peptídeos vaso ativos (pva) e peptidases

Farmacologia dos Peptídeos Vasoativos e das Peptidases 07.10.10

- FARMACOLOGIA DOS PEPTÍDEOS VASOATIVOS & DAS PEPTIDASESGoodman & Gilman, 11ª ediçãoRang, Dale, Ritter, 2001PEPTÍDEOSSão gerados e inativados através da ação das peptidases (enzimas que hidrolisam a ligação peptídica, com a adição de 1 molécula de água). De acordo com o tamanho são denominados de: Polipeptídeos (10 a 99aa)Oligopeptídeos (2 a 9 aa)SISTEMAS (S)Todas as moléculas envolvidas na produção dos peptídeos vasoativos (precursores, enzimas e as moléculas peptídicas vasoativas formam sistemas). Os seguintes Sistemas de produção de peptídeos vasoativos são os seguintes:Angiotensinogenio-Renina-Angiotensina (SRAA) – Endócrino e local.

Necessita da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) para a produção de Angiotensina. O último passo ocorre sobre o endotélio.

Angiotensinogenio-Quimase-Angiotensina – Local NÃO necessita da ECA.

1) Cininogênio-Calicreína-Cinina (SCCC) – Local - Produção de Bradicinina (as coronárias são os vasos mais sensíveis à sua ação) – Sistema de contato - multirreceptor

Sistema Cininogênio de Alto peso molecular-Calicreína Plasmática-Bradicinina Sistema Cininogênio de Baixo Peso Molecular-Calicreína Glandular-Lysil-Bradicinina Produção Fisiológica – membrana do endotélio Produção induzida pela inflamação - endotélio2) Pré-Pró-Endotelina-...........-Endotelina – Local – endotélio.3) Pró-Fator Natriurético Atrial-Enzima Conversora de FNA-FNA – Endócrino – miócitos atriais.

(vasos renais são mais sensíveis ao FNA)

Componentes dos Sistemas:SRAA: Angiotensinogênio Renina Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) Angio I, Angio II, Angio 1-7, etc ECA2

SCCC(dois):

SISTEMA DE CONTATO SCBPMCglandularC (SCAPMCplasmáticaC)

Cininogênio APM BPM Calicreína plasmática glandular Cininas: Bradicinina (BK) Lys-BK Fator XII

Peptídeos vasoativos são aqueles que produzem vasodilatação ou vasoconstricção. Os Mais estudados e compreendidos são quatro:

1


Principais Representantes

1. Angiotensina (Angio II) – Hormônio (Produção em excesso na Hipertensão arterial, nefrógena)

2. Bradicinina (Bk) – Hormônio local, Autacóide (Produção em excesso na Inflamação, alergia Pancreatite aguda, síndrome carcinóide, etc) - dor, edema e rubor.Encontrada no Choque anafilático.

3. Endotelina – Hormônio local, Hipertensão arterial (por excesso de atividade mineralocorticóide), Inflamação

4. FNA – Hormônio (Vasodilatador renal, Diurético endógeno), (Produção em excesso no Edema e Hipertensão Arterial)

Angio II e BK1) Papel fisiológico e patológico da Angiotensina (Angiotensina II ou Angio II) e Bradicinina (Bk)2) Metabolismo da Angiotensina e BK3) Características e propriedades farmacológicas4) Antagonistas:

A) Da Angiotensina II Inibidores da ECA (IECA). Protótipo: Captopril (-SH) - melhora o fluxo

sanguíneo cardíaco; antioxidante.Eleva os níveis de Bk. Antagonistas farmacológicos da Angio II (Bloqueador RAT1: Losartan,

IBERSATANA, + novo). NÃO MODIFICA OS NÍVEIS LOCAIS DE BRADICININA.

B) Da bradicinina (Bk) Inibidores das Calicreínas. Ex. Aprotinina (Trasilol) Antagonistas Farmacológicos da Bradicinina (BK). Ex. Hoe 140. –

úteis para o tratamento da inflamação.

