persistÊncia do canal arterial nos prÉ-termos quando tratar? visão do neonatologista fatos e...
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PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOS
Quando tratar?Visão do Neonatologista
Fatos e MitosPaulo R. Margotto
Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 11/6/2013
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Canal arterial no feto desvia fluxo da circulação pulmonar aorta descendente (para adequada circulação sistêmica fetal - desvio de 90% débito cardíaco direito)
PCA-Visão do Neonatologista
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No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode levar a consequências clínicas importantes
devido ao
-hiperfluxo pulmonar
-comprometimento da circulação sistêmica.
Possíveis consequências:
• Hipotensão arterial
• Deterioração respiratória
• Hipoperfusão intestinal
• Hemorragia/isquemia cerebrais
• Displasia broncopulmonar
PCA-Visão do Neonatologista
<30 semanas: 35% -<28 semanas: 75% -≤1000g: 55% -PCA sintomática
INCIDÊNCIA
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PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da patência do canal arterial na pressão arterial
• Evans/Moorcraft (1992)
• 41 RN <1500g
Pressão arterial média comparando com sem PCA hemodinamicamenteSignificativa (PCA hs)
1000-1500g <1000g p<0.05
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Hipotensão refratária
• Sarkar et al (2007):
• 290 RN ( ≤30 sem) com hipotensão refratária (90% usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia)
PCA-Visão do Neonatologista
Análise multivariada na determinação de variáveis preditoras de hipotensão refratária na população estudada
7,7
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Leucomalácia periventricular/ hemorragia intraventricularShunt E-D por grande PCA “roubo “ ductal padrões
anormais de fluxo sanguíneo cerebral (diástole reversa ou ausência de diástole)
• Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus)• Com o ductus: aumento da amplitude de cada pulso
do fluxo sanguíneo• deficiente autorregulação do FSC ruptura dos
capilares da matriz germinativa HIV PCA grandes mudanças na VFSC importante
na injúria isquêmica e hemorrágica
PCA-Visão do Neonatologista
Perlman, 1981;Pladys, 2001Margotto, 2013Margotto, 2013
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• No entanto, cuidado com o uso dos inibidores da COX com contagem de plaquetas entre 50 a 100.000/cm3 e hemorragia intraventricular
OR: 3.40 [IC a 95%:1.13- 10.29]
(análise multivariada)
PCA-Visão do Neonatologista
J Pediatr 2013;-:--- (Áustria)
Os inibidores da COX causam inibição completa ou intermitente da síntese de prostaglandina e altera a função plaquetária
Não use sem antes avaliar o número de plaquetas!
A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR
Jaleel, 2013
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PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs)
aumento da circulação pulmonar
hipoperfusão sistêmicadevido ao escape diastólico (fluxo diastólico reverso na aorta e artéria
mesentérica superior
PCA-Visão do NeonatologistaEnterocolite Necrosante (ECN)
Enterocolite necrosante
Controvérsias-a transfusão sanguínea atua sinergicamente? (a transfusão velocidade do fluxo mesentérico) (Selmmer, 2012)--nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno:(sem diferenças em ECN,perfuração espontânea intestinal)(Clyman, 2013)
- Sellmer 2010;Clyman, 2013
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Shunt E-D pela PCA
• taxa de filtração hidrostática no interstício pulmonar
• Piora a mecânica pulmonar
• Prolonga a necessidade de ventilação mecânica
PCA-Visão do NeonatologistaDisplasia broncopulmonar (DBP)
Clyman, 2013
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• NO ENTANTO, quais são as Evidências Atuais da Associação destas morbidades
com a Persistência do Canal Arterial?
FATOS E MITOS!
PCA-Visão do NeonatologistaPersistência do canal arterial (PCA)
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Estudos animais (McCurnin, 2008):• Exposição a PCA persistente por 2 semanas: não alterou a
secreção de surfactante, a permeabilidade epitelial à proteína ou a presença de proteínas inibidoras do surfactante
• a presença da PCA parece não alterar a expressão de genes pró-inflamatórios ou remodeladores teciduais
No entanto • o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica pulmonar e
os canais de sódio no epitélio alveolar (facilitou a absorção do líquido pulmonar)
• O efeito do ibuprofeno: mais nos canais de sódio (devido a inibição da atividade da COX) do que no fechamento do ductus
PCA-Visão do NeonatologistaDisplasia broncopulmonar (DBP)
Clyman, 2013
Há poucas evidência de ensaio clínicos controlados que dão suporte a associação
entre PCA e DBP (o único, de 1978, antes das definições
atuais de DBP)
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• Tauzin, 2012
• Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN com PCA x não PCA (104 RN)
PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3º
dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g)
Sem diferenças significativas nas taxas de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, Leucomalácia periventricular, sepse tardia e falha no escreening auditivo
E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?
