of health plano brasileiro de vacinas anti …...o plano brasileiro de vacinas anti-hiv 2008-2012...

PLANO BRASILEIRO DE

VACINAS ANTI-HIV 2008-2012 PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO

BRAZILIAN HIV

VACCINE PLAN 2008-2012 RESEARCH, DEVELOPMENT AND INNOVATION

PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 2008-2012 PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO •

BRAZ

ILIA

N HI

V VAC

CINE

PLA

N 20

08-2

012 R

ESEA

RCH,

DEV

ELOP

MEN

T AND

INNO

VATI

ON

Secretaria deVigilância em Saúde

Ministérioda Saúde

Secretaria de Ciência,Tecnologia e Insumos Estratégicos

ANOS

97

88

53

34

15

02

7

ISBN

978

-85-

334-

1502

-7

National Secretaryfor Health Surveillance

Ministryof Health

Secretary of Science,Technology and Strategic Inputs

ANOS

97

88

53

34

15

02

7

ISBN 978-85-334-1502-7

PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 2008-2012 PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO

�SUMÁRIO EXECUTIVO

MINISTÉRIO DA SAÚDESecretaria de Vigilância em Saúde

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 2008-2012 PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO

Série B. Textos Básicos de Saúde

Série Programa Nacional; n. 10

Brasília, setembro 2008

© 2008 Ministério da Saúde.Todos os direitos reservados. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada à fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial.A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica.A coleção institucional do Ministério da Saúde pode ser acessada, na íntegra, na Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da Saúde: http://www.saude.gov.br/bvs

Série B. Textos Básicos de SaúdeSérie Programa Nacional; n. 10

Tiragem: 1.ª edição – 2008 – 3.500 exemplares

Produção, Distribuição e Informações

MINISTÉRIO DA SAÚDESecretaria de Vigilância em SaúdePrograma Nacional de DST e AidsAv. W3 Norte, SEPN 511 Bloco CCEP 70750-543 – Brasília, DFDisque Saúde / Pergunte aids: 0800 61 1997Home page: www.aids.gov.br

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos EstratégicosEsplanada dos Ministérios Bloco G Sala 805CEP 70058-900 – Brasília, DFTelefone: 61-3315-2839Home page: www.saude.gov.br

Responsáveis pela organização do conteúdo técnicoCristina de Albuquerque Possas - Assessora responsável - Unidade de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico Márcio de Sá - Assessor adjunto - Unidade de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico

Edição, projeto gráfico, capa e diagramação

Assessoria de Comunicação - ASCOM/AIDSAlexsandro de Brito AlmeidaAngela Gasperin MartinazzoDario NoletoKarla GentilLuciana de OliveiraMagda Fernanda de Souza SilvaMyllene Priscila Müller NunesTelma Tavares Richa e Sousa

Impresso no Brasil / Printed in Brazil

Ficha Catalográfica

Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilânica em Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos.

Plano brasileiro de vacinas anti-HIV 2008-2012 : pesquisa, desenvolvimento e inovação / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. – Brasília : Ministério da Saúde, 2008.

72p. – (Série B. Textos Básicos de Saúde) (Série Programa Nacional; n. 10)

ISBN 978-85-334-1502-7

1. Vacina anti-HIV. 2. HIV. 3. Prevenção. 4. Pesquisa. I. Título. II. Série.

CDU 614.47

Catalogação na fonte – Coordenação-Geral de Documentação e Informação – Editora MS – OS 2008/0720

Títulos para indexação:Em inglês: Anti-HIV Vaccine Brazilian Planning 2008-2012: research, development and innovationEm espanhol: Plan Brasileño de Vacunas Anti-VIH 2008-2012: investigación, desarrollo e innovación

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................. 09

LISTA DE TABELAS ........................................................................ 11

PREFÁCIO ...................................................................................... 13

APRESENTAÇÃO ............................................................................ 15

1 SUMÁRIO EXECUTIVO ............................................................... 17

2 HISTÓRICO DOS PLANOS BRASILEIROS DE VACINA ANTI-HIV ........................................................................................................ 192.1 Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV-1992 .......................................... 19

2.2 Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV-2000 .......................................... 20

2.3 Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV-2002 .......................................... 20

3 HISTÓRICO DA PARTICIPAÇÃO DA SOCIEDADE CIVIL ............ 23

4 INTRODUÇÃO ........................................................................... 25

5 A EPIDEMIA DE HIV/AIDS ........................................................ 27

6 A EXPERIÊNCIA BRASILEIRA DE ACESSO UNIVERSAL: PREVENÇÃO E TRATAMENTO ........................................................................ 296.1 Prevenção .............................................................................................. 29

6.2 Tratamento ........................................................................................... 30

7 O ESTADO ATUAL DE DESENVOLVIMENTO DE VACINAS ANTI-HIV ............................................................................................ 317.1 Cenário Mundial .................................................................................. 31

7.1.1 A Necessidade de uma vacina anti-HIV ...................................... 31

7.1.2 Requisitos para o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV .... 31

7.1.2.1 O componente epidemiológico .......................................... 31

7.1.2.2 O componente virológico ................................................... 32

7.1.2.3 O componente imunológico ............................................... 32

7.1.2.4 O componente clínico ......................................................... 33

7.1.2.5 O componente sócio-comportamental .............................. 36

7.1.2.6 O componente ético e regulatório ..................................... 36

7.1.2.7 O componente tecnológico ................................................ 37

7.1.3 Principais desafios para a obtenção de uma vacina anti-HIV eficaz ........................................................................................ 38

7.1.3.1 Variação genética do HIV .................................................... 38

7.1.3.2 Correlatos de proteção ....................................................... 39

7.1.3.3 Patogênese .......................................................................... 39

7.1.3.4 Modelos animais .................................................................. 39

7.1.3.5 Percepção quanto aos níveis aceitáveis de eficácia de vacinas candidatas ........................................................................... 40

7.1.3.6 Disponibilidade de pesquisadores no desenvolvimento de vacinas anti-HIV ........................................................... 40

7.1.3.7 Globalização da pesquisa .................................................... 40

7.1.3.8 Compartilhamento e coordenação dos dados e da tecnologia ...................................................................................................... 40

7.1.3.9 Disseminação da informação .............................................. 41

7.1.3.10 Envolvimento da sociedade civil ....................................... 41

7.1.3.11 Política e ética nas experimentações clínicas ................... 41

7.1.3.12 Financiamento e envolvimento do setor privado ........... 41

7.1.4 Produtos existentes candidatos a vacina anti-HIV ..................... 42

7.1.4.1 Vacina preventiva ................................................................ 42

7.1.4.2 Vacina terapêutica ............................................................... 45

7.2 Cenário Brasileiro ................................................................................ 46

7.2.1 A capacidade nacional atual para produção de imunobiológicos ........................................................................................................... 46

7.2.2 A capacidade nacional para pesquisa e desenvolvimento ........ 47

7.2.3 Ensaios clínicos: situação atual e perspectivas ........................... 47

7.2.4 Participação da sociedade civil na avaliação de produtos vacinais ........................................................................................................... 49

7.2.5 O atual arcabouço regulatório brasileiro: ética, regulação sanitária e biossegurança na pesquisa com vacinas anti-HIV ............... 49

7.2.5.1 Os Comitês de Ética em Pesquisa ........................................ 49

7.2.5.2 Regulação sanitária e biossegurança ................................. 50

7.2.6 Cenários de demanda e custo-efetividade de futuras vacinas anti-HIV ....................................................................................... 51

8 OBJETIVOS DO PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 2008-2012 .......................................................................................... 538.1 Objetivo geral ...................................................................................... 53

8.2 Objetivos específicos ........................................................................... 53

9 ESTRATÉGIAS PARA IMPLEMENTAÇÃO DO PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV ............................................................. 559.1 Estímulo à inovação ............................................................................ 56

9.2 Promoção do desenvolvimento tecnológico nacional ...................... 57

9.3 Incentivo à transferência de tecnologia ............................................ 57

9.4 Capacitação de recursos humanos ..................................................... 58

9.5 Criação e fortalecimento da infra-estrutura laboratorial ................. 58

9.6 Estruturação de centros de pesquisa clínica e coortes ..................... 59

9.7 Criação de redes nacionais de pesquisa para desenvolvimento e avaliação de produtos vacinais anti-HIV .................................. 59

9.8 Busca de fontes sustentáveis de financiamento à pesquisa ............ 60

9.9 Fortalecimento da parceria público-privada ..................................... 61

9.10 Apoio à participação da sociedade civil nos ensaios clínicos e na mobilização política ........................................................................ 61

9.10.1 Participação nos ensaios clínicos ............................................... 61

9.10.2 Participação na mobilização política ........................................ 62

9.11 Garantia de procedimentos éticos e articulação das instâncias de avaliação ética e regulatória ...................................................... 62

9.12 Acesso a futuras vacinas anti-HIV: viabilidade econômica e propriedade intelectual .................................................................. 63

10 CRONOGRAMA DO PLANO ..................................................... 65

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................... 67

REFERÊNCIAS ................................................................................ 69EQUIPE RESPONSÁVEL PELA ELABORAÇÃO DO PLANO ............ 71

� PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012 • PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃOMinistério da Saúde

�LISTA DE ABREVIATURAS

LISTA DE ABREVIATURASABIA - Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS

AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome

ANRS - Agence Nationale de Recherche sur le Sida et les hépatites virales

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BCG - Bacille Calmette-Guérin

BNDES - Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social

BPF - Boas Práticas de Fabricação

BPL - Boas Práticas de Laboratório

CAB-Community Advisory Board

CCAP - Comitê Comunitário de Acompanhamento de Pesquisa

CEP - Comitês de Ética em Pesquisa

CNAIDS - Comissão Nacional de Aids

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa

CRF - Circulating Recombinant Form

CRT-SP - Centro de Referência e Treinamento em DST/Aids-São Paulo

CTA - Centro de Testagem e Aconselhamento

CTL - Cytotoxic T Lymphocyte

CTNBio - Comissão Técnica Nacional de Biossegurança

DCs - Dendritic cells

DECIT - Departamento de Ciência e Tecnologia – SCTIE/MS

DNA - Deoxyribonucleic acid

DST - Doenças Sexualmente Transmissíveis

DTP - Difteria, tétano, pertusis

ENONG - Encontro Nacional de ONG/Aids

EUA - Estados Unidos da América

FAP - Fundação Estadual de Amparo à Pesquisa

FINEP - Financiadora de Estudos e Projetos

FIOCRUZ - Fundação Oswaldo Cruz

GALT - Gut-associated lymphoid tissue

GAPA - Grupo de Apoio a Prevenção à AIDS

10 PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012 • PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃOMinistério da Saúde

GFATM - Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria

Hib - Haemophilus influenzae tipo b

HIV - Human Imunodeficiency Virus

HVTN - HIV Vaccine Trials Network

IAVI - International AIDS Vaccine Initiative

IBAS - Índia, Brasil e África do Sul

IFPMA - Federação Internacional de Produtores Farmacêuticos e Associações

INPI - Instituto Nacional de Propriedade Intelectual

MHC - Major Histocompatibility Complex

MVA - Modified Vaccinia Ankara

NC - Nucleoproteína

NIH - National Institutes of Health

OMS - Organização Mundial da Saúde

ONG - Organização Não-Governamental

OPAS - Organização Pan-Americana da Saúde

OSC - Organização da Sociedade Civil

PI - Propriedade Intelectual

PID-Vac - Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas anti-HIV

PMA - Programa Mundial de AIDS

PN-DST/AIDS - Programa Nacional de DST e Aids

PNI - Programa Nacional de Imunizações

REBRAVAH - Rede Brasileira de Desenvolvimento e Ensaios de Vacinas anti-HIV

SAAVI - South African AIDS Vaccine Initiative

SAE - Serviço de Assistência Especializada

SCTIE - Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

SIV - Simian Immunodeficiency Virus

SUS - Sistema Único de Saúde

SVS - Secretaria de Vigilância em Saúde

TRIPS - Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights

UDI - Usuário de drogas intravenosas

UDV - Unidade de Desenvolvimento de Vacinas

EU - União Européia

UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais

UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro

UNAIDS - Joint United Nations Programme on HIV/AIDS

UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo

VOP - Vacina oral contra pólio

11

LISTA DE TABELASTabela 1. Tempo entre a identificação do agente etiológico de uma doença e

o registro de uma vacina profilática eficaz

Tabela 2. Aids no Brasil

Tabela 3. Produtos candidatos a vacina anti-HIV em ensaios clínicos

Tabela 4. Ensaios de vacina desenvolvidos no Brasil desde 2001

LISTA DE TABELAS

1�

PREFÁCIOO Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV 2008-2012 introduz elementos importantes

e novas contribuições em relação aos Planos anteriores e certamente constituirá, pela integração dos mecanismos de apoio nos diferentes níveis de governo, ferramenta decisiva para a política de Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde.

A parceria entre o Ministério da Saúde e as demais agências de fomento para o fortalecimento da pesquisa vacinal anti-HIV no País deverá basear-se nas estratégias estabelecidas neste Plano. Esse esforço possibilitará ao Brasil beneficiar-se de sua reconhecida excelência científica na área biomédica, contribuindo para o desenvolvimento e avaliação de novos candidatos à vacina anti-HIV.