Síntese de agentes vasoativos no endotélio:

1. VASOCONSTRICTORES:: AngiotensinaEndotelina

2. VASODILATADORES: BradicininaPGI2EDRFs (Fatores vasorelaxantes derivados do endotélio. Ex. NO)

2


BradiBradi cininacinina (9aa). (9aa).

ReceptorReceptor : família de R acoplado a proteina G: família de R acoplado a proteina G HormônioHormônio locallocal (fator parácrino) (fator parácrino) VasodilatadoraVasodilatadora (a mais potente) principalmente de vasos coronarianos (a mais potente) principalmente de vasos coronarianos PapelPapel FisiológicoFisiológico: Controle do : Controle do sanguíneo local,regula sal e água (ação sanguíneo local,regula sal e água (ação

vasodilatadora no rim)vasodilatadora no rim) EmEm excessoexcesso causacausa::

Doença Inflamatória (Ex. Pancreatite aguda)Doença Inflamatória (Ex. Pancreatite aguda) Doença AlérgicaDoença Alérgica Síndrome hipotensiva Síndrome hipotensiva AngioedemaAngioedema Dor, Rubor facial, etc.Dor, Rubor facial, etc.

AngiotensinaAngiotensina II (8aa). II (8aa).

HormônioHormônio ReceptorReceptor : família de R acoplado a proteina G: família de R acoplado a proteina G Vasoconstrictora, estimula as secreções de aldosterona (retém sal) e de HAD Vasoconstrictora, estimula as secreções de aldosterona (retém sal) e de HAD

(retém água)(retém água) PapelPapel FisiológicoFisiológico: Controle da PA e Água corporal: Controle da PA e Água corporal EmEm excessoexcesso causacausa: Hipertensão Arterial, Síndrome metabólica, eventos Pós-: Hipertensão Arterial, Síndrome metabólica, eventos Pós-

IM.IM. Endotelina (21aa). Endotelina (21aa).

HormônioHormônio locallocal ReceptorReceptor : família de R acoplado a proteina G: família de R acoplado a proteina G VasoconstrictoraVasoconstrictora (a mais potente) (a mais potente) PapelPapel FisiológicoFisiológico: Controle do : Controle do sanguíneo local sanguíneo local EmEm excessoexcesso causacausa: Hipertensão Arterial (EXEMPLOS: em excesso da : Hipertensão Arterial (EXEMPLOS: em excesso da

atividade mineralocorticóide, hipertensão pulmonar)atividade mineralocorticóide, hipertensão pulmonar)