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PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da persistente PCA (>6 dias) nos RN de 25-31 seman
Sem diferença na incidência de Displasia broncopulmonar!PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt fisiológico em RN a termo e pré-termo (1 em cada 3 RN de muito baixo peso) Tauzin, 2012
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• Clínico:os sinais clínicos de PCAhs se manifestam mais tardiamente (4-5 dias)
• Ecocardiografia (tão logo que possível):precede os sinais clínicos de PCA hs em 1,8 dias Skelton, 1994
-avalia o grau da constrição, o diâmetro do canal arterial, a direção do shunt (E-D, D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo nas primeiras 6 horas de vida apresenta shunt puro E-D)
-razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial esquerda;prevê o tamanho da PCA)
( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar)
fechado: 1.17; restritivo:1.21; largamente aberto: 1.61. O ponto de corte é 1.15 (sensibilidade=79% e especificidade = 95% )
-diâmetro do canal arterial: Predição de PCA hs
.≥1,5mm:sens 91%; especif 100% (RN<29 sem- No entanto:30%-resol espont
(Heuchan, 2012)
.>2,2mm: prediz ausência de fechamento
(Afiune, 2005)
-PDA/LPA ≥0,5:<27sem (9% fech. espont); 27-30sem (27% fech. espont) (Thankavel, 2012)
PCA-Visão do NeonatologistaDiagnóstico
Kluckow, 2012
(VPP de 95%)(VPP de 60%)
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Sinais ecocardiográficos• relação AE/Ao • fluxo aórtico ausente ou reverso, • aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar esquerda, • padrão de fluxo ductal • diâmetro do canal arterial (>1,5mm, 2mm).
Sinais Clínicos• Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de
suporte ventilatório• Hipotensão severa• Sinais de insuficiência cardíaca
PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL
Falta um consenso internacional na definição!
Kluckow, 2012;Zonnenberg, 2012
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• Zonnenberg (2012): Metanálise de 67 ensaios clínicos (RN≤30sem e/ou <1500g)
PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL
Critérios usados para a definição de
PCAhs estudos;/%
Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na definição da PCAhs
AE/Ao>1,30
*
*
*Repercussão do tratamento(≤30sem e/ou1500g com PCAhs-dm ductal>1,5mm-fluxo reverso em qualquer vaso
Fechamento do ductoSem redução na morbimortalidade
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Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari)
• presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou
• sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax
• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador
PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa
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Fechamento EspontâneoIdade gestacional
• -RN≥30sem saudável e 90% com DMH fechamento no 4º dia de vida
• RN<30sem com severa DMH: em 65% PCA persistente no 4º dia de vida
Peso ao nascer
• RN entre 1000-1500g 35% fechamento no 4º dia de vida;67% no 7º dia de vida (94% antes da alta)
• RN ≤1000g 21% fechamento no 4º dia de vida; 34% no 7º dia de vida
PCA-Visão do Neonatologista
25-27 semanas: PCA aberto em80% no 4º dia de vida
Clyman, 2012
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• TRATAR TODOS OS RN COM PCA
• NUNCA TRATAR OS RN COM PCA
PCA-Visão do Neonatologista
Quem tratar? Quando tratar? Como tratar?
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• hemorragia intraventricular grave, porém sem melhora no prognóstico (Schmidt B, 2001; Fowlie, 2010-Cochrane)
• Sem significância na da hemorragia pulmonar: OR ajustada:0.9; IC a 95% de 0.6–1.2 e p= 0.45). (Schmidt, 2001)
• Cordero (2007):Profilático (167 RN)/Expectante (167 RN):≥28 sem
PCA-Visão do NeonatologistaTratamento Profilático?
Indometacina profilatica expõe antieticamenteRN que nunca vão vão ter PCA, a efeitos
colaterais de drogasNa Europa, somente 5% usam profilaxia (Fanos, 2011)
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• Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif
(3 dias-54 RN x 11dias-51RN): sem diferenças entre os grupos quanto à morbimortalidade
PCA-Visão do NeonatologistaTratamento Precoce?
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RN ≤30 semanas/<1000g + Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos
• hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou
• cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax
• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador
• Diâmetro do canal >1,5mm• Fluxo reverso em qualquer vaso
• NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL
PCA-Visão do NeonatologistaEntão, quem deve ser tratado?
Margotto, PR,2011(cort pren)(sem cort pren)
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É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA?
Benitz et al
(49 ensaios/4728 crianças)
• Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.
Muitos RN com persistente canal arterial pérvio, particularmente aqueles com peso acima de 1000g
podem ter um conduta expectante, porque evoluem bem, sem tratamento especificamente
intencionado para o fechamento do canal arterial
PCA-Visão do Neonatologista
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O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?”
JW Kaempf , 2011
• Era 1:jan/2005 a dez/2007 (139 RN): mais liberal
• Era 2:jan/2008 a dez/2009 (72 RN): abordagem mais conservadora
-não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em CPAPnasal ounão poderia ser desmamados da ventilação mecânica..
-ecocardiograma: tamanho do ductus> 2 a 3 mm, shunt esquerdo-direito e alargamento da câmara cardíaca esquerda.
