de serotonina cerebral não estava alterada nos pacientes com TAG(148, 252).
Em um estudo adicional foi encontrado significativa diminuição de receptores GABAa
fronto-corticais nos pacientes com TAG(253).
Em relação ao sistema serotoninérgico, o papel da serotonina na ansiedade tem
sido postulado como responsável por estimular a reação de defesa à ameaças e evitação,
principalmente através da amígdala e CPF(254). No entanto os achados são parcialmente
inconsistentes pois a pesquisa do sistema serotoninérgico no TAG parece não indicar
anormalidades em comparação com controles não sendo encontradas alterações na
concentração de serotonina(255), na disponibilidade de transportadores de serotonina(255),
ou na afinidade para os ligantes(255), em pacientes com TAG. Há ainda um estudo que a
capacidade de ligação da serotonina relacionou-se negativamente com a ansiedade no
TAG(148).
Em relação aos benzodiazepínicos, verifica-se prejuízo cognitivo e da função
motora, potencial de abuso e dependência fisiológica com o uso crônico(256-258). Outra
medicação comumente utilizada a buspirona, um agonista parcial do receptor de
serotonina 1A, mostra-se muitas vezes menos eficaz que os benzodiazepínicos, além de
�40partilhar o lento efeito terapêutico com os ISRS e os ISRSN, o que pode também
prejudicar a aderência medicamentosa no inicio do tratamento(259, 260).
Nas últimas décadas os ISRS e IRSN demonstraram-se valiosos no tratamento do
TAG(261-265) no entanto, além do lento início de ação terapêutica, apresentam diversos
efeitos colaterais induzindo, em parte dos casos, inclusive a disfunção sexual e impondo
um desafio à aderência medicamentosa do tratamento do TAG(266, 267).
1.16. Pregabalina - Uma Estratégia Promissora aos Desafios Atuais
1.16.1. Visão Geral
A pregabalina é estruturalmente similar ao ácido gama - aminobutírico (GABA), um
conhecido neurotransmissor inibitório. Seus efeitos ansiolíticos devem-se a uma ligação
específica da droga na subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagem dependente
de neurônios pré-sinápticos, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios tais
como glutamato e substância p(63).
Ainda que estruturalmente análoga ao neurotransmissor inibitório GABA, a
pregabalina não tem efeitos clinicamente significantes nos receptores GABAa ou GABAb,
não sendo convertida ou metabolizada em GABA ou em um agonista GABA e não tem
efeito na recaptação de serotonina. A consequente estimulação reduzida de neurônios
pós-sinápticos é considerada como responsável pelos efeitos ansiolítico,
anticonvulsivante e analgésico da pregabalina(268).
O mecanismo de ação da pregabalina é singular, diferenciando-a de outras opções
farmacológicas disponíveis para o tratamento do TAG(269). A potente ligação na proteína
alfa-2-delta, dos canais de cálcio sensíveis a voltagem reduz o influxo de cálcio em
�41terminações nervosas, diminuindo a liberação dos diversos neurotransmissores
excitatórios(270).
A pregabalina é um novo agente que demonstrou eficácia no tratamento de um
largo espectro de doenças como dor neuropática(271, 272), epilepsia(273, 274) e TAG(275, 276). A
pregabalina é rapidamente e completamente absorvida, atingindo concentrações máximas
após cerca de uma hora do momento da administração com um biodisponibilidade
absoluta de 90%. A farmacocinética é linear através das doses e posologias terapêuticas.
A pregabalina não se liga a proteínas plasmáticas e prontamente atravessa a barreira
hemato-encefálica. Sua excreção é primariamente renal (92%) com meia vida de
eliminação de aproximadamente 6 horas. O potencial de interação medicamentosa da
pregabalina é baixo pois não tem metabolização hepática e não induz a atividade das
enzimas CYP.
A pregabalina representa uma nova classe ansiolítica com um mecanismo de ação
diferente de todos os outros agentes disponíveis no arsenal terapêutico do TAG, incluindo
benzodiazepínicos, ISRS e IRSN. Outra vantagem da pregabalina é não provocar
síndrome de retirada clinicamente significativa(277). A pregabalina não se liga a receptores
serotoninérgicos pré ou pós-sinápticos e não inibe recaptação de serotonina ou
noradrenalina.
A pregabalina age portanto como um modulador pré-sináptico da liberação
excessiva em neurônios hiperexcitados de neurotransmissores excitatórios, incluindo
glutamato(278, 279) e substância p(280, 281).
A pregabalina , em semelhança à gabapentina, liga-se seletivamente à proteína
subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio sensíveis a voltagem(282), porém a ligação da
pregabalina nesse sítio chega a ser três vezes mais potente do que a da gabapentina(283).
Os canais de cálcio sensíveis a voltagem são necessários para a liberação de
�42neurotransmissores no sistema nervoso central, ao controlarem a fusão de vesículas
sinápticas às membranas pré-sinápticas, com a ligação à proteína alfa-2-delta, a
pregabalina rapidamente reduz o influxo de cálcio, diminuindo a exocitose das vesículas
sinápticas no cérebro e medula espinhal. O efeito da pregabalina em reduzir a liberação
excessiva de neurotransmissores excitatórios parece estar fortemente relacionada com o
grau de hiperexcitação dos neurônios pré-sinápticos. Curiosamente, a pregabalina tem
pouco efeito na função neuronal sob condições de atividade normal(270, 284).
O efeito modulatório da pregabalina na neurotransmissão excitatória representa um
novo mecanismo ansiolítico que contrasta claramente com o dos benzodiazepínicos, que
agem facilitando a ação inibitória do GABA ou dos antidepressivos convencionais que
basicamente envolve a infra-regulação dos receptores nos sistemas monoaminérgicos.
As repercussões clínicas favoráveis desse mecanismo ansiolítico são claras no
estudo de Hindmarch et al.,(285) que demonstrou em indivíduos saudáveis a menor
associação da pregabalina com prejuízo em um amplo espectro de testes desenhados
para a avaliação de cognição e performance psicomotora em comparação com
benzodiazepínicos. Outro diferencial da pregabalina são seus efeitos no sono,
aumentando o tempo de sono profundo, reconstituinte e de ondas lentas. Enquanto os
benzodiazepínicos tipicamente não tem ação ou até mesmo reduzem o tempo de sono de
ondas lentas(286).
Devido a meia vida de 6 horas , preliminarmente os estudos de pregabalina para o
tratamento do TAG usaram regimes de administração de três vezes ao dia(275, 276).
Entanto, menor meia vida de drogas de ação central não necessariamente predizem
duração de efeito ou necessidade de divisão de doses(287), sendo assim regimes de
administração mais flexíveis estão sendo utilizados com sucesso em diversas condições.
�432. OBJETIVO DO ESTUDO
O presente projeto de pesquisa teve como objetivo avaliar a eficácia da pregabalina
comparada com placebo para a melhora dos sintomas ansiosos de pacientes com
Transtorno de Ansiedade Generalizada.
3. IMPORTÂNCIA DO ESTUDO
Através da presente metanálise, buscamos sintetizar os resultados de todos os
ensaios clínicos sobre o emprego de pregabalina para o tratamento do transtorno de
ansiedade generalizada em uma medida de efeito única. Esta técnica é um processo de
duas etapas: primeiro, extrai-se os dados de cada estudo e calcula-se o resultado de cada
um deles (“estimativa-ponto”) e depois, calcula-se o tamanho de efeito atribuindo pesos
diferentes para cada estudo. Tal processo define dado inédito de relevância clínica, de
modo a otimizar a análise isolada de cada estudo através da síntese estatística dos
efeitos clínicos isolados.
4. MÉTODOS
4.1. Visão Geral
A presente revisão sistemática e meta-análise foi realizada de acordo com as
recomendações do grupo Cochrane, conforme as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting
Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)(288). Dois autores (MBG e PS)
desenvolveram revisões sistemáticas e extração de dados independentes, qualquer
discrepância foi resolvida por consenso.
�44 4.2. Revisão da Literatura
Foram revisados as seguintes referências e bases de dados:
a. As bases de dados utilizadas foram MEDLINE e EMBASE - utilizando-se os
seguintes descritores específicos: (1) “pregabalin”; (2) “generalized anxiety
disorder”; (3) “GAD”; (4) “anxiety disorders”. Os termos foram cruzados da
seguinte maneira: [(1)] AND [(2) OR (3) OR (4)]. Foram incluídos artigos até
31 de março de 2016.
b. Contato com especialistas, referências de artigos e comentários
recuperados, particularmente aqueles incluídos em estudos de meta-análise.
c. Buscaram-se também ensaios controlados contatando especialistas no
campo e através de pesquisa no website “clinicaltrials.gov” para ensaios
adicionais inéditos ou em curso.
4.3. Critérios de Elegibilidade
Foram adotados os seguintes critérios de inclusão: (1) manuscrito escrito em
Inglês, Espanhol ou Português, (2) ensaio clínico placebo controlado, randomizado, duplo-
encoberto; (3) disponibilidade de dados (publicados ou após requisição) para a estimativa
dos principais resultados (valores de desvio padrão e taxas de resposta e remissão).
Foram excluídos relatos de casos, série de casos, cartas editoriais, comentários,
entrevistas, ensaios clínicos não controlados e ensaios clínicos que avaliaram outras
condições que não o transtorno de ansiedade generalizada ou outras intervenções que
não a pregabalina.
�45 4.4. Extração de Dados
Foram avaliados de acordo com uma lista de verificação estruturada previamente
elaborada pelos autores, os seguintes dados e variáveis de todos os nove estudos(275-277,
289-294): a)autoria, b)ano de publicação, c)duração do ensaio clínico, d)critérios
diagnósticos utilizados, e)escala de aferição de sintomas ansiosos utilizada, f)média etária
dos grupos envolvidos no ensaio clínico, g)tamanho da amostra, h)percentagem da
participantes do sexo feminino e masculino da amostra, i)medicações que estavam sendo
usadas pelos participantes previamente ao estudo, j)dosagem de pregabalina utilizada
pelo grupo ativo, k)escores basal e final da escala utilizada, l)desvios padrão de valores
iniciais e finais da escala utilizada , m)taxas de abandono do estudo e n)métodos de
pesquisa (protocolo de randomização; avaliação do cegamento).
Ainda que desfechos categóricos possam ser mais rapidamente interpretados do
que os contínuos, consideramos que uma medida de efeito contínua seria capaz de
sintetizar melhor os estudos incluídos. Para o desfecho contínuo a meta-análise foi
realizada com os escores finais da escala de ansiedade. Foram extraídos dados da
Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) de todos os estudos.
Para os estudos que analisaram diferentes dosagens de pregabalina, os dados
foram alocados separadamente, ou seja, cada braço do estudo foi analisado em um
pacote de dados diferente.
Após análise inicial realizamos uma análise por subgrupo nos estudos que optaram
por também comparar grupos ativos que utilizaram pregabalina com grupos que utilizaram
benzodiazepínicos. A idéia foi complementar a análise inicial, mensurando a eficácia de
um novo tratamento (pregabalina) contra uma já difundida intervenção farmacológica para
o TAG (benzodiazepínicos).
