orexÍgenos e anorexÍgenos - afarp.org.br sem ocorrência de reações adversas mecanismos de...

OREXÍGENOS E ANOREXÍGENOS

Prof. Dr. Lucélio Bernardes Couto

Obesidade e mortalidade - IMC

2.8

2.6

2.4

2.2

2.0

RiscoRelativo

De morte

18.5 18.5- 20.5- 22.0- 23.5- 25.0- 26.5- 28.0- 30.0- 32.0- 35.0- 40 20.4 21.9 23.4 24.9 26.4 27.9 29.9 31.9 34.9 39.9

IMC (BM I)Homens Mulheres

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

�Fatores sócio-culturais

Linha de tendência do IMC de Vencedoras do Concurso Miss America

•

• •

•

• •

IMC

, Kg/

m²

24

23

22 Linha de tendência

• • • • • • • • • •

• • •

•

•

•

•

• •

•

•

• • • • •

•

•

•

•

•

• • • • • • • • • • •

IMC

, Kg/

m² 22

21

20

19

18

17

16

15

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Ano do Concurso

Linha de base para OMS considerarsubnutrição (18.5)

Hipotálamo lateral (HL)

Estimulação – ingestão

Lesão - anorexia

Hipotálamo ventromedial (VHM)

Hipotálamo e regulação da saciedade

ventromedial (VHM)

Estimulação – saciedade

Lesão – ingestão excessiva e ganho de peso

Hipotálamo paraventricular (PVH) –Estimulação – saciedade; modulação

Neurotransmissores no SNC:

• ↑ Catecolaminas, serotonina, histamina e Ach- ↓ingestão e emagrecimento

• Neuropeptídeo Y - ↑ ingestão de carbohidrato – inibição pela leptina

Álcool

Baixas concentrações (5%): hipoglicemiante

modesto estimulante do apetite e de enzimas gástricas

Riscos:

OREXÍGENOS

Acima de 20 % - dano agudo ao estômago

Tolerância e dependência

Efeitos estimulantes centrais em baixas doses

Efeitos inibitórios centrais em elevadas doses

Interações medicamentosas

Orexígenos – histórico

Biotônico Fontoura (Cândido Fontoura – 1905)

9,5 a 10,0 % de etanol –

cerveja – 5%

vinho branco – 10%vinho branco – 10%

crianças – dependência

Abril de 2001 – retirados pela ANVISA (Agência

Nacional de Vigilância Sanitária)

Ciproeptadina APEVITIN-BC; COBACTIN; COBAGLOBAL; COBAVITAL; PERIATIN

Antagonista Receptores H1; 5-HT2A; Antagonista M2 e M3

Considerações

OREXÍGENOS

Efeitos sedativos: Não realizar movimentos corporais bruscos. Levantar devagar da cama ou da cadeira. Tomar cuidado ao subir ou descer escadas. Não dirigir veículos, nem operar máquinas perigosas até ter certeza de que o produto não está afetando o estado de alerta ou a coordenação motora do paciente.

Interações medicamentosas:

Aumento dos riscos de depressão do SNC com: álcool; antihistamínicos, antipsicóticos, antidepressivos.

CiproeptadinaOREXÍGENOS

Efeitos potencializados de anticolinérgicos: xerostomia -desconforto oral, cáries, doença periodontal, candidíase oral.

Intolerância à luz – midríase

Não ultrapassar 6 meses de tratamento

BuclizinaCARNABOL (Assoc.) POSTAFEN PROFOL (Assoc.) VITALER (Assoc.)

Antagonista Receptores H1; M2 e M3; Antagonista receptores D2

Efeitos centrais:sonolência, irritabilidade, sedação, tontura e dificuldades motoras

OREXÍGENOS

sonolência, irritabilidade, sedação, tontura e dificuldades motoras (álcool e depressores do SNC)

Efeitos anticolinérgicos - + intensos em pacientes > trinta anos.Efeitos extrapiramidais

Interações:LevodopaAntipsicóticosAntidepressivos tricíclicos

Outras drogas que podem promover ganho de pesoOutras drogas que podem promover ganho de peso

DrogasPrincipais condições de

tratamento

Antidepressivos Tricíclicos; Lítio

Depressão / mania

Sulfaniluréias Diabetes

Bloqueadores β-adrenérgicos Hipertensão

FONTE: WHO, 1997FONTE: WHO, 1997

Bloqueadores β-adrenérgicos Hipertensão

Alguns contraceptivos esteróides

Contracepção

Corticosteróides Doenças inflamatórias

Benzodiazepínicos Ansiedade

Valproato Sódico; Neurolépticos Epilepsia

Fenotiazínicos Psicoses

Fármaco ideal para obesidade Fármaco ideal para obesidade (OMS, 1997)(OMS, 1997)