PCA-Visão do Neonatologista
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Sem diferença nos desfechos clínicose no suporte respiratório
PCA-Visão do Neonatologista
• A tendência ascendente na maior incidência na displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299 crianças em cada tratamento para alcançar significância
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Ibuprofeno oral X venoso:• taxa de fechamento com o oral• Gokmen, 2011:RN≤1500g: 84,6% x 62% • Erdeve, 2012: RN <28 sem;<1000g): 83.3% x 61,7% Ibuprofeno oral x indometacina endovenosa• taxa de fechamento• Yang, 2013:<1000g:88,5% x 81,8% - p=0.4
Portanto:Ibuprofeno oral: barato, seguro e eficaz (Kluckow, 2013)
Dose (3 doses):10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com intervalo de 24 hs
PCA-Visão do NeonatologistaComo? IBUPROFENO ORAL!
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• Intolerância alimentar, contraindicação de nutrição oral, hemorragia gastrintestinal, perfurações intestinais,
trombocitopenia, hiperbilirrubinemia grave, em uso de corticosteróide e insuficiência renal aguda
PCA-Visão do NeonatologistaE quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou Indometacina?
Paracetamol endovenoso(tratamento alternativo)
Oncel et al, 2013 (Turquia):10 RN (24 sem – 28 sem 3 d; peso:590 – 990 g) Dose:10-15mg/kg/dose de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo ciclo)Resultado: fechamento da PCA hs em todos (75% no primeiro ciclo) sem efeitos colaterais (enzimas hepáticas)Mecanismo:O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios: o COX (cicloxigenase) e o POX (peroxidade).
Indometacina/ibuprofeno paracetamol
inibiçãoSe trombocitopenia/distúrbio
Hemorrágico/hiperbilirrubinemiaParacetamol oral(Hamermann, 2011)
São necessários mais estudos!Allegaert, 2013
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Ligação cirúrgica versos indometacina profilática
Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos
RN <1500g e/ou IG <32 semanas
• Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças
OR:1,22 (0.67-2.24)
• Displasia broncopulmonar (DBP)
OR:2,19 (1,16-4.15) para ligação cirúrgica
• Neurodesenvolvimento
OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica
A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN
e DBP
PCA-Visão do Neonatologista
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Jhavery, 2010
RN <=27 semanas
Ligação precoce x seletiva (“tolerante”)
• Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou persistente aumento do suporte respiratório
• Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento
• O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica
PCA-Visão do NeonatologistaLigação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA(RN que falham com a indometacina)
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PCA-Visão do NeonatologistaLigação cirúrgica x indometacina (Cochrane, 2013)
Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm
infants.Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD003951
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PCA-Visão do NeonatologistaAvaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network
• Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas
• Avaliação:
tratamento conservador (16%)
Indometacina (57%)
Ligação cirúrgica (9%)
Indometacina + ligação cirúrgica (18%)
Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidadeou morbidade em relação
ao conservador
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• OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento conservador
• Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos indometacina somente
• Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos conservador
PCA-Visão do Neonatologista
O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservadorA ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network
Mirea, 2012
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Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê?
• Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese
• Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios
• Diminuição da expressão dos canais de sódio
(edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar)
• Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012)
No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico!
PCA-Visão do NeonatologistaDisplasia broncopulmonar (DBP)
Clyman, 2013
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Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser
benéfico Há um corpo de evidências que sugerem
redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como:
• hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!)
• paralisia das cordas vocais • displasia broncopulmonar• Deficiente neurodesenvolvimento
PCA-Visão do Neonatologista
Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013
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PCA-Visão do NeonatologistaLigation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants:
Understanding the PhysiologyAfif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara
J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006
Determinantes fisiológicos da SíndromeCardíaca pósligação no pré-termo
Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículoesquerdo
- da pós-carga VE- da pré-carga VE
Súbita queda do débito cardíaco VE
Efeito clínico: 6-12 hs após a ligaçãoRN de risco: -<1000g -<26semDC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação
Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%
Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficosManuseio pós-operatório:-considerar agentes que reduzam a pós-carga(milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona
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PCA-Visão do Neonatologista
À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?
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Na tomada de decisão do fechamento da PCA
(conduta expectante/medicamentosa/ligação cirúrgica)
1) Identificar subgrupos de RN de risco:
-RN <30 semanas
-RN<1000g
2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na definição da PCA hemodinamicamente significativa
3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no período neonatal
PCA-Visão do Neonatologista
Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas,
principalmente nos RN> 1000g e muito menos, ligação cirúrgica precoce
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Kaemp, 2011:• Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a
terapia de fechamento da PCA• Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar
subgrupos de neonatos com maior risco para subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e resultados adversos (e nestes, somente nestes nestes, somente nestes
atuar!)atuar!) Augusto Sola“eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e
aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância”
PCA-Visão do Neonatologista
OBRIGADO!
Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11 de junho de
2013www.paulomargotto.com.br
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Drs. Nelson Diniz, Jorge Afiune, Paulo R. Margotto, Carlos Zaconeta e Kelly Cristina S. Simplício