�46 4.5. Análise Estatística
Todas as análises foram feitas utilizando ferramentas metanalíticas do Stata 13.1
para Mac OSX (StataCorp, College Station, TX, USA). A tabulação dos dados, cálculo de
tamanho de efeito, escolha do modelo para análise estatística, avaliação de viéses e
interpretação dos resultados seguiram as recomendações feitas por Huf et al.(295).
4.6. Avaliação da Qualidade
Para investigar heterogeneidade metodológica entre os estudos, foi realizada a
avaliação da qualidade individual e abrangente para cada estudo, com foco em duas
questões metodológicas críticas:
a. validade interna - para estudos clínicos que seguiram as diretrizes da Cochrane
para avaliar o risco de viés na randomização / alocação (viés de seleção), a
comparação ofuscante e controle (viés de desempenho), e avaliação dos
resultados e elaboração de relatórios (vieses de medição de atrito e relatórios).
b. construto de validade - se os critérios operacionais utilizados para “transtorno de
ansiedade generalizada” , e “pregabalina” foram adequados.
4.7. Desfecho Primário
Como desfecho primário utilizamos a redução dos sintomas na escala de
ansiedade. Inicialmente calculou-se a standardized mean difference e o pooled standard
deviation para cada comparação entre médias. O Hedges’ g foi usado como mensuração
de effect size. O pooled effect size foi ponderado pelo método da variância inversa e
mensurado utilizando-se o modelo de efeitos randomizados. A lógica de utilizar-se modelo
�47de efeitos randomizados baseia-se no fato de que raramente pode-se presumir que todos
os estudos incluídos na meta-análise partilham exatamente o mesmo tamanho de efeito.
Portanto, uma análise mais robusta e conservadora pode ser preferencialmente
alcançada usando-se modelos randomizados ao invés dos fixos.
4.8. Análise da Heterogeneidade e Avaliação de Viés de Publicação
A Heterogeneidade foi avaliada com o teste do I2 (heterogeneidade moderada é
assumida quando I2 é > que 50% e alta heterogeneidade quando I2 é > que 75% ) e o
teste do X2 . O viés de publicação foi avaliado utilizando-se Egger’s regression intercept
test e Funnel Plot, que exibe as fronteiras de intervalo de confiança para auxiliar na
visualização de quais estudos estão dentro do funil, fornecendo assim uma estimativa
visual do viés de publicação (ex. avalia se os estudos estão distribuídos uniformemente e/
ou localizam-se externamente ao funil).
4.9. Análise de Sensibilidade
Para verificar o efeito isolado de cada ensaio clínico incluído na metanálise no
efeito combinado, foram feitas múltiplas análises excluindo um estudo por vez a fim de se
analisar o efeito isolado de cada ensaio no resultado global final.
Meta-regressões foram realizadas para avaliar a influência de covariáveis, no
desfecho final, tais como: idade, média dos escores basais e dosagem de pregabalina
utilizada.
�48 4.10. Análise de Segurança
Taxas de abandono de tratamento foram utilizadas como método indireto para
avaliar segurança, considerando-as como efeito adverso mais severo possível. Além
disso, também foram coletados dados referentes a efeitos adversos reportados em cada
estudo.
5. RESULTADOS
5.1. Visão Geral
Nossa revisão sistemática abrangeu inicialmente noventa e quatro estudos (94).
Entre eles, vinte e quatro (24) artigos não preencheram os critérios de elegibilidade sendo
dezoito (18) estudos com desenho experimental diferente de um ensaio clínico
randomizado duplo-encoberto, três (3) por serem de outros idiomas que não espanhol ,
ingles ou português, com estas exclusões restaram setenta (70) artigos. Em posterior
análise, excluímos sessenta e dois (62) artigos que estavam, na verdade, analisando
outras condições que não o TAG ou outras intervenções que não a pregabalina (figura 1).
Por meio dessas avaliações, identificaram-se oito estudos (n = 2.299 participantes)
que foram selecionados para análise quantitativa. Um outro ensaio clínico(277) foi também
selecionado para a comparação entre pregabalina e benzodiazepínicos para fortalecer
essa sub-análise apesar dele não ter satisfeito critérios para a análise principal.
Todos os estudos incluídos em nossa metanálise foram randomizados, duplo-
encobertos e multicêntricos o que adiciona robustez a nossos dados. O diagnóstico de
TAG foi realizado baseado nos critérios do DSM-IV na totalidade dos ensaios clínicos. É
importante também ressaltar que o instrumento utilizado em todos os estudos incluídos
para avaliação de melhora dos sintomas ansiosos no início, durante e final do tratamento,
�49porém com pontos de avaliações específicos foi a Escala de Avaliação de Ansiedade de
Hamilton (HAMA).
A HAMA é uma escala administrada por avaliador clínico que afere severidade em
quatorze categorias de sintomas associados à ansiedade, reconhecidamente validada e
consagrada como uma valiosa ferramenta de avaliação de desfecho em estudos de TAG.
Figura 1. Flowchart da seleção de estudos de acordo com PRISMA Statement
Artigos Identificados Pubmed (94)
Artigos completos analisados para elegibilidade (n=70)
Artigos Excluidos(n=24) Idioma n= 6
Desenho do estudo e questões metodológicas=18
Artigos completos excluidos (n=61) Estudos que analisaram outras condições ou
intervenções que não PGB para TAG
Artigos incluídos na meta-análise (n=8)
�50 5.2. Características Demográficas
A média etária dos pacientes incluídos foi de 42.38 anos (DP= 9.79; variando de
35.6 - 72.3) e 61.6% dos participantes eram mulheres. Na tabela a seguir pode-se notar
que nos estudos que analisaram pregabalina vs placebo, a média etária dos pacientes
incluídos variou entre 35.6 a 72.3 anos. Esses estudos tinham como critério de inclusão
pacientes em fase adulta , sendo que em um deles(292) o foco foi a verificação de eficácia
da pregabalina na melhora dos sintomas ansiosos em pacientes idosos com TAG. Outro
dado relevante e corroborado pela literatura é a maior prevalência de pacientes do sexo
feminino com TAG. Em nossa revisão encontramos valores que variaram de 50.35 a 77%
de pacientes do sexo feminino.
Na tabela 1, podem ser encontradas as características demográficas dos artigos
selecionados para esta revisão sistemática e metanálise. Destaca-se que a repetição dos
artigos com a classificação “A” e “B” e “C”, refere-se ao uso de doses diferentes de
pregabalina para o tratamento do TAG. Em alguns estudos as doses adotadas eram
flexíveis.
Na análise do sub grupo PGB versus BZD, quatro estudos foram incluídos
(275-277, 290) (n= 1342 participantes). A média etária foi de 38.7 anos (DP = 2.45 ; 34.7 -
42.5). Ainda em relação à essa sub-análise, verificou-se que a idade dos pacientes variou
entre 34.7 e 42.5 anos. A predominância de pacientes do sexo feminino repetiu-se, com
valores de 54.4 a 66.5%. Três estudos adotaram como benzodiazepínico de escolha
lorazepam em dosagens de 2 a 6mg ao dia. Em um estudo(290) o benzodiazepínico de
escolha foi alprazolam na dose de 1.5mg ao dia.
Sobre a posologia da pregabalina na análise principal e sub-análise ,verificou-se
diversidade na dose utilizada, com variação de 50 a 600mg ao dia, bem como alternância
de regimes de administração ( dose total subdividida em uma, duas ou três tomadas ao
�51dia). Pregabalina foi administrada como única intervenção farmacológica em sete dos oito
estudos da análise principal. No estudo de Rickels et al.(294) a pregabalina foi utilizada
como terapia de potencialização em pacientes em uso de antidepressivos em dose
otimizada mas sem resposta clínica adequada.
�52
Tabela 1. Características demográficas dos estudos incluídos.
Estudo
Pragabalina versus placebo
N Ativo N Placebo Média estária (anos)
% Feminino Tratamento Dosagem PGB (mg)
Pande et al. 2003 A 69 69 36.80 58.70 PGB monoterapia 150
Pande et al. 2003 B 70 69 35.60 62.60 PGB monoterapia 600
Feltner et al. 2003 A 70 67 37.85 51.05 PGB monoterapia 50
Feltner et al. 2003 B 66 67 37.05 50.35 PGB monoterapia 200
Rickels et al. 2005 A 91 91 39.50 63.50 PGB monoterapia 300
Rickels et al. 2005 B 90 91 39.50 61.00 PGB monoterapia 450
Rickels et al. 2005 C 89 91 40.00 65.00 PGB monoterapia 600
Pohl et al. 2005 A 78 86 - - PGB monoterapia 200
Pohl et al. 2005 B 89 86 - - PGB monoterapia 400
Pohl et al. 2005 C 88 86 - - PGB monoterapia 450
Montgomery et al. 2006 A 97 101 44.00 58.50 PGB monoterapia 400
Montgomery et al. 2006 B 110 101 42.50 61.50 PGB monoterapia 600
Montgomery et al. 2008 177 96 72.30 77.00 PGB monoterapia 150-600
Kasper et al. 2009 121 128 39.85 62.50 PGB monoterapia 150-600
Rickels et al. 2012 180 176 43.60 68.50 Potencialização 150-600
Estudo
Pregabalina versus Benzodiazepínico
N Ativo N BZDMédia etária (anos)
% Feminino
Dosagem PGB (mg) Dosagem BZD
Pande et al. 2003 A 69 68 35.90 56.25 150 Lorazepam 6 mg
Pande et al. 2003 B 70 68 34.70 60.15 600 Lorazepam 6 mg
Feltner et al. 2003 A 70 68 38.55 55.10 50 Lorazepam 2 mg
Feltner et al. 2003 B 66 68 37.75 54.40 200 Lorazepam 2 mg
Rickels et al. 2005 A 91 93 39.00 65.00 300 Alprazolam 1.5 mg
Rickels et al. 2005 B 90 93 39.00 62.50 450 Alprazolam 1.5 mg
Rickels et al. 2005 C 89 93 39.50 66.50 600 Alprazolam 1.5 mg
Kasper et al. 2014 A 183 188 41.55 62.35 150 - 300 Lorazepam 3-4 mg
Kasper et al. 2014 B 197 188 42.50 58.95 450 - 600 Lorazepam 3-4 mg
�53 5.3. Desfecho Primário
Calculou-se o tamanho de efeito para cada endpoint. Foi encontrada a
superioridade da pregabalina em relação ao placebo na melhora dos sintomas ansiosos
aferidos pela HAMA em pacientes com TAG (Hedges`g = 0.37 ; 95% IC 0.30 - 0.44) (figura
2a). Em comparação com BZD a diferença não foi significativa (figura 2b ).