��Efeitos colaterais toleráveis e transitóriosEfeitos colaterais toleráveis e transitórios

��Eficácia de longo prazoEficácia de longo prazo

��Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos

ANOREXÍGENOSANOREXÍGENOS

��Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos

��Sem ocorrência de reações adversasSem ocorrência de reações adversas

��Mecanismos de ação conhecidosMecanismos de ação conhecidos

��Baixo custoBaixo custo

IMC (índice de massa corporal)

IMC entre 25-29: excesso de peso;

IMC entre 30-34,9: obeso moderado;

IMC entre 35-39,9: obeso severo;

IMC acima de 40: obeso mórbido

*O uso de medicamentos deve ser considerado se após condutas o indivíduo ainda apresentar

IMC>30 ou pacientes com fatores de risco associado.

Medicamentos anorexígenos no Brasil

TRATAMENTO MEDICAMENTOSOTRATAMENTO MEDICAMENTOSO

AnorexígenosAnorexígenos

CatecolaminérgicosCatecolaminérgicos-- Dietilpropiona- Femproporex

- Mazindol

SerotoninérgicosSerotoninérgicos- Fenfluramina- Dexfefluramina- Fluoxetina- Sertralina- Fluvoxamina

Catecolaminérgico/Catecolaminérgico/SerotoninérgicosSerotoninérgicos

- Sibutramina

Mecanismo de ação

Inibição da

recaptação

Indicações:Indicações:a) Ineficácia de

controle de dieta;b) Pacientes que não

apresentam condições de utilizar sibutramina ou orlistat

NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS

••AnfetaminaAnfetamina••Metanfetamina,Metanfetamina,

•• anfepramonaanfepramona (dietilpropiona)(dietilpropiona)•• fenferminafenfermina•• mazindol,mazindol,•• fenilpropanolamina,fenilpropanolamina,•• femproporexfemproporex

Efeitos colaterais estimulantes

Potencial aditivo

Alterações cardiovasculares

Hipertensão

Infartos•• femproporexfemproporex•• clobenzorexclobenzorex

Infartos

Hemorragias

Efeitos estimulatórios e efeitos da perda de peso com anorexígenos: depressão, ansiedade, irritabilidade, fraqueza e preocupação com alimentos: uso associado de antidepressivos e ansiolíticos

Anfepramona: Dualid, Hipofagin, Hipofagin, Inibex

Mecanismo de ação: aumento atividade NA e DA nos núcleos hipotalâmicos laterais

Reações que o produto pode provocar:


Reações que o produto pode provocar:

alteração do desejo sexual; arritmia cardíaca; hipertensão arterial; xerostomia; constipação; diminuição da concentração; retenção urinária; irritabilidade; modificação da personalidade (após uso prolongado); visão borrada.

Femproporex (Desobesi-M)

• Animais – dealquilado em anfetamina• Humanos - testes positivos para anfetamina


Contra-indicações:Alcoolismo (efeitos estimulatórios); doenças cardiovasculares; glaucoma; história de abuso de drogas; doenças psiquiátricas (mania, transtornos bipolares, esquizofrenia)

Mecanismo – bloqueio recaptação sist. Límbico ↑ consumo O2

Contra-indicações:Mesmas do femproporex

Mazindol (Absten, Fagolipo)


Efeitos colaterais:quadros depressivos, agitação psicomotora e sintomas semelhantes ao quadro de pânicoRedução insulina; elevação T4; taquicardia; xerostomia; constipação; dependência física e psíquica; inquietação; insônia; retenção urinária; tolerância (12 semanas); sudorese; tremores.

Interações medicamentosas:

• Álcool – efeito estimulante• Hipoglicemiantes orais; insulina,

Mazindol (Absten, Fagolipo)


• Hipoglicemiantes orais; insulina, antihipertensivos – efeito antagonista• Simpatomiméticos; hormônios tireoidianos, IMAO– efeitos aditivos• Fenotiazinas (Amplictil; Longactil) - efeito antagonista

SEROTONINÉRGICOSSEROTONINÉRGICOS••Agonistas serotoninérgicosAgonistas serotoninérgicos: fenfluramina; fenfluramina; dexfenfluraminadexfenfluramina

Ação: sensação de saciedade

Mecanismo: ativam receptores de 5HT: estimulamsua liberação e inibem sua recaptação

*baixo efeito estimulante: menor potencial de*baixo efeito estimulante: menor potencial deabuso

1992:1992:FenfluraminaFenfluramina

FenterminaFentermina (NORADRENÉRGICO)(NORADRENÉRGICO)

Manutenção da perda de peso por 3 anos e meio

EUA - até 30/09/97 - 113 casos de lesões

Graves efeitos colateraisGraves efeitos colaterais••ValvulopatiasValvulopatias

••HipertensãoHipertensão pulmonarpulmonar primáriaprimária

••AgonistasAgonistas serotoninérgicosserotoninérgicos: fenfluraminafenfluramina;; dexfenfluraminadexfenfluramina

SEROTONINÉRGICOSSEROTONINÉRGICOS

EUA - até 30/09/97 - 113 casos de lesões de válvulas cardíacas com uso de um até 39 meses. Vinte e sete pacientes necessitaram de cirurgia cardíaca - três mortes.