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Peptídeos natriuréticos. Peptídeos natriuréticos. Os peptídeos natriuréticos são hormônios peptídeos cíclicosOs peptídeos natriuréticos são hormônios peptídeos cíclicos envolvidos na homeostase renal, cardiovascular e endócrina. São antagonistas fisiológicos doenvolvidos na homeostase renal, cardiovascular e endócrina. São antagonistas fisiológicos do sistema renina-angiotensina. Se contrapõem a fibrose, hipertrofia cardíaca e remodelamento dosistema renina-angiotensina. Se contrapõem a fibrose, hipertrofia cardíaca e remodelamento do coração. De acordo com o número de aminoácidos na molécula e do primeiro local onde sãocoração. De acordo com o número de aminoácidos na molécula e do primeiro local onde são encontrados são três os peptídeos natriuréticos (FNA, FNB e FNC). encontrados são três os peptídeos natriuréticos (FNA, FNB e FNC). Os peptídeos ou fatoresOs peptídeos ou fatores natriuréticos tais como o tipo B (FNB=PNB) e os outros FN são importantes hormôniosnatriuréticos tais como o tipo B (FNB=PNB) e os outros FN são importantes hormônios cardioprotetores com função essencial sobre a excreção de sódio, balanço de água e acardioprotetores com função essencial sobre a excreção de sódio, balanço de água e a regulação da pressão sanguínea. regulação da pressão sanguínea. São vasodilatadores e São vasodilatadores e antagonizamantagonizam os efeitos da os efeitos da vasopressina, angiotensina e aldosterona.vasopressina, angiotensina e aldosterona. O FNA (fator natriurético atrial) e a FNC são O FNA (fator natriurético atrial) e a FNC são inativadosinativados por uma enzima denominada de Endopeptidase neutra (NEP, número de por uma enzima denominada de Endopeptidase neutra (NEP, número de identificação pela IUB-IUPAC: E.C.3.4.24.11), também inativa BK. O FNB não é inativado pelaidentificação pela IUB-IUPAC: E.C.3.4.24.11), também inativa BK. O FNB não é inativado pela NEP. A NEP e a ECA são chamadas de Vasopeptidases (VP), porque hidrolisam peptídeosNEP. A NEP e a ECA são chamadas de Vasopeptidases (VP), porque hidrolisam peptídeos vasoativos.vasoativos. Os níveis do FNB predizem de forma clara as circunstancias da IC após o infarto do Os níveis do FNB predizem de forma clara as circunstancias da IC após o infarto do miocárdio. Em pacientes com síndrome aguda da coronária, a simples elevação dos níveismiocárdio. Em pacientes com síndrome aguda da coronária, a simples elevação dos níveis sanguíneos de FNB está associada com o risco de morte, ataque cardíaco recorrente,sanguíneos de FNB está associada com o risco de morte, ataque cardíaco recorrente, desenvolvimento e agravamento da IC. desenvolvimento e agravamento da IC. Níveis cardíacos do FNB no início da IC ou disfunçãoNíveis cardíacos do FNB no início da IC ou disfunção ventricular servem para determinar o grau da patologia. ventricular servem para determinar o grau da patologia. Os níveis do FNB também estãoOs níveis do FNB também estão aumentados na IR (insuficiência renal). O FNB também é útil para distinguir entre a dispnéia daaumentados na IR (insuficiência renal). O FNB também é útil para distinguir entre a dispnéia da ICC da doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC).ICC da doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC).

a.a. Bradicinina e AngiotensinaOs dois mais importantes peptídeos vasoativos conhecidos, a Angio II e BK são antagonistas fisiológicos. Como foram descobertos:Bradicinina (BK)Química - Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9Local de Hidrólise da Ligação pela ECA: 3a 2a 1a

Em 1949, Maurício Rocha e Silva, trabalhando no Instituto Butantã de São Paulo relatou que a tripsina agia sobre uma proteína plasmática (hoje denominada Cininogenio) e catalisava a formação de um peptídeo vasodepressor, que também contraía de forma lenta outras

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musculaturas lisas, como o íleo de cobaia, chamando-o de bradicinina (Bradi = lento e cinina = movimento). Em seguida, foi professor no Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. São 3 as Cininas: Bradicinina, Lys-Bradiocinina e Met-Lys-Bradicinina.RECEPTORES

DE BK B1: Sob condições normais são expressos no endotélio vascular em menor quantidade. O seu ligante é a des-Arg

9-BK (Bk sem a Arginina C-terminal):

causa vasoconstricção. Também podem ser sintetizados (induzidos pela inflamação) em grande quantidade para participar do processo inflamatório agudo, através da ação das cininas: São induzidos pela inflamação. B2*: São os prevalentes e tem ampla distribuição tissular. No vaso sanguíneo estão presentes no endotélio acoplado à molécula da enzima conversora de angiotensina (ECA) formando um dímero. Na célula endotelial cardíaca, por exemplo, o estímulo do receptor B2 causa

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potenciação da biossíntese e liberação de NO e PGI2: vasodilatação.Figura mostra o dímero formado entre a ECA e receptor B2 da BK no endotélio.

>Inibidor da ECA facilita a ação da Bradicinina Funções da Bk1. Funcionamento das glândulas salivares.2. Hiperatividade das glândulas sudoríparas. Ação: Hiperemia (aumento da

permeabilidade).3. Participa no controle da pressão sanguínea. Controle local do fluxo sanguíneo, nos leitos vasculares: Ação vasodilatadora arterial INDIRETA. Mecanismo: 1) Efeito direto

sobre receptores no músculo liso arteriolar;2) efeito indireto pelo NO3) efeito indireto pela