Figura 2a- Forest plot de effect sizes (Hedges’g) - Pregabalina versus Placebo CI, Intervalo de Confiança. O forest plot é utilizado para ilustrar graficamente o poder relativo a cada estudo incluído; a linha vertical representa o efeito geral. Para estudos que avaliaram dosagens diferentes de pregabalina os dados foram incluídos separadamente ( A, B e C)
�54
Figura 2b - Forest plot de effect sizes (Hedges’g) - Pregabalina versus Benzodiazepínico CI, Intervalo de Confiança. O forest plot é utilizado para ilustrar graficamente o poder relativo a cada estudo incluído; a linha vertical representa o efeito geral. Para estudos que avaliaram dosagens diferentes de pregabalina os dados foram incluídos separadamente ( A, B e C)
5.4. Análise de Heterogeneidade e Viés de Publicação
A heterogeneidade não foi significativa em nossa análise ( I2 = 0 e p = 0.962 para o
teste do X2 ). A heterogeneidade em revisões sistemáticas com meta-análise consiste na
variabilidade ou diferença entre estudos em relação à estimativa de efeitos e por isso o
seu cálculo é fundamental. O funnel plot exibiu os estudos uniformemente distribuídos ,
sendo que nenhum estudo localizou-se fora do funil (figura 3). Para quantificar possíveis
viéses, O teste de Egger demonstrou: t = 2.73 (95% IC - 4.67 a -0.54) p = 0.017.
�55
Figura 3 - O Funnel Plot foi utilizado para verificar a presença de viés de publicação. Todos os estudos encontram-se dentro dos limites do funil, demonstrando baixo viés ( SE. standard error; SMD , standardized mean difference)
5.5. Análise de Sensibilidade
Na análise de sensibilidade, encontramos que a exclusão de cada estudo não
impactou de forma significativa os resultados, com as estimativas de efeito resultantes
sendo próximas a estimativa de efeito conjunto. O mesmo cuidado foi tomado na sub-
análise de PGB vs BZD.
�56 5.6. Meta-regressão
As seguintes variáveis foram avaliadas: idade, percentagem de participantes
mulheres, escore basal de sintomas ansiosos, escalas utilizadas para avaliação de
sintomas ansiosos, tempo de doença, dosagem de pregabalina e dosagem de
benzodiazepínico. A metaregressão não demonstrou influência particular de qualquer
variável avaliada nos resultados.
5.7. Análise de Segurança
Uma análise categórica de segurança , usando taxas de abandono de tratamento
(drop out) como efeito adverso possível mais severo foi realizada. Desistências podem
ocorrer durante pesquisas de intervenção sendo facultada ao participante a retirada de
seu consentimento a qualquer momento, sem quaisquer prejuízos, em todos os nove
estudo incluídos este procedimento foi respeitado.
Não foi observada diferença entre o grupo que usou pregabalina e o grupo que fez
uso de placebo (figura 4a). (Odds Ratio 0.58 ; 95% IC 0.39 - 0.84). A análise categórica
comparando pregabalina e benzodiazepínico (figura 4b) demonstrou taxa de abandono
significativamente mais alta no grupo que fez uso de benzodiazepínicos.
�57
Figura 4a - Forest plot de effect sizes (Hedges’g) relativo a taxas de abandono de tratamento (drop out) - Pregabalina versus placebo. CI, Intervalo de Confiança. O forest plot é utilizado para ilustrar graficamente o poder relativo a cada estudo incluído; a linha vertical representa o efeito geral. Para estudos que avaliaram dosagens diferentes de pregabalina os dados foram incluídos separadamente ( A, B e C)
�58
Figura 4b - Forest plot de effect sizes (Hedges’g) relativo a taxas de abandono de tratamento (drop out) - Pregabalina versus Benzodiazepínico. CI, Intervalo de Confiança. O forest plot é utilizado para ilustrar graficamente o poder relativo a cada estudo incluído; a linha vertical representa o efeito geral. Para estudos que avaliaram dosagens diferentes de pregabalina os dados foram incluídos separadamente ( A, B e C)
5.8. Publicação do Artigo
Os resultados apresentados foram publicados em artigo completo original na
revista International Clinical Psychopharmacology. As instruções para autores da revista
referida encontram-se disponíveis (anexo 8.1)
Pregabalin for generalized anxiety disorder: an updatedsystematic review and meta-analysisMarcelo B. Generosoa, Alisson P. Trevizola, Siegfried Kasperb, Hyong J. Choc,Quirino Cordeiroa and Pedro Shiozawaa
Generalized anxiety disorder (GAD), characterized bypervasive and highly distressing anxiety and worries, isassociated with severe impairment. Although numerousagents from various drug classes are available to treat GAD,as many as 50% of patients have inadequate response,constituting an important medical frontier. In the face of thischallenge, new pharmacological alternatives need to befurther studied aiming at clinical improvement and betterquality of life for patients. To assess the efficacy ofpregabalin (PGB) compared with placebo for ameliorationof anxiety symptoms in patients with GAD. A systematicliterature search was performed using databases such asMEDLINE and EMBASE and other sources. The mainoutcome was Hedges’ g for continuous scores. We used arandom-effects model. Heterogeneity was evaluated withthe I2 (moderate heterogeneity was assumed if I2 was> 50% and high heterogeneity if I2 was > 75%) and the χ2-test (P< 0.10 for heterogeneity). Publication bias wasevaluated using the funnel plot. Meta-regression wasperformed using the random-effects model. For safetyevaluation, we compared patients’ dropout rates. Weincluded eight randomized-controlled trials (n= 2299) in ourstudy, comparing the use of PGB in different dosages andplacebo. In terms of the main outcome, PGB was found tobe superior to the placebo group (Hedges’ g= 0.37; 95%confidence interval 0.30–0.44). The funnel plot assessmentshowed a low risk of publication bias. Between-study
heterogeneity was not significant (I2= 23.6%),strengthening our results. Meta-regression showed noparticular influence of any variable on the results. Acategorical analysis of safety, using dropout as the mostsevere possible outcome, was carried out. No differencebetween PGB and placebo groups was observed in terms ofthe dropout rates. PGB was superior to placebo for theamelioration of GAD symptoms. In addition, the dropout ratewas not significantly higher than that of the placebo groups.PGB was comparable to benzodiazepines in clinicalresponse, but had lower dropout rates thanbenzodiazepine. Int Clin Psychopharmacol 00:000–000Copyright © 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rightsreserved.
International Clinical Psychopharmacology 2016, 00:000–000
Keywords: generalized anxiety disorder, meta-analysis, pregabalin,systematic review
aClinical Neuromodulation Laboratory, Department of Psychiatry, Santa CasaSchool of Medical Sciences, Sao Paulo, Brazil, bDepartment of Psychiatry andPsychotherapy, Medical University of Vienna, Vienna, Austria and cDepartment ofPsychiatry, University of California (UCLA), Los Angeles, California, USA
Correspondence to Pedro Shiozawa, MD, PhD, Clinical NeuromodulationLaboratory, Department of Psychiatry, Santa Casa School of Medical Sciences,Rua Dr. Cesário Mota Júnior, 61, Vila Barque, 01221-020 São Paulo, BrazilTel: + 55 113 466 2105; e-mail: [email protected]
Received 7 May 2016 Accepted 22 August 2016
IntroductionGeneralized anxiety disorder (GAD) has a lifetime prevalencebetween 4.3 and 5.9% (Cuijpers et al., 2014). It is character-ized by excessive anxiety and worry about a broad spectrumof events and activities. The main clinical symptoms alsoinclude difficulty in concentrating, fatiguability, irritability,muscle tension, restlessness, and sleep disturbance. Theseclinical symptoms have an impact on individual’s inter-personal relationships, work performance, and mental andphysical health (Heuzenroeder et al., 2004). Internationalguidelines and updated systematic reviews and meta-analysisindicate that pregabalin (PGB) is efficacious in both acutetreatment and relapse prevention in GAD (Roy-Byrne andWagner, 2004; Bandelow et al., 2008; Baldwin et al., 2013,2014). However, a significant proportion of patients fail torespond to pharmacotherapy (Rickels and Rynn, 2002). Therationale for prescribing PGB is based on its presynaptic
modulatory effect over excitatory neurons (Pohl et al., 2005).Similar to benzodiazepines (BZDs), clinical amelioration ofsymptoms is expected to occur rapidly (Stahl, 2004). Here, wepresent a systematic review and meta-analysis of the availableevidence on the efficacy of PGB for GAD.
MethodsA systematic review and meta-analysis according to therecommendations of the Cochrane group and thePRISMA guidelines was carried out (Liberati et al.,2009a, 2009b). Two authors (M.B.G. and P.S.) performedindependent systematic reviews and data extraction, andany discrepancy was resolved by consensus.
Literature reviewWe reviewed the following references and databases.
Review article 1
0268-1315 Copyright © 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved. DOI: 10.1097/YIC.0000000000000147
Copyright r 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
(1) MEDLINE and EMBASE databases using thefollowing keywords: (1) ‘pregabalin’; (2) ‘generalizedanxiety disorder’; (3) ‘GAD’; and (4) ‘AnxietyDisorders’. The Boolean terms were imputed: [(1)]AND [(2)] OR [(3) OR (4)]. We searched thedatabases from their inception to 31 March 2016.
(2) Study references in retrieved articles and reviews,particularly those included in the meta-analyses ofBoschen (2011).
(3) We also looked for controlled trials by contactingspecialists in the field and by searching the websitehttp://www.clinicaltrials.gov for additional unpub-lished/ongoing trials.
Eligibility criteriaWe adopted the following inclusion criteria: (a) manu-script written in English, Spanish, or Portuguese (in factall retrieved articles were written in English); (b) rando-mized, placebo-controlled trials; and (c) appropriate dataavailable (on the manuscript or upon request) for theestimation of the main outcomes, that is, mean (SD)values and response and remission rates. We excludedcase reports and series of cases, noncontrolled trials, andtrials assessing conditions other than GAD or interven-tions other than PGB.
Data extractionWe evaluated the following data from all nine studies(Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Pohl et al., 2005;Rickels et al., 2005, 2012; Montgomery et al., 2006, 2008;Kasper et al., 2009, 2014): (a) authorship, (b) year of pub-lication, (c) trial duration, (d) diagnosis criteria (e) anxietyscale used, (f) mean age of study population, (g) samplesize, (h) female percentage of the sample, (i) medicationsbeing used by participants before the study; (j) PGBdosage used in active group, (k) number of patients, (l)Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) baseline andendpoint scores, (m) SD, and (n) dropout rates.
Although categorical outcomes might be more readilyinterpretable than continuous ones, we considered that acontinuous effect size would better synthesize the stu-dies included. For continuous outcomes, the meta-analysis was carried out on endpoint anxiety scores. Weextracted data from the HAMA from all studies.
For studies assessing different PGB dosages, data wereimputed separately, that is, each arm of the study wasanalyzed at a different dataset (Table 1).
After the initial analysis, we also carried out a subgroup-analysis for the trials that also compared PGB groups withactive comparator groups using BZDs. The idea was tocomplement the initial efficacy analysis by measuring theefficacy of a new treatment (PGB) against an alreadywidely used pharmacological intervention (BZDs)for GAD.
Statistical analysisAll analyses were carried out using the statistical packa-ges for meta-analysis of Stata 13.1 (StataCorp., CollegeStation, Texas, USA). Data imputation, effect size cal-culation, choice of model for statistical analysis, biasassessment, and results’ interpretation followed therecommendations described by Huf et al. (2011).