1997 : Retirados do mercado1997 : Retirados do mercado

Inibidores específicos de recaptação de serotoninaInibidores específicos de recaptação de serotonina

Fluoxetina Fluoxetina -- DDaforin; Deprax; Eufor; Fluxene; aforin; Deprax; Eufor; Fluxene; Prozac; Psiquial; Verotina Prozac; Psiquial; Verotina

Paroxetina Paroxetina -- Aropax; Cebrilin; Pondera Aropax; Cebrilin; Pondera

Sertralina Sertralina –– Sercerin; Tolrest; Zoloft Sercerin; Tolrest; Zoloft

depressão, ansiedade, trastornosIndicaçõesIndicações depressão, ansiedade, trastornosbulímicos.

IndicaçõesIndicações

perda de peso (10%) durante 6meses. Posterior recuperação.

EficáciaEficácia

insônia, sonolência, náuseas, sudorese, constipação

Efeitos secundáriosEfeitos secundários

Parâmetros farmacocinéticos dos ISSR

Droga Meia-vida (h)Metabólito ativo e sua meia-vida

Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)


Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)

Sertralina 26 n-desmetilsertralina (66 h)

Citalopram 33 nenhum

Paroxetina 21 nenhum

Fluvoxamina 15 nenhum

Efeitos Adversos →bloqueio de receptores pós-sinápticos:bloqueio Ach (colinérgicos): xerostomia; ↓

acuidade visual; confusão


acuidade visual; confusãobloqueio histamina (anti H1): sonolênciabloqueio dopamina (anti D2): parkinsonismo;

discinesiasbloqueio NA (α1): falência cardíaca; hipotensão

ortostática

SÍNDROME ASSOCIADA COM A DESCONTINUAÇÃO ABRUPTA DOS IRSS

• Sintomas semelhantes a “gripe”• Fraqueza• Tontura


• Tontura• Cefaléia• Sintomas gastrointestinais• Parestesias• Alterações transitórias no humor, afeto, apetite e sono – confusão mental

Fluoxetina - interações medicamentosasBenzodiazepínico: alprazolam- (Frontal) – perda motora;

Inibição enzimática - ↑ efeitos de:

Antipsicóticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;


Antipsicóticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;

pimozida;

Anticoagulantes orais – hidroxicumarina, varfarina

Digitálicos – digoxina, digitoxina

Carbolítio – efeito antagonista

Fenitoína – potencialização de efeito depressor

Fluoxetina - interações medicamentosas

Inibição enzimática:pode dobrar as concentrações dos antidepressivos: Maprotilina (Ludiomil - ADT)


Maprotilina (Ludiomil - ADT) Trazodona (Donaren - IRSS) – efeito por 3 ou mais semanas

• pode aumentar os risco de toxicidade de carbamazepina.• Eletroconvulsoterapia – aumento de crises convulsivas• Fluoxetina + IMAO = longo T½ – aguardar 5 semanas da sua interrupção para introdução de um IMAO.

Paroxetina – interações medicamentosas

• Cimetidina – inibição enzimática• Fenitoína – estimulação enzimática• Guanetidina – efeito antagonista• Triptofano – efeito potencializador


Outras considerações importantes

• descontinuar o uso do produto caso ocorra crise convulsiva ou gravidez durante o tratamento.• o produto não pode ser descontinuado abruptamente.

Sertralina – interações:

IMAO – tranilcipromina - síndrome serotoninérgica;


serotoninérgica; Lítio – induz episódios de mania em pacientes com desordens cíclicas. digitoxina – aumento da metabolizaçãovarfarina – diminuição da metabolização

MISTOS: ISRS e NAMISTOS: ISRS e NA

SIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINA

Desmetilação hepáticaDesmetilação hepática

Metabólitos ativos

PLENTY, REDUCTIL,MERIDIA

AGONISTAS

NAαααα1

NAββββ1

DA5HT2A

5HT2c

*Atividade termogênica

•Inibem recaptação de NA e 5-HT

AGONISTAS

Indicação:

