pontifÍcia universidade catÓlica do rio grande do sul...
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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA E CIÊNCIAS
DA SAÚDE
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: CLÍNICA MÉDICA
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
FABIANA SILVEIRA COPÊS
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DE ANTICOAGULAÇÃO
ENTRE A VARFARINA E A FEMPROCUMONA
PORTO ALEGRE
2012
2
FABIANA SILVEIRA COPÊS
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DE ANTICOAGULAÇÃO
ENTRE A VARFARINA E A FEMPROCUMONA
Dissertação apresentada como requisito para
obtenção do Grau de Mestre pelo Programa de
Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
da Faculdade de Medicina da Pontifícia
Universidade Católica do Rio Grande do Sul
(PUCRS).
Orientador
Prof. Dr. Luiz Carlos Bodanese
Porto Alegre
2012
i
FABIANA SILVEIRA COPÊS
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DE ANTICOAGULAÇÃO
ENTRE A VARFARINA E A FEMPROCUMONA
BANCA EXAMINADORA
_______________________________________
Prof. Dr. João Carlos Vieira da Costa Guaragna
________________________________________
Profª. Drª. Ana Maria Brito Medeiros
________________________________________
Dr. Mário Wiehe
________________________________________
Suplente: Prof. Dr. Luiz Claudio Danzmann
ii
DADOS DE CATALOGAÇÃO
Isabel Merlo Crespo
Bibliotecária CRB 10/1201
C782a Fabiana Silveira Copês Avaliação da estabilidade de anticoagulação entre a varfarina e
a femprocumona / Fabiana Silveira Copês. Porto Alegre: PUCRS, 2012.
62 f.: il. tab. Inclui um artigo científico para publicação.
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Bodanese.
Co-orientador: Eduardo Bartholomay.
Dissertação (Mestrado) – Pontifícia Universidade Católica do
Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Pós-Graduação em
Medicina e Ciências da Saúde. Área de concentração: Clínica
Médica.
1. VARFARINA. 2. FEMPROCUMONA. 3. ANTICOAGULAÇÃO. 4.
ANTICOAGULANTES. 5. ESTABILIDADE. 6. COMPARAÇÃO. 7. ENSAIO
CLÍNICO, RANDOMIZADO DUPLO CEGO. I. Bodanese, Luiz Carlos. II.
Bartholomay, Eduardo. III. Título.
CDD 616.853
CDU 616.853:159.923.4(043.2) NLM WL 385
iii
Dedicatória
Dedico esta dissertação a minha mãe Maria, que sempre
me incentivou e acreditou no meu potencial, pessoa que
me dá o exemplo diariamente de força de vontade, caráter
e persistência para alcançar meus objetivos. Obrigada
por torcer para que eu chegasse até aqui. Essa vitória
não é somente minha ela também é sua.
iv
AGRADECIMENTOS
Primeiramente, agradeço a Deus, por me dar estrutura e suporte para conseguir
realizar meu sonho, enfrentando todas as barreiras com dignidade e força, me fazendo
acreditar que sou capaz, e que iria conseguir.
Agradeço a todas as pessoas que de alguma maneira colaboraram para a conclusão
deste sonho. Obrigada às pessoas que estiveram ao meu lado durante esta jornada. Em
especial:
Ao meu orientador, Prof. Dr. Luiz Carlos Bodanese pela inestimável paciência,
disponibilidade confiança e por me incentivar nos momentos mais difíceis, tomando
possível a conclusão deste trabalho.
Aos meus pais, Maria e Jorge, pelo apoio, incentivo, compreensão,
companheirismo, em especial por todo o amor e todo o carinho ao longo da minha vida.
A minha mãe, pela estrutura necessária para concluir este sonho, e todas as
realizações, não medindo esforços para que eu chegasse até esta etapa de minha vida,
sendo sempre o meu maior exemplo de luta e força.
A minha madrinha Verita, pela confiança e pelo apoio, para que pudesse continuar
meus estudos.
Aos meus queridos familiares, avós, tios, primos, primas, dindos, por tudo que
representaram na minha vida. Em especial, ao meu irmão Róger que alegra meus dias.
Ao meu primo Francisco, por ser minha família, quando todos os outros estavam
longe, e estar sempre ao meu lado fazendo meus dias mais cheios de alegria e sorrisos.
Ao meu colega Querino Haesbaert, que sempre foi incansável, me apoiando, me
ajudando e me dando suporte para todas as dificuldades encontradas ao longo desta pós-
graduação.
A minha querida amiga, e colega, Ana Letícia, pela amizade dedicada, pelos
conselhos, pelo apoio moral, e principalmente, por tornar real, meu sonho da docência.
Ao amigo Vinicius, que sempre esteve ao meu lado, acreditou em mim, no meu
sonho, e sempre me apoiou em tudo que precisei. Certamente, grande parte de minha
personalidade de luta e força aprendi contigo.
Aos colegas da Pós- Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, pelas trocas de
experiências vivenciadas em todo o percurso.
Aos médicos, Dr. Eduardo Bartholomay e Dr. Carlos Kalil, pela oportunidade de
aprendizado, e também pelo apoio financeiro, com a bolsa.
A Dra. Carolina Pelzer Süssenbach, pelas inúmeras orientações e esclarecimentos,
sendo muito importante para meu aprendizado e minha conclusão.
v
A amiga, Dra. Renata Etchepare, pelas palavras, pelo carinho sempre ofertado nos
momentos mais difíceis. Pelos conselhos, pelos ensinamentos, pelas orações, por todos os
dias, onde só sua presença me fazia ser mais alegre através da energia e paz que transmite.
A amiga Danúbia, que faz parte da minha família aqui nesta cidade, e que sempre
foi incansável nos momentos de maiores obstáculos.
Por fim, agradeço a todos que não foram citados, mas direta ou indiretamente
fizeram parte deste sonho e da conclusão dele. Saibam que a amizade de todos vocês
representou um estímulo de força, o que foi fundamental para minha formação pessoal e
profissional.
vi
RESUMO
A anticoagulação oral tem se mostrado efetiva na prevenção e no tratamento de
eventos tromboembólicos .Os antagonistas da vitamina K (AVK) são as drogas de escolha a
mais de 50 anos no tratamento para prevenção de eventos tromboembólicos e os mais
comumente utilizados são a varfarina e a femprocumona. Atualmente existem novos
anticoagulantes orais, os inibidores diretos do fator Xa, e os inibidores diretos da trombina
os quais demonstram eficácia semelhante aos AVK e baixo risco de sangramento e não
necessitam de monitoramento por apresentarem baixa interação com outras drogas e
alimentos. Apesar dessas vantagens, os AVK continuam sendo amplamente utilizado devido
à longa experiência de seu uso, possibilidade de monitorização através do controle da razão
normatizada internacional (RNI), pela existência de um antídoto para reversão de seu efeito
(vitamina K) e pelo baixo custo.
A principal diferença farmacológica entre os AVK é sua meia-vida, a qual é mais
curta para a varfarina, aproximadamente 30 horas, versus 216 horas para a femprocumona.
Existem poucos dados na literatura que comparem a eficácia, estabilidade e interações
medicamentosas dessas duas drogas. As variações dos níveis terapêuticos dos AVK e a
dificuldade de mantê-lo estável devido a interações com os medicamentos e com a
alimentação é um fator limitante da eficácia e segurança dessas drogas. Devido à ausência
de evidências comparando a estabilidade do nível terapêutico entre a varfarina e
femprocumona, é necessário que existam estudos que comparem essas duas drogas em
relação à manutenção de anticoagulação em nível terapêutico.
vii
ABSTRACT
Oral anticoagulation has been shown to be effective in the prevention and treatment
of thromboembolic events. Vitamin K antagonists (VKA) are the drugs of choice for over 50
years in treatment for prevention of thromboembolic events and the most commonly used
are warfarin and phenprocoumon. Currently there are new oral anticoagulants, the direct
factor Xa inhibitors, and direct thrombin inhibitors which demonstrate similar efficacy to
VKA and low bleeding risk and do not require monitoring because they have low interaction
with other drugs and foods. Despite these advantages, the AVK still widely used due to the
long experience of its use, the possibility of monitoring through the control of international
normalized ratio (INR), the existence of an antidote to reverse its effect (vitamin K) and at
low cost .