Main outcomesFor the main outcome (anxiety scores), we initially cal-culated the standardized mean difference and the pooledSD of each comparison. This procedure is convenientwhen handling different scales (such as anxiety scales) asit standardizes the effect sizes across all studies on thebasis of the SD of each study. Hedges’ g was used as themeasure of effect size, which is appropriate for studies ofsmall sample sizes. The pooled effect size was weightedby the inverse variance method and measured using therandom-effects model. The rationale for using randommodels was based on the fact that it can rarely beassumed that all studies involved in a meta-analysis sharethe exact same effect size. Therefore, a more robust andconservative analysis can be preferably carried out usingrandom models instead of fixed ones.
Quantitative assessment of heterogeneity and biasHeterogeneity was evaluated with the I2 (moderate het-erogeneity is assumed when I2 is > 50% and high het-erogeneity when I2 is > 75%) and the χ2-test (P< 0.10 forheterogeneity). Publication bias was evaluated using thefunnel plot, which shows confidence interval (CI)boundaries to assist in visualizing whether the studies arewithin the funnel, thus providing an estimate of pub-lication bias (e.g. whether the studies are distributedasymmetrically and/or fall outside the funnel). Sensitivityanalysis, which assesses the impact of each study in theoverall results by excluding one study at a time, was alsocarried out.
Meta-regressionMeta-regression analyses were carried out to evaluate theinfluence of the following variables on the outcome suchas age, mean baseline scores, and PGB dosage.
Safety analysisDropout rates were used as an indirect method forassessing safety. Moreover, we also collected data onreported adverse effects within each study.
ResultsOverviewOur systematic review yielded 94 studies after duplicateswere removed. Among these, 24 articles did not fulfill theeligibility criteria. Further content analysis excluded 61articles that were in fact assessing conditions other ratherthan GAD or other interventions that did not includePGB (Fig. 1). Eight studies (n= 2299 patients) were
2 International Clinical Psychopharmacology 2016, Vol 00 No 00
Copyright r 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
selected for the quantitative analysis. A further trial was alsoselected for the comparison between PGB and BZDs tocontribute with this subanalysis despite not being eligiblefor the main analysis (see below). The mean age of the
patients was 42.38 years (SD=9.79; range: 35.6–72.3 years)and 61.6% of the participants were women. In the subgroup-analysis of PGB versus BZD, four studies were included(Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005;Kasper et al., 2014) (n=1342 patients). The mean age of thepatients was 38.7 years (SD=2.45; range: 34.7–42.5 years).Demographics and clinical protocols are shown in Table 1.
PGB was administered as the only pharmacologicalintervention in seven out of the eight clinical trials. In thestudy of Rickels et al. (2012), PGB was used as an aug-mentation therapy in patients previously under anti-depressant medication therapy without clinical response.
Primary outcomeWe found PGB to be significantly superior to placebo inameliorating anxiety symptoms as assessed by theHAMA (Hedges’ g= 0.37; 95% CI= 0.30–0.44) (Fig. 2a).In comparison with BZD, the difference was not sig-nificant (Fig. 2b).
Quantitative assessment of heterogeneity and biasHeterogeneity was not significant in our analysis(I2= 0.0% and P= 0.192 for the χ2-test). The funnel plotshowed that studies were evenly distributed, with nostudy located out of the funnel (Fig. 3). To quantifypossible bias, Egger’s test was as follows: t=− 2.73 (95%CI=− 4.67 to − 0.54; P= 0.017). The P value for Egger’s
Table 1 Demographics and clinical protocols
Pregabalin versus placebo
References Active (N) Placebo (N) Age (mean) Female (%) Treatment PGB dosage (mg)
Pande et al. (2003) (A) 69 69 36.80 58.70 PGB only 150Pande et al. (2003) (B) 70 69 35.60 62.60 PGB only 600Feltner et al. (2003) (A) 70 67 37.85 51.05 PGB only 50Feltner et al. (2003) (B) 66 67 37.05 50.35 PGB only 200Rickels et al. (2005) (A) 91 91 39.50 63.50 PGB only 300Rickels et al. (2005) (B) 90 91 39.50 61.00 PGB only 450Rickels et al. (2005) (C) 89 91 40.00 65.00 PGB only 600Pohl et al. (2005) (A) 78 86 NA NA PGB only 200Pohl et al. (2005) (B) 89 86 NA NA PGB only 400Pohl et al. (2005) (C) 88 86 NA NA PGB only 450Montgomery et al. (2006) (A) 97 101 44.00 58.50 PGB only 400Montgomery et al. (2006) (B) 110 101 42.50 61.50 PGB only 600Montgomery et al. (2008) 177 96 72.30 77.00 PGB only 150–600Kasper et al. (2009) 121 128 39.85 62.50 PGB only 150–600Rickels et al. (2012) 180 176 43.60 68.50 Augmentation 150–600
Pregabalin versus benzodiazepine
References Active (N) BZD (N) Age (mean) Female (%) PGB BZD dosage
Pande et al. (2003) (A) 69 68 35.90 56.25 150 6mg lorazepamPande et al. (2003) (B) 70 68 34.70 60.15 600 6mg lorazepamFeltner et al. (2003) (A) 70 68 38.55 55.10 50 2mg lorazepamFeltner et al. (2003) (B) 66 68 37.75 54.40 200 2mg lorazepamRickels et al. (2005) (A) 91 93 39.00 65.00 300 1.5 mg alprazolamRickels et al. (2005) (B) 90 93 39.00 62.50 450 1.5 mg alprazolamRickels et al. (2005) (C) 89 93 39.50 66.50 600 1.5 mg alprazolamKasper et al. (2014) (A) 183 188 41.55 62.35 150–300 3–4mg lorazepamKasper et al. (2014) (B) 197 188 42.50 58.95 450–600 3–4mg lorazepam
For studies assessing different dosages, datasets were imputed individually (A, B, and C).BZD, benzodiazepine; NA, not available; PGB, pregabalin.
Fig. 1
Records identifiedPubMed (n = 94)
Full articles assessed for eligibility (n = 70)
Records excluded (n = 24)Language (n = 6)
Study design and methodologicalissues (n = 18)
Full-text articles excluded (n = 62)Studies accessing other diseases or
other interventions rather thanpregabalin for GAD
Articles included in meta-analysis (n = 8)
PRISMA flowchart. GAD, generalized anxiety disorder.
Pregabalin for GAD: a meta-analysis Generoso et al. 3
Copyright r 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
test points toward an apparent bias existing in the studiesincluded in the meta-analysis. In the sensitivity analysis,we found that the exclusion of each study did not have asignificant impact on the results, with resulting effectsizes close to the overall effect size. The same cautionwas exercised in the PGB versus BZD subanalysis.
Meta-regressionThe following variables were assessed: age, female per-centage of patients, baseline anxiety severity scores,scales used for anxiety assessment, duration of illness,PGB dosage, and BZD dosage. Meta-regression showedno particular influence of any variable on the results.
Fig. 2
Note: weights are from random effects analysis
Overall (I2= 11.2%, P = 0.342)
Kasper et al. (2014)
Rickels et al. (2005)
References
Feltner et al. (2003)
Feltner et al. (2003)
Rickels et al. (2005)
Kasper et al. (2014)
Rickels et al. (2005)
Pande et al. (2003)
Pande et al. (2003)
0.04 (−0.06 to 0.14)
0.14 (−0.06 − 0.35)
−0.17 (−0.46 − 0.12)
−0.12 (−0.46 − 0.22)
0.14 (−0.20 − 0.47)
−0.05 (−0.34 − 0.24)
0.01 (−0.19 − 0.21)
−0.08 (−0.37 − 0.21)
0.35 (0.01 − 0.69)
100.00
18.73
10.26
7.70
7.91
10.24
19.33
10.18
7.76
7.90
SMD (95% CI)
0.16 (−0.18 − 0.49)
Weight (%)
Favours pregabalin Favours benzodiazepine
Note: weights are from random effects analysis
Overall (I2= 0.0%, P = 0.962)
Rickels et al. (2005) (A)
Kasper et al. (2009)
Rickels et al. (2005) (B)
References
Pohl et al. (2005) (B)
Rickels et al. (2012)
Pohl et al. (2005) (C)
Pohl et al. (2005) (A)
Montgomery et al. (2006) (B)
Montgomery et al. (2008)
Montgomery et al. (2006) (A)
Feltner et al. (2003) (B)
Feltner et al. (2003) (A)
Pande et al. (2003) (B)
Rickels et al. (2005) (C)
SMD (95% CI) Weight (%)
Pande et al. (2003) (A)
0.37 (0.30 − 0.44)
0.48 (0.18 − 0.77)
0.23 (−0.02 − 0.48)
0.36 (0.07 − 0.66)
0.29 (−0.01 − 0.59)
0.40 (0.19 − 0.61)
0.47 (0.16 − 0.77)
0.29 (−0.02 − 0.60)
0.42 (0.15 − 0.69)
0.28 (0.03 − 0.53)
0.53 (0.25 − 0.81)
0.48 (0.13 − 0.82)
0.22 (−0.11 − 0.56)
0.46 (0.12 − 0.79)
0.39 (0.09 − 0.68)
0.30 (−0.04 − 0.63)
100.00
6.29
8.79
6.33
6.15
12.40
6.02
5.76
7.32
8.77
6.79
4.59
4.84
4.81
4.85
6.28
Favours placebo Favours pregabaline
(b)
(a)
Forest plot of effect sizes (Hedges’ g): (a) pregabalin versus placebo; (b) pregabalin versus benzodiazepine. The forest plot was used to graphicallyillustrate the relative strength of treatment effects for each elected study; the vertical line represents the overall effect. For studies assessing differentdosages, datasets were imputed individually (A, B, and C). CI, confidence interval; SMD, standardized mean difference.
4 International Clinical Psychopharmacology 2016, Vol 00 No 00
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Safety evaluationA categorical analysis of safety, using dropout as the mostsevere possible outcome, was carried out. No differencewas observed between PGB and placebo groups (Fig. 4a)(odds ratio= 0.58; 95% CI= 0.39–0.84). The categoricalanalysis comparing PGB and BZD (Fig. 4b) showed asignificantly higher dropout rate for BZDs groups.
DiscussionPregabalin overviewPGB is structurally similar to γ-aminobutyric acid(GABA), a well-known inhibitory neurotransmitter. Itsanxiolytic effects follow a specific binding of the drugover the α2δ subunit of voltage-gated calcium channels ofpresynaptic neurons, reducing the release of excitatoryneurotransmitters such as glutamate and substance P(Baldwin et al., 2013).
Although a structural analog of the inhibitory neuro-transmitter GABA, it has no clinically significant effects atGABAa or GABAb receptors and is not converted intoeither GABA or a GABA agonist. It does not act as anantagonist at glutamate and has no effects on reuptake of5-hydroxytryptamine (serotonin). The consequent reducedstimulation of postsynaptic neurons is considered to beresponsible for its anxiolytic, anticonvulsant, and analgesiceffects (Stahl, 2004).
