Patogênese da doença de Parkinson

Mohammed Ali Michael J Fox

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra

Pars compacta

Pars reticulata

Mesencéfalo: corte coronal

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra dopamina no corpo estriado

(núcleo caudato e putamen)

Locais de Neurodegeneração

e vias neuroquímicas envolvi-

das na doença de Parkinson

Vias Dopaminérgicas

a) Via nigro-estriatal

b) Via mesolímbica

c) Via mesocortical

d) Via tuberoinfundibular

O que é a doença de Parkinson? Rigidez, hipocinesia, tremor Idade média de início: 55 anos Degeneração da substância negra dopamina no corpo estriado Etiologia pouco conhecida

Corpos deLewy contendo-sinucleina

Doença de Parkinson: diagnóstico História, assimetria, característica do

tremor, resposta a levodopa

Diferenciar de outras causas de parkinsonismo: prognóstico, tratamento

Exclusão de outras desordens neurológicas

... Neuropatologia (autópsia)

Perda de 50-60% de neurônios

na substância negra e 80% de

dopamina no corpo estriado

Fatores envolvidos:

Envelhecimento, ambiente externo, corpos de Lewy, disfunção

mitocondrial, estresse oxidativo, trauma, excitotoxicidade, fatores tróficos, fatores imunes, mutações, ...

Patogênese da doença de Parkinson

Perda de neurônios na doença de Parkinson

Idade (anos)

Per

da d

e N

eurô

nios

Dop

amin

érgi

cos

(% d

o co

ntro

le)

20 807060504030

20

60

40

100

80

Limite p/ sintomasdoença deParkinson

Normal

Toxinas/Ambiente Externo:

Pesticidas e Herbicidas

Toxinas exógenas e Químicos industriais (p.ex.: cianeto, CO, disulfito de carbono, alguns metais,

solventes orgânicos, thinner)

MPTP (análogo sintético de heroína)

Patogênese da doença de Parkinson

Porém nenhuma toxina foi identificada em

cérebro de pacientes com doença de Parkinson !

Estresse Oxidativo seletivo na substância negra de pacientes com doença de Parkinson:

Acúmulo de ferro na substância negra

Aumento de atividade de superóxido dismutase

Oxidação de DNA, proteínas e lipídios

Neurônios dopaminérgicos ...

Patogênese da doença de Parkinson

Estresse Oxidativo: Dopamina

Patogênese da doença de Parkinson

Neuro-degeneração

Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Estresse Oxidativo

Toxinas

Patogênese da doença de Parkinson

Corpos de Lewy:

Descrito por Lewy em 1912 Inclusão hialina no citoplasma de neurônios

(2 - 25 m)

Presença da proteína -sinucleina

Causa ou consequência ?

Somente alteração morfológica ?

Neuro-degeneração

Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Estresse Oxidativo

Toxinas

-sinucleinadisfuncional ou

"misfolded"

Corpos de Lewy

Disfunção Mitocondrial:

Inibição parcial (~ 30 %) do complexo I da

cadeia respiratória na substância negra

Consequências da disfunção mitocondrial:

ATP

Espécies Reativas de Oxigênio

Patogênese da doença de Parkinson

Disfunção Mitocondrial

Neuro-degeneração

Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Estresse Oxidativo

-sinucleinadisfuncional ou

"misfolded"

Corpos de Lewy

Toxinas

Mutações (forma familiar da doença):

-Sinucleina (gene PARK1)

Parkin (gene PARK2)

... outras

Patogênese da doença de Parkinson

Mutações em -sinucleina (PARK1):

Forma autossômica dominante

Doença precoce

Presença de Corpos de Lewy

Função da -sinucleina: estoque intracelular de dopamina, associada com membrana sináptica

Patogênese da doença de Parkinson

Estresse Oxidativo: -sinucleina dopamina

Patogênese da doença de Parkinson

Rompimento funcionalde vesículas sinapticas

Mutação: -sinucleina

Neuro-degeneração

Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Estresse Oxidativo

Corpos de Lewy

Disfunção Mitocondrial

Toxinas -sinucleinadisfuncional ou

"misfolded"

Patogênese da doença de Parkinson

Mutações em Parkin (PARK2):

Forma autossômica recessiva

Doença precoce

Ausência de Corpúsculo de Lewy

Função de parkin: processamento fisiológico intracelular de proteínas defeituosas ( ativ. de proteassoma)

Mutação: Parkin

Rompimento funcionalde vesículas sinapticas

Neuro-degeneração

Aumento dos níveis citosólicos de dopamina

Estresse Oxidativo

-sinucleinadisfuncional ou

"misfolded"

Processamento defeituoso de proteínas "misfolded"

Corpos de Lewy

Mutação: -Sinucleina

Disfunção Mitocondrial

Toxinas

Envelhecimento Celular

Outros: Deficiência de fatores neurotróficos

Patogênese da doença de Parkinson

Tipo de Morte Celular: Morfologia celular: Apoptose > Necrose

Neurotransmissão na doença de Parkinson

-+

-+