PGI2.NOTA: Ação vasoconstrictora nos leitos venosos: Mecanismo: 1) Efeito direto sobre o músculo liso vascular. 2) Efeito indireto por

liberação de PGF2alfa.4. Transporte iônico eletrogênico em epitélios: Secreção de cloreto no intestino, Secreção de bicarbonato na bexiga e Absorção

de sódio nas glândulas sudoríparas e salivares. 5. Participa da manutenção da fluidez sanguínea por

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estimular a geração de PGI2. É continuamente formada e liberada no coração por células endoteliais (SINTESE DE CININAS PELO ENDOTÉLIO).6. Contrai outros músculos lisos: bronquial, íleo de cobaia, útero de rata, etc.Patologia da Bk(A BRADICININA está presente como mediador em algumas patologias)1. Mediador do Processo inflamatório. Papel central no desenvolvimento da inflamação aguda. Muito da dor e edema é pela BK. O aumento a permeabilidade capilar produz edema: Ocorre transferência de fluido do sangue para o tecido: a célula endotelial contrai, ocorre aumento da pressão do leito capilar e da pressão venosa por venoconstricção. As cininas, assim como as calicreínas podem se difundir para o tecido. Resultado : pode ocorrer edema.2. Dor da queimadura localizada da pele (44 a

48ºC).3. Angioedema hereditário (A BK é o mediador principal dos episódios de edema por deficiência de inibidor endógeno de calicreínas, o C1 INH. C1 INH inibe a calicreína plasmática e o Fator XIIa). O IECA: captopril induz essa situação nestes indivíduos.4. Anafilaxia (formação excessiva de BK).5. Artrite.6. Pancreatite aguda.7. Síndrome carcinóide.8. Hiperbradicinemia (nova síndrome de hipotensão ortostática), por deficiência hereditária de cininase I.ANGIOTENSINAQuímica - Asp 1 -Arg2- Val 3 -Tyr 4 -Ile 5 -His 6 -Pro 7 -Phe 8 -His9-Leu10 Local de Ação da ECA sobre a Angio I (Angio 1-10): Somente uma ligação rompida gerando Angio II (1-8)

ECAEm 1940, Braum-

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Menendez e colaboradores, na Argentina, relataram que uma enzima sintetizada pelos rins (renina) agia sobre uma proteina plasmática (substrato hoje denominado Angiotensinogenio) e catalizava a formação de um polipeptídio pressor que ele chamou de hipertensina, hoje é a angiotensina II (contém oito aminoácidos).Mecanismo de ação - Na célula muscular lisa do vaso, interage com o receptor acoplado à fosfolipase de membrana que levam à hidrólise de IP

para IP3 e à liberação do

Ca++ armazenado.Propriedades farmacológicas da Angio II1. Efeitos cardiovasculares:Ação vasoconstrictora sobre as arteríolas. Mecanismo: 1) Direta, no receptor do m.l. arteriolar. 2) Ação mediada pelo SNC e SNS.40 vezes mais potente que a NA.Via Endovenosa: produz rápido efeito pressor.Bradicardia reflexa mínima. Mecanismo:As ações centrais da Angio II reajusta o baroreflexo,

tornando-o menos sensível.Efeito inotrópico leve.2. Efeitos autonômicos: Estimula gânglios autonômicos promovendo a liberação de NA e de adrenalina (A). Potencia a neurotransmissão adrenérgica: 1) Aumenta a liberação de

NA e 2) reduz a captação de NA.Efeitos sobre a adrenal (córtex):

Aumenta a síntese de aldosterona.Estimula a secreção de aldosterona. Estimula a secreção de aldosterona. A angiotensina é o fator dominante em controlar a biosíntese e secreção de aldosterona. "RETER SÓDIO NO ORGANISMO".

4. Efeitos centrais:Efeito pressor: Aumenta a descarga eferente simpática.Efeito dipsogênico. Estimula a sede (Ação Central no bulbo e hipotálamo).Estimula a secreção de vasopressina. Estimula a secreção de HAD pelos neurônios supra-óticos do hipotálamo. "RETER ÁGUA NO ORGANISMO".