Clinical use of pregabalin for anxiety symptoms: clinicalefficacy and safetyClinical use of PGB in psychiatry has been in evidence inthe last decade. In fact, our results are in agreement withcutting-edge results of a recent meta-analysis assessingtreatment strategies for anxiety disorders already
underscoring the clinical benefits of PGB in GAD patients(Bandelow et al., 2015).
PGB has been strongly related to clinical amelioration ofboth psychic and somatic symptoms of anxiety in dif-ferent studies. This interestingly contrasts with selectiveserotonin reuptake inhibitor and serotonin–noradrenalinereuptake inhibitor anxiolytics, which do not alwaysreduce somatic anxiety symptoms. In this scenario, PGBhas been progressively underscored as an ‘ideal’ anxio-lytic drug, being effective across a full range of symptomseverity and ages, with a rapid onset of action and mini-mal adverse effects.
Other pharmacological approaches to GAD patients tra-ditionally include the use of BZDs, which, similar toPGB, are related to fast amelioration of symptoms, not-withstanding limiting long-term side effects such ascognitive impairment, physical dependence, and with-drawn symptoms. Another commonly used treatmentstrategy for GAD is based on antidepressants, but with aslower response rate. In our study, we found PGB to beeffective for the treatment of GAD, with a fast onset ofclinical improvement. In some of the studies, clinicalresponse was observed as early as the first week oftreatment (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Pohlet al., 2005).
The subanalysis comparing PGB and BZD (n=1342)showed a similar effect of PGB and BZD, a well-establishedpharmacological approach for GAD. Interestingly, PGByielded significantly lower dropout rates than BZD for GADtreatment.
Finally, in the current research scenario, only one trial todate has assessed the long-term efficacy of PGB for GADpatients (Feltner et al., 2008). Interestingly, the authorsfound over a 24-week randomized-controlled trial that65% of the placebo group had relapsed at study endpointcomparison to 42% in the PGB group.
Methodological issuesThe current study was able to increase by about 70% thetotal sample size used in previous reviews. The increasein sample size together with the use of coherent andsystematic recommendations for meta-analysis elabora-tion (Liberati et al., 2009a, 2009b; Huf et al., 2011) werecrucial to increase the external validity of our findings. Infact, as a possible impact of the increase in the samplesize, we observed a smaller effect size for PGB on anxietysymptoms in comparison with previous results (Hidalgoet al., 2007; Boschen, 2011). The issues of cofounders andpublication bias were also addressed. Heterogeneity wasnot significant in our study (I2= 0%); the funnel plotshowed that studies were evenly distributed despite anEgger’s test pointing toward an apparent bias existing inthe included studies. No clinical or demographical datawere found to be cofounders.
Fig. 3
Funnel plot with pseudo 95% confidence limits0
0.05
0.1
0.15
SE
(SM
D)
0.2
0 0.2 0.4
SMD
0.6 0.8
Begg’s funnel plot. The funnel plot was used to evaluate the existence ofpublication bias. All studies are within the limits determined by thegraphic, indicating low bias. SMD, standardized mean difference.
Pregabalin for GAD: a meta-analysis Generoso et al. 5
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LimitationsWe found PGB to be effective in ameliorating anxietysymptoms in GAD patients as shown previously. Ourresults demonstrated a lower effect size possibly followingthe use of a larger sample size. These findings emphasizesome challenging issues related to a meta-analysis itself
such as (a) the need for adequately establishing primaryand secondary outcomes on the basis of both number ofparticipants and clinical relevance; (b) the need for deter-mining more homogeneous intervention protocols toensure generalizability of the results; and (c) the need forrigorous heterogeneity assessments.
Fig. 4
Note: weights are from random effects analysis
Overall (I2= 22.5%, P = 0.204)
Feltner et al. (2003) (A)
Kasper et al. (2009)
Rickels et al. (2012)
Rickels et al. (2005) (A)
References(a)
(b)
Montgomery et al. (2006) (A)
Pohl et al. (2005) (B)
Montgomery et al. (2008)
Pande et al. (2003) (A)
Pohl et al. (2005) (A)
Montgomery et al. (2006) (B)
Rickels et al. (2005) (B)
Pande et al. (2003) (B)
Pohl et al. (2005) (C)
Feltner et al. (2003) (B)
Rickels et al. (2005) (C)
0.87 (0.72 − 1.05)
0.81 (0.38 − 1.74)
1.00 (0.57 − 1.74)
1.20 (0.78 − 1.84)
0.31 (0.14 − 0.69)
OR (95% CI)
0.80 (0.39 − 1.65)
0.95 (0.49 − 1.84)
0.85 (0.48 − 1.48)
0.30 (0.12 − 0.76)
1.02 (0.52 − 2.00)
1.45 (0.76 − 2.77)
0.62 (0.31 − 1.24)
1.05 (0.50 − 2.21)
0.81 (0.42 − 1.59)
1.10 (0.52 − 2.32)
0.87 (0.45 − 1.68)
Weight (%)
100.00
5.33
8.63
12.18
4.93
5.77
6.78
8.57
3.71
6.50
6.91
6.29
5.59
6.55
5.51
6.75
10.116 1 8.64
Note: weights are from random effects analysis
Overall (I2= 67.4%, P = 0.002)
Kasper et al. (2014) (B)
Feltner et al. (2003) (A)
Rickels et al. (2005) (C)
Rickels et al. (2005) (B)
References
Rickels et al. (2005) (A)
Feltner et al. (2003) (B)
Pande et al. (2003) (A)
Kasper et al. (2014) (A)
Pande et al. (2003) (B)
0.58 (0.39 − 0.84)
0.84 (0.53 − 1.33)
0.36 (0.17 − 0.74)
0.95 (0.49 − 1.83)
0.68 (0.34 − 1.36)
OR (95% CI)
0.34 (0.15 − 0.75)
0.49 (0.24 − 0.99)
0.16 (0.06 − 0.40)
1.22 (0.78 − 1.91)
0.57 (0.28 − 1.16)
Weight (%)
100.00
13.65
10.56
11.29
10.94
9.73
10.74
8.57
13.78
10.74
Placebo dropout Pregabalin dropout
Benzodiazepine dropout Pregabalin dropout
Forest plot of dropout rates (OR): (a) pregabalin versus placebo; (b) pregabalin versus benzodiazepine. The forest plot was used to graphicallyillustrate the relative strength of treatment effects for each elected study; the vertical line represents the overall effect. For studies assessing differentdosages, datasets were imputed individually (A, B, and C). CI, confidence interval; OR, odds ratio.
6 International Clinical Psychopharmacology 2016, Vol 00 No 00
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ConclusionWe found that PGB is superior to placebo in the treat-ment of GAD. Furthermore, PGB showed a comparableclinical response to BZDs, whereas it showed a lowerdropout rate, suggesting that it is safer than BZD.
AcknowledgementsConflicts of interestWithin the last 3 years, Siegfried Kasper has received grant/research support from Lundbeck, Schwabe; he has served asa consultant or been on advisory boards for AstraZeneca, EliLilly, Janssen, Lundbeck, Schwabe, and Servier; and he hasserved on speakers’ bureaus for Angelini, AOP OrphanPharmaceuticals AG, AstraZeneca, Eli Lilly, Janssen, KrkaPharma, Lundbeck, Neuraxpharm, Pfizer, Pierre Fabre,Schwabe, and Servier. For the remaining authors there areno conflicts of interest.
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Pregabalin for GAD: a meta-analysis Generoso et al. 7
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�666. DISCUSSÃO
6.1. Caracterização dos Estudo Incluídos
Os estudos incluídos em nossa análise tiveram algumas variações em relação
desenho, foco escolhido e população incluída. Tais variações apesar de, como exposto,
não terem em absoluto influenciado o resultado final, merecem destaque para o maior
entendimento do tema abordado.
O estudo pioneiro incluído em nossa metanálise foi o de Pande et al.(276) que, em
2003, optou por estudar o emprego da pregabalina para o tratamento do TAG em um
ensaio clínico duplo-encoberto com duração de quatro semanas. Para isso foi formada
uma amostra com 276 participantes posteriormente randomizados em quatro grupos; dois
deles utilizaram pregabalina nas doses de 150 ou 600mg ao dia, um deles utilizou placebo
e um terceiro grupo foi designado para receber lorazepam 6mg ao dia como comparador
ativo. Nesse estudo vanguardista os resultados foram surpreendentes com reduções
significativas da HAMA nos grupos que utilizaram pregabalina 150mg (-9.2) e 600mg
(-10.3) e lorazepam (-12.0) em comparação com placebo (-6.8). Curiosamente, foi
observada melhora precoce importante (primeira semana) dos sintomas em pacientes que
utilizaram pregabalina em comparação com placebo. Outro dado relevante foi a maior
taxa de abandono de tratamento de participantes que fizeram uso do lorazepam em
comparação com os grupos que utilizaram pregabalina. Os efeitos colaterais mais
comuns associados ao uso da pregabalina foram sonolência e tontura. Não foi verificada
síndrome de retirada associada ao uso de pregabalina.
Feltner et al., outro grande pesquisador na área, em seu estudo de 2003(275)
abordou o tema de forma elegante em um ensaio duplo-encoberto com duração de quatro
semanas. Na ocasião, 271 participantes foram randomizados em quatro grupos;
pregabalina 50 ou 200mg ao dia , placebo e lorazepam 2mg o dia. As reduções da HAMA
�67foram significativas demonstrando os seguintes valores: pregabalina 50mg (-10.9) ,
pregabalina 200mg (-13.2) em comparação com placebo (-9.3) e lorazepam 2mg (-11.6).
Feltner et al. também encontrou melhora expressiva, já na primeira semana, no grupo
pregabalina 200mg. Efeitos adversos relatados mais comuns associados ao uso da
pregabalina foram, novamente, sonolência e tontura.
Rickels et al.(290) interessou-se pela matéria em seu estudo duplo-encoberto
verificando, por quatro semanas, a eficácia de pregabalina para o tratamento do TAG em
454 participantes. No entanto, optou por doses mais altas, randomizando os participantes
em grupos de pregabalina 300, 400 ou 600mg ao dia. Os comparadores escolhidos foram
placebo e alprazolam 1,5mg ao dia. Os resultados foram incisivos ao demonstrar
reduções da HAMA em todos os grupos que fizeram uso da pregabalina; pregabalina
300mg (- 12.2 +- 0.8), pregabalina 450mg (- 11.0 +- 0.8) e pregabalina 600mg (- 11.8 +-
0.8) em comparação com placebo ( -8.4 +- 0.8) e alprazolam (-10.9 +- 0.8). Uma
importante observação nesse estudo foi a melhora de sintomas somáticos nos grupos que
utilizaram pregabalina nas doses de 300mg e 600mg. Os efeitos colaterais mais relatados
relacionados ao uso da pregabalina foram sonolência, tontura e boca seca.