Esta iniciativa, apoiada em redes colaborativas de pesquisas nacionais e internacionais, certamente resultará em conquistas importantes no combate à epidemia de HIV/aids.

MINISTRO DA SAÚDE

PREFÁCIO

15

APRESENTAÇÃOO Brasil se tornou referência no combate à aids a partir de sua política de acesso

universal ao tratamento anti-retroviral, organizada por um Programa eficiente, baseado na visão de política pública de seu Ministério da Saúde.

Entretanto, os avanços no conhecimento da infecção pelo HIV que ocorrem no cenário internacional evidenciam a necessidade de esforços governamentais mais abrangentes para ampliar o desenvolvimento de novos processos e produtos que viabilizem a profilaxia da infecção pelo HIV no País.

A versão do Plano Brasileiro de Vacina anti-HIV aqui apresentada tem, com esta perspectiva, o compromisso de implementar estratégias para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV a partir da pesquisa básica e do aprimoramento de centros de pesquisa clínica, apoiadas por estudos sócio-comportamentais e por uma visão ética da pesquisa.

Com esse objetivo, o Plano estabelece um Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas anti-HIV (PID-Vac), para o qual deverão convergir recursos nacionais e internacionais que garantirão as ações necessárias ao desenvolvimento e avaliação de novos produtos vacinais.

Esse Programa, além de possibilitar o necessário apoio à atividade científica nessa área, viabilizará a consolidação de plataformas tecnológicas para vacinas recombinantes, por meio do fortalecimento das parcerias público-privadas, criando as necessárias condições para futura produção e distribuição no País.

ALBERTO JOSÉ DA SILVA DUARTEPRESIDENTE DO COMITÊ TÉCNICO ASSESSOR DE VACINAS ANTI-HIV

APRESENTAÇÃO

17

1SUMÁRIO EXECUTIVO

O primeiro Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV foi elaborado pelo Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV, vinculado ao Programa Nacional de DST e Aids (PN-DST/AIDS) do Ministério da Saúde, e lançado em 1992 com o objetivo de viabilizar a participação brasileira no esforço mundial para desenvolvimento de vacinas anti-HIV.

Novos planos foram lançados em 1998 e 2002 com efetiva participação de representantes da comunidade científica e da sociedade civil nos Comitês Técnicos Assessores de Vacina anti-HIV, posteriormente constituídos pelo PN-DST/AIDS.

Esses Planos Nacionais de Vacinas anti-HIV desempenharam um papel significativo na política de ciência e tecnologia em saúde, estimulando o investimento de recursos, tanto técnicos quanto financeiros, nesse campo. Como resultado desse esforço, o Ministério da Saúde, por intermédio do PN-DST/AIDS, lançou em 2006 uma Chamada de Pesquisa específica para financiamento de projetos de pesquisa e desenvolvimento tecnológico em vacinas preventivas e terapêuticas anti-HIV.

Nesta nova versão (2008-2012), o Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV a partir da criação do Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas anti-HIV (PID-Vac), deverá propiciar maior integração da comunidade científica e tecnológica brasileira no esforço internacional e na estratégia global para o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV. Deverá também viabilizar a necessária inserção da pesquisa e desenvolvimento nesta área, na política tecnológica e industrial brasileira, envolvendo numa perspectiva multisetorial as demais agências de fomento à pesquisa nos diferentes níveis de governo.

Com essa visão, este Plano aponta para uma nova política de Estado que deverá assegurar, de forma sustentável e a longo prazo, o estímulo à inovação por meio do aumento expressivo do financiamento de projetos de pesquisa e desenvolvimento tecnológico, o incentivo à transferência de tecnologia, a realização de ensaios clínicos de vacinas anti-HIV, a capacitação de recursos humanos e o aperfeiçoamento do arcabouço ético e regulatório, além do apoio à estruturação de redes de pesquisa. Essa política necessitará do indispensável envolvimento e mobilização das organizações da sociedade civil.

SUMÁRIO EXECUTIVO

1� PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012 • PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃOMinistério da Saúde

No âmbito global, este Plano destaca a importância do fortalecimento da interlocução internacional do País com organismos como o Empreendimento Global por uma Vacina anti-HIV (Global HIV Vaccine Enterprise) e com agências governamentais, como os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos, a Agência Nacional Francesa de Pesquisa em Aids e Hepatites Virais (ANRS), a Organização Mundial da Saúde (OMS), além de outras organizações não-governamentais como a Iniciativa Internacional de Vacinas contra a Aids (IAVI), a Iniciativa Sul-Africana para a Vacina da Aids (SAAVI) e congêneres, bem como com a indústria.

Destaca também a importância do fortalecimento das iniciativas de cooperação Sul-Sul em vacinas anti-HIV, tais como o IBAS (Índia, Brasil e África do Sul), a Rede de Cooperação Tecnológica em HIV/Aids envolvendo Argentina, Brasil, China, Cuba, Nigéria, Rússia, Tailândia e Ucrânia, e do estímulo a redes regionais de pesquisa na América Latina e Caribe.

O desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficaz é possível e a próxima década será decisiva para o seu desenvolvimento, considerando-se o atual nível de investimento e o conhecimento acumulado nessa área, com importante impacto, especialmente nos países em desenvolvimento, inclusive no Brasil. Os eventuais insucessos de recentes ensaios com produtos vacinais não devem levar à redução de expectativas. Ao contrário, esses insucessos devem ser compreendidos como inerentes ao longo e complexo processo de construção do conhecimento científico e tecnológico para se chegar a vacinas eficazes, como indica a Tabela 1:

Tabela 1. Tempo entre a identificação do agente etiológico de uma doença e o registro de

uma vacina profilática eficaz

VacinaDescoberta do agente

etiológicoAno do licenciamento

da vacina nos EUA

Tempo até o licenciamento da vacina (em anos)

Malária 1893 (-) (-)

Febre Tifóide 1884 1989 105

Haemophilus influenzae 1889 1981 92

Pertussis 1906 1995 89

Pólio 1908 1955 47

Sarampo 1953 1963 10

Hepatite A 1973 1995 22

Hepatite B 1965 1980’s >15

HPV 1981 2006 25

HIV 1983 ??? ???

Fonte: Modificado de Heyward, Macqueen y Goldenthal (1998).

Este Plano poderá, portanto, contribuir para fortalecer a participação do Brasil no esforço global para descobrir, testar, produzir e propiciar acesso a vacinas anti-HIV a todos os que delas necessitem.

Essa colaboração internacional, associada às políticas de prevenção e tratamento universal, certamente permitirá salvar milhões de pessoas, com significativo impacto na qualidade de vida nos países em desenvolvimento.

1�

2 HISTÓRICO DOS PLANOS

BRASILEIROS DE VACINA ANTI-HIV Considerando-se que este é o IV Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV, apresenta-se

abaixo, breve histórico da elaboração e implantação dos Planos anteriores:

2.1 PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV - 1992 O processo de desenvolvimento pelo PN-DST/AIDS da primeira versão do Plano

Nacional de Vacinas anti-HIV foi iniciado em julho de 1991. Nessa data uma equipe da Unidade de Desenvolvimento de Vacinas (UDV) do Programa Mundial de AIDS (PMA) da Organização Mundial da Saúde (OMS) visitou o Brasil, reunindo-se com técnicos do Ministério da Saúde, com a coordenação do PN-DST/AIDS e com representantes de instituições científicas para discutir a viabilidade da participação brasileira no esforço mundial para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV. Após essa visita e baseado em critérios pré-determinados, o PMA/OMS selecionou o Brasil, além de três outros países (Ruanda, Tailândia e Uganda), entre 14 países em desenvolvimento avaliados, onde testes com vacinas candidatas anti-HIV poderiam ser inicialmente realizados.

Ficou então reconhecido o potencial científico e tecnológico das instituições brasileiras para o desenvolvimento de protocolos de pesquisa de vacinas anti-HIV, com a indispensável adesão aos princípios da ética em projetos de investigação que envolvam seres humanos.

Em julho de 1992, o Ministério da Saúde estabeleceu o Comitê Nacional de Vacinas Anti-HIV, vinculado ao PN-DST/AIDS. Em seguida, em reunião da Comissão Nacional de Aids com o PMA/OMS, ficou estabelecido que o Governo brasileiro definiria os critérios para o desenvolvimento e implementação de um ou mais centros para a avaliação de vacinas candidatas anti-HIV, com apoio logístico e financeiro da OMS, segundo padrões éticos e técnicos internacionalmente aceitos. Nessa visita foram ainda definidas as estratégias para o desenvolvimento do primeiro Plano Nacional de Vacinas Anti-HIV, o qual foi elaborado pelo Comitê Nacional de Vacinas e aprovado pelo Ministério da Saúde em agosto de 1992.

HISTÓRICO DOS PLANOS BRASILEIROS DE VACINA ANTI-HIV


Desde a implantação do Plano Nacional de Vacinas anti-HIV em 1992, foram realizadas diversas atividades relacionadas especificamente ao desenvolvimento de vacinas no país, que incluíram:

a) O estabelecimento da rede nacional de isolamento e caracterização de cepas de HIV circulantes no Brasil, sob a coordenação do Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz (FIOCRUZ, Salvador-BA) e o envolvimento de laboratórios de instituições em Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo, em colaboração com a Rede Internacional de Isolamento e Caracterização do HIV;

b) O estabelecimento de três centros nacionais de vacina anti-HIV (em Belo Horizonte, Rio de Janeiro e São Paulo);

c) O primeiro ensaio de Fase I/II para avaliar a segurança e imunogenicidade de vacina candidata anti-HIV utilizando peptídeo sintético semelhante à alça V3 da gp120 – realizado em 1995 e 1996 (UFMG e FIOCRUZ);

d) O estabelecimento e acompanhamento de coortes de homossexuais e bissexuais masculinos não infectados, para avaliar a incidência da infecção pelo HIV, visando a realização de estudos sócio-comportamentais e discussão de possível participação em futuros ensaios com outras vacinas candidatas anti-HIV. Quatro coortes foram estabelecidas a partir de 1994, sendo três delas financiadas pelo Ministério da Saúde e UNAIDS (nos já estabelecidos Centros de Vacinas anti-HIV em Belo Horizonte-UFMG, Rio de Janeiro-FIOCRUZ e São Paulo-Instituto de Saúde) e a quarta, também no Rio de Janeiro, financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA. Mais de 2.000 voluntários foram recrutados desde 1994.

2.2 PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV - 2000Uma nova edição do Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV foi elaborada pelo Comitê

Nacional de Vacinas, aprovada pelo Ministério da Saúde em 1999 e lançada em 2000. Nesse plano, definiu-se que os esforços deveriam ser combinados para impedir a maior disseminação da infecção pelo HIV; para dar continuidade aos trabalhos de prevenção, enfatizando a solidariedade e a não-discriminação; para prover tratamento contra o vírus e as infecções oportunistas; e para apoiar pesquisas com vacinas. Estabeleceu-se, ainda, que os testes de Fase I/II, realizados nos países de origem, deveriam, quando pertinente, ser aqui repetidos, considerando-se as condições específicas da população brasileira, tais como cepas virais não B e diferenças genéticas. Além disso, o Plano propunha divisão igualitária dos benefícios e dificuldades da pesquisa, devendo o Brasil ter acesso aos medicamentos, estratégias de prevenção, cuidados de saúde, vacinas e quaisquer outros benefícios resultantes dos estudos.

2.3 PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV - 2002Em 2002 foi aprovada a terceira versão do Plano Nacional de Vacinas Anti-HIV.

Essa nova edição manteve as linhas prioritárias do anterior e estabeleceu novas metas estratégicas, que incluiram:

a) incentivo à participação de pesquisadores brasileiros nos ensaios de fases I/II, fortalecendo os centros de vacinas já existentes e promovendo a criação de novos centros;

21

b) preparação de ensaios fase III com fortalecimento e ampliação de coortes existentes, melhoria de infra-estrutura e treinamento de pessoal;

c) estabelecimento de novas coortes de soroincidência em diferentes áreas e desenvolvimento de estudos de factibilidade, incluindo estimativa de incidência e usando algoritmos sorológicos;

d) identificação de laboratórios de referência para monitoramento imunológico e virológico de ensaios de vacinas;

e) implementação de acordos de transferência de tecnologia; f) definição de prioridades de pesquisa e desenvolvimento para uma agenda comum,

nas diversas áreas, com financiamento e colaboração de instituições de pesquisa estaduais e federais, UNAIDS, Banco Mundial e outras agências internacionais;

g) participação na elaboração de uma agenda internacional que garantisse futuro acesso aos produtos, com regimes de propriedade intelectual respeitando as condições específicas dos países em desenvolvimento;

h) estabelecimento de acordos de transferência de tecnologia, e; i) fortalecimento da capacidade local de produção.