•IMC>28 (fat. risco)•IMC>30 (sem fat. risco)•Limite: 12 meses

SIBUTRAMINASIBUTRAMINA

��Efeito doseEfeito dose--dependente: 5 dependente: 5 -- 30 mg dose 30 mg dose única diáriaúnica diária

��Efeito prolongado:Efeito prolongado:

-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora

-- tt1/21/2 metabólitos ativos: M1=14 h; M2=16 hmetabólitos ativos: M1=14 h; M2=16 h

��Efeito termogênico: Efeito termogênico:

-- Gasto de Energia em Repouso Gasto de Energia em Repouso

5% maior sob efeito agudo5% maior sob efeito agudo

Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exercícios)(Sibutramina + Dieta + Exercícios)

Sibutramina Sibutramina

10 mg,10 mg,

período de 6 meses período de 6 meses

aberto, n=605aberto, n=605

Completaram o Completaram o

período inicialperíodo inicial

n=499 (82%)n=499 (82%)

DuploDuplo--cego,cego,

randomizado randomizado

n=467 (77%)n=467 (77%)

106 pacientes saíram106 pacientes saíram32 pacientes não 32 pacientes não

emagreceram o suficienteemagreceram o suficiente

PlaceboPlacebo

n=115 n=115 Sibutramina Sibutramina

1010––20 mg, n=352 20 mg, n=352

18 meses depois:18 meses depois:

69% obtiveram 5% de redução do peso69% obtiveram 5% de redução do peso

46% obtiveram 10% de redução do peso46% obtiveram 10% de redução do peso

James WPT, Lancet 2000;356:2119James WPT, Lancet 2000;356:2119--25.25.

Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exercícios)(Sibutramina + Dieta + Exercícios)

104104

100100

102102

Controle + Dieta e ExercíciosControle + Dieta e Exercícios Sibutramina + Dieta e ExercíciosSibutramina + Dieta e Exercícios

Após 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram 80% ou mais do seu peso no 6º mês, comparados a 16% no grupo-controle.


8888

9090

9292

9494

9696

9898

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424

MesesMeses

Benefícios nos Fatores de Risco : Benefícios nos Fatores de Risco : Dados sobre LipídiosDados sobre Lipídios

HDLHDL--C Aumentou 21% com SibutraminaC Aumentou 21% com Sibutramina

e Redução do Peso no Estudo STORMe Redução do Peso no Estudo STORM

20

25

Alt

eraç

ão (

%)

Sibutramina +21%+21%


0 6 12 18 24

Mês de avaliação

0

5

10

15

Alt

eraç

ão (

%)

Somente dieta e exercícios

Sibutramina P<0,001

+ 12%+ 12%

8080

100100

Controle (n= 531)Controle (n= 531) Sibutramina 15 mg (n= 1121)Sibutramina 15 mg (n= 1121)

76%76%

< 5%< 5% >> 5%5% >> 10%10%

MetaMeta--Análise de 5 Estudos com a Análise de 5 Estudos com a SibutraminaSibutramina

Res

po

nd

edo

res

(%)

Res

po

nd

edo

res

(%)

00

2020

4040

6060

37%37%

24%24%

63% 63% **

8%8%

**31%31%

Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referemEstudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem--se à sibutramina 15 mg.se à sibutramina 15 mg. * * p≤0,005p≤0,005

Efeitos noradrenérgicos:• taquicardia; xerostomia; constipação; cefaléia;

falta de ar; palpitações; alterações pressóricas; sudorese

Sibutramina – efeitos colaterais

Inibidores mistos de recaptação de NA / 5Inibidores mistos de recaptação de NA / 5--HTHT

sudorese

Efeitos anti-alfa1:

• hipotensão ortostática;

Efeitos serotoninérgicos:

• insônia; convulsão

Sibutramina - interações medicamentosas:

Antidepressivos ISSR: fluoxetina, paroxetina,

Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO) -

intervalo de 2 semanas.

Inibidores mistos de recaptação de NA / 5Inibidores mistos de recaptação de NA / 5--HTHT

intervalo de 2 semanas.

Outro agente de ação central para redução de peso.