Pohl et al.(289) investigou a pregabalina para o tratamento do TAG em 341
voluntários em um estudo duplo-encoberto de seis semanas. Tais voluntários foram
randomizados em quatro grupos; pregabalina nas doses de 200, 400 ou 450mg ao dia e
grupo placebo. Mais uma vez a pregabalina demonstrou eficácia na primeira semana
reduzindo ambos, sintomas somáticos e psíquicos da HAMA. As reduções foram
expressivas em todas as três dosagens de pregabalina na primeira semana ; 200mg (- 8.2
+- 0.7), 400mg ( - 8.6 +- 0.7) e 450mg ( - 9.0 +-0.7) em comparação com placebo (-4.0 +-
0.7). Tais valores foram ainda mais expressivos ao final do tratamento ; 200mg (- 12.4 +-
0.8), 400mg ( - 12.9 +- 0.8) e 450mg ( - 12.4 +-0.8) em comparação com placebo (-9.3 +-
�680.8). Uma análise secundária não encontrou diferenças em relação aos regimes de
administração de pregabalina, tendo sido analisadas administrações duas ou três vezes
ao dia. Os efeitos colaterais mais relatados relacionados à pregabalina foram, mais uma
vez, tontura, sonolência e boca seca.
Montgomery et al. realizou dois estudos sobre o tema. No primeiro deles(291)
recrutou 421 participantes com TAG na atenção primária e em ambulatórios psiquiátricos
posteriormente randomizados em quatro grupos. Pregabalina foi administrada em dois
grupos em doses de 400 ou 600mg ao dia sendo que os outros dois grupos utilizaram
venlafaxina 75 mg ao dia como comparador ativo ou placebo. Esse estudo foi inovador no
sentido que foi o primeiro a utilizar um inibidor de recaptação de serotonina e
noradrenalina (IRSN) como comparador ativo. Novamente, verificou-se melhora dos
sintomas ansiosos na primeira semana nos pacientes que fizeram uso de pregabalina
400mg (- 7.0 +- 0.6) ou 600mg (-7.7 +- 0.6) , o que não foi tão evidente nos grupos
placebo (-4.8 +- 0.6) ou em uso de venlafaxina 75mg (- 4.6 +- 0.6). Tais resultados
sustentaram-se no final do estudo com considerável vantagem para os grupos que
usaram pregabalina nas doses de 400mg (- 14.7 +- 0.8) e 600mg ( -14.1 +- 0.8) em
comparação com o grupo placebo ( - 11.6 +- 0.8) ao passo que a melhora foi comparável
ao grupo que fez uso de venlafaxina 75mg ( - 14.1 +- 0.8). Efeitos adversos mais comuns
relacionados à pregabalina foram tontura, sonolência e náusea.
Outro dado interessante trazido por Montgomery et al. foi a aferição de peso dos
voluntários, com os seguintes resultados: pregabalina 400mg (1.0 +- 2.1 Kg) , pregabalina
600mg ( 1.6 +- 2.5 Kg) , venlafaxina 75mg (- 0.2 +- 2.5 Kg) e placebo (0.6 +- 2.3 Kg). Tal
informação é relevante na prática clínica já que alguns antidepressivos utilizados para o
tratamento do TAG podem levar a considerável ganho de peso o que pelos dados
�69apresentados parece não ocorrer com pacientes em uso de doses substanciais de
pregabalina.
Em seguida, Montgomery et al. abordou novamente o tema(292) em um estudo
duplo-encoberto de oito semanas e 273 voluntários. Desta vez focado na população
geriátrica acima de 65 anos de idade, em sua maioria mulheres (78%). Os regimes de
pregabalina foram flexíveis, variando de 150 a 600mg ao dia. A redução de sintomas
somáticos e psíquicos da HAMA foi significativa no grupo da intervenção ( -12.8 +- 0.7)
em relação ao grupo placebo ( - 10.7 +- 0.9). Os efeitos colaterais mais comuns relatados
relacionados à pregabalina foram tontura e sonolência. Esse estudo também avaliou o
peso dos participantes, chegando a valores de + 0.8 Kg +- 2.5 Kg para o grupo
intervenção e - 0.2 Kg +- 2.5 Kg para o grupo placebo. Montgomery foi inovador e de
suma importância ao comprovar a eficácia da pregabalina para o tratamento do TAG em
pacientes idosos, faixa etária que costuma ser de difícil manejo ambulatorial dadas as
peculiaridades dessa população e sensibilidade a efeitos colaterais, fornecendo assim
valiosa ferramenta para o arsenal terapêutico da prática clínica.
O professor Kasper, catedrático da Universidade de Viena e coautor de nossa
metanálise, realizou dois estudos a respeito do tema. No primeiro deles(293), com um
desenho duplo-encoberto, randomizou 121 pacientes em três grupos; pregabalina em
doses flexíveis de 300 a 600mg ao dia, venlafaxina XR (liberação controlada) também em
doses flexíveis de 75 a 225mg ao dia e grupo placebo. O estudo foi revolucionário ao
demonstrar a rápida resposta terapêutica aferida pela HAMA do grupo em uso de
pregabalina já no quarto dia de tratamento (- 5.3 +- 0.5) em comparação com os grupos
placebo ( -3.4 +- 0.5) e venlafaxina XR ( - 2.9 +- 0.6). Na ocasião a pregabalina foi
considerada a primeira droga não benzodiazepínica com eficácia clínica significativa em
pacientes com TAG em apenas quatro dias de tratamento.
�70 Os resultados finais foram animadores ao demonstrarem redução dos escores da
HAMA no grupo da pregabalina ( -14.5 +- 0.9) em comparação com placebo ( -11.7 +- 0.9)
e venlafaxina XR ( -12.0 +- 0.9). Deve-se comentar que a venlafaxina é utilizada como
tratamento de resgate de pacientes refratários a inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRS), o que nos possibilita afirmar que a pregabalina nesse estudo foi
superior a um tratamento já bem estabelecido para pacientes refratários. Os efeitos
colaterais mais comuns relatados associados ao uso da pregabalina foram náusea,
tontura e cefaléia.
Após alguns anos, Kasper et al. retomou a discussão(277), desta vez em um estudo
de vinte e quatro semanas, divididas em sequências de doze semanas entre intervenção
e placebo. Trata-se do maior estudo duplo-encoberto realizado abordando pregabalina
para o tratamento do TAG, abrangendo 615 pacientes randomizados em participantes que
utilizaram pregabalina em doses flexíveis e mais baixas de 150 a 300mg ao dia, doses
mais altas de 450 a 600mg ao dia, lorazepam 3 a 4 mg ao dia e grupos placebo
respectivos à cada grupo intervenção. Os resultados ao final do estudo corroboram a
eficácia da pregabalina; o grupo que utilizou pregabalina 150 a 300mg demonstrou
relevante redução dos sintomas ansiosos da HAMA (- 16.0 +- 2.2), o que se repetiu na
dose de 450 a 600mg (- 17.4 +- 2.1) em comparação com lorazepam (-16.7 +- 2.3). O
efeito colateral mais comum relacionado ao uso de pregabalina foi cefaléia. Esse estudo
propôs-se a verificar as taxas de sintomas de descontinuação do uso de pregabalina, ao
que constatou serem essas bastante baixas utilizando para aferição questionários
específicos.
Finalmente, Rickels et al. revisitou o emprego da pregabalina para tratamento do
TAG(294). A proposta na ocasião foi a utilização da pregabalina como estratégia de
potencialização. Foram randomizados 356 pacientes que não haviam atingido resposta
�71clínica satisfatória em monoterapia de escitalopram, paroxetina ou venlafaxina XR, sendo
então acrescida às prescrições doses flexíveis de pregabalina ( 150 a 600mg ao dia) por
oito semanas. A redução dos sintomas foi expressiva no grupo intervenção ( - 7.6 +- 0.35)
em comparação com o grupo que fez uso de placebo acrescido à monoterapia ( - 6.4 +-
0.36). Os efeitos colaterais encontrados foram semelhantes aos estudos prévios ( tontura,
sonolência e cefaléia). O estudo foi de fundamental importância ao comprovar naquele
momento a eficácia da pregabalina também como estratégia de potencialização de outros
antidepressivos, ampliando as possibilidades de resposta em pacientes refratários.
6.2. Pregabalina - Eficácia Clínica e Segurança
O uso clínico da pregabalina na psiquiatria esteve sob crescente evidência na
última década. Na verdade, nossos resultados corroboram os de uma meta-análise de
vanguarda que avaliou diversas estratégias de tratamento para transtornos de ansiedade
e destacou os efeitos benéficos da pregabalina em pacientes com TAG(296).
A pregabalina foi fortemente relacionada à melhora clínica de sintomas psíquicos e
somáticos da ansiedade em diferentes estudos. Curiosamente isso contrasta com os
ISRS e IRSN que nem sempre reduzem os sintomas somáticos da ansiedade. Nesse
cenário a pregabalina tem sido aventada como uma droga ansiolítica “ideal” , sendo eficaz
em um amplo espectro de gravidade de sintomas e idades, tendo um rápido início de
ação e mínimos efeitos colaterais.
Em nosso estudo a pregabalina demonstrou ser eficaz no tratamento do TAG com
um inicio rápido de melhora clínica. Em alguns ensaios a resposta clínica aconteceu tão
cedo quanto na primeira semana de tratamento(275, 276, 289).
�72 A sub-análise comparando pregabalina vs benzodiazepínicos (n = 1342)
demonstrou um efeito similar da pregabalina e benzodiazepínicos, uma abordagem
farmacológica bem estabelecida para o TAG porém com restrições em relação a seus
efeitos colaterais e potencial de dependência. Curiosamente, o grupo que utilizou
pregabalina teve uma taxa de abandono de tratamento significativamente mais baixa do
que o grupo que fez uso de benzodiazepínicos para o tratamento do TAG.
Julgamos importante ressaltar que, no atual cenário de pesquisa, apenas dois
ensaios clínicos avaliaram os efeitos a longo prazo da pregabalina para pacientes com
TAG(277, 297). Interessantemente, os autores de um deles relataram após análise final de
estudo randomizado de vinte e quatro semanas, que 65% do grupo placebo teve recaída
do quadro em comparação a 42% do grupo que usou pregabalina.
6.3. Questões Metodológicas
O presente estudo foi capaz de expandir em cerca de 70% a amostra total utilizada
em uma metanálise prévia sobre tema(298). O aumento da amostra em conjunto com
coerentes recomendações para revisões sistemáticas e elaboração de meta-análises(288,
295) foram cruciais para aumentar a validade externa de nossos achados. Na verdade,
como um possível impacto de nossos rígidos controles de qualidade e aumento amostral,
observamos um tamanho de efeito menor para melhora de sintomas ansiosos da
pregabalina em comparação com resultados prévios(298, 299). As variáveis confundidoras e
viéses de seleção e publicação também foram abordados. A heterogeneidade não foi
significativa em nosso estudo (I2 = 0). O funnel plot, por sua vez, exibiu que os estudos
estavam uniformemente distribuídos dentro de seus limites. Nenhuma variável clínica ou
demográfica analisada foi considerada confundidora.