Como resultado desse III Plano, foram implementadas as seguintes medidas, no quinqüênio 2002-2007:

a) significativa ampliação do financiamento, com o lançamento, em 2006, de Chamada Nacional de Pesquisa no valor de 4 milhões de dólares para seleção de projetos de pesquisa em vacinas preventivas e terapêuticas anti-HIV, com 13 projetos selecionados de instituições científicas brasileiras;

b) estruturação da Rede de Vacinas Terapêuticas anti-HIV, com os pesquisadores selecionados na referida Chamada de Pesquisa;

c) fortalecimento da cooperação internacional: parcerias do PN-DST/AIDS/MS com a OMS, em treinamentos técnicos e normalização; com a ANRS, em pesquisas conjuntas entre pesquisadores franceses e brasileiros, missões e estágios no exterior para pesquisadores em diversas áreas; com a IAVI, incluindo a assinatura de acordo de cooperação que levou à colaboração na avaliação de potenciais novos centros no Brasil, e à capacitação de ONG; e com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (rede HVTN), com disponibilização de reagentes para testes “detuned” e manutenção e capacitação de unidades nacionais que fazem parte de sua rede internacional de pesquisa;

d) fortalecimento da capacitação nacional em ensaios clínicos de candidatos vacinais, apoiando a participação de pesquisadores brasileiros em estudos multicêntricos internacionais;

e) identificação, pelo PN-DST/AIDS/MS, de unidades Públicas do SUS no sentido de desencadear atividades de caracterização epidemiológica e sócio-comportamental de populações em risco acrescido na região Sul, considerando a presença do sub-tipo C.

Foram também apoiadas iniciativas de cooperação Sul-sul em vacinas anti-HIV, tais como o IBAS (Índia, Brasil e África do Sul) e a Rede de Cooperação Tecnológica em HIV/Aids envolvendo Argentina, Brasil, China, Cuba, Nigéria, Rússia, Tailândia e Ucrânia, além de estímulo a redes regionais de pesquisa na América Latina e Caribe.

HISTÓRICO DOS PLANOS BRASILEIROS DE VACINA ANTI-HIV

2�

3 HISTÓRICO DA PARTICIPAÇÃO DA

SOCIEDADE CIVILDesde outubro de 1991, as organizações não-governamentais brasileiras

têm acompanhado as estratégias de vacinas anti-HIV, tanto nacional, quanto internacionalmente. Nesse mesmo ano, no V Encontro de Organizações Não-Governamentais/Aids (ONG/Aids) foram eleitas cinco ONG para fazer parte do Comitê. Essa foi a primeira representação nacional de ONG/Aids eleita no Brasil, tendo sido formada pelos Grupos de Apoio à Prevenção da Aids - GAPA da Bahia, de Minas Gerais, do Rio Grande do Sul, do Rio de Janeiro e de São Paulo, os quais passaram a ser eleitos a cada dois anos no Encontro Nacional de ONG/Aids - ENONG. A abordagem foi baseada no lema “excelência ética e científica e acesso”, para monitorizar os ensaios patrocinados com recursos externos. Isso também resultou em um maior envolvimento dessas Organizações, nas questões éticas e de acesso.

Nesse contexto, várias reuniões nacionais sobre vacinas anti-HIV foram organizadas desde então (1994, 1996, 1998), não só juntamente com o Encontro Nacional de Pessoas Vivendo com HIV/Aids, mas também no âmbito de seminários nacionais de treinamento (2000), Encontros da Região Sudeste (2002) e o 1º Encontro Latino-Americano de Vacinas Anti-HIV para a Comunidade (2001). Atualmente existem dois Comitês Assessores Comunitários – CAB, (Rio de Janeiro, 1999 e São Paulo, 2001) constituídos na estrutura das ONG/Aids. O primeiro Termo de Consentimento Livre e Informado para ensaios clínicos de vacinas foi discutido por 120 pessoas de ONG/Aids, em 1994.

O primeiro “Dossiê de Vacinas”, publicado pela Associação Brasileira Interdisciplinar de Aids - ABIA, pelo Grupo pela VIDDA - RJ e pelo Grupo pela VIDDA - SP, em abril de 1992, foi uma das primeiras publicações comunitárias sobre vacinas contra a Aids no mundo. As atividades desenvolvidas junto aos diversos órgãos federais e estaduais pelas ONG/Aids, por meio de seus representantes eleitos, garantiram a difusão das informações disponíveis para esse público.

HISTÓRICO DA PARTICIPAÇÃO DA SOCIEDADE CIVIL

25

4 INTRODUÇÃO

Avanços consideráveis ocorreram no cenário internacional e no Brasil desde a elaboração do último Plano Brasileiro de Vacina Anti-HIV, apresentado em 2002. Em um cenário político mais favorável e de significativo progresso científico, mais de 35 produtos com potencial vacinal vêm sendo testados em cerca de 23 países, em diferentes ensaios clínicos.

O Brasil tem-se envolvido nos estudos multicêntricos internacionais, que visam a vacinas preventivas anti-HIV. Simultaneamente, houve significativa ampliação do financiamento nessa área no País, exemplificada pela ampla Chamada Nacional de Pesquisa em Vacinas anti-HIV, lançada no final de 2006 pelo Programa Nacional de DST e Aids do Ministério da Saúde (PN-DST/AIDS/MS).

Esse novo Plano tem por objetivo, mediante a criação de um Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas anti-HIV (PID-Vac), além de fortalecer a participação do País nessa área, consolidar a capacidade científica e tecnológica nacional na pesquisa e no desenvolvimento de vacinas preventivas e terapêuticas anti-HIV.

Sabe-se, entretanto, que a implementação de um Plano de Vacinas anti-HIV no Brasil é uma tarefa complexa e que requer visão estratégica de longo prazo, apoiada por ações conjuntas das autoridades brasileiras nos diferentes níveis de governo e fundos nacionais e internacionais. Com isso será possível assegurar mecanismos sustentáveis de financiamento, compatíveis com os desafios impostos na atual conjuntura.

Os avanços alcançados até o momento foram estabelecidos em um cenário internacional de grande heterogeneidade social e econômica, impondo, assim, a necessidade de se garantir acesso às futuras vacinas anti-HIV a todos os que delas necessitarem.

No Brasil, o PN-DST/AIDS/MS, apoiado pela grande mobilização da sociedade civil e das pessoas vivendo com HIV/aids, implantou, com sucesso, a estratégia do acesso universal aos anti-retrovirais. Se essa política, de um lado, representou economia, para os sistemas de saúde, da ordem de dois bilhões de dólares entre 1996 e 2002, por outro lado, ainda impõe despesa governamental anual de 650 milhões de dólares somente com a aquisição de medicamentos anti-retrovirais.

INTRODUÇÃO


Com o desenvolvimento de vacinas anti-HIV será possível atingir economia de recursos ainda maior para o País. Será necessário, portanto, realizar, nas próximas décadas, intenso e contínuo esforço no sentido da inovação na busca por produtos vacinais preventivos e terapêuticos, exigindo expressiva ampliação do financiamento para pesquisa, desenvolvimento tecnológico e planejamento de longo prazo. Tais medidas deverão ser apoiadas pela estruturação de redes colaborativas de pesquisa e subsidiadas por parceria público-privada.

Esse esforço conjunto deverá ser coordenado pelo PN-DST/AIDS e pela Secretaria de Vigilância em Saúde, em parceria com a Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos - SCTIE do Ministério da Saúde, e apoiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq, pela Financiadora de Estudos e Projetos - FINEP, pelas Fundações Estaduais de Amparo à Pesquisa - FAP e pelo Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social – BNDES.

27

5A EPIDEMIA DE HIV/AIDS

Até o final de 2007, 33,2 milhões de casos de aids e 2,1 milhões de mortes entre pessoas com aids tinham sido relatados à OMS (JOINT UNITED NATIONS PROGRAMME ON HIV/AIDS; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2007a). Aproximadamente 15,4 milhões desses casos ocorreram em mulheres e cerca de 68% (22,5 milhões) de todas as pessoas infectadas com o HIV estavam vivendo na África Sub-Saariana.

No Brasil, os primeiros casos de aids foram descritos no início dos anos 80, em grupos sociais com perfil semelhante aos dos EUA. Após um início com baixa incidência, a epidemia tornou-se explosiva em alguns grupos de alta vulnerabilidade, especialmente em homens que faziam sexo com homens sem preservativo e em usuários de drogas injetáveis, que compartilhavam seringas.

Progressivamente, a infecção passou a ocorrer em situações originalmente consideradas de baixa vulnerabilidade, verificando-se que, atualmente, a transmissão heterossexual representa percentual significativo das novas infecções pelo HIV.

A transmissão por transfusão sangüínea, que ocorreu intensamente no início da epidemia, especialmente entre hemofílicos, encontra-se sob controle. A transmissão perinatal tem igualmente decrescido, após a introdução de medidas de controle que incluem a realização de exame sorológico anti-HIV na gestação e o tratamento com anti-retrovirais das gestantes infectadas.

A incidência de aids apresentou tendência ascendente nos primeiros anos da década de 1980, até 1998, quando passou a ocorrer redução considerável na velocidade de seu crescimento.

Ao mesmo tempo, o número de óbitos também crescia continuamente, desde 1980, atingindo o pico em 1995, quando foram registradas 15.156 mortes (taxa de mortalidade de 9,7/100.000 habitantes). A partir de 1996, e principalmente em 1997, o Programa Nacional de DST e Aids introduziu o tratamento anti-retroviral com múltiplas drogas, garantindo o acesso aos pacientes elegíveis. Desde então, a mortalidade caiu e se estabilizou, entre 2000 e 2003, com taxas em torno de 6,3 - 6,4/100.000, chegando a 6,0/100.000 habitantes em 2005 e 5,1/100.000 habitantes em 2006.

A EPIDEMIA DE HIV/AIDS


Apesar da melhoria desses indicadores, a aids ainda persiste como importante desafio de saúde pública. Dos 474.273 casos notificados de aids até junho de 2007, 61% (289.074 casos) concentravam-se na Região Sudeste, 18,8% (89.250 casos) na Região Sul, 11,2% (53.089 casos) na Região Nordeste, 5,6% (26.757 casos) na Região Centro-Oeste e 3,4% (16.103 casos) na Região Norte. A epidemia deixou de se concentrar em grandes centros urbanos, observando-se que, até junho de 2006, 83% dos municípios brasileiros tinham pelo menos um caso de aids notificado. A razão de sexo entre homem: mulher caiu de 15.1, em 1986, para 1.7, em 2007 (Tabela 2).

Tabela 2. Aids no Brasil

Casos notificados de aids acumulados desde 1980 474.273

Razão homem:mulher (2007) 1,7

Casos de aids por principais categorias de vulnerabilidade em homens com 13 anos de idade ou mais (2007)

Homens que fazem sexo com homens 17,1%

Bissexuais 8,7%

Heterossexuais 46,1%

Usuários de drogas injetáveis 10,1%

Casos de aids por principais categorias de vulnerabilidade em mulheres com 13 anos de idade ou mais (2007)

Heterossexuais 94,9%

Usuárias de drogas injetáveis 4,2%

Fonte: Boletim Epidemiológico de Aids (2007).

Esse cenário epidemiológico exige, por sua complexidade e heterogeneidade, significativa ampliação de investimentos e novas estratégias preventivas, incluindo o desenvolvimento de vacinas anti-HIV.

2�

6A EXPERIÊNCIA BRASILEIRA DE

ACESSO UNIVERSAL: PREVENÇÃO E TRATAMENTO

6.1 PREVENÇÃO As ações de prevenção das DST/HIV/aids no Brasil, coordenadas pelo PN-DST/AIDS,

são orientadas epidemiologicamente e adequadas às mudanças do perfil da epidemia.

Elas estão, além disso, apoiadas na formulação de políticas e medidas que asseguram o respeito aos Direitos Humanos, considerando as diferentes vulnerabilidades individuais, sociais e institucionais, visando, com isso, contribuir para a melhoria da qualidade de vida das pessoas vivendo com HIV e aids.

O campo de atuação da prevenção requer a articulação entre as ações de promoção da saúde, de prevenção da infecção e de tratamento anti-retroviral, relacionadas às atividades de educação em saúde, às campanhas informativas através da mídia e às intervenções que visam mudanças de práticas de risco.

Essas estratégias preventivas são implementadas por serviços, tais como os Centros de Testagem e Aconselhamento - CTA e os Serviços de Assistência Especializada – SAE.

Assessorado pela Comissão Nacional de Aids-CNAIDS, o PN-DST/AIDS orienta-se pelas seguintes linhas estratégicas:

• Ações de promoção à saúde e prevenção das DST/HIV/aids, informando, esclarecendo e atuando em relação à transmissão, prevenção, diagnóstico e tratamento da infecção do HIV/aids e outras DST.

• Estabelecimento de modelos de intervenção, que considerem as peculiaridades dos diversos grupos populacionais. Essa estratégia visa estudos sócio-comportamentais, educação por pares e trabalho de campo, buscando mudanças de práticas, atitudes, valores e crenças em relação às DST/HIV/aids.

• Fortalecimento de redes sociais, com o objetivo de assegurar suporte às ações de prevenção e promoção da saúde.

A EXPERIÊNCIA BRASILEIRA DE ACESSO UNIVERSAL: PREVENÇÃO E TRATAMENTO

�0 PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012 • PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃOMinistério da Saúde

• Estabelecimento de parcerias com organizações não-governamentais - ONG, associações comunitárias e sindicatos e associações de classe, ampliando as ações de prevenção.

• Criação de mecanismos institucionais que viabilizem atividades conjuntas com as agências governamentais, nos níveis federal, estadual e municipal, e ampliem a participação do setor empresarial e de outros agentes sociais na luta contra a aids;

• Promoção do acesso a insumos de prevenção, como preservativos masculinos e femininos, gel lubrificante, kit para redução de danos, com distribuição de seringas descartáveis.