Cetoconazol – inibição enzimática

Anticonvulsivantes – efeito antagonista

Álcool – efeito estimulante

Estudo doseEstudo dose--resposta de 24 semanas com sibutramina resposta de 24 semanas com sibutramina + dieta hipocalórica moderada (n=173)+ dieta hipocalórica moderada (n=173)

-6

-4

-2

0

Difer

ença

pes

o (K

g)

-10

-8

-6

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28Semanas de estudo

Difer

ença

pes

o (K

g)

0 mg 1 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 30 mg

Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996

SIBUTRAMINASIBUTRAMINA

��EfeitosEfeitos colateraiscolaterais freqüentesfreqüentes: :

xerostomiaxerostomia (17(17--39%), 39%), constipaçãoconstipação (11(11--19%), 19%), cefaléiacefaléia (25(25--32%), 32%), insôniainsônia (10(10--13%), astenia (5%); 13%), astenia (5%);

Aumento PAS (Aumento PAS (11--3mmHg),3mmHg), PAD (PAD (33--5mmHg)5mmHg), pulso , pulso 22--44 bpmbpm

��ContraContra--indicaçõesindicações: : ��ContraContra--indicaçõesindicações: : HAS HAS nãonão controlada, controlada, epilepsiaepilepsia , IC, arritmias, , IC, arritmias, maniamania

��AlteraçõesAlterações movimentosmovimentos, , alteraçõesalterações digestivasdigestivas

�� InteraçõesInterações: : ISRS; IMAO; fármacos metabolizados PISRS; IMAO; fármacos metabolizados P--450 (450 (cetoconazolcetoconazol, , eritromicinaeritromicina))

Sibutramina e mudança no estilo de vidaN = 224 com obesidade, IMC médio 38 kg/m 2

Weight

Sibutramina somente

Modifica ção estilo vida somenteSibutramina + psicoterapia 8

6

4

2

0

Wadden TA et al. N Engl J Med. 2005;353:2111-20.All subjects prescribed balanced 1200-1500 kcal/day diet and encouraged to walk 30 min/day

Weight loss (kg)

Sibutramina + psicoterapia breve

Sibutramina + psicoterapialonga

Weeks

0 3 6 10 18 40 5216

14

12

10

8

INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES

Triglicerídeos

EnzimasEnzimaslipolíticaslipolíticas

ORLISTATORLISTAT

•Indicação: IMC>28 (fat. risco)•Permanência > 3meses = perda peso > 5%

•Inibe lipases gastrointestinais

XENICAL®

lipolíticaslipolíticas

Hidrólise

Absorção

Ácidos graxos

Monoacilglicerol

•Permanência > 3meses = perda peso > 5%

•Redução de 30% naabsorção de gorduras dadieta

•Déficit de 100 Kcal/dia

•Perda de 10% peso:

Orlistat - 20.2%; placebo - 8.3% (p ≤0.001). (2000) •Suplementação vitamínica

Sem atuação Sem atuação Sem atuação Sem atuação no sistema no sistema no sistema no sistema nervoso nervoso nervoso nervoso centralcentralcentralcentral

Inibição da Inibição da Inibição da Inibição da lipase lipase lipase lipase intestinalintestinalintestinalintestinal

Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da absorção de absorção de absorção de absorção de 30% da 30% da 30% da 30% da

OrlistatOrlistat

Ação Ação Ação Ação exclusiva no exclusiva no exclusiva no exclusiva no intestino intestino intestino intestino

30% da 30% da 30% da 30% da gordura gordura gordura gordura ingeridaingeridaingeridaingerida

• sem atuação sistêmicasem atuação sistêmicasem atuação sistêmicasem atuação sistêmica1111

• sem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativassem interações medicamentosas significativas1111

• >96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes1111

• seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com comorbidadescomorbidadescomorbidadescomorbidades2,32,32,32,3

• efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e relacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequada4444

1Guerciolini. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl. 3): S12-S23 2Hollander et al. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294 3Muls et al. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 1713-17214Hauptman. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (Suppl. 3): P678

-6.3 -8.6

-4

-2

0

Um ano Dois anos completos

Alteração na circunferência abdominal (cm)

Redução da cintura no 1Redução da cintura no 1°° ano de ano de tratamento com orlistattratamento com orlistat

*p<0.001 vs placebo for LSM

*

*

Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61

----9.29.29.29.2----10.810.810.810.8

-14

-12

-10

-8

-6

-4

Alteração na circunferência abdominal (cm)

Placeboorlistat

0

–2

–4

Semana26 156 2080 52 78 104 130 182

–4.1 kg

Orlistat Orlistat -- perda de peso ao longo de 4 anosperda de peso ao longo de 4 anos((n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)

Perda de peso (kg)

–12

–10

–6

–4

–8

–4.1 kg

*p<0.001 vs placebo

–6.9 kg*

Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61

orlistat + DietaPlacebo + Dieta

c (%)

-4

0

+4

Placebo (n=143)

orlistat (n=147)

Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001Tratamento p<0.001

orlistat orlistat -- redução de LDLredução de LDL--c c independente da perda de peso (24 semanas)independente da perda de peso (24 semanas)

Muls et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1713-1721

∆LDL-c (%)

-16

-12

-8

-4

0–2.5 2.5–5 5–7.5 7.5–10 >10

∆ peso (%)