5. Efeitos renais:Constrição renovascular. Arteríola eferente: importante na manutenção da filtração glomerular.Inibe a secreção de renina.Potencia a reabsorção de sódio no túbulo proximal.

6. Crescimento celular:Vascular e cardíaco. Pode causar hipertrofia. Os medicamentos que reduzem os níveis de Angio II

circulantes podem reduzir e prevenir mudanças morfológicas que seguem o infarto do miocárdio (remodelamento), que pode conduzir a insuficiência cardíaca (IC). Produz fibrose.

AÇÕES DA ANGIO II PRODUZIDA NO SNC E FORA DELE Podem ser : central e periférica.CENTRAL : (aumento do tono simpático) - liberação de catecolaminas pela adrenal. - liberação de aldosterona pela adrenal. - liberação de HAD pelo hipotálamo. - estimula a sede. Efeito dipsogênico. PERIFÉRICA : - vasoconstricção das arteríolas. - está envolvida na formação da urina (contrai arteríola eferente) também. - ação direta: aumenta a freqüência cardíaca e o inotropismo.

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Funções da Angio II1. Controle sistêmico da PRESSÃO SANGUINEA.2. Controle do VOLUME SISTÊMICO DE ÁGUA, que são obtidos principalmente por :

Ação direta (vasoconstricção)Ação indireta (liberação de aldosterona) e de HAD.

3. No choque hemorrágico (papel benéfico da Angio II)

Patologia da Angio II Na hipertensão arterial (HA). Ex. está presente na

Hipertensão malígna e nefrógena Hipertensão essencial (fase crônica) Várias condições Hipertensivas.

Na Doença Cardiovascular. A Angio II está envolvida:

Síndrome Metabólica: É o Progresso da doença cardiovascular (DCV) e renal.Resistência a insulina – Hiperinsulinemia – Síndrome MetabólicaSíndrome Metabólica:

Aumento de Triglicérides Aumento do LDL e Diminuição do HDL Diabete Melitos:

Aumento da gordura visceral A HÁ diabetica é de alto risco. Produz:Aumento de Angio II Infarto do MiocárdioAumento da Atividade Simpática 66% de morte devido a falha cardíacaHipertensão Arterial 2/3 dos pacientes morrem com

Doença Cardiovascular (DCV)

Papel da ativação neurohumoral no progresso da DCV: Aumento de Angio II e Aumento de NA.

No Infarto do Miocárdio (IM). Riscos cardiovasculares após IM: Aumenta o risco CV & Aumenta a aterogenese.

Diabetes,Hipertensão e Insuf. Renal

Metabolismo da Angio II e BK

FiguraProdução e inativação da Angio II e de BK.

Notar a ação das peptidases na inativação da Angio II (intracelular, presumivelmente na hemácia ou endotélio) e da BK (ECA).

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1)

INATIVAÇÃO dA ANGIO II: ENDOCITOSE MEDIADA POR RECEPTOR - ANGIOTENSINASE; BK: PEPTIDASES.Na figura abaixo: Metabolismo de Angio II e de BK. Notar a ação de várias peptidases na regulação das atividades destes dois peptídeos vasoativos e seus subprodutos bioativos.Proteínas da fração 2-globulina do Plasma Angiotensinogênio

Cininogênio (de APM) Enzima: Fator

XIIaRenina Calicreína plasmática Angiotensina I (10aa) Bradicinina (9aa)

(Hormônio local)ECA1= ENZIMA CONVERSORA DE

ANGIOTENSINA=Cininase II Angiotensina II (8aa)Produtos Não (Hormônio)

Vasoativos Angiotensinase A(Asp-aminpeptidase,

APA)Angiotensina IIIAminopeptidase N (APN)Angiotensina IV

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Dentro da Hemácia e/ou endotélio há a

inativação da Angio. II

(?) Pré-calicreína

Terminar a ação da angio II: endocitose mediada por receptor

Terminar a ação da BK: ECA (Cininase II) e outras peptidases

INIBIDORES DA ECA: momentaneamente, CAUSAM ACÚMULO DE ANGIO I e esta será reduzida pois é convertida pela NEP (ver Figura 7.9) para ANGIO (1-7), que leva à produção de substâncias hipotensoras pela célula endotelial, como a PGI2 e o NO.