• Formação de recursos humanos para atuação no campo das DST e do HIV/aids, por meio da articulação com a rede de serviços do Sistema Único de Saúde - SUS.

• Distribuição de medicamentos anti-retrovirais, o que contribui para a diminuição da transmissão da infecção.

6.2 TRATAMENTO A política governamental brasileira, que garante o acesso universal e gratuito aos

medicamentos anti-retrovirais a todos os que deles necessitem, vem recebendo, desde a sua implementação, o apoio e o reconhecimento da sociedade brasileira e da comunidade internacional.

Esses avanços e conquistas foram possíveis com o apoio da comunidade científica, por meio do Consenso Terapêutico, e com o constante diálogo e parceria com as organizações da sociedade civil.

Essa política tem-se orientado pelos princípios da assistência integral aos pacientes e pelo respeito aos direitos humanos e à sua dignidade, alcançados por meio de ações de prevenção, campanhas, e educação permanente dos profissionais de saúde, o que proporcionou uma drástica queda na morbi-mortalidade (70% entre 1996 e 2002).

Essa abordagem, que demonstrou a capacidade de articulação governamental ante a epidemia, contrariou boa parte da comunidade internacional, que acreditava que o Brasil não seria capaz de sustentar essa estratégia, o que comprometeria seriamente a evolução clínica dos portadores do HIV/aids, com a inevitável interrupção e conseqüente aumento da resistência viral. De fato, em 2002, o número estimado de pessoas vivendo com HIV/aids no Brasil era de 600 mil, o que representava metade do previsto pelo Banco Mundial para aquele ano, confirmando o sucesso dessa política governamental.

A continuidade da política de acesso universal deverá se apoiar nos instrumentos legais previstos na legislação brasileira e nos acordos internacionais como o Acordo sobre Aspectos dos Direitos de Propriedade Intelectual Relacionados ao Comércio - TRIPS (Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights) e a Declaração de Doha, evitando, assim, a subordinação do tratamento anti-retroviral aos interesses mercantis.

O sucesso dessa experiência revela a capacidade de articulação governamental brasileira no enfrentamento de desafios relacionados à saúde pública. Dessa forma, o Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV deverá orientar-se pela mesma visão estratégica, priorizando o fortalecimento da capacidade nacional no campo da prevenção da infecção pelo HIV.

�1

7 O ESTADO ATUAL DE

DESENVOLVIMENTO DE VACINAS ANTI-HIV

7.1 CENÁRIO MUNDIAL7.1.1 A necessidade de uma vacina anti-HIV

Considerando a proporção que a infecção pelo HIV assumiu no mundo, e suas conseqüências, não resta dúvida de que o controle e possível erradicação da mesma exigem o desenvolvimento e a implantação de uma vacina. O grande desafio que se apresenta para o Brasil é que este Plano Nacional de Vacinas anti-HIV esteja associado aos esforços internacionais de pesquisa nessa área, garantindo à população brasileira o futuro acesso a esse recurso e gerando ao mesmo tempo condições para o fortalecimento da capacidade científica e tecnológica nacionais.

7.1.2 Requisitos para o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV

7.1.2.1 O componente epidemiológico

O componente epidemiológico é essencial para justificar o desenvolvimento de uma vacina e para estudos e pesquisas com vacinas anti-HIV. O principal desafio é a preparação e implantação de estudos de coortes para identificar populações com maior risco de infecção pelo HIV. Mediante esses estudos, devem ser determinados, entre outros aspectos, a prevalência e incidência da infecção pelo HIV, o seu perfil de morbidade, a potencial disposição do voluntário em participar de estudos, bem como o seu perfil comportamental e as práticas sexuais. Os dados obtidos em estudos de coortes são fundamentais para o planejamento adequado de futuros estudos de eficácia de vacinas anti-HIV.

O ESTADO ATUAL DE DESENVOLVIMENTO DE VACINAS ANTI-HIV


7.1.2.2 O componente virológico

O HIV-1 foi classificado em 3 grupos (M, N e O), 9 subtipos, 2 subsubtipos e 43 formas recombinantes circulantes (CRF). No Brasil, predomina o subtipo B do HIV-1, seguido dos subtipos F e C, este principalmente na região Sul do País.

A existência de um grande número de subtipos, formas recombinantes únicas e outras variantes virais poderá ter impacto na escolha dos compostos a serem utilizados no desenvolvimento e ensaios clínicos com vacinas. A distribuição desses subtipos é variável, com o subtipo C, contribuindo para mais de 50% dos casos de aids no mundo. Essa diversidade do HIV-1 exige a manutenção de programas mundiais de vigilância, em apoio ao desenvolvimento e a testagem de produtos vacinais. Entre as questões científicas que permanecem prioritárias está a necessidade de se produzir uma vacina que seja capaz de proteger contra diversos subtipos prevalentes na população.

O genoma do HIV-1 contém 3 gens estruturais (gag, pol, e env) além de 6 gens regulatórios (vif, vpr, rev, tat, vpu e nef). O gen gag codifica as proteínas da matriz (p17), capsídeo (p24) e nucleoproteína (NC). O gen pol codifica para as enzimas virais (protease, transcriptase reversa e integrase), responsáveis pela replicação do virus nas células infectadas. O gen env contém a informação genética para a gp160, que é processada nas proteínas de envelope (gp120 e gp41). Algumas dessas proteínas expressas têm sido alvo de pesquisas com vacinas anti-HIV ao longo desses 25 anos de pesquisa.

7.1.2.3 O componente imunológico

Considerando o conceito básico e histórico da primeira vacina descoberta por K. Jenner contra a varíola no ano de 1776 até os dias de hoje, a função de uma vacina é a indução de memória imunológica que garanta a eficácia da resposta imune diante de um evento infeccioso.

Estratégias convencionais de vacinação na história da medicina, tais como a utilização de vírus inativado/atenuado, imunização passiva com anticorpos e proteínas recombinantes, mostraram-se eficazes contra agentes tais como a varíola, pólio, sarampo, raiva e a hepatite B. Contudo, essas mesmas estratégias não se mostraram efetivas na proteção contra o HIV-1 em modelos animais, nem em ensaios clínicos com humanos.

Um dos maiores desafios encontrados para o combate à infecção pelo HIV reside no tropismo desse agente infeccioso: o HIV infecta células expressando receptores CD4, que exercem papel fundamental na resposta imunológica, como os linfócitos T auxiliadores (ou “helper”) e também os monócitos , macrófagos e células dendríticas. Nesse aspecto, o HIV comporta-se como um “novo gene humano”, na sua forma proviral, incorporando-se ao genoma da célula infectada. Essas células, ao serem estimuladas para responder contra um agente infeccioso, acabam por induzir a expressão e proliferação do próprio HIV, destruindo as células CD4, com conseqüente dano ao sistema imunológico.

Sabe-se que a maioria dos indivíduos acometidos pela infecção é capaz de estabelecer resposta imune efetiva durante alguns anos, com controle parcial da carga viral, produção de anticorpos neutralizantes e vigorosa resposta imune celular mediada por linfócitos T CD4+ e T CD8+ frente a diversas porções das proteínas do HIV (epítopos). Essa resposta vai desaparecendo com o tempo, tanto em função da alta taxa de replicação e diversidade

��

viral, que atuam como mecanismos altamente potentes de escape da resposta imune, como pela própria limitacão numérica e funcional das células envolvidas nessa resposta.

Os anticorpos neutralizantes, embora importantes na resposta à infecção natural, não conferem proteção total e vários ciclos de re-infecção podem ser observados durante toda a vida do paciente soropositivo. Por outro lado, a resposta celular parece ter papel mais relevante no controle da infecção. A importância das células T citotóxicas (CTL) na resposta ao HIV foi identificada em estudos “in vitro”, e em macacos infectados por SIVmac, nos quais observou-se evolução mais rápida para aids quando essas células foram depletadas. Mais recentemente, tem-se valorizado também o papel da imunidade inata no controle da infecção pelo HIV.

O estímulo à produção de anticorpos neutralizantes é uma das maiores lacunas científicas para o desenvolvimento de uma vacina contra a aids, uma vez que praticamente todos os produtos atualmente em teste se concentram em estimular a imunidade celular. Preferencialmente, um produto vacinal deveria ser capaz de produzir repostas humorais e celulares combinadas para oferecer proteção mais ampla contra o HIV.

Ainda de importância é o reconhecimento da replicação maciça do HIV no tecido linfóide intestinal (GALT), com depleção da população de linfócitos T CD4+ de memória na fase aguda da infecção, o que reforça o papel da imunidade de mucosa na infecção pelo HIV.

Portanto, qualquer vacina anti-HIV, para ser eficiente, deve induzir adequada imunidade de mucosa, visando evitar a transmissão sexual do vírus e impedir a disseminação no GALT. Isso deverá estar associado a uma competente resposta imune sistêmica, seja essa resposta celular (células TCD8+/CTL, células T CD4+) e/ou humoral (indução de anticorpos neutralizantes eficientes), impedindo outros modos de transmissão.

Outra área de pesquisa é a identificação de indivíduos infectados pelo HIV que não desenvolvem aids, denominados “não progressores por longo tempo” (long-term non-progressors). Dentre estes, os denominados “controladores de elite” (elite controllers), são capazes de manter a carga viral indetectável, com limitada taxa de replicação viral e manutenção de resposta imune robusta ao longo do tempo. Há, ainda, exemplos de populações resistentes à infecção pelo HIV (ex: profissionais do sexo no Quênia, casais soro-discordantes e crianças soronegativas de mães infectadas). A compreensão da resposta imunológica anti-HIV desses indivíduos poderá ajudar a identificar os mecanismos de proteção envolvidos no controle da replicação viral, relevantes para o desenho de novas estratégias vacinais.

7.1.2.4 O componente clínico

Pesquisas com insumos relacionados ao desenvolvimento de vacinas pressupõem uma observação cuidadosa, em estudos de longo prazo com coortes de voluntários, com adequada documentação dessa evolução. No que se refere às vacinas anti-HIV, a observação de ocorrência de infecção, ou de infecção com modulação de patogênese tem claras implicações adicionais às de um estudo clínico usual.



Em relação ao desenvolvimento de vacinas, os estudos são divididos em fases pré-clínica e ensaios clínicos.

Fase pré-clínica: avalia-se a segurança e a imunogenicidade do produto vacinal em estudos com animais. Essa fase deve sempre anteceder os testes clínicos em seres humanos.

Fases clínicas: os estudos clínicos determinarão a segurança, a imunogenicidade e, eventualmente, a eficácia do produto em teste.

Três fases são obrigatórias para que uma vacina (assim como todo e qualquer medicamento destinado aos seres humanos) seja licenciada pelas autoridades competentes:

• Fase I:

Estudos iniciais de segurança (inocuidade) e imunogenicidade em número limitado de voluntários (10 a 30 pessoas). Esses estudos envolvem geralmente adultos sadios com baixo risco para a infecção pelo HIV, por períodos que variam entre 6 meses a um ano.

• Fase II:

Continuação dos estudos de segurança e imunogenicidade, em um número maior de voluntários (em torno de 200 pessoas). Avalia-se a capacidade do produto em teste de estimular determinadas respostas imunológicas que podem ser indicativas de uma possível proteção. Testam-se doses e esquemas diversos, assim como diferentes adjuvantes. Essa fase pode durar de 6 meses a dois anos. Estudos de Fase II podem ter um número maior de voluntários, visando a obtenção de mais dados sobre segurança e potencial eficácia, o que caracteriza esses estudos como de Fase IIb.

• Fase III:

Nessa terceira e última fase antes do possível licenciamento do produto vacinal em teste para comercialização, a sua eficácia é testada em um grande número de voluntários (milhares de pessoas). Quanto menor for a incidência da infecção e/ou quanto menor for a eficácia esperada do produto vacinal, maior será o número de voluntários necessário. A eficácia é medida comparando-se a taxa de infecção das pessoas que recebem o produto com a taxa daquelas que receberam o placebo. Esses estudos duram, geralmente, de 3 a 5 anos.

Um nível alto de eficácia na Fase III não garante, necessariamente, a efetividade no controle da epidemia, o que deve ser avaliado em condições de funcionamento normal do Sistema de Saúde, já que este é diferente das condições especiais em que se desenvolvem os ensaios de eficácia (Fase III), quando se selecionam voluntários que recebem o produto vacinal ou o placebo sob condições cuidadosamente controladas. O impacto real da vacina é determinado em estudos pós-avaliação de eficácia (também denominados ensaios de fase IV), que medem o efeito do produto sobre uma base populacional. Dessa forma, é necessário, nessa fase, levar em consideração uma série de questões relacionadas com a introdução e implantação da vacina, como o percentual de indivíduos imunizados, que está relacionado com o preço dos produtos e o nível de organização dos serviços de saúde.

�5

Estimativas da população não infectada, bem como da incidência da infecção, são elementos essenciais para a seleção de um centro adequado e para estimar o tamanho necessário da amostra da população para realizar estudos com poder estatístico apropriado em protocolos de avaliação de eficácia capazes de distinguir entre os grupos vacinado e placebo.