<0

Efeitos gastrointestinais Efeitos gastrointestinais -- OrlistatOrlistat

Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Incidência abandono Incidência abandonoIncidência abandono Incidência abandono

% % % %% % % %Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3

INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES

Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3↑↑ vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Fezes líquidas 11.8 0 14.9 0.3Fezes líquidas 11.8 0 14.9 0.3Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Incont. fecal 0 0 7.0 1.5Incont. fecal 0 0 7.0 1.5

Adaptado de : Sjöström et al. Lancet 1998Adaptado de : Sjöström et al. Lancet 1998

Interações medicamentosas:Interações medicamentosas:

Pravastatina (Mevalotin®, Pravacol ®) – antilipêmico

Vitamina E (E-radicaps ®, Ephynal®, Vita-e 400®)

OrlistatOrlistatINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES

Associação sibutramina + orlistat (6 meses)Associação sibutramina + orlistat (6 meses)

Vitamina E (E-radicaps , Ephynal , Vita-e 400 )

Farmacoterapia na obesidadeFarmacoterapia na obesidade

-10

-5

0

Dif

eren

ça d

e pe

so (k

g)6 12 24 meses

-20

-15

Dif

eren

ça d

e pe

so (k

g)

Fluoxetina Femproporex Sibutramina Orlistat

Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study

Comparison of Phentermine, Sibutramine, and Orlistat

Endocanabinóides:Endocanabinóides:

�� Sintetizados na célula pósSintetizados na célula pós--sinápticasináptica

�� Ativam receptores CBAtivam receptores CB1 1 prépré--sinápticossinápticos

�� Mensageiros retrógradosMensageiros retrógrados

Sistema endocanabinóideSistema endocanabinóide-- moduladormodulador

�� Mensageiros retrógradosMensageiros retrógrados�� Ações inibitórias sobre Ações inibitórias sobre

neurotransmissores neurotransmissores excitatóriosexcitatórios

Receptores CB1 Receptores CB1 –– ações na ações na ingestão alimentar, balanço de ingestão alimentar, balanço de energia e metabolismo de energia e metabolismo de glicose e lipidesglicose e lipides

Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589.Di Marzo V et al. Trends Neurosci. 1998;21:521–528.

Wilson RI et al Science. 2002;296:678–682.

Sistema endocanabinóideSistema endocanabinóide-- moduladormodulador

Endocanabinóides – inibição vias GABAergicasEstímulo para ingestãoEstímulo para ingestão

EvidênciasEvidênciasAdministraçãoAdministração de de anandamidaanandamida ((agonistaagonistacanabinóidecanabinóide) ) emem camundongoscamundongos prépré--saciadossaciados -- ↑↑ingestãoingestãoAnimaisAnimais famintosfamintos semsem receptoresreceptores CB1 CB1 comemcomemmenosmenos queque animaisanimais controlecontroleEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousoEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousode de antagonistasantagonistasAdipócitosAdipócitos humanoshumanos contêmcontêm receptoresreceptores CB1CB1HumanosHumanos obesosobesos: : ↑↑ expressãoexpressão de de níveisníveis de de endocanabinóidesendocanabinóides e e baixabaixa expressãoexpressão enzimasenzimasde de degradaçãodegradação ((↑↑ ingestãoingestão))

[3H]CP-55,940 Binding

Localização de receptores CBLocalização de receptores CB--11Localização de receptores CBLocalização de receptores CB--11

Canabinóides endógenosCanabinóides endógenosCanabinóides endógenosCanabinóides endógenosAnandamidaAnandamida

–– SânscritoSânscrito: “: “felicidadefelicidade””–– DerivadoDerivado do do ácidoácido aracdônicoaracdônico (1992)(1992)

AçõesAções similaressimilares aosaos canabinóidescanabinóidesAçõesAções similaressimilares aosaos canabinóidescanabinóides–– inibeinibe cAMPcAMP via receptor via receptor canabinóidecanabinóide–– agonistaagonista parcialparcial de CBde CB--11–– ↓ ↓ atividadeatividade motoramotora–– AntinocicepçãoAntinocicepção–– AumentoAumento ingestãoingestão alimentaralimentar

CONHCH 2CH2OH

Anandamide (Anandamide 20:4,n-6)

Agonistas canabinóides e receptores

2-Aracdonoil glicerol (2-AG)∆∆∆∆9-Tetrahidrocanabinol Anandamida (AEA)

O

O

CH

OH

OH

NH

OH

O

O

OH

CB1 CB2

CérebroCérebro TecidoTecidoadiposoadiposo

MúsculoMúsculo FígadoFígado TGITGI

SistemaSistemaimuneimune

Sítios de receptores CB1 e efeitos do Sítios de receptores CB1 e efeitos do seu bloqueioseu bloqueio