ANGIO I

ANGIO (1-7)(vasodilatadora)

Ligação Angio (1-7) - Receptor AT1-7

(sôbre a célula endotelial)

LIBERAÇÃO ENDOTELIAL de SUBSTÂNCIAS VASODILATADORAS :NO & PGI2


Inibidores da ECA Bloqueadores do Receptor ATII

Bloqueiaparcialmenteparcialmente aformação de AII

Inibe a Cininase II

↑ Cininas↓ Efeitos da AII & aldosterona

PROTEÇÃO

BloqueiaBloqueiaR-AT1

R-AT2livrelivre

Inibiçãocompletados efeitos daAII

Preserva e efeitoantiproliferativo

Produção de Bk (2 mecanismos bem estudados):Durante a resposta inflamatória: produção de BK no exudato vascular, desencadeada pela ativação do Fator XII.2. Por estímulo fisiológico: Produção pela célula endotelial, pelo sistema de contato

(cininogenio, calicreína e fator XII).Produção de Angio II:

A conversão do Angiotensinogênio em Angio II ocorre pela ATIVAÇÃO do Sistema Angiotensinogenio-Renina-Angiotensina (SARA ou SRA):

No início, ocorre a liberação de renina no rim que converte o angiotensinogênio circulante em angiotensina I.

No endotélio vascular, a angio I é convertida em angiotensina II (Angio) pela ECA (cininase II).

Inibidor de ECA é o captopril e o enalapril (pró-droga) e outros, por diminuir a velocidade de formação da angiotensina II.

A angiotensina pode ter ação local e sistêmica.

Existem 2 sistemas SARA: 1) Endócrino e 2) Local.

Localização:

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Periférico: controle da pressão sanguínea através da geração de Angio II. Quando bloqueamos este sistema com IECA, após algum tempo o organismo passa a produzir Angio II através da quimase (simelhante à ECA em atividade)

Central: No cérebro, parte da função ainda por avaliar.

Produção endógena de Angio II é estimulada por um dos três estímulos possíveis:

1. Ativação (central do) Sistema Nervoso simpático (SS),2. Redução do volume sanguíneo (detectado ao nível do aparelho justaglomerular).3. Redução do sódio ao nível do aparelho justaglomerular

Figura – Papel da ECA no metabolismo da Bk e da angiotensina.No endotélio, sua ECA inativa BK e converte angio I em Angio II. Mas, a BK produzida no endotélio, por uma ação autócrina, gera NO e PGI2. A produção endotelial de BK pode também ser obtida através da ativação do receptor para a Angio 1-7. Este esquema mostra a ação da bradicinina no receptor estrutural (B2), que desempenha papel fisiológico, como a vasodilatação coronariana. Sua ação vasodilatadora é direta (sobre o musc. Liso) mas principalmente indireta, através do NO e de PGI2. O esquema mostra, também alvos endoteliais de alguns medicamentos que são inibidores de peptidases, como os Inibidores da ECA (IECA), o captopril. Outras enzimas endoteliais: NEP: endopeptidase neutra, PEP: prolilendopeptidase.

Figura abaixo - Efeito do Inibidor da ECA sobre a Produção de Bradicinina e a Redução dos Níveis circulantes de angiotensina II. Mostra a produção endotelial de Bk pelo endotélio desencadeada pela inibição da ECA. Toda a Angiotensina I é convertida em Angio 1-7 por uma das peptidases NEP e PEP. Angio 1-7 ativa seu receptor estimulando a produção endotelial de BK. Não mostrado na figura, mas a ECA forma um dímero com o receptor da BK, B2. Quando o IECA está complexado a esta enzima , ele provoca uma mudança conformacional no receptor da BK, o B2, facilitando a ação desta.

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INIBIDORES DA ECA:

Momentaneamente, CAUSAM ACÚMULO DE ANGIO I e esta será reduzida pois é convertida pela NEP (ver Figura 7.9) para ANGIO (1-7), que leva à produção de substâncias hipotensoras pela célula endotelial, como a PGI2 e o NO.