Além disso, os ensaios clínicos orientam-se pelos seguintes princípios e procedimentos:

1. Composição das equipes: a equipe de pesquisa inclui, além do pesquisador principal, médicos, equipe de enfermagem, epidemiologistas, cientistas sociais, psicólogos, pessoal responsável por aconselhamento, patologistas clínicos, farmacêuticos, digitadores, gerentes de banco de dados e bioestatísticos.

2. Seleção e treinamento: a seleção e o treinamento apropriados do pessoal de pesquisa são cruciais. A seleção considera: experiência, motivação, interesse e dedicação dos candidatos. O treinamento para a equipe de pesquisa é direcionado para a ética, boas práticas clínicas, metodologia de pesquisa, gestão de bancos de dados e controle de qualidade.

3. Infra-estrutura: os serviços envolvidos nos ensaios clínicos requerem instalações e equipamentos adequados. A planta física abrange: áreas para atividades de enfermagem, gerenciamento de dados, armazenamento de registros do estudo e de materiais, farmácia com condições adequadas de armazenamento das vacinas, laboratórios para análises clínicas e imunológicas. Esses laboratórios visam a avaliação de parâmetros biológicos anormais nos potenciais voluntários antes do seu envolvimento na pesquisa, o acompanhamento da evolução desses parâmetros, bem como a resposta imunológica à vacina nos indivíduos incluídos em estudos.

4. Testes clínicos: os testes de Fase I/II (segurança e imunogenicidade) e de Fase III (eficácia), com produtos candidatos a vacinas anti-HIV, requerem “Boas Práticas Clínicas”, incluindo o monitoramento rigoroso dos efeitos colaterais. Estes testes requerem o fácil acesso aos resultados clínicos e laboratoriais de todos os voluntários envolvidos, bem como o acesso a serviços médicos e laboratoriais especializados, objetivando a solução de eventuais complicações médicas desenvolvidas pelos voluntários.

5. Aspectos éticos: este tópico, abordado em outro item deste Plano, estabelece diretrizes adequadas quanto aos procedimentos éticos nos ensaios, que devem ser rigorosamente cumpridas, de acordo com a legislação nacional e as diretrizes internacionais. É recomendado o estabelecimento de Comitês Comunitários de Acompanhamento de Pesquisa (CCAP).

6. Orçamentos: as fontes de financiamento devem prever condições que garantam o adequado desenvolvimento e conclusão do projeto, inclusive condições de acomodações, equipes de referência, alimentação e custos de transporte de voluntários. É essencial o investimento ao longo de vários anos para permitir a capacitação e manutenção das equipes durante a preparação e a realização de ensaios clínicos, bem como no intervalo entre projetos, para evitar colocar em risco a sustentabilidade do centro de pesquisa.



7.1.2.5 O componente sócio-comportamental

O componente sócio-comportamental na pesquisa de vacinas preventivas e terapêuticas anti-HIV deverá contemplar estudos que considerem comportamentos, atitudes e práticas relacionados às diferentes vulnerabilidades individuais e sociais ao HIV/aids.

Deverão também ser identificadas as redes sociais de suporte aos grupos envolvidos nos ensaios clínicos realizados, contemplando o desenvolvimento de parcerias com organizações não-governamentais (ONG), associações comunitárias, sindicatos e associações de classe.

Finalmente, o componente comportamental refere-se às condições que possibilitam o envolvimento da sociedade com relação a todas as fases da pesquisa, produção e distribuição de vacinas, destacando-se questões como financiamento e envolvimento de populações vulneráveis nos ensaios com vacinas.

A percepção pública com relação às vacinas anti-HIV é crucial para o sucesso das políticas implementadas, o que requer esforços no campo da educação, assegurando o necessário compromisso com uma política de direitos humanos.

7.1.2.6 O componente ético e regulatório

A infecção pelo HIV/aids possui características únicas que irão afetar o equilíbrio entre o risco e o benefício em participar de atividades do desenvolvimento de uma vacina contra o HIV.

Os indivíduos precisam ter os seus direitos protegidos e seu bem-estar promovido nesse contexto, bem como ter satisfeitas as suas necessidades para uma participação plena e igualitária. A discriminação das pessoas que vivem com HIV/aids pode estender-se aos voluntários que participam em ensaios clínicos de vacinas contra o HIV. Isso pode ser conseqüência de vários fatores, incluindo a percepção da família, parceiro(a) e da comunidade, de que a pessoa que participa desses ensaios esteja em risco de infecção pelo vírus, além do fato de que alguns componentes dessas vacinas irão promover uma resposta imune que pode resultar em testes sorológicos falso-positivos. Assim, estratégias devem ser adotadas para distinguir a verdadeira infecção da soroconversão induzida pela vacina.

Propostas de protocolos para investigação de vacinas contra o HIV devem ser revistas pelos comitês ético-científicos locais. Esse processo garantirá que a pesquisa proposta seja analisada por indivíduos que estejam familiarizados com as condições prevalentes na potencial população do estudo.

Processos regulatórios bem definidos, transparentes e coerentes são indispensáveis não só para assegurar a qualidade dos projetos que visam o desenvolvimento de vacinas anti-HIV, mas também para possibilitar a harmonização dos procedimentos, sem duplicação e com menor tempo para a aprovação.

Uma série de normas devem ser cumpridas para que o processo de avaliação dos candidatos a vacina seja considerado ético:

1. Todos os produtos candidatos a vacinas anti-HIV/aids, para serem testados em seres humanos, devem, inicialmente, ser produzidos de acordo com as boas práticas de

�7

fabricação, e ser aprovados em estudos de toxicidade, segurança e imunogenicidade em modelos animais apropriados. Normas internacionais devem ser contempladas para a realização de ensaios em humanos. Nesse sentido, o estudo deverá se adequar às legislações e resoluções pertinentes das agências regulatórias de cada país.

2. A pesquisa clínica com vacinas anti-HIV envolve estudos de Fase I (segurança), de Fase II (segurança/imunogenicidade) ou de Fase III (eficácia). Se o estudo proposto for de segurança ou de imunogenicidade, o protocolo do estudo deve também incluir um plano para futuros estudos de eficácia.

3. Devem ser estabelecidos, antes do início do estudo, os marcadores a serem utilizados para distinguir entre a infecção natural pelo HIV e a resposta imune ao produto vacinal em teste.

4. Nos casos em que o produto candidato estiver sendo desenvolvido no exterior e testado no Brasil, deve ser incentivada a efetiva participação de pesquisadores brasileiros em todas as etapas do estudo.

5. As pesquisas visando a avaliar a segurança, a imunogenicidade e a eficácia de candidatos a vacinas anti-HIV deverão ser amplamente divulgadas. Essa divulgação facilitará a discussão dos aspectos éticos e científicos do projeto entre os pesquisadores e a sociedade civil, com transparência e visibilidade.

6. Os Comitês Comunitários de Acompanhamento de Pesquisa devem ser constituídos para acompanhar as diferentes etapas do ensaio clínico com vacinas anti-HIV.

7. O(s) patrocinador(es) deverá(ão) garantir às instituições envolvidas nos estudos de vacinas anti-HIV as condições para o efetivo desenvolvimento do projeto, incluindo treinamento de pessoal, apoio logístico e infra-estrutura.

7.1.2.7 O componente tecnológico

O desenvolvimento de vacinas anti-HIV requer a criação de plataformas tecnológicas específicas para essas vacinas, baseadas em novas tecnologias de engenharia genética, o que constitui um desafio importante para países em desenvolvimento como o Brasil. Esse desafio impõe a construção de capacidade científica, tecnológica, gerencial e industrial nacional, pública e/ou privada.

As plataformas tecnológicas para vacinas anti-HIV incluem a expressão em células eucarióticas animais (células de vertebrados, leveduras, insetos) e a expressão em plantas não-transgênicas, por meio de vírus vegetais não infecciosos e vetores virais. Será necessário, ainda, pesquisar novos adjuvantes para formulação de vacinas contra o HIV.

Para tanto, deverão ser fortalecidos os estudos básicos de mecanismos imunológicos (humoral, celular, mucoso, sistêmico) envolvidos na infecção humana pelo HIV e melhorar a definição de proteínas, epítopos ou epítopos “string” para serem expressos nos diferentes sistemas.

Para a produção de lotes experimentais de uso clínico, os projetos, nessa etapa, devem atender às normas de Boas Práticas de Laboratório/BPL e Boas Práticas de Fabricação/BPF. As equipes devem ter conhecimento específico para operar em condições de Boas Práticas e as instalações laboratoriais e equipamentos devem ser validados. Os Procedimentos Operacionais Padrão, protocolos e documentação devem ser preparados para submissão e aprovação pelos Comitês de Ética e Regulação.


�� PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012 • PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃOMinistério da Saúde

7.1.3 Principais desafios para a obtenção de uma vacina anti-HIV eficaz

O principal objetivo de uma vacina profilática anti-HIV é prevenir a integração do genoma viral na célula humana e, assim, evitar o estabelecimento de uma infecção persistente, que ocorre dentro dos primeiros sete a dez dias após a exposição. Essa curta janela de oportunidade cria um desafio para otimizar a magnitude, a durabilidade e a localização da resposta imune induzida por uma vacina. Esses estágios iniciais de contato com o vírus parecem ter participação crítica da imunidade de mucosa que pode, assim, ser crucial na prevenção da infecção pelo HIV.

Apesar do enorme progresso científico obtido em mais de duas décadas de pesquisa, ainda não se dispõe de uma vacina capaz de eliminar, ou mesmo controlar a epidemia. Isso significa que a obtenção de uma vacina profilática efetiva permanece um grande desafio para os pesquisadores e para as autoridades sanitárias de todo mundo.

Ao longo do período citado, várias formulações antigênicas têm sido testadas em modelos animais e primatas não-humanos, e muitas destas já foram avaliadas em ensaios clínicos. Entretanto, até dezembro de 2007, as formulações testadas em humanos não se mostraram eficazes, apesar da imunogenicidade por estas alcançada.

Por outro lado, o desenho de uma formulação única de uma vacina anti-HIV efetiva, para uso em todo o mundo, parece improvável de ser implementado. Isso porque o vírus está em constante modificação e adaptação para se evadir à resposta imunológica e, dessa forma, preservar efetiva replicação.

Vale enfatizar que nenhum dos candidatos à vacina anti-HIV, no momento sob avaliação clínica, tem sido capaz de neutralizar o amplo espectro dos isolados virais circulantes. Portanto, é esperado que uma formulação vacinal bem sucedida também precise ser submetida a uma constante adaptação ao longo do tempo.

Do acima exposto, fica claro que há necessidade premente de esforço conjunto de vários grupos de pesquisadores em torno de pontos que carecem de esclarecimento.

7.1.3.1 Variação genética do HIV

Um dos principais desafios para o desenvolvimento e a eficácia de uma vacina efetiva contra o HIV é o fato de esse vírus apresentar alta taxa replicativa e de mutação. Para uma completa avaliação da eficiência de uma estratégia de imunização humana anti-HIV, é fundamental o acompanhamento das pessoas participantes e a genotipagem do HIV circulante, com o objetivo de verificar possíveis mutações por pressão seletiva, a tempo de se realizar, quando necessário, intervenções terapêuticas.

A importância dos vários subtipos do HIV e CRF no desenvolvimento de uma vacina permanece, entretanto, incerta. Nem sempre o subtipo genético se correlaciona com o subtipo antigênico. Mesmo que não se saiba ainda como induzir a formação de uma ampla gama de anticorpos neutralizantes, eles existem, embora sejam raros e subtipo-específicos.

��

Some-se a isso o fato de que CTLs direcionados contra epítopos altamente conservados têm considerável reatividade cruzada contra os vários subtipos genéticos. Portanto, é teoricamente possível desenhar um candidato à vacina capaz de induzir ampla resposta imune.

7.1.3.2 Correlatos de proteção

Na infecção pelo HIV, os correlatos de imunidade não são ainda bem determinados. Em outras infecções, é possível identificar indivíduos que naturalmente desenvolvem resposta imune e eliminam o patógeno. A análise desses indivíduos pode levar à caracterização da imunidade protetora, facilitando o desenvolvimento de vacinas. Experimentos em modelos de retrovírus murinos sugerem que a combinação de respostas celular e humoral é mais efetiva que qualquer uma das duas isoladamente.

7.1.3.3 Patogênese

Como mencionado anteriormente, o HIV ataca as células do sistema imune humano que são necessárias para estabelecer uma resposta efetiva contra o vírus. Uma vez dentro da célula, o vírus integra-se ao seu genoma de forma latente, até que a célula se torne ativada, e esse mecanismo pode dificultar a prevenção ou eliminação completa da infecção. A vacina ideal, portanto, é aquela capaz de impedir que essa integração ocorra, definindo-se, assim, como uma vacina esterilizante. O curto espaço de tempo necessário para o genoma viral se inserir no da célula imune humana torna esse bloqueio um importante obstáculo a ser superado.

7.1.3.4 Modelos animais

Embora não ideais, modelos animais baseados em retrovírus símios, como o SIV e o SHIV, têm sido utilizados. Assim, o conceito testado para a maioria das vacinas, requer a utilização de um análogo SIV ou SHIV. Devido à sua variabilidade genética, são necessários grupos de oito ou mais animais de experimentação, ou com background similar para responder a cada pergunta estabelecida, o que torna a pesquisa extremamente dispendiosa. Além disso, diferenças entre o Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) de primatas humanos e não humanos torna questionável o valor preditivo dos estudos em macacos, até sua validação em ensaios clínicos.