The main difference between the AVK is pharmacological half-life, which is shorter
for warfarin, approximately 30 hours versus 216 hours for phenprocoumon. There are few
data in the literature that compare the efficacy, stability and drug interactions of these two
drugs. Changes in therapeutic levels of AVK and the difficulty of keeping it stable due to
interactions with drugs and food is a limiting factor for the efficacy and safety of these
drugs. Due to the lack of evidence comparing the stability of the therapeutic level of
warfarin and phenprocoumon, it is necessary that studies comparing these two drugs in
relation to maintaining therapeutic level of anticoagulation.
viii
LISTA DE FIGURAS
FIFURA 1. Formação de trombo na corrente sanguínea ..................................................... 2
FIGURA 2. Esquema da cascata de coagulação.................................................................. 4
FIGURA 3. Fase de iniciação do sistema de coagulação .................................................... 6
FIGURA 4. Fase de amplificação do sistema de coagulação .............................................. 7
FIGURA 5. Fase de propagação do sistema de coagulação ................................................ 8
FIGURA 6. Ativação da pc e inativação dos fatores va e viiia .......................................... 9
ix
LISTA TABELAS
TABELA 1. Interações de significância maior dos anticoagulantes com medicamentos...16
TABELA 2. Interações de significância moderada dos anticoagulantes com medicamentos
............................................................................................................................................. 17
TABELA 3. Interações de significância menor dos anticoagulantes com medicamentos .
............................................................................................................................................. 18
TABELA 4. Principais interações de anticoagulantes com medicamentos ........................ 19
x
LISTA DE TABELAS E FIGURAS DO ARTIGO
TABELA 1. Características da População .......................................................................... 41
TABELA 2. Comparação da razão normatizada internacional por variáveis e por pacientes
usuários de varfarina e femprocumona, estratificados por períodos de visita ..................... 43
TABELA 3. Eventos adversos provenientes do uso de anticoagulantes ............................ 45
FIGURA 1. Estabilidade de RNI ao longo do período da análise ...................................... 44
xi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
IAM Infarto agudo do miocárdio
AVC Acidentes vasculares cerebrais
TVP Trombose venosa profunda
EP Embolia pulmonar
TEV Tromboembolismo venoso
FA Fibrilação atrial
SCA Síndromes Coronárias Agudas
AT Antitrombina
FT Fator Tecidual
TFPI Inibidor da via do fator tecidual
vWF Fator de von Willebrand
TAFI Fibrinólise mediado pela trombina
TM Trombomodulina
PC Proteína C
PS Proteína S
ADP Adenosina difosfato
PCA Proteína C Ativada
AVK Anti-vitamina K
TP Tempo de Protrombina
INR International Normalized Ratio
FDA Food and Drug Administration
HBPM Heparinas de baixo peso molecular
IDT Inibidores diretos da trombina
IFXa Inibidores do Fator Xa
0
SUMÁRIO
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
1 INTRODUÇÃO .......................................................................................................................... 1
1.1 COAGULAÇÃO .................................................................................................................. 3
1.2 VIAEXTRÍNSECA .............................................................................................................. 3
1.3 VIA INTRÍNSECA .............................................................................................................. 4
1.4 FASES DA COAGULAÇÃO .............................................................................................. 4
1.5 ANTICOAGULANTES ORAIS .......................................................................................... 9
1.5.1 VARFARINA ................................................................................................................... 11
1.5.2 FEMPROCUMONA ......................................................................................................... 11
1.6 DIFERENÇAS ENTRE VARFARINA E FEMPROCUMONA ......................................... 12
1.7 INTERAÇÕES ..................................................................................................................... 13
1.7.1 INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS ....................................................................... 14
1.7.2 INTERAÇÕES COM ALIMENTOS ................................................................................ 17
1.8 EFEITOS ADVERSOS DOS ANTICOAGULANTES ....................................................... 18
1.9 INOVAÇÕES TERAPEUTICAS ........................................................................................ 19
2 OBJETIVOS ............................................................................................................................... 22
2.1 GERAL ............................................................................................................................... 22
2.2 ESPECÍFICO ....................................................................................................................... 22
3 CONCLUSÃO...............................................................................................................................23
4 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................... 24
ANEXO A- PROTOCOLO DE PESQUISA ........................................................................ 30
ARTIGO......................................................................................................................................... 32
1
REFERENCIAL TEÓRICO
1 INTRODUÇÃO
Apesar do progresso no diagnóstico e tratamento, as doenças tromboembólicas
continuam a ser causas maior de morbidade e mortalidade a nível mundial.1,2,3
O eventos
arteriais mais comuns são o infarto agudo do miocárdio (IAM), os acidentes vasculares
cerebrais isquêmicos (AVC) isquemia das extremidades, os eventos da trombose venosa
profunda (TVP) a embolia pulmonar (EP) e a síndrome pós-trombótica.1,4,5
O sistema da
coagulação, em interação com a ativação plaquetária, está centralmente envolvido na
formação do trombo arterial e venoso.6
A hemostasia é resultante do equilíbrio entre proteínas pró-coagulantes e
anticoagulantes, na qual estão envolvidos os vasos, as plaquetas, as proteínas da coagulação
e da fibrinólise e os anticoagulantes naturais. Todos estes componentes estão
interrelacionados, constituindo os sistemas da coagulação e da fibrinólise7. Muitos fatores,
genéticos ou adquiridos, podem contribuir para romper este equilíbrio, levando a estados de
hipo ou hiper coagulabilidade. Como manifestação, de um estado de hipercoagulabilidade, a
trombose constitui um problema clínico de considerável gravidade e morte ocasional.2,6
Evidências têm mostrado que a trombose pode contribuir para a ocorrência da doença
cardíaca coronariana, não somente como uma complicação aguda do ateroma e da placa
rompida, mas também como uma causa contínua do processo crônico da aterogênese.8
Conforme e figura 1, o trombo arterial consiste num aglomerado plaquetário unido
por pequenas quantidades de fibrina (“trombo branco”). Devido à predominância de
plaquetas, as estratégias para inibir a trombogênese arterial centram-se no uso de agentes
antiplaquetários e, em certas circunstâncias, de anticoagulantes.4,5
2
Figura 1- Formação de Trombo na Corrente Sanguínea.
O trombo venoso, ao contrário do arterial, raramente se forma em áreas de lesão
vascular evidente. É composto essencialmente por fibrina e hemácias retidas (trombos
“vermelhos”) e contém poucas plaquetas. Assim, os anticoagulantes são a base da prevenção
e do tratamento do tromboembolismo venoso (TEV).4,5
Os anticoagulantes são medicamentos utilizados em uma variedade de condições
frequentes na prática clínica.9 As indicações atualmente definidas para a anticoagulação
incluem a profilaxia e tratamento do TEV, a prevenção de eventos cardioembólicos nos
doentes com fibrilação atrial (FA) ou próteses valvulares mecânicas e a prevenção
secundária nos doentes com síndromes coronárias agudas (SCA) ou submetidos a
intervenção coronária percutânea (PCI).5,7,8,9,10
3
1.1 COAGULAÇÃO
A formação do coágulo de fibrina envolve complexas interações entre proteases
plasmáticas e seus cofatores, que culminam na gênese da enzima trombina, que, por
proteólise, converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel. Progressos significativos
ocorreram nas últimas décadas, concernentes à compreensão da fisiologia desse sistema e
dos mecanismos que o regulam.11,12
Conforme assinalado, tais conhecimentos tiveram
fundamental importância para a melhor compreensão da fisiologia da hemostasia e do papel
das reações hemostáticas em doenças hemorrágicas e trombóticas.12
Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hipótese da “cascata” para
explicar a fisiologia da coagulação do sangue.13,14
Nesse modelo (Figura 2), a coagulação
ocorre por meio de ativação proteolítica, seqüencial de zimógenos, por proteases do plasma,
resultando na formação de trombina que, então, converte a molécula de fibrinogênio em
fibrina. O esquema divide a coagulação em uma via extrínseca (envolvendo componentes do
sangue, mas, também, elementos que usualmente não estão presentes no espaço
intravascular) e uma via intrínseca (iniciada por componentes presentes no intravascular),
que convergem no ponto de ativação do fator X (“via final comum”).
1.2 VIA EXTRÍNSECA
A via extrínseca é o meio pelo qual a substância ativadora da protrombina é gerada
em resposta ao contato do sangue com os tecidos extravasculares.15
Ocorre quando a
ativação do fator VII, pelo fator tecidual, produz a ativação do fator X.16
O tecido
traumatizado libera um complexo de vários fatores, denominado fator tecidual ou
tromboplastina tecidual.17
O fator III, o cálcio e fator VII formam um complexo que age
enzimaticamente na presença de fosfolipídios para converter o fator X para fator Xá.15
4
1.3 VIA INTRÍNSECA
A via intrínseca inicia-se pelo contato do sangue com uma superfície diferente do
endotélio normal e das células sangüíneas.16
A seqüência de reações enzimáticas produz o
coágulo sangüíneo nas diferentes etapas: (a) fase de contato; (b) a ativação do fator X; (c) a
formação de trombina; (d) a formação de fibrina insolúvel.18
Figura 2 - Esquema da cascata da coagulação, proposto na década de 1960, com a divisão
do sistema de coagulação em duas vias. CAPM: cininogênio de alto peso molecular; PK:
pré-calicreína.