ANGIO I

ANGIO (1-7)(vasodilatadora)

Ligação Angio (1-7) - Receptor AT1-7

(sôbre a célula endotelial)

LIBERAÇÃO ENDOTELIAL de SUBSTÂNCIAS VASODILATADORAS :NO & PGI2

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Inibição da ECA1) Principais ações e efeitos dos IECA:Ações dos IECA: 1) Hemodinâmica [redução da pré- e

pós-carga], 2) Neuro-humoral [Redução da Angio II, Aumento da BK, Redução da atividade simpática, Redução da vasopressina, Redução da aldosterona e da endotelina] e, 3) Trófica [redução da

remodelação ventricular].1. Queda da PA : Desaparecimento da Angio II da circulação.2. Produzem acúmulo local de BK (efeito cardioprotetor e renoprotetor da BK) por proteger a bradicinina da degradação pela ECA. Podemos dizer que ocorre uma exacerbação do CCC que produz vasodilatação através da PGI2.3. Reversão da hipertrofia ventricular esquerda, por um mecanismo independente da BK, mas é causada pela redução da angio II.Efeito cardioprotetores da BK devido ao IECA:" os efeitos cardioprotetores da BK são mediados via estimulação de receptor B2 da célula endotelial, com subseqüente liberação de PGI2 e de NO"1. Redução da incidência e da duração da fibrilação ventricular.2. Melhora na dinâmica cardíaca por: - aumento da pressão ventricular esquerda - aumento da contratilidade - aumento do fluxo coronariano, sem mudanças na FC3. Previne a hipertrofia ventricular esquerda por geração de NO e de PGI2, mas não tem efeito de regredir a hipertrofia pré-existente.(sendo esta ação pela

redução da angioII)Usos dos IECA (2 principais)– Vários, Para brancos jovens B-Bloqueador

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Produção endotelial de BK eMecanismo de Ação

Vasodilatadora da BK direta e indireta da BK sobre o músculo liso

vascular arteriolar.


IECA1 AT1-Bloqueador do receptorHipertensão arterial* leve a moderada Pós-Infarto do Miocárdio

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Doença coronariana Diabetes

Mellitus para proteção renal : sim; *: IECA (Exs: Captopril e lisinopril) e Bloqueador do receptor AT1 (Losartam) são os as

drogas de 1ª escolha na coexistência do Diabete Mellitus.Inibidores da ECA1Estas drogas desencadearam um grande avanço no tratamento da hipertensão arterial. Os inibidores da ECA (IECA) podem ser usados na vigência de outras doenças associadas (ex. insuficiência cárdiaca, renal). Não causa taquicardia reflexa. Tem poucos efeitos adversos e, excelente tolerabilidade.Agente Protótipo IECA– Captopril. Captopril – Capoten

Perindopril – Aceon Enalapril – Vasotec Lisinopril – Zestril, Privilil Quinapril – Accuprin Benazepril – Lotensin

Ramipril – AltaceVasodilatação Arterial Periférica – nenhuma mudança na FC.A inibição da ECA produz vários efeitos adicionais (incluindo efeitos centrais), porque, como a maioria das peptidases, a ECA hidrolisa outros peptídeos biologicamente ativos (inativa encefalinas, endorfinas, substância P, etc). Sua inibição aumenta, por exemplo, os níveis de encefalinas e endorfinas. Por causa disso o uso de IECA produz os seguintes efeitos centrais:Melhora a qualidade de vida (encefalinas).

1) Elevação do humor em pacientes deprimidos (encefalinas).2) Pode produzir psicose aguda, devido às encefalinas.3) Deterioração mental pronunciada em pacientes com Doença de Huntington

(peptídeo envolvido ?).4) Redução do consumo voluntário de álcool.

Mas é importante lembrar que a Angio II é responsável pela manutenção da pressão de filtração no glomérulo por vasoconstricção da arteríola eferente e a sua redução por inibição, pode ser prejudicial à taxa de filtração.

Então os IECA podem prejudicar essa filtração glomerular.