Local de açãoLocal de ação Mecanismo(s)Mecanismo(s) AçãoAção

Hipotálamo / Hipotálamo / Núcleo acúbensNúcleo acúbens

�� Ingesta de Ingesta de alimentoalimento

�� Peso corporalPeso corporalAdiposidadeAdiposidadeintrabdominalintrabdominal

Tecido adiposoTecido adiposo �� LLipogêneseipogêneseDislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina

Tecido adiposoTecido adiposo �� LLipogêneseipogêneseResistência à insulinaResistência à insulina

MúsculoMúsculo�� Captação de Captação de glicoseglicose

ResistênciaResistência à à insulinainsulina

FígadoFígado �� LLipogêneseipogêneseDislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina

TGITGI�� Sinais de Sinais de saciedadesaciedade

�� Peso corporalPeso corporal

DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et a l 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

RimonabantRimonabant

�� Antagonista receptores canabinóidesAntagonista receptores canabinóides�� Indicação: adjunto à dieta e exercíciosIndicação: adjunto à dieta e exercícios�� Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)�� Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)Redução média do peso = 4,7kg (p ≤0,0001)�� Efeitos colaterais: depressão e ansiedadeEfeitos colaterais: depressão e ansiedade

�� Dobro de casos de suicídios Dobro de casos de suicídios �� Abandono por 1 a cada 15 pacientesAbandono por 1 a cada 15 pacientes

�� ContraContra--indicação: doenças psiquiátricasindicação: doenças psiquiátricas�� Necessária monitorização de efeitos colateraisNecessária monitorização de efeitos colaterais�� Limitações para prescriçõesLimitações para prescrições

Uso NÃO apropriado de rimonabantUso NÃO apropriado de rimonabantPacientes para os quais o rimonabant está contraPacientes para os quais o rimonabant está contra--indicado/não recomendadoindicado/não recomendado

�� Mulheres grávidas ou que estão amamentandoMulheres grávidas ou que estão amamentando�� Crianças abaixo de 18 anos Crianças abaixo de 18 anos �� Pacientes com doença psiquiátrica grave não Pacientes com doença psiquiátrica grave não

controlada, como depressão maiorcontrolada, como depressão maior�� Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes em uso de medicamento antidepressivo �� Pacientes com disfunção renal /hepática gravePacientes com disfunção renal /hepática grave

Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com cautelacautela

�� Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)

�� Pacientes tratados para epilepsiaPacientes tratados para epilepsia

Alteração na prevalência de síndrome metabólica após 1 ano de tratamento com rimonabant

30

40

Pacientes (%)

31.7%34.8%

Basal

29.2%

-7.9% -39.1%

Pi-Sunyer et al. JAMA 2006;295:761-775.

0

10

20

Placebo rimonabant 20 mg

Melhora de alguns fatores é maior que a esperada pa ra perda de peso somente

Pacientes (%)

1 ano

Tratamento

21.2%

29.2%

RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais

Doses baixas Doses baixas -- moderadasmoderadas�� Apatia, sonolênciaApatia, sonolência

�� Alterações sensoriais e perceptuais Alterações sensoriais e perceptuais -- agradável agradável sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas

�� Tempo passa mais lentamenteTempo passa mais lentamente

�� Perda de memória recentePerda de memória recente

�� Diminuição do tônus muscularDiminuição do tônus muscular

�� Tremores, perda motoraTremores, perda motora

�� Duração destes efeitos: 2 a 3 horasDuração destes efeitos: 2 a 3 horas

Altas dosesAltas doses�� Confusão, alucinações visuais e auditivas. Confusão, alucinações visuais e auditivas. �� Idéias paranóides, excitação ou Idéias paranóides, excitação ou

Rimonabant Efeitos comportamentaisRimonabant Efeitos comportamentais

�� Idéias paranóides, excitação ou Idéias paranóides, excitação ou comportamento agressivo. comportamento agressivo.

�� Pânico, despersonalização, desorientação e Pânico, despersonalização, desorientação e depressão. depressão.