Contudo, a coagulação tem sido descrita como um processo complexo cujo modelo é
baseado no papel das células intervenientes, nomeadamente as células apresentadoras de
fator tecidual e as plaquetas. Este sistema divide-se em três fases distintas mas interligadas:
iniciação (Figura 1), amplificação (Figura 2) e propagação (Figura 3).1,19
1.4 FASES DA COAGULAÇÃO
A fase de iniciação (Figura 3), classicamente denominada via extrínseca, ocorre nas
células que expressam fator tecidual (FT). Nos vasos sanguíneos íntegros, o FT localiza-se
maioritariamente na matriz extracelular entre e sob as células endoteliais, constituindo um
5
revestimento protetor dos vasos sanguíneos pronto a ativar a coagulação após lesão vascular.
A associação fator tecidual - fator VIIa (complexo tenase extrínseca) acelera a ativação dos
fatores IX e X. O fator Xa localizado na superfície celular está relativamente protegido da
inativação mas, quando livre, é rapidamente inibido pela antitrombina (AT) e pelo inibidor
da via do fator tecidual. Pelo contrário, o fator IXa pode mover-se da superfície celular, onde
foi formado, para plaquetas próximas ou outras superfícies celulares (não sofre inibição pelo
inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e a inibição pela AT é muito mais lenta). O fator Xa
associa-se ao fator Va (complexo protrombinase) e ao Ca2+, na superfície das células
portadoras de fator tecidual. O fator V pode ser ativado pelo próprio fator Xa, mas o fator
Va pode também ser secretado pelas plaquetas ativadas. A pequena quantidade de trombina
sintetizada pelo complexo fator Xa/ fator Va recém-formado, nas células portadoras de FT, é
crucial para garantir a eficácia da iniciação da coagulação e para a amplificação da
mesma.1,20,21
Figura 3 - Fase de iniciação do sistema da coagulação (adaptado de Monroe e Hoffman).21
Uma vez formada, a trombina pode deslocar-se das células portadoras de FT até às
plaquetas locais, onde se liga ao receptor GPIb, iniciando a fase de amplificação (Figura 4).
6
A ligação da trombina às plaquetas permite a interação da mesma com outros componentes
da superfície plaquetária com a consequente clivagem da proteína PAR-1, levando à
intensificação da atividade procoagulante plaquetária iniciada durante o fenômeno de
adesão. Outra função da trombina formada inicialmente é a liberação e a ativação do fator
VIII que, na sua forma inativa, se encontra ligado ao fator de von Willebrand (vWF) (o qual
tem um papel importante na adesão plaquetária), e a ativação dos fatores V e XI na
superfície plaquetária.21
Figura 4 - Fase de amplificação do sistema da coagulação (adaptado de Monroe e
Hoffman).21
A fase de propagação, classicamente denominada via intrínseca, ocorre nas plaquetas
ativadas (Figura 5). O fator IXa, gerado na fase de iniciação e pelo fator XIa na superfície
plaquetária, liga-se ao fator VIIIa (complexo tenase intrínseca). Como o fator Xa não se
difunde livremente, tem de ser produzido diretamente na superfície plaquetária pelo
complexo fator IXa/ fator VIIIa. O fator Xa assim formado associa-se rapidamente ao fator
Va e ao Ca2+, na superfície da plaqueta. Este complexo protrombinase cataliza a conversão
da protrombina em trombina, a protease essencial do sistema da coagulação, produzindo-se
7
grandes quantidades desta (para cada molécula de fator Xa formam-se, aproximadamente,
1000 moléculas de trombina).22
Figura 5 - Fase de propagação do sistema da coagulação (adaptado de Monroe e
Hoffman).21
A trombina gera reações pró-coagulantes e anticoagulantes. Além da conversão do
fibrinogênio solúvel numa matriz de fibrina insolúvel, a trombina também é responsável
pela estabilização do coágulo através da ativação do fator XIII (que favorece a formação de
ligações cruzadas covalentes entre as moléculas de fibrina).
A trombina dificulta a ação fibrinolítica pela ativação do inibidor da fibrinólise
mediado pela trombina (TAFI), que remove resíduos terminais de lisina e arginina da fibrina
(sítios de ligação das enzimas fibrinolíticas), pela ligação ao receptor PAR-4 (que assegura
uma desgranulação total das plaquetas) e pela sua própria incorporação na estrutura do
coágulo. Esta incorporação diminui a eficácia da inativação pela AT, a qual é a responsável
maior pela inibição de fatores livres (IIa, IXa, Xa e XIa), protegendo a circulação de
enzimas libertadas do local da lesão.14,19,21,23
Há vários mecanismos anticoagulantes naturais que auxiliam na restrição da
formação do tampão hemostático ao local da lesão, dos quais se incluem: o sistema
trombomodulina (TM) - proteína C e proteína S (Figura 4); os inibidores plasmáticos dos
8
fatores da coagulação; uma ecto-ADPase que inibe a amplificação da ativação plaquetária
pela libertação de adenosina difosfato (ADP); os heparinóides na superfície endotelial que,
ao ligarem-se à AT, aumentam a sua atividade; e a própria sequestro dos fatores da
coagulação ativados no coágulo hemostático (incapazes de se difundir através da camada
sobrejacente de coágulo),21,23,24
como demonstrado na Figura 6.
A TM tem atividades anticoagulantes diretas e indiretas. Enquanto a direta envolve a
ligação, neutralização e degradação da trombina, a indireta atua por intermédio da ativação
da Proteína C pelo complexo TM-trombina (Figura 4). A Proteína C ativada (PCA),
suportada pela Proteína S, é assim capaz de clivar a ligação dos fatores VIIIa e Va aos
fosfolípidos de membrana das células endoteliais, mas não das plaquetas.21,24
A relevância
clínica deste sistema trombina- TM-A Proteína C-Proteína S é evidente pelo estado de
hipercoagulabilidade geralmente associado a indivíduos com deficiências funcionais das
proteínas C ou S ou com o fator V de Leiden (mutação no fator Va que o torna resistente à
inativação pela PCA).
Figura 6 - Ativação da PC e consequente inativação dos fatores Va e VIIIa (adaptado de
Wouwer et al).25
9
1.5 ANTICOAGULANTES ORAIS
O uso dos agentes anticoagulantes iniciou-se em 1916, com o descobrimento do
efeito anticoagulante da substância heparan-sulfato, extraída do fígado de porcos por
McLean.32
A partir desta descoberta, iniciou-se a elucidação dos mecanismos da coagulação
e das possíveis terapias para o tratamento das doenças aterotrombóticas. Posteriormente, em
1933, Karl Paul Link descobriu o dicumarol, uma droga anti-vitamina K (AVK),
inicialmente utilizado como raticida. Após seu aperfeiçoamento como hidroxicumarina, na
década de 50, passou a ser usado como anticoagulante oral em seres humanos.
Há aproximadamente 60 anos, os AVK, varfarina e femprocumona têm utilização
clínica e eficácia no tratamento e prevenção de fenômenos tromboembólicos, mas se
associam a problemas que limitam sua utilização universal como uma janela terapêutica
estreita, imprevisibilidade de sua farmacodinâmica e farmococinética, importantes
interações medicamentosas, necessidade de monitorização laboratorial frequente, interação
alimentar, e, paradoxalmente, com indução de estados de hipercoagulabilidade (como, por
exemplo, necrose de pele induzida por varfarínicos), ocasionando eventos trombogênicos ou
hipocoagulabilidade sistêmica, além do risco de eventos adversos hemorrágicos.33,34
As drogas (AVK) são administrados para profilaxia de fenômenos tromboembólicos.