�73 6.4. Limitações
Foi demonstrado no presente estudo que a pregabalina é eficaz na melhora dos
sintomas ansiosos em pacientes com TAG. Nosso resultados destacam um tamanho de
efeito menor do que previamente encontrado em ensaios clínicos e revisões já realizadas
sobre o tema, possivelmente devido aos critérios de qualidade e maior tamanho amostral
incluído em nossa análise. Esses achados enfatizam alguns problemas desafiadores
relacionados a realização de uma meta-análise, tais como (a) necessidade de
estabelecer-se de forma adequada desfechos primários e secundários baseados no
número de participantes e relevância clínica, (b) necessidade de determinar-se protocolos
de intervenção homogêneos a fim de garantir-se a generalização de resultados
encontrados e (c) necessidade de exigentes controles de heterogeneidade.
7. CONCLUSÃO
Verificamos através da presente revisão sistemática e meta-análise, que incluiu no
total nove estudos investigados em duas análises independentes, que a pregabalina é
superior ao placebo no tratamento de pacientes com transtorno de ansiedade
generalizada. Além disso, a pregabalina demonstrou eficácia clínica comparável aos
benzodiazepínicos, porém com menor taxa de abandono de tratamento do que esses.
Futuros ensaios clínicos fase III e IV determinarão o real impacto e segurança desta
estratégia terapêutica inovadora.
�748. ANEXOS
8.1 Instruções aos Autores - International Clinical Psychopharmacology
International Clinical Psychopharmacology - Online Submission and Review System
Guidance for authors on the preparation and submission of manuscripts to International Clinical Psychopharmacology
Note: These instructions comply with those formulated by the International
Committee of Medical Journal Editors. For further details, authors should consult the
‘Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals’ at
www.icmje.org.
The Journal is a member of the Committee on Publication Ethics (COPE) which
aims to define best practice in the ethics of scientific publishing. COPE has established a
number of guidelines including a Code of Conduct, and created flow charts that help
editor's process cases of suspected misconduct (www.publicationethics.org).
Appeals on editorial decisions should be sent to the Editor. Complaints related to
how your paper was processed during peer-review and not resolved by the Editor, should
be referred to the person named as publisher in "About the Journal" under "Journal Info"
contacts (http://journals.lww.com/intclinpsychopharm/), or if unsatisfied to COPE
(www.publicationethics.org).
Scope
International Clinical Psychopharmacology is a peer-reviewed journal of
psychopharmacology directed to an audience of research scientists, physicians and other
health care workers. The Journal publishes reports on studies in human subjects that
relate to effects of drugs on psychological processes, pharmacological therapy for mental
health conditions and practical clinical issues related to drug therapy. Publication of
original research reports, short reports, reviews and case reports will be considered.
�75 Submitted articles undergo a preliminary review by the editor. Some articles may be
returned to authors without further consideration. Those being considered for publication
will undergo further assessment and peer-review by the editor and those invited to do so
from the board and reviewer pool.
Points to consider before submission
Please think carefully about the following points and make the appropriate
declarations.
Redundant or duplicate publication
We ask you to confirm that your paper has not been published in its current form or
a substantially similar form (in print or electronically, including on a web site), that it has not
been accepted for publication elsewhere, and that it is not under consideration by another
publication. The International Committee of Medical Journal Editors has provided details of
what is and what is not duplicate or redundant publication (www.icmje.org). If you are in
doubt (particularly in the case of material that you have posted on a web site), we ask you
to proceed with your submission but to include a copy of the relevant previously published
work or work under consideration by other journals.
Conflicts of interest
Authors must state all possible conflicts of interest in the manuscript, including
financial, consultant, institutional and other relationships that might lead to bias or a
conflict of interest. If there is no conflict of interest, this should also be explicitly stated as
none declared. All sources of funding should be acknowledged in the manuscript. All
relevant conflicts of interest and sources of funding should be included on the title page of
the manuscript with the heading “Conflicts of Interest and Source of Funding:”. For
example:
�76 Conflicts of Interest and Source of Funding: A has received honoraria from
Company Z. B is currently receiving a grant (#12345) from Organization Y, and is on the
speaker’s bureau for Organization X – the CME organizers for Company A. For the
remaining authors none were declared.
Each author must complete and submit the journal's copyright transfer agreement,
which includes a section on the disclosure of potential conflicts of interest based on the
recommendations of the International Committee of Medical Journal Editors, "Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals" (www.icmje.org/
update.html).
A copy of the form is made available to the submitting author within the Editorial
Manager submission process. Co-authors will automatically receive an Email with
instructions on completing the form upon submission.
Permissions to reproduce previously published material
We ask you to send us copies of permission to reproduce material (such as
illustrations) from the copyright holder. We cannot send your paper to press without these
permissions.
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The protection of a patient’s right to privacy is essential. We ask you to send copies
of patient consent forms on which patients or other subjects of your experiments clearly
grant permission for the publication of photographs or other material that might identify
them. If the consent form for your research did not specifically include this, please obtain it
or remove the identifying material. A sample patient consent form is available from the
Journal’s web site if required.
�77Ethics committee approval
You must state clearly in your submission in the Methods section that you
conducted studies on human participants must with the approval of an appropriate named
ethics committee. Please also look at the latest version of the Declaration of Helsinki.
Similarly, you must confirm that experiments involving animals adhered to ethical
standards and must state the care of animal and licensing guidelines under which the
study was performed.
Authorship
We ask that all authors sign the submission letter. We have (rarely) had problems
when someone named as an author was not aware of the submission of a paper and, on
occasion, did not support the findings published. All authors must acknowledge that they
have read and approved the paper, that they have met the criteria for authorship as
established by the International Committee of Medical Journal Editors, that they believe
that the paper represents honest work, and that they are able to verify the validity of the
results reported. In addition to those from the ICJME the International Society for Medical
Publication Professionals, ISMPP (www.ismpp.org) have produced some useful guidelines
on authorship of studies sponsored by companies: Good Publication Practice (GPP2)
(www.ismpp.org).
Open access
LWW's hybrid open access option is offered to authors whose articles have been
accepted for publication. With this choice, articles are made freely available online
immediately upon publication. Authors may take advantage of the open access option at
the point of acceptance to ensure that this choice has no influence on the peer review and
acceptance process. These articles are subject to the journal's standard peer-review
process and will be accepted or rejected based on their own merit.
�78 Authors of accepted peer-reviewed articles have the choice to pay a fee to allow
perpetual unrestricted online access to their published article to readers globally,
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Psychopharmacology is $2,600. The article processing charge for authors funded by the
Research Councils UK (RCUK) is $3,275. The publication fee is charged on acceptance of
the article and should be paid within 30 days by credit card by the author, funding agency
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Commons License Attribution-NonCommerical No Derivative 3.0 which allows readers to
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does not permit commercial exploitation or the creation of derivative works without specific
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nd/3.0.
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A number of research funding agencies now require or request authors to submit
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article) to a repository that is accessible online by all without charge. As a service to our
authors, LWW identifies to the National Library of Medicine (NLM) articles that require
deposit and transmits the post-print of an article based on research funded in whole or in
part by the National Institutes of Health, Howard Hughes Medical Institute, or other funding
�79agencies to PubMed Central. The revised Copyright Transfer Agreement provides the
mechanism. LWW ensures that authors can fully comply with the public access
requirements of major funding bodies worldwide. Additionally, all authors who choose the
open access option will have their final published article deposited into PubMed Central.
RCUK and Wellcome funded authors can choose to publish their paper as open access
with the payment of an article process charge (gold route), or opt for their accepted
manuscript to be deposited (green route) into PMC with an embargo.
With both the gold and green open access options, the author will continue to sign
the Copyright Transfer Agreement (CTA) as it provides the mechanism for LWW to ensure
that the author is fully compliant with the requirements. After signature of the CTA, the
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authors who wish to publish their article via the gold route will be able to publish under the
terms of the Attribution 3.0 (CCBY) License. To view of a copy of this license visit: http://
creativecommons.org/licenses/by/2.0/. Those authors who wish to publish their article via
the green route will be able to publish under the rights of the Attribution Non-commercial
3.0 (CCBY NC) license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/).
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FAQ for open access
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Copyright assignment
Papers are accepted for publication on the understanding that exclusive copyright in
the paper is assigned to the Publisher. Authors are asked to submit a signed copyright
�80assignment form withtheir paper. They may use material from their paper in other works
published by them after seeking formal permission.
Submissions
Original scientific papers must be submitted through the web-based submission and
tracking system, Editorial Manager, at http://www.editorialmanager.com/icp/. The site
contains detailed instructions and advice on how to use the system. You should NOT in
addition mail a hard-copy submission to the editorial office, unless you have been
instructed to do so by the editorial office.
Double spacing should be used throughout the manuscript, which should include
the following sections, each starting on a separate page: title page, abstract and keywords,
text, acknowledgements, references, individual tables and captions. Margins should be not
less than 3 cm. Pages should be numbered consecutively, beginning with the title page,
and the page number should be placed in the top right-hand corner of each page.
Abbreviations should be defined on their first appearance in the text; those not accepted
by international bodies should be avoided.
Presentation of papers
Title page
The title page should carry the full title of the paper and a short title to be used as a
‘running head’ (and which should be so identified). The first name, middle, initial and last
name of each author should appear. If the work is to be attributed to a department or
institution, its full name should be included. Any disclaimers should appear on the title
page, as should the name and address of the author responsible for correspondence
concerning the manuscript and the name and address of the author to whom requests for
reprints should be made. The title page should include a statement of conflicts of interest
and source of funding, and when none state “none declared”.
�81 Case reports and short reports should be no longer than 1500 words and two tables
or figures. Please contact the Editor to discuss the suitability of topics for review (up to
7500 words), commentary (up to 2500 words), or other material falling outside the usual
categories.
Abstracts
The second page should carry an abstract of no more than 200 words. The abstract
should state the objective(s) of the study or investigation, basic methods (selection of
study subjects or laboratory animals; observational and analytical methods), main results
(giving specific data and their statistical significance, if possible), and the principal
conclusions. It should emphasize new and important aspects of the study or observations.
Keywords
The abstract should be followed by a list of 3–10 keywords or short phrases which
will assist the cross-indexing of the article and which may be published. When possible,
the terms used should be from the Medical Subject Headings list of the National Library of
Medicine (http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html). Index Medicus.
Text
Full papers of an experimental or observational nature may be divided into sections
headed Introduction, Methods (including ethical and statistical information), Results and
Discussion (including a conclusion), although reviews may require a different format.
Acknowledgements
Acknowledgements should be made only to those who have made a substantial
contribution to the study. Authors are responsible for obtaining written permission from
people acknowledged by name in case readers infer their endorsement of data and
conclusions.
�82References
References follow the Harvard system. In the text give the author’s name and, in
parentheses, the date of the paper/book being cited. Differentiate between papers by the
same author in the same year by a, b, c, etc. immediately after the date. Where there are
three or more authors use et al. in the text and a, b, c to resolve ambiguities. All works
cited must be listed at the end of the paper, ordered alphabetically by first author’s name.
For each first author, list single-authored works, next joint-authored works in alphabetical
order, and last multi-authored works in chronological order. References should include the
names of all authors when six or fewer; when seven or more, list only the first six names
and add et al. References should also include full title and source information. Journal
names should be abbreviated as in MEDLINE (NLM Catalog, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
nlmcatalog).