Tendo em vista as fases necessárias ao desenvolvimento de uma vacina e considerando as dificuldades impostas para tal, poder-se-ia admitir estratégias alternativas em relação às atualmente existentes. Por exemplo, preservar a fase de avaliação de toxicidade em animais, substituindo os ensaios de eficácia dos produtos, hoje analisados também experimentalmente, por ensaios in vitro ou ex vivo em humanos. Essa mudança permitiria uma análise mais adequada da resposta imunológica anti-HIV no homem. Outra grande vantagem da modificação desse modelo será um tempo menor entre as Fases II e III e, portanto, a redução dos custos da pesquisa.



7.1.3.5 Percepção quanto aos níveis aceitáveis de eficácia de vacinas candidatas

A meta desejável para uma vacina ideal é que ela proporcione uma imunidade esterilizante (definida como uma resposta imunológica que impeça totalmente o estabelecimento de qualquer infecção detectável). No entanto, uma vacina capaz de controlar a carga viral ao longo da vida da pessoa e prevenir a disseminação do HIV para outros também teria grande significado em termos de saúde pública. Assim, diante da visível dificuldade de obtenção de vacinas esterilizantes, é possível que tenhamos que utilizar vacinas parcialmente eficazes, evoluindo para versões mais potentes até atingir níveis de bloqueio total da infecção. Por essa razão, será necessário considerar as possíveis dificuldades de percepção, pelos formuladores de política e pela sociedade em geral, do real impacto de vacinas de eficácia parcial.

7.1.3.6 Disponibilidade de pesquisadores no desenvolvimento de vacinas anti-HIV

Para o sucesso de uma ação eficaz na busca de uma vacina anti-HIV, é necessário capacitar e atrair novos pesquisadores para atuar nessa área, em particular nos países em desenvolvimento. No Brasil, em que pese sua reconhecida excelência científica na área biomédica, ainda são poucos os grupos de pesquisa com atuação nesse campo. Este Plano deverá definir estratégias para a atração e retenção dos pesquisadores brasileiros na pesquisa vacinal anti-HIV.

7.1.3.7 Globalização da pesquisa

Em função da diversidade epidemiológica, as experimentações clínicas precisam ser realizadas em vários continentes e, dessa forma, há necessidade de preparar as comunidades locais para os ensaios clínicos destinados à análise do produto vacinal. Países em desenvolvimento, como o Brasil, têm demonstrado capacidade de participar tanto em pesquisa pré-clínica quanto em ensaios clínicos. A grande maioria dos estudos na área de vacinas anti-HIV tem-se realizado por meio de redes internacionais de colaboração para a pesquisa, que procuram unir esforços de diversos grupos para lidar com desafios científicos complexos. As colaborações internacionais têm permitido o acesso a recursos técnicos e financeiros existentes em vários países e o envolvimento ativo de países mais afetados pela epidemia.

7.1.3.8 Compartilhamento e coordenação dos dados e da tecnologia

Um dos desafios mais importantes da pesquisa vacinal anti-HIV é o de criar mecanismos de compartilhamento em rede de informações, insumos e tecnologias desenvolvidas mediante a colaboração entre os investigadores. Tais mecanismos ampliam, por meio do intercâmbio, a capacidade dos grupos dedicados à pesquisa de vacinas, além de contribuírem para reduzir o risco de duplicação de esforços, otimizando os recursos investidos nesta área.

41

7.1.3.9 Disseminação da informação

O nível de informação e conhecimento das pessoas em geral sobre pesquisa em vacina anti-HIV é pequeno e/ou incompleto e tendencioso. Para se conduzir pesquisas nessa área, a informação deve ser transmitida com a necessária precisão e transparência. A pesquisa de vacinas, em geral, recebe um grande grau de atenção da opinião pública pela imprensa e pelos grupos ativistas; portanto, é fundamental garantir o amplo acesso a informações corretas sobre as investigações em curso para garantir o envolvimento de todos os setores da sociedade e evitar a desinformação.

7.1.3.10 Envolvimento da sociedade civil

A sociedade civil tem desempenhado papel importante na pesquisa de vacina anti-HIV. Esse diálogo constitui um desafio e deve ser aprimorado, inclusive buscando mecanismos para estimular o seu efetivo envolvimento na “advocacy” por vacinas eficazes. Membros da sociedade civil também têm desempenhado papel importante no acompanhamento das pesquisas, informando estratégias e ampliando o diálogo. Contribuem também para o maior envolvimento dos grupos vulneráveis afetados pela epidemia. Esse último ponto tem sido objeto de atenção internacional, recentemente, com o desenvolvimento pela UNAIDS e AVAC de um documento sobre a participação de comunidades em pesquisas clínicas com produtos que visam a prevenção do HIV, intitulado Good Participatory Practice Guidelines for Biomedical HIV Prevention Trials.

7.1.3.11 Política e ética nas experimentações clínicas

Um dos grandes desafios é deixar claro que os aspectos políticos e éticos na proteção dos voluntários e nas questões de acesso aos produtos que se mostrarem eficazes são indissociáveis dos aspectos científicos na pesquisa com vacinas anti-HIV.

Nesse sentido, a UNAIDS/OMS recentemente disponibilizou um documento com diretrizes para a pesquisa biomédica preventiva em HIV (Ethical Considerations in Biomedical HIV Prevention Trials – UNAIDS/WHO Guidance document (JOINT UNITED NATIONS PROGRAMME ON HIV/AIDS; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2007b)), onde ficam bem definidas as regras para que o voluntário seja respeitado durante e após o ensaio clínico, inclusive em relação ao acesso aos produtos eventualmente eficazes. Vale lembrar que as principais agências governamentais (p.ex., NIH, ANRS) e não-governamentais (p.ex., IAVI) hoje envolvidas em pesquisa com vacinas candidatas já incluíram em suas normas regras semelhantes às preconizadas pela UNAIDS e OMS.

Finalmente, é importante ressaltar que, do ponto de vista ético, não há justificativa para que ensaios clínicos sejam realizados em países onde não seja garantido o acesso ao produto vacinal que se mostrar eficaz. Esse é realmente um desafio a ser enfrentado, da mesma maneira que o Brasil enfrentou o de disponibilizar tratamento anti-retroviral para todos os que deles necessitam.

7.1.3.12 Financiamento e envolvimento do setor privado

À medida que o número de produtos candidatos à vacina aumenta, mais recursos para financiamento precisarão ser aplicados. A despeito do comprometimento atual, o



maior envolvimento da indústria farmacêutica e biotecnológica é considerado muito importante, uma vez que esse setor detém conhecimento técnico e experiência essenciais para o desenvolvimento de produtos.

Para a obtenção de produtos vacinais eficientes em um futuro próximo, será necessário um conjunto de medidas acordadas internacionalmente que estimulem a cooperação entre universidades, institutos de pesquisa, agências de fomento à pesquisa e a indústria farmacêutica e biotecnológica.

Em países em desenvolvimento, como o Brasil, há pesquisadores experientes nas diferentes áreas (ciência básica, ensaios clínicos, ética, laboratório, banco de dados, manejo de projetos) e infra-estrutura (clínicas, laboratórios, equipamentos e suprimentos) adequados à condução de estudos clínicos, que poderão participar efetivamente dessas parcerias.

7.1.4 Produtos existentes candidatos a vacina anti-HIV

7.1.4.1 Vacina preventiva

A busca de produtos vacinais com potencial imunizante, estudado a partir de vários modelos, permitiu o reconhecimento de mais de 35 produtos, testados em 23 países, em diferentes ensaios clínicos (Tabela 3).

Tabela 3. Produtos candidatos a vacina anti-HIV em ensaios clínicos

Nº de Protocolo

Data de Início

Patrocinador, Fabricante

País(es)Número de

participantesVacina(s) Subtipo (s)

FASE III

RV 144 Out-03USMHRP, MoPH

Tailândia, Aventis, Vaxgen

Tailândia 16.402

Prime: vetor canarypox com env e gag-pol

Boost: Env (subunidade gp120)

B

A/E

TESTE DE CONCEITO

Os ensaios HVTN 503 e 502 interromperam as inclusões e as imunizações em setembro de 2007.

O seguimento e a coleta de dados continuam. Para mais informações, visite: http://avac.org/pr_step_study.htm.

HVTN 503 (Phambili)

Fev-07 SAAVI, HVTN África do Sul 3.000Vetor adenovirus com gag,

pol, nefB

HVTN 502/ Merck 023

(Estudo Step)Dez-04 DAIDS, HVTN, Merck

EUA, Canadá, Peru, República

Dominicana, Haiti, Porto Rico, Austrália, Brasil,

Jamaica

801Vetor adenovirus com gag,

pol, nefB

FASE II

HVTN 204 Set-05DAIDS, HVTN, VRC, Vical,

GenVec

EUA, Brasil, África do Sul, Haiti, Jamaica

480

Prime: vacina de DNA com gag, pol, nef + env

Boost: vetor adenovirus com gag, pol + env

A, B, C

EV 03/ANRS Vac20

Jun-07European Commission,

ANRS

Reino Unido, Alemanha,

Suíça, França140

Prime: vacina de DNA com env + gag, pol, nef

Boost: NYVAC-C

C

HIVIS 03 Dez-06MUCHS, Karolinska

Institute, SMI, Vecura, USMHRP

Tanzânia 60

Prime: HIVIS DNA com env, gag, rev, RT

Boost: MVA-CMDR com env, gag, pol

A, B, C, A, E

4�

RV 172 Mai-06 NIH, USMHRP, VRCKênia, Uganda,

Tanzânia324


Boost: adenovirus com gag, pol + env

B

A, B, C

N/A Dez-07

National Center for Disease Control and Prevention, National

Vaccine & Serum Institute, Peking Union

Medical College Hospital

China 36Vetor smallpox com gen HIV

inserido

HVTN 070 Out-07NIAID, HVTN, UPenn/

WyethEUA 120

PENNVAX-B isolada, em combinação com IL-12, ou com 2 diferentes doses de

IL-15

B

IAVI C004 / DHO-614

Out-07

Rockefeller University, ADARC, Bill and Melinda Gates Foundation, Ichor Medical Systems, IAVI

EUA 40

ADVAX e/g + ADVAX p/n-t, por Eletroporação in vivo utilizando o sistema Ichor

TriGrid™

C

HVTN 072 Ago-07 NIAID, HVTN, VRC EUA 17

DNA e vetor adenovirus 5 ou 35, todos com env

em diversas combinações prime-boost

A

HVTN 071

[Do mesmo modo que o estudo Step,

as inclusões e imunizações

foram descontinuadas]

Jul-07 NIAID, HVTN, Merck EUA 35Vetor adenovirus 5, com

gag, pol, nefB

DVP-1

[Inclusões “em pausa”]

Mai-07St. Jude’s Children’s Research Hospital

EUA 20Estratégia Prime-boost com

PolyEnv, EnvPro, EnvDNA

A, B, C

D, E

VRC 012 Mai-07 NIAID, VRC EUA 35

Vacina de vetor de adenovírus HIV-1

VRC-HIVADV027-00VP: escalonamento de dose

e prime-boost com uma vacina com vetor de adenovírus , VRC-HIVADV038-00-VP

A

HVTN 067 Abr-07NIAID, HVTN, Pharmexa-

Epimmune, Bavarian Nordic

EUA 108

Vacina de DNA EP-1233 e vacina MVA-HIV

recombinante MVA-mBN32, separadamente e em um

regime combinado (Prime-Boost)

HVTN 069 Nov-06NIAID, HVTN, VRC, NY

Blood Center, IMPACTAEUA, Peru 90


Boost: vacina com vetor adenovírus 5 com gag, pol + env (vias: intramuscular, intradérmica, sub-cutânea)

A, B, C

HPTN 027 Out-06Makerere University,

Johns Hopkins University, NIAID

Uganda 50 Vector Canarypox com env

e gag-polB

C86P1 Set-06SGUL, Richmond

Pharmacology, Novartis Vaccines

Reino Unido 31Prime: HIV gp140 com

LTK63

Boost: HIV gp140 com MF59B

Nº de Protocolo

Data de Início


País(es)Número de


FASE II



VRC 011 Abr-06 NIAID, VRC EUA 60

Vacina de DNA com gag, pol, nef + env

ou vetor Adenovírus com gag, pol + env

A, B, C

HVTN 065 Abr-06 NIAID, HVTN, GeoVax EUA 120

Prime: DNA plasmidial com gag, pro, RT, env, tat, rev,

vpu

Boost: vetor MVA com gag, pol, env

B

HVRF-380- 131004

Mar-06

Moscow Institute of Immunology, Russian Federation Ministry of Education and Science

Rússia 15VICHREPOL com adjuvante

polioxidônio B

IAVI D001 Fev-06 IAVI, Therion Índia 32Vetor viral MVA com env,

gag, tat-rev, nef-RTC

HIVIS 02 Jan-06

Karolinska Institute, Swedish Institute for

Infectious Disease Control, USMHRP

Suécia 38Vetor viral MVA com env,

gag, e pol para voluntários do HIVIS 01

A, E

RV 158 Nov-05 USMHRP, NIH EUA, Tailândia 48Vetor viral MVA com gp160,

gag e pol A, E

HVTN 063 Set-05 DAIDS, HVTN, Wyeth EUA, Brasil 120

Prime: Genevax Gag-2692 +/- IL-15 DNA

Boost: Genevax Gag-2692 + IL-12 DNA or IL-15 DNA

B

HVTN 060 Ago-05 DAIDS, HVTN, Wyeth EUA, Tailândia 144

Prime: Genevax Gag-2692 +/- adjuvante IL-12 DNA

Boost: DNA plasmidial com gag ou RC529-SE e GM-CSF

com env, gag, nef

B

EnvDNA Mai-05St. Jude’s Children’s Research Hospital

EUA 6

Vacina de HIV-1 recombinante com DNA

plasmidial “multi-envelope” com env

A, B, C, D, E

VRC 008 Abr-05 NIAID, VRC EUA 40


Boost: vetor adenovírus com gag, pol + env

B

A, B, C

RV 156 A Nov-04NIAID, HVTN, VRC,

USMHRP, Makerere U.Uganda 30

VRC-HIVADV014-00-VP isolada ou como boost após

VRC-HIVDNA009-00-VPA, B, C

HVTN 050/ Merck 018

Jan-04 NIAID, HVTN, Merck

Tailândia, Brasil, Haiti, Porto Rico,

África do Sul, EUA, Malawi,

Peru

435 Vetor adenovírus com gag B

HVTN 049 Dez-03 DAIDS, HVTN, Chiron EUA 96

Prime: Vacina de DNA com gag, env associado à

micropartículas

Boost: proteína env (gp140 oligomérica) + adjuvante

(MF59)

B

EnvPro Jun-03St. Jude’s Children’s Research Hospital

EUA 9Vacina de proteína

purificada do envelope do HIV-1

D

Fonte: <http://avac.org/trials_table.htm>.