Sua ação é impedir a carboxilação dos fatores VII, IX, X e II da coagulação, levando à
síntese de fatores inativos. Sua ação deve ser monitorizada, de forma cuidadosa e periódica,
no sentido de se evitar a superdosagem e manter seu nível terapêutico.26
No entanto, existe
uma grande variabilidade individual na resposta a terapia por AVK, o que pode desencadear
um efeito não desejado, como sangramentos e trombos. Essa variabilidade da resposta aos
AVK relaciona-se a múltiplos fatores como: aos farmacocinéticos (relacionados aos
mecanismos de absorção e excreção), aos farmacodinâmicos (diferenças nas concentrações
plasmáticas da droga e seu efeito), bem como o não cumprimento terapêutico, as variações
10
dietéticas, as interações farmacológicas, além de casos de resistência hereditária
adquirida.27,29
Assim, ao iniciar a terapia com os AVK, os indivíduos terão que controlar os níveis
de coagulação sanguínea, específicos para cada indicação do AVK, por meio da medida do
tempo de protrombina (TP), expresso pela International Normalized Ratio (INR). Para
indivíduos com trombose venosa profunda, fibrilação atrial isolada ou associada à doença
valvar reumática, ainda não operados, ou com prótese modelo biológico preconiza-se
valores de INR entre 2,0 e 3,0 e valores de INR entre 2,5 e 3,5, quando em uso de prótese
valvar cardíaca mecânica.30
Estudos discutem que o intervalo terapêutico único para o uso
de AVK pode não ser ideal para todas as indicações, entretanto, uma anticoagulação de
moderada intensidade (INR = 2,0-3,0) é efetiva para maioria das indicações minimizando o
risco de eventos hemorrágicos e tromboembólicos.30,31
Os AVK mais utilizados prática clínica são os AVK, os quais são representados pela
varfarina e a femprocumona, a opção pelo uso entre estas duas medicações, varia conforme a
necessidade de cada paciente, pois os medicamentos, apresentam algumas diferenças
farmacocinéticas, e farmacodinâmicas.
11
1.5.1 Varfarina
Quando administrados por via oral, a varfarina tem absorção rápida e quase completa
pelo trato gastrintestinal, sofrendo redução na presença de alimentos48,49
. A concentração
máxima de varfarina no sangue é observada dentro de 1 hora após sua ingestão. Todavia, em
virtude de seu mecanismo de ação, esse pico não coincide com o efeito farmacológico
máximo, que ocorre cerca de 48 horas mais tarde.48
A varfarina, liga-se fortemente à
albumina plasmática.48,49
A varfarina é uma mistura racêmica de enantiômeros anticoagulantes R e S, sendo
estes cinco vezes mais potentes que a femprocumona. A Svarfarina é transformada em
metabólitos inativos pela isoenzima CYP2C9, enquanto a R varfarina é transformada pelas
CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Seus metabólitos inativos são excretados na urina e nas
fezes. A meiavida varia de 25 a 60 horas, com média de cerca de 40 horas. A duração de
ação da varfarina é de 2 a 5 dias(16,1016).50
1.5.2 Femprocumona
A femprocumona atua inibindo a coagulação sanguínea de forma espefífica,
antagonizando a vitamina K nos sistemas enzimáticos, que atuam no fígado na formação de
vários fatores de coagulação (Fator II = Protrombina, Fatores VII, IX e X). Seu efeito
anticoagulante não é imediato, ele se processa no espaço de um a dois dias. Sua eficácia
plena é observada após quatro a seis dias de tratamento, não existindo a possibilidade de
reduzir esse período de ação, mesmo aumentando a dosagem preconizada. A ação
prolongada e regular da femprocumona é obtida com doses bem baixas e desaparece
progressivamente, não apresentando efeitos tóxicos sobre o fígado devido à sua ação
específica exercida, exclusivamente, sobre os sistemas enzimáticos dependentes da vitamina
K.
12
A femprocumona é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, sofrendo
hidroxilação no fígado, dando origem a metabólitos praticamente inativos, que são
eliminados por via renal. Em virtude da permanência prolongada da femprocumona no
organismo, ligada às proteínas plasmáticas, o estado de equilíbrio só é alcançado alguns dias
após uma modificação da dose de manutenção dessa droga.55
1.6 DIFERENÇA ENTRE VARFARINA E FEMPROCUMONA
Os anticoagulantes orais mais comuns em uso clínico são os antagonistas da vitamina
K varfarina e femprocumona. Ambos têm sido utilizados na prática médica por mais de 50
anos.5 A varfarina é o único ACO aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para
prescrição nos Estados Unidos da América. A femprocumona tem uma meia-vida plasmática
mais longa que a varfarina, além de um início de ação um pouco mais lento e de uma
duração de ação mais longa, sendo administrada geralmente, de 0,75 a 6mg, diariamente.56
Tem seu uso disseminado em vários países como a Alemanha, Holanda, Itália e
Brasil6. A principal diferença farmacológica entre as coumarinas é sua meia-vida, a qual é
mais curta para a varfarina, aproximadamente 30 horas, versus 216 horas para a
femprocumona.7 Estudos na literatura comparando esses medicamentos são escassos. Além
disso, as principais diferenças entre usuários de varfarina e femprocumona, em relação à
taxa alvo do tempo de protrombina (INR) durante o seguimento e a incidência de eventos
adversos (embólicos e hemorrágicos), ainda não foram descritas. O efeito anticoagulante de
ambas as drogas é influenciado por fatores genéticos e ambientais.53
A femprocumona é
usada em aproximadamente 75% dos pacientes usando terapia com ACO na Holanda.54
As
propriedades farmacocinéticas da femprocumona, meia-vida prolongada quando comparada
à varfarina, gerando níveis mais estáveis da droga no sangue,54
podendo esta droga ser uma
opção atraente.
13
1.7 INTERAÇÕES
A ação da anticoagulação oral pelos AVK pode ser influenciada por muitos fatores e
ultrapassar ou não atingir sua ação terapêutica, o que pode acarretar eventos hemorrágicos
ou tromboembólicos. Isto se deve ao fato de que a terapia com AVK, é influenciada por
numerosas condições que modificam a sua sensibilidade, dentre elas, as variações na ingesta
de alimentos contendo vitamina K, a dieta rica em gorduras, interações medicamentosas,
consumo de álcool, alterações no estado clínico, como a presença de hepatite, doenças virais
do trato respiratório e hipotireoidismo.57
O uso dos AVK é muitas vezes, subutilizado
devido a fatores sócio-econômicos, dificuldades na monitoração do efeito anticoagulante e a
preocupação com possíveis complicações tromboembólicas e hemorrágicas. Entre os efeitos
colaterais dos AVK estão às hemorragias, a necrose cutânea, os distúrbios gastrointestinais,
a púrpura, a dermatite urticariforme, a alopecia e a teratogenia.58
As interações podem ser divididas em efeitos farmacocinéticos e
farmacodinâmicos.41
Interações que modificam a farmacocinética da varfarina incluem
alterações na absorção, que diminui o efeito anticoagulante; no metabolismo, seja por
indução da isoenzima CYP2C9, que aumenta o clearance da varfarina, reduzindo a atividade
anticoagulante, seja por inibição enzimática, que aumenta o efeito anticoagulante e o RNI;
no transporte, pois um fármaco que também se liga à albumina plasmática desloca a
varfarina, provocando um aumento em sua concentração livre e na atividade
anticoagulante.42
Interações que modificam a farmacodinâmica da varfarina incluem
sinergismo (comprometimento da hemostasia e síntese diminuída de fatores da coagulação,
conforme observada nas doenças hepáticas), antagonismo competitivo (vitamina K) e
alteração da alça de controle fisiológico da vitamina K (resistência hereditária aos
anticoagulantes orais).41
14
1.7.1 Interações com medicamentos
As interações medicamentosas podem ser divididas das seguintes formas:
Significância maior: ocorrem no dia-a-dia, estão devidamente documentadas e
podem causar danos ao paciente, exemplificados na Tabela 1.43
Tabela1. Interações de significância maior dos anticoagulantes com medicamentos.
Fonte: SOCESP, 2003.
Significância moderada: não são prescritas frequentemente, embora possuam boa
documentação e acarretarem riscos moderados, como mostra a Tabela 2.43
Medicamentos Interações
Ácido nalidixico Aumenta o efeito anticoagulante; Monitorar o paciente e diminuir
a dosagem do medicamento.
Amiodarona Aumenta os efeitos farmacológicos dos anticoagulantes.
Aspirina Aumenta o risco de sangramentos; Monitorar o paciente.
Cimetidina Há inibição do metabolismo do anticoagulante, podendo causar
sangramento.
Clofibrato Potencialização do efeito, sendo necessário reduzir em até 50% a
dosagem do anticoagulante para prevenir hemorragias.
Eritromicina Aumenta o efeito dos anticoagulantes. O Sangramento é pequeno.
Fenilbutazona Aumenta a concentração plasmática do anticoagulante. Diminui a
agregação plaquetária com sangramentos gástricos.
Fenobarbital Aumenta a atividade das enzimas hepáticas responsáveis pelo
metabolismo do anticoagulante, resultando na diminuição do
efeito.
Metiltestosterona Aumenta a ação do anticoagulante. Monitorar o TP.
Rifampicina Indução do metabolismo anticoagulante, resultando em
diminuição do efeito.