Isto é visto em pacientes que tem obstrução da artéria renal em ambos os rins e toma IECA, que causa AZOTEMIA (aumento dos níveis de uréia sanguínea). Os IECA, por isso são contra-indicados nesta situação, na anúria neonatal e também em grávidas.

Efeitos adversos dos IECA – Vários. Os 3 efeitos adversos mais importantes são:1. Hipotensão – depleção de volume e de sódio2. Hiperpotassemia - Elevação do potássio plasmático.3. Tosse em 15 a 20% dos pacientes, devido à BK (pode requerer a descontinuidade da droga).

4. Interação com drogas – as + importantes1) Lítio – produz toxicidade do lítioFraqueza

a. Tremorb. Sede excessivac. Nefrotoxicidade

2) AINES – Diminui a efetividade dos Inibidores da ECA1, secundária à atenuação vasoconstrictora.

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3) Diuréticos – por vasodilatação e depleção do volume intravascular. Essa combinação é útil como tratamento, menor dose do diurético.

4) Diuréticos poupadores de K + - Diminuem os níveis de aldosterona, que por sua vez pode resultar em retenção de K+.

Contra-indicações dos IECA1– as + importantes:1. Gravidez - Não tomar captopril ou outro IECA, nos últimos 6 meses de gravidez (lesão e morte do

feto);2. Mulheres cujo filho está com anúria neonatal e em pacientes com obstrução de vasos renais

em ambos os rins (causa azotemia)3. Na insuficiência hepática, a dose do IECA deve ser ajustada porque esses inibidores são

metabolizados no fígado.

Omaprilato – inibidor da ECA e da NEP. Produz efeito vasodilatador e diurético.

1) Antagonistas da Angiotensina IIno Receptor AT1(Prototipo: LOSARTAN)Bloqueiam os efeitos da Angio II no receptor tipo I.

1) Efeitos comparáveis aos Inibidores da ECA1 em quase todas as situações.2) Menor efeito colateral especialmente aqueles devidos à BK (angioedema, tosse, rubor).

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AngiotensinogenioAngiotensinogenio

ReninaRenina

Angiotensina Angiotensina II

AntagonistasAntagonistas AT1 AT1

ECAECA

Angiotensina Angiotensina IIII

NãoNão--ECAECA•• QuimaseQuimase

AT 2AT 2••VasodilataVasodilataççãoão••Anti Anti proliferaproliferaççãoão•• CininasCininas•• NONO

AT 1AT 1••VasoconstricVasoconstricççãoão••CrescimentoCrescimento CelularCelular••RetenRetenççãoão NaNa++/H/H22OO••AtivaAtivaççãoão SNSSNS••HipoxiaHipoxia--induzidainduzida

BradicininaBradicinina

PeptPeptíídeosdeosInativosInativos

RBKRBK

•• VasodilataVasodilataççãoão•• IsquemiaIsquemia•• AggAgg plaquetplaquetááriaria•• inotropismoinotropismo

NONO

Usos: 1) Tratar a hipertensão, 2) Pós-infato do miocárdio, para reduzir o risco de ataques cardíacos recorrentes. 3) ICC.

Efeitos adversos:1) Reação alérgica ( um dos mais sérios)2) Redução da urina ou nenhuma urina (um dos mais sérios)3) Diarréia e distúrbio estomacal4) Dor muscular ou câimbras5) Tontura e insônia.6) Todos os efeitos dos IECA, exceto TOSSE.

Precauções – 1) Cuidado para dirigir ou operar máquinas2) Cuidado quando levantar de uma posição sentada ou deitada3) Álcool pode reduzir a pressão sanguínea e aumentar a tontura4) Não usar suplementos contendo potássio ou substitutos do sal. O losartam pode afetar os níveis de potássio

no organismo.

Interações: 1) Suplementos contendo potássio ou substitutos do sal.2) Diuréticos poupadores de potássio3) Com outros medicamentos que abaixam a pressão sanguínea, porque o losartam apresenta esse efeito.

Contraindicação – Gravidez.

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peptídeos vaso ativos (pva) e peptidases

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