Nº de Protocolo

Data de Início


País(es)Número de


FASE II

45

Tem-se visto, nos últimos dez anos, uma mudança do foco da pesquisa em vacina anti-HIV no mundo. A estratégia inicial foi a de uma vacina baseada na indução de anticorpos neutralizantes, geralmente pelo uso de subunidades do envelope (gp120). Entretanto, devido ao fracasso do primeiro ensaio fase III em larga escala, na Tailândia, EUA, Canadá e Holanda, houve mudança de estratégia no sentido de induzir imunidade celular, na qual vários componentes foram testados, também com pouca resposta efetiva. Mais recentemente, os esforços têm-se concentrado principalmente na associação das duas estratégias - indução de anticorpos e CTLs.

Uma abordagem utilizada, tem sido a de vacinas gênicas, onde um DNA puro (naked DNA), capaz de codificar antígenos virais intactos ou modificados, é inoculado em humanos, na tentativa de facilitar sua inserção em células apresentadoras de antígenos. Os resultados com essas novas estratégias foram capazes de gerar resposta celular e resposta humoral menos intensa.

Como melhoramento dessa abordagem, foi tentada a otimização dos códons que codificam estes antígenos virais para melhorar a expressão em células humanas. Associado a essa estratégia, novos vetores virais tais como Vaccinia, Canarypox e Adenovírus foram utilizados para expressar antígenos do HIV (gag, pol, env, e nef). Essas imunizações foram intercaladas com a injeção de antígenos solúveis, visando a amplificar a resposta imune inicial gerada pelos vetores e aumentar a produção de células T citotóxicas e anticorpos anti-HIV (estratégia Prime-Boost). Vários estudos de Fase II e um de Fase III estão ainda em andamento. Um dos produtos vacinais em Fase IIb utilizando adenovírus 5 como carreador foi recentemente suspenso por não mostrar qualquer superioridade ao placebo e por indicar um aumento na vulnerabilidade ao HIV em indivíduos expostos, associada a altos títulos de anticorpos para o Ad5 (estudo STEP-MERCK/NIH). A interrupção desse estudo é um indicador da complexidade científica para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV. Os resultados preliminares do estudo STEP propiciaram a discussão de várias questões científicas importantes que devem guiar a investigação clínica nos próximos anos, exigindo um re-direcionamento da agenda de pesquisa. Apesar disso, mantém-se a expectativa de que, num futuro próximo, seja possível chegar-se a um produto com eficácia parcial que tenha o potencial para gerar impacto significativo na saúde pública.

7.1.4.2 Vacina terapêutica

Diversos estudos de vacinas terapêuticas ocorreram na última década e despertaram o interesse da comunidade científica para esse tipo de abordagem. Uma vacina terapêutica anti-HIV poderia, em tese, ser injetada com poucos efeitos colaterais, como uma forma de tratamento, prevenção ou mesmo uma alternativa para adiar a necessidade de medicação anti-retroviral.

O objetivo da vacina terapêutica é o de estimular respostas imunes anti-HIV, na expectativa de aumentar a capacidade do organismo de controlar a replicação viral. Buscando induzir resposta imunológica por meio de outras estratégias envolvendo células apresentadoras de antígenos, Wei Lu, Luiz Arraes e colaboradores (2004) utilizaram células monocíticas de pacientes infectados pelo HIV diferenciadas in vitro em células dentríticas maduras (DCs). Essas DCs, expostas ao HIV autólogo inativado e re-infundidas no paciente doador, desenvolveram resposta imunológica robusta que resultou na diminuição da carga viral em 60% dos pacientes vacinados e aumento do número de células T CD4+.



O sucesso alcançado por essa vacina terapêutica justificou o financiamento pelo PN-DST/AIDS da Fase II dessa pesquisa, visando a entender os mecanismos que geraram boa resposta. A continuidade desse protocolo poderá inclusive contribuir, no futuro, para o desenho de outros produtos vacinais que tenham como objetivo a prevenção da infecção.

7.2 CENÁRIO BRASILEIRO7.2.1 A capacidade nacional atual para produção de

imunobiológicos

A enorme demanda do país por imunobiológicos essenciais (vacinas e soros para uso terapêutico) levou o governo brasileiro, em 1983, por meio do Ministério da Saúde, a tomar a decisão estratégica de modernizar e fortalecer os laboratórios nacionais produtores desses importantes imunobiológicos demandados pelos programas de saúde do País. Com essa finalidade, foi realizado expressivo investimento de mais de US 120 milhões de dólares a partir de 1983 e de forma contínua por um período de 10 anos, que resultou em um moderno parque produtor de vacinas para uso humano. Atualmente, 25 anos depois, esse parque supre a maior parte da demanda do Programa Nacional de Imunizações – PNI por vacinas e soros de uso terapêutico. Esses enormes esforços permitiram às indústrias estatais suprir o Brasil e exportar uma série de vacinas convencionais e recombinantes.

Todas as tecnologias de produção das vacinas incluídas no calendário básico de imunização do PNI estão sob o controle de laboratórios nacionais. São produzidas integralmente por esses laboratórios as vacinas BCG, DTP, DT, dT, Hepatite B, Hib, Febre Amarela, VOP. Outras têm a sua tecnologia de produção em processo de incorporação, via acordos de transferência de tecnologia, como as vacinas contra a influenza (gripe) e a tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola). A única vacina totalmente dependente de importação é a vacina contra o Rotavírus, introduzida no PNI em 2006. É importante ressaltar o volume industrial de produção (220 milhões de doses anuais) dos laboratórios nacionais produtores de vacinas.

Outras vacinas fornecidas ao PNI com tecnologia de produção também totalmente dominadas pelos laboratórios nacionais são a vacina contra o sarampo, cepa Biken CAM-70 (o PNI não utiliza mais a vacina monovalente contra o sarampo), as vacinas contra a meningite meningocócica, sorogrupos A/C, polissacarídicas (para estoque estratégico) e a vacina contra a raiva canina produzida em cultura de células.

Em relação à inovação tecnológica, sobretudo nos últimos anos, também estão sendo aumentados no país os investimentos em atividades, apoiando projetos, objetivando o desenvolvimento de vacinas de grande interesse em saúde pública, inclusive a vacina contra HIV. Esses investimentos desencadearam o desenvolvimento de uma vacina anti-HBV utilizando uma nova rota biotecnológica.

Estão ainda sendo construídos, novos e modernos laboratórios de produção de imunobiológicos, cuja conclusão se dará em um período de 2 a 3 anos, o que propiciará maiores possibilidades para atender às novas demandas de produção de produtos derivados de DNA recombinante, inclusive de uma possível vacina contra o HIV baseada nessa estratégia. Apesar disso, como não se conhece ainda a tecnologia de produção a ser adotada, é possível que sejam necessários investimentos complementares, em função de demandas muito específicas, como por exemplo a adaptação de instalações laboratoriais

47

com a finalidade de atender a exigências técnicas muito restritivas e específicas, ou de novos equipamentos mais complexos para produção, purificação e controle de qualidade.

Pode-se afirmar, portanto, com segurança, que o país dispõe hoje de instalações laboratoriais de qualidade, que possibilitarão, feitos os necessários investimentos na plataforma tecnológica requerida, a produção de uma vacina contra o HIV, especialmente as derivadas de tecnologia DNA recombinante.

7.2.2 A capacidade nacional para pesquisa e desenvolvimento

Houve no Brasil, nas ultimas décadas, elevado investimento no aumento da capacidade científica em HIV/aids e em outras áreas correlatas.

Um indicador desse investimento é a constatação do rápido crescimento na produção científica representado pela contribuição do Brasil nas publicações científicas em revistas indexadas. Outro indicador importante é o rápido crescimento de 103% dos grupos de pesquisa trabalhando em DST/HIV/aids, no período 2002-2004, segundo o diretório de grupos de pesquisa do CNPq (OLIVEIRA, 2005).

No entanto, esse grande crescimento na área científica não foi acompanhado do necessário investimento na área de desenvolvimento tecnológico. Uma evidência desse baixo investimento na área tecnológica é o reduzido número de projetos voltados à inovação e ao desenvolvimento de processos e insumos estratégicos para a saúde pública nacional, o que se traduz, entre outros indicadores, no baixo número de patentes de pesquisadores brasileiros depositadas no Instituto Nacional de Propriedade Intelectual - INPI.

No campo específico da pesquisa e do desenvolvimento tecnológico da vacina anti-HIV, a capacidade nacional ainda é insuficiente e necessita ser urgentemente ampliada. De fato, o número de grupos brasileiros trabalhando na área do conhecimento estratégico para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV ainda é limitado. Além disso, não houve, até o momento, uma ação intersetorial para a coordenação do financiamento específico nessa área pelas diferentes agências de fomento à pesquisa. Como já citado anteriormente, este constitui um importante desafio: criar um ambiente favorável ao desenvolvimento tecnológico e os necessários mecanismos de financiamento de médio e longo prazo com investimentos em infra-estrutura que estimulem o processo de inovação no país.

7.2.3 Ensaios clínicos: situação atual e perspectivas

Embora tenha ocorrido um significativo aumento do número de ensaios clínicos com medicamentos anti-retrovirais, estabelecendo capacitação na área, ainda são poucos aqueles com vacinas anti-HIV no Brasil. Esses ensaios de vacinas têm envolvido diferentes grupos de pesquisa em instituições universitárias e de pesquisa brasileiras (UFRJ, UNIFESP, CRT-SP, UFMG, Fiocruz) em estudos multicêntricos internacionais.

Desde 1995 o Brasil tem participado de estudos internacionais de Fase I e II com vacinas candidatas anti-HIV. O primeiro estudo em humanos, utilizando peptídeos sintéticos semelhantes a epítopos da alça V3, foi realizado em 1995 na Universidade Federal de Minas Gerais (Belo Horizonte) e na Fundação Oswaldo Cruz (Rio de Janeiro). A partir de 2001, outros estudos internacionais multicêntricos com vacinas preventivas anti-HIV, em cooperação com agências internacionais, vêm sendo realizados no Brasil (Tabela 4).