15
Tabela 2. Interações de significância moderada dos anticoagulantes com medicamentos.
Fonte: SOCESP, 2003.
Significância menor: os riscos são pequenos, quase não são prescritos e há pouca
documentação, demonstrados na Tabela 3.43
Medicamentos Interações
Azatioprina Aumenta o efeito do anticoagulante.
Ciclosporina Diminui o efeito da Ciclosporina. Há necessidade de ajuste de
dose
Cisaprida Diminui o metabolismo do anticoagulante, podendo resultar em
sangramentos.
Colestiramina Diminui efeitos e meia-vida. Se for uso concomitante, administrar
a colestiramina três a seis horas antes do anticoagulante.
Fluconazol Potencialização do efeito do anticoagulante, resultado em
sangramentos.
Hidrato Cloral Por causa do aumento do efeito, é interessante o TP.
Ibuprofeno Aumenta o TP e sangramentos gastrointestinais.
Indometacina Aumenta o efeito anticoagulante, podendo causar ulceração
gástrica e hemorragia.
Propanolol Aumenta a concentração sérica e da anticoagulação pela inibição
do metabolismo.
16
Tabela 3. Interações de significância menor dos anticoagulantes com medicamentos.
Fonte: SOCESP, 2003.
Medicamentos Interações
Arcabose Aumenta o efeito anticoagulante.
Clordiaepóxido O uso associado não demonstrou alterações nas concentrações
de ambos os medicamentos.
Clortalidona Diminui o efeito do anticoagulante, necessitando de ajuste na
dosagem.
Difenidramina Não há grandes modificações nos efeitos de ambos os
fármacos.
Espirinolactona Pode ocorrer diminuição do efeito anticoagulante.
Fluoxetina Diminui o efeito. É necessário ajuste da dosagem de ambos os
fármacos.
Hidróxido de
Magnésico
Alteração do pH intestinal, diminuindo a absorção do
anticoagulante.
Isoniazida Promove inibição das enzimas hepáticas responsáveis pelo
metabolismo o anticoagulante, aumentando o efeito deste com
necessidade de ajuste de dose.
Nortriptilina A teoria afirma que há interações farmacocinéticas, mas não
há relatos “in vivo”.
Omeprazol Aumenta o efeito anticoagulante pela inibição das enzimas de
citocromo P450
Sulfas Aumenta o efeito e risco hemorrágico. Há deslocamento dos
sítios de ligação.
17
1.7.2 Interações com alimentos
São várias as substâncias que interagem com os AVK, sendo essencial a educação e
orientação do paciente. Alimentos ricos em vitamina K (como couve, brócolis, nabo, alface,
couve de Bruxelas, endívias, couve-lombarda, couve-flor) podem reduzir a resposta
anticoagulante. Isto não significa que o paciente deva diminuir a ingesta de alimentos ricos
em vitamina K, estes são importantes para uma alimentação saudável. Deve-se recomendar
uma dieta regular para evitar oscilações importantes do INR, ou então em alternativa, manter
uma dieta habitual e fazer o controle regular do INR e adaptar a dosagem dos AVK. O
álcool pode potenciar o efeito dos AVK se existir doença hepática concomitante, mas em
condições normais não interfere com a ação. Devido ao metabolismo hepático e à elevada
percentagem de ligação às proteínas plasmáticas, os AVK interage com inúmeros
fármacos,17, 36
como demonstrado na Tabela 4.
Tabela 4. Principais interações dos anticoagulantes com os alimentos.
Fonte: SOCESP, 2003.
Alimentos Interações
Alho Aumenta o risco de sangramento. Promove efeito
antiplaquetário.
Chá Verde Antagonismo do efeito anticoagulante.
Fígado de vaca ou porco Antagonismo do efeito anticoagulante.
Frutas ricas em Vitamina K (pêra,
abacate)
Antagonismo do efeito anticoagulante.
Proteínas Se a dieta for podre em proteínas, há aumento do
efeito.
Vegetais de folhas verdes (couve,
espinafre)
Antagonismo do efeito anticoagulante.
18
1.8 EFEITOS ADVERSOS DOS ANTICOAGULANTES
As hemorragias são as principais causadoras da diminuição da qualidade de vida nos
doentes medicados com AVK, daí que a dose destes deva ser cuidadosamente adaptada de
acordo com a monitorização laboratorial (medições periódicas da RNI).44,45
Estes fármacos
também atravessam a barreira placentária, estando contra-indicados na gravidez, sendo as
HBPM os anticoagulantes de escolha nas grávidas.43
Contudo, os AVK continuam a ser os
anticoagulantes mais prescritos, devido, em grande parte, já conhecer seu uso crônico, bem
como suas interações, fácil monitoração, tornando-os os mais utilizados para uma
administração crônica.44.
As principais reações adversas incluem reações de hipersensibilidade, icterícia
colestática, hepatite, vasculites, náuseas e vômitos, diarreia, alopecia. Também computado
como complicação é o desenvolvimento de uma nova trombose ou retrombose na vigência
do tratamento, o que pode ocorrer nos casos de tromboembolismo venoso com uma
frequência de 3 a 15%47
.
O risco da terapia com AVK, ou seja, o risco de sangramento e eventos
tromboembólicos precisam ser rigorosamente acompanhados por uma equipe de saúde
capacitada, pois determina o direcionamento da anticoagulação. Ansell et al (2008)59
acreditam que para garantir o intervalo terapêutico e mantê-lo, isto é, que a terapia obtenha
sucesso, o melhor é quando o RNI é controlada por pessoas experientes, em clínicas de
anticoagulação oral e pelo uso de programas computadorizados para ajuste da dose. O
indivíduo que recebe a orientação para fazer uso de AVK, deve ser informado sobre a
necessidade de frequentes monitorizações sanguíneas para a avaliação da RNI, a qual
deveria estar na faixa desejável,60
para a adequação da dose do medicamento, caso
necessário, no intuito de que o indivíduo possa usufruir dos benefícios da terapêutica.
19
A duração da terapia com anticoagulante pode variar de semanas, alguns anos, ou por
tempo indeterminado, dependendo da indicação. Todo cuidado que envolve tal terapêutica,
pode gerar certo desconforto ao usuário de AVK e muitas vezes, envolve seus familiares e a
equipe que o assiste. Esse desconforto pode ser gerado pelas mudanças que precisam ocorrer
no seu cotidiano para que a terapêutica medicamentosa seja eficaz. O tratamento com AVK
pode gerar um impacto aos indivíduos que se submetem a essa terapia, tais como a frequente
e, muitas vezes, complicada monitoração da coagulação sanguínea e dos efeitos colaterais da
droga que podem afetar a sua qualidade de vida.61
As implicações do uso de AVK interferem no grau de adesão dos indivíduos no uso
do medicamento e, consequentemente, no sucesso do seu tratamento. Há tempos, estudos já
evidenciavam que a insatisfação com o tratamento gera indícios de baixa adesão.62
Entre os
indivíduos portadores de doenças crônicas, ou seja, que farão uso de medicamento a longo
prazo, a baixa adesão pode acarretar em uma diminuição da efetividade do tratamento
gerando prejuízos ainda maiores a seus usuários.63,64,65
1.9 INOVAÇÕES TERAPÊUTICAS
Nas últimas duas décadas, o desenvolvimento de compostos sintéticos, tais como as
heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e pentassacárides (fondaparinux), desencadeou
a busca pelo anticoagulante ideal. Estes novos agentes seriam mais efetivos, de
administração oral, posologia simplificada, farmacocinética e farmacodinâmica previsíveis e
sem necessidade de monitorização laboratorial.35
Atualmente existem dois tipos de
anticoagulantes orais além dos antagonistas da vitamina K, que são os inibidores diretos da
trombina, e os inibidores diretos do fator Xa.
Inúmeros estudos clínicos demonstram resultados animadores com agentes que
inibem seletivamente o fator Xa e a trombina. Tais agentes têm uma pequena estrutura
20
molecular e inibem concomitantemente os fatores da coagulação livres no plasma (FX e
FII), porém com pouca ação quando estes complexos estão ligados ao trombo. Por outro
lado, não necessitam da antitrombina (ATIII) para que sua ação seja plena. Dentre estes
novos anticoagulantes orais em desenvolvimento, o dabigatran (inibidor direto oral da
trombina), o rivaroxaban e o apixaban (inibidores diretos orais do fator Xa), são os que
apresentam estudos clínicos em fase III e uso clínico já licenciado em alguns países,36,37
inclusive no Brasil (exceto o apixaban).