�� Pronunciada perda motoraPronunciada perda motora

Ausência de letalidade mesmo em altas dosesAusência de letalidade mesmo em altas doses

Desempenho psicomotorDesempenho psicomotor

1.0

Simpleresponse time

Response time (divided attention)

Dim

inui

ção

do d

esem

penh

o (s

)RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais

0.6

0.2

2 6 122 6 12Time (hr)D

imin

uiçã

o do

des

empe

nho

(s)

Administrações repetidasAdministrações repetidas

Usuário crônico THC Controle

3H-CP-55,940 Binding

Tolerância

Usuário crônico THC Controle

17.9

Topiramato (Topamax®)Topiramato (Topamax®)

Antiepiléptico Antiepiléptico -- crises generalizadas e parciais crises generalizadas e parciais (mesmo da fenitoína)(mesmo da fenitoína)

�� Múltiplos mecanismos de ação (bloqueio canais de Múltiplos mecanismos de ação (bloqueio canais de sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)sódio, aumento GABA)

�� Efeitos centraisEfeitos centrais

��Sedação, dificuldade concentração, Sedação, dificuldade concentração, cálculos renais, glaucomacálculos renais, glaucoma

��PERDA DE PESOPERDA DE PESO�� Induz Induz baixbaixa eliminação da fenitoínaa eliminação da fenitoína�� Baixa ação sobre aBaixa ação sobre anticoncepcionais orais nticoncepcionais orais

Topiramato (34 pct – 1 ano)Topiramato (34 pct – 1 ano)

�� Resultados:Resultados:�� Perda média de peso: 77,5 kg → 71,6 kg (p </= Perda média de peso: 77,5 kg → 71,6 kg (p </=

0.01). 0.01). �� Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → �� Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg → Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg →

85,5 Kg) 85,5 Kg) �� Perda de massa gordurosa antes que massa Perda de massa gordurosa antes que massa

magramagra�� Grupo que perdeu + 10% peso Grupo que perdeu + 10% peso –– perda 28% perda 28%

gorduragordura

�� Redução da ingestão sem aumento do gasto Redução da ingestão sem aumento do gasto energético aparenteenergético aparente

Dr. Ulf Smith, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden

Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal

Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal

�� Perda de peso após 32 semanas de uso: Perda de peso após 32 semanas de uso: �� PlaceboPlacebo --11.2%, 11.2%, �� 96 mg 96 mg --16.3% (16.3% (pp </= .001)</= .001)

192 mg 192 mg --17.3% (17.3% (pp </= .001)</= .001)�� 192 mg 192 mg --17.3% (17.3% (pp </= .001)</= .001)

�� Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas): Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas): �� PlaceboPlacebo --27.1%, 27.1%, �� 9696--mg mg --36.7% (p </= .001)36.7% (p </= .001)�� 192192--mgmg --34.7% (34.7% (pp </= .001)</= .001)

�� Baixa incidência de reações Baixa incidência de reações alérgicasalérgicas

�� Ligação protéica insignificante Ligação protéica insignificante

TopiramatoTopiramato

�� Ligação protéica insignificante Ligação protéica insignificante �� Fraco indutor de enzimas hepáticas; Fraco indutor de enzimas hepáticas; �� Fenitoína, CBZ e fenobarbital: Fenitoína, CBZ e fenobarbital: ⇑⇑metabolização em 50%metabolização em 50%

ANÁLOGOS DE LEPTINASinalização hipotalâmica

Ativação SNA aumentando gasto energético

Secreção hormonal

NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS

Secreção hormonal

FATOR NEUROTRÓPICO CILIAR –AXOKINE

REGENERONMecanismos pós-receptores semelhantes à leptina

INCRETINASGLP – 1 - EXENDINA – 4

LIRAGLUTIDE

NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS

LIRAGLUTIDE↓ Esvaziamento gástrico

Estimula secreção insulinaMelhora função da célula β

Suprime liberação glucagon

ANTAGONISTAS NPY

ANOREXÍGENOS - Epidemiologia

ANVISA – 2004 – Estado de São Paulo

Dietilpropiona e femproporex – uso 10x > mulheres que

em homens

Duração de uso = 24 meses – OMS = 3 meses

Um caso de um único médico = 7.678 prescrições / ano Um caso de um único médico = 7.678 prescrições / ano

(30/dia)

Notificações ilegíveis,

Numeração oficial repetida,

Datas incoerentes.

Emitidas por médicos sem registro no CRM-SP,

Emitidas por médicos já falecidos.

Relatório do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC) - 2010.

- Entre os dez maiores prescritores de sibutramina no país está um especialista em medicina do tráfego;

- Entre os dez que mais receitam anfepramona estão um ginecologista e um gastroenterologista.

- O maior prescritor do femproporex é um dermatologista. - Entre os dez maiores prescritores de mazindol há um pediatra.

Comercializadas em 2009 quase seis toneladas de anorexígenos no país (sibutramina - duas toneladas; anfepramona – três).

Sibutramina (dose média diária de 10 mg) - 186 milhões de doses – população brasileira.

Brasil - campeão mundial no consumo de anorexígenos (anfepramona, femproporex e mazindol) entre 2004 e 2006;

2010 – Quarta posição(Relatório da Junta Internacional de Fiscalização de

Entopecentes).

orexÍgenos e anorexÍgenos - afarp.org.br sem ocorrência de reações adversas mecanismos de...

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