Articles in journals
Standard journal article:
Ahearn EP, Juergens T; Cordes T, Becker T, Krahn, D. (2011). A review of atypical
antipsychotic medications for posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol
26:193-200.
Books
National Committee for Quality Assurance (2009). The healthcare effectiveness data ad
information set (HEDIS). Washington, DC: National Committee for Quality Assurance.
Chapter in a book:
Rabkin J, Wagner G, Griffin KW (2000). Quality of life measures. In: Rush AL, Pincus HA,
First MB editors. Handbook of psychiatric measures. Washington, DC: American
Psychiatric Association Press; pp. 135-150.
Personal communications and unpublished work should not feature in the reference
list but should appear in parentheses in the text. Unpublished work accepted for
�83publication but not yet released should be included in the reference list with the words ‘in
press’ in parentheses beside the name of the journal concerned. References must be
verified by the author(s) against the original documents.
Tables
Each table should be presented on a separate page in double spacing. Tables
should not be submitted as photographs. Each table should be assigned an Arabic
numeral, e.g. (Table 3) and a brief title. Vertical rules should not be used. Place
explanatory matter in footnotes, not in the heading. Explain in footnotes all non-standard
abbreviations that are used in each table. Identify statistical measures of variations, such
as standard deviation and standard error of the mean.
Be sure that each table is cited in the text. If you use data from another published or
unpublished source, obtain permission and acknowledge the source fully.
Illustrations
A) Creating Digital Artwork
Learn about the publication requirements for Digital Artwork: http://links.lww.com/
ES/A42 Create, Scan and Save your artwork and compare your final figure to the Digital
Artwork Guideline Checklist (below). Upload each figure to Editorial Manager in
conjunction with your manuscript text and tables.
B) Digital Artwork Guideline Checklist
Here are the basics to have in place before submitting your digital artwork: Artwork
should be saved as TIFF, EPS, or MS Office (DOC, PPT, XLS) files. High resolution PDF
files are also acceptable. Crop out any white or black space surrounding the image.
Diagrams, drawings, graphs, and other line art must be vector or saved at a
resolution of at least 1200 dpi. If created in an MS Office program, send the native (DOC,
PPT, XLS) file. Photographs, radiographs and other halftone images must be saved at a
�84resolution of at least 300 dpi. Photographs and radiographs with text must be saved as
postscript or at a resolution of at least 600 dpi. Each figure must be saved and submitted
as a separate file. Figures should not be embedded in the manuscript text file.
Remember:
Cite figures consecutively in your manuscript using Arabic numerals in parentheses,
e.g. (Fig. 2). Number figures in the figure legend in the order in which they are discussed.
Upload figures consecutively to the Editorial Manager web site and enter figure numbers
consecutively in the Description field when uploading the files.
If hard copies are submitted they should have a label pasted to the back bearing the
figure number, the title of the paper, the author's name and a mark indicating the top of the
figure. Illustrations should be presented to a width of 82 mm or, when the illustration
demands it, to a width of 166 mm. Photomicrographs must have internal scale markers.
If photographs of people are used, their identities must be obscured or the picture
must be accompanied by written consent to use the photograph.
If a figure has been published before, the original source must be acknowledged
and written permission from the copyright holder for both print and electronic formats
should be submitted with the material. Permission is required regardless of authorship or
publisher, except for documents in the public domain.
Figures may be reduced, cropped or deleted at the discretion of the editor. Colour
illustrations are acceptable but authors will be expected to cover the extra reproduction
costs (for current charges, contact the publisher).
Legends for illustrations
Captions should be typed in double spacing, beginning on a separate sheet of
paper. Each one should have an Arabic numeral corresponding to the illustration to which
�85it refers. Internal scales should be explained and staining methods for photomicrographs
should be identified.
Supplemental Digital Content (SDC)
Authors may submit SDC via Editorial Manager that enhance their article's text to
be considered for online posting. SDC may include standard media such as text
documents, graphs, audio, video, etc. On the Attach Files page of the submission process,
please select Supplemental Audio, Video, or Data for your uploaded file as the Submission
Item. If an article with SDC is accepted, our production staff will create a URL with the
SDC file. The URL will be placed in the call-out within the article. SDC files are not copy-
edited by Intervention Journal or LWW staff, they will be presented digitally as submitted.
For a list of all available file types and detailed instructions, please visit http://
links.lww.com/A142.
SDC Call-outs
Supplemental Digital Content must be cited consecutively in the text of the
submitted manuscript. Citations should include the type of material submitted (Audio,
Figure, Table, etc.), be clearly labelled as "Supplemental Digital Content," include the
sequential list number, and provide a description of the supplemental content. All
descriptive text should be included in the call-out as it will not appear elsewhere in the
article. Example: We performed many tests on the degrees of flexibility in the elbow (see
Video, Supplemental Digital Content 1, which demonstrates elbow flexibility) and found our
results inconclusive.
List of Supplemental Digital Content
A listing of Supplemental Digital Content must be submitted at the end of the
manuscript file. Include the SDC number and file type of the Supplemental Digital Content.
This text will be removed by LWW production staff and not be published. Example:
Supplemental Digital Content 1.wmv
�86SDC File Requirements
All acceptable file types are permissible up to 10 MBs. For audio or video files
greater than 10 MBs, authors should first query the journal office for approval. For a list of
all available file types and detailed instructions, please visit http://links.lww.com/A142.
Units of measurement
Measurements of length, height, weight, and volume should be reported in metric
units (metre, kilogram, or litre) or their decimal multiples. Temperatures should be given in
degrees Celsius. Blood pressures should be given in millimetres of mercury.
All haematologic and clinical chemistry measurements should be reported in the
metric system in terms of the International System of Units (SI). Editors may request that
alternative or non-SI units be added by the authors before publication.
Abbreviations and symbols
Use only standard abbreviations. Avoid abbreviations in the title and abstract. The
full term for which an abbreviation stands should precede its first use in the text unless it is
a standard unit of measurement.
Offprints
Offprints may be purchased using the appropriate form that will be made available
with proofs. Orders should be sent when the proofs are returned; orders received after this
time cannot be fulfilled.
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�106LISTA DE ILUSTRAÇÕES E TABELAS
Quadro 1. Descrição dos critérios diagnósticos do TAG
Figura 1. Flowchart da seleção de estudos de acordo com PRISMA Statement
Tabela 1. Características demográficas dos artigos incluídos na meta-análise
Figura 2a. Forest plot de tamanho de efeito PGB x PBO (g Hedges)
Figura 2b. Forest plot de tamanho de efeito PGB x BZD (g Hedges)
Figura 3. Begg´s Funnel Plot.
Figura 4a. Forest plot de taxas de abandono de tratamento PGB x PBO (g Hedges)
Figura 4b. Forest plot de taxas de abandono de tratamento PGB x BZD (g Hedges)
�107RESUMO
Introdução: O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) caracterizado por
preocupações penetrantes e altamente angustiantes é associado a prejuízo severo. Ainda
que várias classes de drogas estejam disponíveis para o tratamento do TAG, cerca de
50% dos pacientes tem resposta inadequada, constituindo uma importante fronteira
médica. Em face desse desafio, novas alternativas farmacológicas precisam ser
estudadas visando a melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes.
Objetivo: O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia da pregabalina
comparada com placebo para a melhora dos sintomas ansiosos de pacientes com TAG.
Métodos: Foi realizada revisão sistemática utilizando bases de dados MEDLINE,
EMBASE e outras. O Hedges’ g foi usado como mensuração de effect size. A
heterogeneidade foi avaliada com o teste do I2 (heterogeneidade moderada é assumida
quando I2 é > que 50% e alta heterogeneidade quando I2 é > que 75% ) e o teste do X2
(p< 0,05 para heterogeneidade). O viés de seleção e publicação foi avaliado utilizando-se
o Funnel Plot. Meta-regressões foram realizadas utilizando-se modelos de efeitos
randômicos. Para a análise de segurança foram avaliadas as taxas de abandono de
tratamento.
Resultados: Foram selecionados oito estudos (n = 2.299 participantes) para análise
quantitativa. Um outro ensaio clínico foi também selecionado para a sub-análise de
comparação entre pregabalina e benzodiazepínicos. Foi encontrada a superioridade da
pregabalina em relação ao placebo na melhora dos sintomas ansiosos aferidos pela
HAMA em pacientes com TAG (Hedges`g = 0.37 ; 95% IC 0.30 - 0.44). Em comparação
com BZD a diferença não foi significativa.
�108 Conclusão: Verificamos que a pregabalina é superior ao placebo no tratamento do
transtorno de ansiedade generalizada. Além disso, curiosamente, a pregabalina
demonstrou resposta clínica comparável aos benzodiazepínicos, enquanto teve taxas de
abandono de tratamento mais baixas, sugerindo que pode ser mais segura do que os
benzodiazepínicos.
Palavras-chave: transtorno de ansiedade generalizada; meta-análise; pregabalina;
revisão sistemática.
�109ABSTRACT
Background: Generalized anxiety disorder (GAD), characterized by pervasive and
highly distressing anxiety and worries, is associated with severe impairment. Although
numerous agents from various drug classes are available to treat GAD, as many as 50%
of patients have inadequate response, constituting an important medical frontier. In the
face of this challenge, new pharmacological alternatives need to be further studied aiming
at clinical improvement and better quality of life for patients.
Objective: To assess the efficacy of pregabalin (PGB) compared with placebo for
amelioration of anxiety symptoms in patients with GAD.
Methods: A systematic literature search was performed using databases such as
MEDLINE and EMBASE and other sources. The main outcome was Hedges' g for
continuous scores. We used a random-effects model. Heterogeneity was evaluated with
the I2 (moderate heterogeneity was assumed if I2 was >50% and high heterogeneity if I2
was >75%) and the χ-test (P<0,05 for heterogeneity). Publication bias was evaluated
using the funnel plot. Meta-regression was performed using the random-effects model. For
safety evaluation, we compared patient´s dropout rates.
Results: We included eight randomized-controlled trials (n=2299) in our study,
comparing the use of PGB in different dosages and placebo. A further trial was also
selected for the comparison between pregabalin and benzodiazepines. In terms of the
main outcome, PGB was found to be superior to the placebo group (Hedges' g=0.37; 95%
confidence interval 0.30-0.44). The funnel plot assessment showed a low risk of
publication bias. Between-study heterogeneity was not significant (I2 =0), strengthening
our results. Meta-regression showed no particular influence of any variable on the results.
A categorical analysis of safety, using dropout as the most severe possible outcome, was
�110carried out. No difference between PGB and placebo groups was observed in terms of the
dropout rates.
Conclusion: We found PGB to be superior to placebo for the amelioration of GAD
symptoms. In addition, the dropout rate was not significantly higher than that of the
placebo groups. PGB was comparable to benzodiazepines in clinical response, but had
lower dropout rates than benzodiazepine
Keywords: Keywords: generalized anxiety disorder, meta-analysis, pregabalin,
systematic review.