Os Inibidores diretos da trombina (IDT) agem através do bloqueio a atividade da
trombina em dois sítios, ou seja, livre no plasma e ligada ao trombo; consequentemente
impedem a conversão do fibrinogênio em fibrina, interferindo sobre as fases de amplificação
e propagação consideradas no modelo celular da coagulação pela diminuição da geração de
trombina.38,39
Já os inibidores do fator Xa ligam-se ao fator Xa, sem a necessidade de
participação da antitrombina III. Segundo a Figura 7, atividade antitrombótica destes
agentes é específica para o fator Xa, sem nenhuma interação ou efeito sobre outros fatores
da via intrínseca/extrínseca da coagulação e sem efeitos indesejáveis, como a
trombocitopenia. Estes compostos Inibidores do Fator Xa (IFXa) têm como principais
vantagens o tamanho de suas moléculas (baixo peso molecular), forma de administração
(uso oral) e sua capacidade de inativar formas circulantes e ligadas do fator Xa (complexo
protrombinase – Xa/Va).40
21
Figura 7 - Mecanismo de ação dos inibidores diretos FXa, ligação ao sítio do fator Xa e ao
complexo protrombinase presente no coágulo.
Assim, considerando os aspectos referidos com os antagonistas da vitamina K,
planejou-se analisar os efeitos dos anticoagulantes mais utilizados na prática clínica, para
confirmar a não inferioridade de um frente ao outro na prática clínica.
22
2 OBJETIVOS
2.1 GERAL
Comparar a varfarina e femprocumona quanto à estabilidade na manutenção de
anticoagulação em nível terapêutico, (razão normatizada internacional [RNI]
entre 2,0 e 3,0).
2.2 ESPECÍFICO
Avaliar incidência de complicações hemorrágicas e tromboembólicas decorrentes
de anticoagulação inadequada.
23
3 CONCLUSÃO
De um modo geral, os pacientes em início de tratamento devem ser vistos com maior
frequência até que o RNI esteja adequado, e os pacientes estáveis devem ser avaliados com
intervalos que dependerão de cada patologia. A observação deste controle permite que
muitos indivíduos sejam beneficiados com o tratamento anticoagulante, reduzindo-se o risco
de tromboembolismo, sem que lhes seja imposto um risco inaceitável de sangramento. É
muito importante que estudos comparem a eficiências de diversas drogas quanto a esta
especificidade, pois os medicamentos agem diferentemente dependendo da dose, para que
assim, sejam feitos levantamentos, e conclusões de qual o melhor medicamento para uso
contínuo e em longo prazo.
Desta forma, estudos deste delineamento são muito importantes para fundamentar a
melhor opção de medicamento, para cada tipo de paciente, evitando assim, erros na
anticoagulação e na quantidade a ser administrada de medicamentos.
24
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29
ANEXOS
30
ANEXO A- PROTOCOLO DE PESQUISA
31
32
4 ARTIGO
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DE ANTICOAGULAÇÃO ENTRE
A VARFARINA E A FEMPROCUMONA
33
AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DE ANTICOAGULAÇÃO ENTRE A
VARFARINA E A FEMPROCUMONA
Fabiana Silveira Copês1, Eduardo Bartholomay
2, Carlos Kalil
3, Pablo Balbuena Nery
4, Renê
Baccin5, Manuela Cavalcanti
6, Luiz Carlos Bodanese
7
Endereço para correspondência: Fabiana Silveira Copês, Rua Carlos Von Koseritz, 15/apto. 23 –
CEP:90540-031 - Porto Alegre, RS – Brasil – CEP: 90610-000 – Telefone/Fax: (51) 9250 2151, E-
mail: [email protected]
1 Mestranda do Curso de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde da PUCRS
2 Professor de Cardiologia e Fisiologia da Universidade Luterana do Brasil, Membro da Unidade de
Eletrofisiologia do Hospital São Lucas da PUCRS. 3 Mestre em Cardiologia pelo IC-FUC, Chefe da Unidade de Eletrofisiologia do Hospital São Lucas da
PUCRS. 4 Médico Cardiologista do Hospital São Lucas da PUC.
5 Eletrofisiologista pela University of Ottawa Hear Institut - Canadá. Professor adjunto of Institute de
Cardiologie de Universite D’Ottawa. 6 Doutorado em Medicina e Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
7Professor Titular da Disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina da PUCRS e Professor do Curso de
Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da PUCRS
34
RESUMO
Fundamento: A varfarina e a femprocumona são os anticoagulantes orais mais utilizados,
no entanto, até o momento, não existem estudos randomizados comparando a estabilidade da
anticoagulação entre estes dois fármacos.
Objetivos: Comparar a varfarina e femprocumona quanto à estabilidade na manutenção de
anticoagulação em nível terapêutico, (razão normatizada internacional [RNI] entre 2,0 e
3,0). Avaliar incidência de complicações hemorrágicas e tromboembólicas decorrentes de
anticoagulação inadequada.
Métodos: Ensaio clínico, randomizado duplo cego, incluindo pacientes em tratamento
vigente com anticoagulante oral, porém com RNI abaixo do alvo terapêutico nas últimas 3
semanas. Randomizados para uso de varfarina ou femprocumona. O ajuste da dose da
medicação foi realizado conforme algoritmo pré-estabelecido.
Resultados: Foram randomizados 61 pacientes, sendo 31 em cada grupo, durante as 5
primeiras semanas de estudo, verificou-se que a femprocumona, se mostrou mais instável
comparada a varfarina. A partir da 6ª aferição de RNI, o grupo femprocumona apresentou
uma melhora na estabilidade do valor do RNI, porém não houve significância estatística.
Não houveram diferenças significativas em relação aos efeitos colaterais das drogas.
Conclusões: Em nosso estudo a varfarina demonstrou uma maior eficácia na estabilidade do
RNI em relação à femprocumona.
Palavras-chave: Varfarina, Femprocumona, anticoagulação, estabilidade, comparação.
35
ABSTRACT
Background: Warfarin and phenprocoumon anticoagulants are the most used, however, to
date, there are no randomized studies comparing the stability of anticoagulation between
these two drugs.
Objectives: To compare warfarin and phenprocoumon in maintaining the stability of the
therapeutic anticoagulation (international normalized ratio [INR] between 2.0 and 3.0). To
evaluate the incidence of thromboembolic and hemorrhagic complications arising from
inadequate anticoagulation.
Methods: Randomized clinical trial double-blind, including patients on oral anticoagulant
effect, but with INR below the therapeutic target in the last 3 weeks. Randomized to use
warfarin or phenprocoumon. The adjustment of medication was performed according to
predetermined algorithm.
Results: 61 patients were randomized, 31 in each group during the first 5 weeks of the
study, it was found that the phenprocoumon, was more unstable compared to warfarin. From
the 6th measurement of INR, the phenprocoumon group showed an improvement in the
stability of the value of RNI, but there was no statistical significance. There were no
significant differences regarding the side effects of drugs.
Conclusions: In our study, warfarin demonstrated greater effectiveness in stability
compared to INR phenprocoumon.
Keywords: Warfarin, Phenprocoumon, anticoagulation, stability, comparison.
36
INTRODUÇÃO
A anticoagulação oral tem se mostrado efetiva na prevenção e no tratamento de
eventos tromboembólicos 1,2
. Os antagonistas da vitamina K (AVK) são as drogas de
escolha a mais de 50 anos no tratamento para prevenção de eventos tromboembólicos e os
mais comumente utilizados são a varfarina e a femprocumona3. Atualmente existem novos
anticoagulantes orais, os inibidores diretos do fator Xa, e os inibidores diretos da trombina
os quais demonstram eficácia semelhante aos AVK e baixo risco de sangramento e não
necessitam de monitoramento por apresentarem baixa interação com outras drogas e
alimentos 4,5
. Apesar dessas vantagens, os AVK continuam sendo amplamente utilizado
devido à longa experiência de seu uso, possibilidade de monitorização através do controle da
razão normatizada internacional (RNI), pela existência de um antídoto para reversão de seu
efeito (vitamina K) e pelo baixo custo.
A principal diferença farmacológica entre os AVK é sua meia-vida, a qual é mais
curta para a varfarina, aproximadamente 30 horas, versus 216 horas para a femprocumona6.
Existem poucos dados na literatura que comparem a eficácia, estabilidade e interações
medicamentosas dessas duas drogas. As variações dos níveis terapêuticos dos AVK e a
dificuldade de mantê-lo estável devido a interações com os medicamentos e com a
alimentação é um fator limitante da eficácia e segurança dessas drogas. Devido à ausência
de evidências comparando a estabilidade do nível terapêutico entre a varfarina e
femprocumona, foi realizado um ensaio clínico randomizado duplo cego comparando essas
duas drogas em relação à manutenção de anticoagulação em nível terapêutico.
PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes e desenho do estudo
Realizou-se estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego envolvendo pacientes
com fibrilação atrial (FA) e indicação de uso de anticoagulantes, após a aprovação pelo
Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do
Rio Grande do Sul (HSL-PUCRS) e a assinatura no Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido por pacientes, ou responsáveis legais.
Os critérios de inclusão foram pacientes com FA e indicação de tratamento
anticoagulante, ou paciente já em tratamento com anticoagulante oral, porém com RNI
abaixo do alvo terapêutico (RNI < 2,0) nas últimas três semanas. Os critérios de exclusão
37
foram: idade inferior a 18 anos e presença de prótese mitral metálica. Também foram
excluídos aqueles que não concordaram em assinar o termo de consentimento livre e
esclarecido, ou com impossibilidade de que seguir o protocolo do estudo.
No período de agosto de 2004 a agosto de 2005 foram incluídos no estudo 62
pacientes atendidos no Centro de Tratamento e Pesquisa de FA do HSL-PUCRS. Os
pacientes foram randomizados em dois grupos: varfarina (31 pacientes) e femprocumona (31
pacientes). A posologia inicial da varfarina foi de 5 mg, uma vez ao dia e da femprocumona
3 mg, uma vez ao dia. Os pacientes foram tratados de acordo com as recomendações atuais
da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC)7.
A aleatorização dos grupos de tratamento de varfarina e femprocumona foi à
proporção de 1:1 em blocos com alocação igual de tratamentos dentro de cada bloco, sendo
que a geração de números foi obtida aleatoriamente. O acesso a esta ficha ficou restrito a
farmacêutica do estudo. As pessoas diretamente envolvidas na condução e/ou análise do
estudo não tiveram acesso à alocação ao tratamento até o encerramento da pesquisa. A
medicação do estudo foi preparada pelo Serviço de Farmácia do HSL-PUCRS e entregue
aos pesquisadores com as especificações de sequência da investigação e confeccionada de
tal maneira a manter aspecto homogêneo entre a varfarina e a femprocumona.
Após início da medicação do estudo os pacientes foram acompanhados
semanalmente até estabilização do RNI, e quinzenalmente até o final do estudo. A cada
visita foi realizado teste de protrombina, e o ajuste da dose da medicação foi baseado no
RNI, conforme algoritmo pré-estabelecido descrito na Tabela 1, modificado de Horton et
al.16
O valor ideal do RNI foi estabelecido entre 2,0 e 3,0. O período de acompanhamento
mínimo foi de três meses.
As informações sobre os eventos adversos foram coletadas a cada consulta. Os
eventos adversos foram classificados em eventos trombóticos, sangramentos maiores
(necessidade de tratamento, avaliação médica ou transfusão), e sangramentos menores (sem
necessidade de avaliação médica, exames complementares ou tratamento).
Análise Estatística
Dados quantitativos foram expressos por média e desvio padrão. Na presença de
assimetria foi-se utilizada mediana e amplitude interquartil. Dados categóricos foram
apresentados por contagens e percentuais. Para comparação de medias utilizamos o teste t de
Student de amostras independentes, e na situação de assimetria o teste U de Mann- Whitney.
Para comparação de informações categóricas usamos teste exato de Fisher. As variáveis
38
referentes ao RNI foram definidas do seguinte modo: RNI médio observado no período,
intervalo entre medidas de RNI (RNI-i), RNI na faixa de 2 a 3 (RNI-f) e variância de RNI
ajustada por tempo.
Para determinar a variância de RNI ajustada por tempo, utilizamos a seguinte
fórmula:
Onde n é o número de todas as medidas de RNI obtidas para um determinado
paciente e é o intervalo entre as determinações de RNI em dias.
O nível se significância adotado no estudo foi de 5% bicaudal. Os dados foram
analisados com o programa de SPSS, versão 20.
Definição de desfecho
O desfecho principal foi à medida da estabilidade na manutenção de anticoagulação
em nível terapêutico e foi avaliado através do percentual de RNI-f durante o seguimento e da
variabilidade dos valores de RNI. Os desfechos secundários foram: sangramento maior ou
menor e eventos trombóticos.
Considerações Éticas
Este trabalho teve início após submissão e aprovação do Comitê de Ética em
Pesquisa com seres humanos, do HSL-PUCRS. O estudo não foi patrocinado por nenhuma
indústria farmacêutica, tendo sido financiado pelo próprio Centro de Tratamento e Pesquisa
da FA e Serviço de Cardiologia do HSL-PUCRS.
RESULTADOS
As características das populações estão expressas na tabela 1, não havendo
diferenças significativas entre as populações randomizadas para uso de varfarina, ou
femprocumona. Foram inicialmente incluídos 62 pacientes no estudo, com perda de 6 (9%)
39
pacientes durante o seguimento, sendo 3 de cada grupo. Todas as perdas ocorreram por não
seguimento dos pacientes no ambulatório e nenhuma relacionada ao uso da medicação.
Dentre os pacientes estudados, 35 eram do sexo masculino, e a idade média foi de 58
± 12 anos.
40
Tabela 1. Características da População
AVE: Acidente vascular encefálico; AAS: Ácido acetilsalicílico; ECA: Enzima
conversora da angiotensina.
O tempo médio de seguimento no grupo varfarina foi de 78±20 dias e no grupo
femprocumona de 79 ± 24 dias (p=0,908). Durante o estudo foram realizadas 481 medidas
de RNI, 266 no grupo varfarina e 255 no grupo femprocumona, com uma média de 7,5
Varfarina
n=26
Femprocumona
n=29
P
Idade média 59.5±9.8 56.6±14.2 0.381
Sexo masculino 14 (50%) 21(70%) 0.179
Diabetes melitus 4 (13%) 3 (10%) 0,999
Tabagismo 4 (13%) 0 (0%) 0,112
Doença coronariana 8 (27%) 4 (13%) 0,197
AVE isquêmico prévio 2 (7%) 3 (10%) 0,999
Insuficiência cardíaca 3 (10%) 3 (10%) 0,999
AAS 1 (3%) 2 (7%) 0,999
Estatina 4 (13%) 9 (30%) 0,117
Inibidor da ECA 23 (77%) 18 (60%) 0,165
Beta–bloqueador 20 (67%) 21 (70%) 0,781
Tiazídicos 7 (23%) 5 (17%) 0,519
Diuréticos de alça 6 (20%) 7 (23%) 0,754
Espirolactona 3 (10%) 4 (13%) 0,999
Digitálico 5 (17%) 5 (17%) 0,999
Amiodarona 3 (10%) 4 (13%) 0,999
Nitrato 2 (7%) 3 (10%) 0,999
Bloqueador canal cálcio 3 (10%) 4 (13%) 0,999
Anti-inflamatório 2 (7%) 2 (7%) 0,999
Metformina 0 (0%) 4 (13%) 0,112
Glibenclamida 0 (0%) 1 (3%) 0,999
Insulina 1 (3%) 1 (3%) 0,999
41
medidas por paciente no grupo varfarina e de 8,5 medidas por paciente no grupo
femprocumona.
Os resultados principais em relação à estabilidade do RNI comparando as duas
drogas estão expressos na tabela 2. A média do valor do RNI no grupo varfarina foi de
2,4±0,4 e no grupo femprocumona de 2,8±0,5 (p=0,001). Quando analisados durante todo o
seguimento, a varfarina apresentou uma menor variância no balanço do RNI em relação à
femprocumona (p=0,006). Quando analisamos apenas as primeiras 5 visitas a varfarina
apresentou um menor intervalo entre os valores de RNI (p=0,007), um número maior de
RNI na faixa terapêutica (p=0,003) e uma menor variância no balanço do RNI em relação à
femprocumona (p<0,001). Analisando somente a partir da 5ª visita não encontramos
diferenças estatisticamente significantes em relação aos diferentes valores de RNI analisados
afim de aferir a eficácia das duas drogas.
42
Tabela 2 - Comparação da Razão Normatizada Internacional por variáveis e por pacientes usuários de varfarina e femprocumona, estratificados por
períodos de visitas.
Todo Período Até 5º Visita Após 5º Visita
Características Varfarina Femprocumona P Varfarina Femprocumona P Varfarina Femprocumona P
RNI
2,4±0,4
2,8±0,5
0,001(a)
n=28
2,4±0,6
n=30
3,1±0,7
<0,001(a)
n=24
2,3±0,4
n=26
2,5±0,6
0,201(a)
RNI (i)
10,5±1,6
10,0±1,5
0,235(a)
10,5±2,0
9,0±2,0
0,007(a)
n=22
10,7±2,7
n=25
12,0±2,2
0,074(a)
RNI (r)
n=28
50,4±19,1
n=28
42,4±18,3
0,117(a)
n=27
49,0±20,1
n=23
32,4±17,4
0,003(a)
n=23
57,2±27,0
n=26
64,9±24,6
0,298(a)
RNI
0,26
(016 to
0,54)
n=30
0,47
(0,30 to 0,70)
0,006(c)
n=28
0,28
(0,15 to
0,56)
n=30
0,68
(0,40 to 0,90)
<0,001(c)
n=21
0,18
(0,14 to
0,36)
n=24
0,17
(0,10 to 0,25)
0,219(c)
RNI: Razão Normatizada Internacional, RNI (i):intervalo entre as mensurações, RNI(r): RNI entre (2 to 3), RNI: balanço da variância por RNI.
Dados foram apresentados com média ± desvio padrão, número (%), ou mediana (intervalo interquartil P25 to p75).
P: Significância estatística, (a) Teste T de Student, (b) Teste exato de Fisher, (c) Teste U de Mann-Whitney.
43
A figura 1 apresenta a média dos RNI obtidos com a varfarina e femprocumona em
relação às visitas e seus respectivos IC 95%, onde verificamos uma maior estabilidade do RNI
em relação à femprocumona nas medidas iniciais (p=0,003) que diminui a partir da 5ª visita
(p=0,17).
Percebeu-se que nos primeiros 5 encontros a varfarina teve um número maior de
pacientes entre a faixa desejada de RNI entre 2 e 3, havendo desaparecimento dessa diferença
quando avaliamos as medidas a partir da 6ª visita.
RNI: Razão Normatizada Internacional
Figura 1 - Estabilidade de RNI ao longo do período de análise
Os eventos clínicos registrados estão expressos na tabela 3, não havendo diferenças
significativas entre o grupo varfarina, onde ocorreram 6 (26,7%) eventos no grupo da
warfarina e 9 (31%) no grupo da femprocumona. A taxa de eventos menores e maiores,
também não tiveram valores estatisticamente significativos, ocorrendo 4 (12%) sangramentos
44
menores no grupo para varfarina e 6 (20,7%) no grupo femprocumona (p= 0,717). Em relação
aos sangramentos maiores, o grupo varfarina apresentou 2 (6%) eventos, e o grupo
femprocumona 2(6%) eventos (p=0,999).
Tabela 3 - Eventos adversos provenientes do uso de anticoagulantes
Varfarina Femprocumona p
n=6 n=8
Sangramento menor 2 (6%) 3 (10%) 0,664
Epistaxe 2 (6%) 1 (3%) 0,999
Hematúria - 2 (6%) 0,488
Sangramento maior - 1 (3%) 0,999
Hemorragia digestiva - 1 (3%) 0,999
Evento trombótico 1 (3%) - 0,999
AVE isquêmico 1 (3%) - 0,999
AVE: Acidente vascular encefálico
LIMITAÇÕES
Nosso estudo apresentou limitações que devem ser ressaltadas. O número pequeno de
pacientes e o seguimento curto, não permitem uma análise de desfechos clínicos; no entanto,
nosso objetivo foi avaliar a eficácia na manutenção do RNI. Não foi analisado o consumo
alimentar dos pacientes, que pode interferir diretamente na eficácia da manutenção do RNI;
porém, sendo um trabalho randomizado esperamos que também a dieta tenha sido semelhante
nos dois grupos, como foram as outras características avaliadas.
DISCUSSÃO
Os AVK são utilizados há 60 anos como profilaxia para eventos embólicos na clínica
médica. Vários estudos tem demonstrando sua eficácia em diferentes cenários, em relação ao
placebo e antiplaquetários.8,9
No entanto, a eficácia na manutenção do RNI é fundamental
para a manutenção dos efeitos dos AVK. No estudo ACTIVE-W, que comparou a varfarina
com uma combinação de clopidogrel e aspirina em pacientes com FA o efeito protetor para
AVC atingido com a varfarina foi perdido no grupo de pacientes que não atingiu um RNI alvo
em >65% das medidas.10
45
Embora amplamente utilizados, não existem ensaios clínicos comparando os AVK em
relação à eficácia na manutenção do RNI. Este é o primeiro estudo, ao nosso conhecimento,
randomizado, duplo-cego que comparou dois AVK varfarina e femprocumona em relação a
sua eficácia na manutenção do RNI. A principal diferença farmacológica entre as coumarinas
é sua meia-vida, a qual é mais curta para a varfarina, aproximadamente 30 horas, versus 216
horas para a femprocumona11
. A varfarina é a droga mais utilizadas e estudada entre os AVK
e em nosso estudo foi superior a femprocumona na estabilidade do RNI. No entanto,
analisando somente as últimas visitas a superioridade da varfarina desaparece e encontramos
resultados semelhantes entre as duas drogas. Outro estudo em nosso meio, comparou a
estabilidade do RNI, em pacientes que utilizavam varfarina e femprocumona, onde usuários
de femprocumona estavam em intervalo de RNI terapêutico em 60,7% das consultas clínicas,
o que é um valor estatisticamente significativo mais alto do que 45,6% naqueles que usavam
varfarina12
. Possivelmente a maior meia vida da femprocumona seja responsável pela maior
dificuldade no controle do RNI nas medidas iniciais, obtendo resultados mais satisfatórios
com a sua utilização a longo prazo. Uma coorte histórica de 22.178 pacientes acompanhados
em uma clínica de anticoagulação, comparando acenocoumarol (meia-vida 8-10h) e
femprocumona mostrou que 50% dos pacientes tratados com femprocumona, contra 43%
usando acenocoumarol, apresentavam um intervalo de RNI terapêutico (OR 1,32; IC95%:
1,24-1,41) 13, 14
. Já em nosso estudo, encontramos uma média de 50,4% dos pacientes que
utilizavam varfarina, contra 49% que faziam uso de femprocumona, estavam dentro da faixa
desejada de RNI.
É importante ressaltar o consumo alimentar, onde fontes de vitamina K interferem
diretamente o controle do RNI. Um estudo randomizado, acometendo 230 análises de RNI de
pacientes em um hospital universitário, fez uma intervenção dietética de 4 dias, com aumento
e diminuição de alimentos fontes de vitamina K, em cinco vezes de sua ingesta habitual15
.
Assim, identificaram que após restrição de fontes de vitamina K, houve um aumento
significativo nos valores de RNI na faixa em relação ao grupo de ajuste exclusivo pela dose
do AVK (p=0,03). Com isso, este trabalho reforça o conceito de que a interação vitamina K e
fármacos cumarínicos é clinicamente relevante, devendo ser reconhecida como um fator
importante e independente que interfere com as estabilidade da anticoagulação oral e crônica.
Quando analisados quanto à presença de complicações provenientes do uso de
anticoagulantes, pode-se perceber que 5 pacientes tiveram sangramento menor, sendo que 2
(6%) pacientes receberam varfarina, e 3 (10%) femprocumona. Ao analisar todos os eventos
que poderiam surgir pelo uso de anticoagulantes orais, não se encontrou nenhuma diferença
46
estatisticamente significativa entre os dois medicamentos, embora tenha se encontrado um
número de complicações mais elevada em pacientes com uso de femprocumona, o número
pequeno de pacientes e o seguimento curto limitam a análise desses dados.
Apesar do surgimento de novos anticoagulantes, como os inibidores direto da
trombina e os inibidores Xa no tratamento preventivo de eventos embólicos, os AVK ainda
possuem um papel importante nesse cenário.16,17,18
A longa experiência, possibilidade de
aferição do efeito e existência de antídoto específico são características superiores dos AVK
em relação aos novos anticoagulantes. O baixo custo também favorece a utilização dos AVK,
em especial em países com economia menos desenvolvida. Em um estudo recente, o
rivaroxaban demonstrou ser uma droga custo-efetiva em relação a varfarina no tratamento da
FA, somente após a 12º semana de uso 19
. Da mesma forma, a ausência de evidências em
pacientes com válvulas metálicas, doenças hepáticas e pacientes com clearance de depuração
da creatinina < 30mililitros/minuto asseguram o papel dos AVK na clínica diária. Sendo
assim, devemos perseguir a melhor forma de prescrever e a melhor droga a ser utilizada entre
os AVK.
CONCLUSÃO
Em nosso estudo a varfarina demonstrou uma maior eficácia na estabilidade do RNI
em relação à femprocumona. No entanto, essa superioridade desapareceu ao longo do tempo,
mais especificamente após a 6ª aferição do RNI, quando a femprocumona passa a apresentar
resultados semelhantes à varfarina na estabilidade do RNI.
47
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