Tabela 4. Ensaios de Vacina desenvolvidos no Brasil desde 2001

MAPA GLOBAL DOS ENSAIOS NO BRASIL

Nº do ensaio

Descrição Data de InícioOrganizador / Patrocinador

PaísNome da

VacinaAntígeno (Sub-Tipo)

Centro

Fase II (ensaios de médio porte em populações de alto risco; testam a segurança e a imunogenicidade da vacina)

HVTN 204

Um ensaio clínico para avaliar a segurança e a imunogenicidade de uma vacina plasmídea de multicepas de HIV-1

DNA, a VRC-HIVDNA016-00-VP, seguida de um

reforço de vacina contra o HIV-1 de vetor adenoviral recombinante multicepas, a VRC-HIVADV014, 00-VP

Setembro / 05

No Brasil : agosto de 2006

DAIDS / NIAID / NIH, DHHS, VRC

EUA(7), Brasil (2), África do Sul (3),

posteriormente Haiti e Jamaica

VRC-HIVDNA016-

00-VP

VRC-HIVADV014-

00-VP

gag, pol, nef (B), env (A,

B, C)

*UFRJ / Projeto

Praça XI e CRT-DST /

Aids SES-SP

HVTN 502 / Merck

023

Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, prova de

conceito para avaliar a segurança e a eficácia de um sistema de três

doses da vacina de adenovírus serótipo 5 da Merck (MRKAd5 HIV-1

Gag/Pol/nef)

Dezembro / 04

No Brasil : julho 2006

HVTN, NIAID, Merck

EUA (12), Canadá, Peru (2) República Dominicana, Haiti, Porto

Rico, Austrália, Brasil (3), Jamaica

- MRKAd5 HIV-1,

- Gag / Pol / Nef

gag, pol, nef (B)

*UNIFESP, UFRJ / Projeto


Aids SES-SP

HIVNET 026

Estudo multicêntrico de Fase II para avaliar a imunogenicidade e a

segurança de ALVAC-HIV vCP1452 isolada ou em combinação com MN

rgp 120 no Brasil, Haiti e Trinidad-Tobago

Outubro / 00

No Brasil: novembro

2001

NIAID / NIH, HIVNET

Brasil, Haiti, Trinidad-Tobago

MN rgp 120

ALVACHIV

vCp1452

env, gag, pol, nef (B)

*UFRJ / Projeto Praça XI

Fase I (ensaios de pequeno porte em populações de baixo risco; testam a segurança e a imunogenicidade da vacina)

HVNT 063

Um ensaio clínico para avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina HIV-1 Gag DNA

isolada ou com um reforço de HIV-1 Gag

DNA + IL-15 DNA, HIV CTL vacina de peptídeo multi-epitopo ou HIV1 Gag DNA + IL-12 DNA

Setembro / 05

No Brasil: setembro 2006

HVTN, NIAID, Wyeth

EUA (7), Brasil (1)

DNA gag do HIV-1

Adjuvante DNA IL-15

Adjuvante DNA IL-12

gag (B), env, gag, nef (B) ou gag (V)

CRT-DST / Aids SES-SP

HVTN055

Um ensaio para avaliar a segurança

e a imunogenicidade da vacina rMVAHIV e

rFPVHIV, isoladas ou em combinação

Setembro / 04

No Brasil: março 2006

HVTN, NIAID, Therion

EUA (4), Brasil (2)

TBC-M358 (MVA)

TBC-M335 (MVA)

TBC-F357 (FPV)

TBC-F349 (FPV)

env, gag (B); tat, rev, nef, RT (B); env, gag (B); tat, rev, nef, RT

(B);

*UFRJ / Projeto


Aids SES-SP

HVTN 050-Merck

018

Um estudo com escalonagem de dose da segurança, tolerabilidade

e imunogenicidade de um sistema de três doses da vacina MRKAd5 HIV-1

Gag

Janeiro / 03

No Brasil: junho 2004

HVTN, NIAID, Merck

EUA (11), Malaui, Haiti,

Tailândia, Brasil (3), Porto

Rico, África do Sul, Peru, República

Dominicana

MRKAd5 HIV-1

gag (B)

*UNIFESP, UFRJ / Projeto


Aids SES-SP

Fonte: Elaborado a partir de informações do HIV Vaccine Trials Network (HVTN), National Institutes of Health (NIH), EUA, 2008.

4�

Essa participação em redes internacionais de pesquisa tem contribuído para o fortalecimento da capacidade local e para a estruturação de projetos colaborativos nacionais. Dessa forma, fica clara a necessidade do estabelecimento de redes nacionais de ensaios clínicos com vacinas, com instalação de centros de pesquisa coordenados pelo PN-DST/AIDS/MS e financiados por diferentes agências de fomento.

7.2.4 Participação da sociedade civil na avaliação de produtos vacinais

A sociedade civil tem desempenhado papel fundamental na participação do Brasil no esforço mundial visando o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV. Desde outubro de 1991, as organizações não-governamentais brasileiras participam ativamente da estratégia de desenvolvimento de vacinas anti-HIV, tanto nacional, quanto internacionalmente.

Essa participação vem ocorrendo de diversas maneiras: no processo de estabelecimento de ensaios clínicos com vacinas anti-HIV candidatas; por meio de discussões sobre os direitos dos voluntários; no debate sobre o acesso aos produtos que se mostrarem eficazes; e na avaliação do provimento da informação visando a transparência do projeto de pesquisa. As organizações da sociedade civil também têm contribuído ativamente para informar as políticas públicas, levando em consideração o ponto de vista das populações afetadas pela pandemia.

Considerando essas premissas, é necessário ressaltar que um dos aspectos mais inovadores do PN-DST/AIDS foi a criação de mecanismos que ampliaram a participação da sociedade civil na construção de respostas sociais frente à epidemia de aids.

7.2.5 O atual arcabouço regulatório brasileiro: ética, regulação sanitária e biossegurança na pesquisa com vacinas anti-HIV

A qualidade e a agilidade dos processos de avaliação ética e regulatória são essenciais para a investigação de produtos candidatos a vacinas anti-HIV. Com esse objetivo, será necessário adequar a atuação das diversas agências envolvidas nessa avaliação no país (CONEP, ANVISA e CTNBio), compatibilizando suas dinâmicas de trabalho com a realidade da atual agenda de pesquisa em vacinas anti-HIV no Brasil. Entre os principais desafios, destacam-se o rápido crescimento do número de protocolos, o cumprimento dos prazos legais e a articulação entre as diversas instâncias envolvidas. Tais necessidades impõem o debate sobre possíveis mecanismos e alternativas para solução dessas dificuldades operacionais.

7.2.5.1 Os Comitês de Ética em Pesquisa

As instâncias de revisão ética têm a responsabilidade de garantir a adequação das pesquisas realizadas no País às leis e às regulamentações nacionais, visando a proteção dos voluntários participantes.

Do ponto de vista da ética em pesquisa, os projetos em vacina anti-HIV precisam ser aprovados inicialmente pelos Comitês Locais de Ética em Pesquisa (CEP) e a seguir pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). O papel da CONEP, dos CEP e seus



procedimentos estão definidos nas Resoluções 196/96 e 251/97 do Conselho Nacional de Saúde - CNS. A CONEP é uma comissão vinculada ao CNS que normatiza e regula todas as questões éticas envolvidas em pesquisas com seres humanos. É formada por representantes de diversos setores, incluindo profissionais de saúde, pesquisadores, pessoas ligadas ao governo e usuários do Sistema Único de Saúde – SUS, que se reúnem mensalmente.

Os CEP são comitês locais, estabelecidos em instituições de pesquisa, compostos e legitimados pela comunidade científica e a sociedade civil organizada. Atualmente, já existem mais de 550 CEP credenciados pela CONEP, em todos os Estados. As pesquisas que envolvem seres humanos em uma dada instituição são submetidas ao respectivo CEP, para que este se pronuncie no prazo esperado de um mês.

Na análise dos projetos, alguns pontos fundamentais devem ser considerados:

• Processo de consentimento livre e esclarecido dos voluntários;• Garantia ao acesso a tratamento e assistência médica;• Formação, educação, autonomia e emancipação dos voluntários; • Papel da informação para a população durante o estudo; • Observância de padrões de excelência ética e científica; • Debate e divulgação das experiências sob a forma de publicações e realização

de seminários, incluindo a participação dos Comitês Comunitários de Acompanhamento de Pesquisa - CCAP.

7.2.5.2 Regulação sanitária e biossegurança

A avaliação regulatória de projetos de pesquisa no Brasil é realizada pela ANVISA e pela CTNBio, esta última no caso de pesquisa com produtos geneticamente modificados.

Após 2004, todos os ensaios clínicos realizados no Brasil passaram a ter a obrigatoriedade de aprovação pela ANVISA, condicionados à aprovação ética da CONEP e/ou CEP. A ANVISA, no papel de agência regulatória do Ministério da Saúde, tem a função de garantir produtos e serviços com qualidade e, ao mesmo tempo, ser um promotor da saúde e do acesso da população à saúde.

A ANVISA vem-se orientando por recomendações da Organização Mundial da Saúde - OMS e por parâmetros internacionais, ampliando sua concepção de saúde, implementando a consulta pública, fortalecendo seu papel fiscalizador e interagindo com as agências regulatórias internacionais.

A CTNBio, por sua vez, é um órgão colegiado vinculado ao Ministério da Ciência e Tecnologia cujo papel é a avaliação da biossegurança na pesquisa com organismos geneticamente modificados, visando a proteção da saúde humana, dos animais, das plantas e do meio ambiente. Além de assessoramento ao Governo Federal, também estabelece normas técnicas de segurança e emite pareceres técnicos referentes à autorização para atividades que envolvam pesquisa e uso comercial de organismos geneticamente modificados e seus derivados. A CTNBio, no campo da saúde humana, avalia projetos de vacinas recombinantes. Em síntese, a atuação da ANVISA e da CTNBio é decisiva para a avaliação de protocolos de pesquisa em vacinas anti-HIV.

51

7.2.6 Cenários de demanda e custo-efetividade de futuras vacinas anti-HIV

A construção de cenários de demanda, impacto e de custo-efetividade com base em modelagem matemática é essencial para subsidiar os governos, especialmente nos países em desenvolvimento, com relação às suas estratégias futuras de compra e distribuição de vacinas anti-HIV. Esses cenários são particularmente importantes, considerando que muito provavelmente as futuras vacinas serão de eficácia parcial.

O equacionamento de questões como “quem deverá receber a vacina anti-HIV?” ou “qual a aceitação e a disposição dos potenciais usuários em receber esta vacina?” será fundamental para a definição de estratégias de suprimento, financiamento e acesso a essas vacinas.

Estudos internacionais realizados pela OMS, UNAIDS, IAVI (ESPARZA et al., 2003), por brasileiros (NOVAES et al., 2002) e pela Federação Internacional de Produtores Farmacêuticos e Associações - IFPMA, alertam para a necessidade de se superar as atuais limitações em métodos e dados na construção de cenários, buscando-se uma maior precisão nas projeções de demanda para vacinas anti-HIV.

Nesse contexto, é fundamental apoiar estudos nacionais de projeção de cenários de impacto por meio de modelagem matemática no Brasil, como o que vem sendo atualmente realizado pelo PN-DST/AIDS/MS em parceria com o IPEC/FIOCRUZ, a IAVI e o Futures Institute, destacando a especificidade nacional e as opções das políticas nesse campo.

Cenários obtidos a partir de modelagem mostram que uma vacina com 75% de eficácia poderia ser suficiente para interromper a epidemia se usada suficientemente cedo em grupos populacionais chave e que mesmo vacinas de eficácia muito limitada, da ordem de 40% a 50%, poderiam ter um efeito dramático sobre a epidemia.

No entanto, além das questões do impacto e do custo-efetividade, a viabilidade econômica deverá também ser considerada.

Por essa razão, é muito importante o envolvimento dos formuladores da política governamental, da comunidade científica e da sociedade civil nos cenários futuros e nas condições de acesso a essas novas vacinas.


5�

8 OBJETIVOS DO PLANO

BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 2008-2012

8.1 OBJETIVO GERAL Possibilitar à população brasileira o acesso a uma ou mais vacinas anti-HIV profiláticas

e/ou terapêuticas o mais breve possível.

8.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Estímulo à inovação 2. Promoção do desenvolvimento tecnológico nacional3. Incentivo à transferência de tecnologia4. Capacitação de recursos humanos5. Criação e fortalecimento da infra-estrutura laboratorial6. Estruturação de centros de pesquisa clínica e coortes7. Criação de redes nacionais de pesquisa para desenvolvimento e avaliação de produtos

vacinais anti-HIV8. Busca de fontes sustentáveis de financiamento à pesquisa9. Fortalecimento da parceria público-privada10. Apoio à participação da sociedade civil nos ensaios clínicos e na mobilização

política11. Garantia de procedimentos éticos e articulação das instancias de avaliação ética e

regulatória12. Acesso a futuras vacinas anti-HIV: viabilidade econômica e propriedade

intelectual

OBJETIVOS DO PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV 200�-2012

55

9 ESTRATÉGIAS PARA

IMPLEMENTAÇÃO DO PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV

Como formulador e executor da política de estado nessa área, o PN-DST/AIDS/SVS/MS deverá atuar como interlocutor, coordenando e definindo as ações prioritárias e estabelecendo a interlocução necessária nas negociações internacionais com outras agências internacionais e governos (OMS/UNAIDS, NIH, ANRS, Comunidade Européia), organizações não-governamentais (GFATM, IAVI, SAAVI) e outras fundações internacionais no financiamento de projetos nas diversas áreas necessárias ao desenvolvimento do Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV (social, ética, epidemiológica, clínica, virológica, imunológica, estatística, econômica, entre outras).

É também política de estado a interlocução direta com agências e financiadores nacionais para se estabelecer plano efetivo de pesquisas na área.

Portanto, para atingir os objetivos propostos neste Plano, será criado e implementado um Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas Anti-HIV - PID-Vac, sob a coordenação do PN-DST/AIDS/MS em parceria com outros órgãos e agências governamentais (SCTIE/MS, CNPq/FINEP-MCT, fundos setoriais, BNDES, FAP e agências reguladoras), que regerá todas as estratégias necessárias ao desenvolvimento deste Plano de Vacinas.

Essa coordenação nacional, assessorada pelo Comitê Técnico Assessor de Vacinas anti-HIV do PN-DST/AIDS/MS, constituirá um Comitê Executivo para implementação do Programa. Esse esforço tentará, tanto quanto possível, integrar as fases de investigação de vacinas contra o HIV (básica, aplicada e tecnológica), para alcançar os melhores resultados.

O PID-Vac é coerente com as recentes tendências na política científica e tecnológica internacional de articulação do fomento à pesquisa e poderá representar um marco decisivo na história da política de apoio ao desenvolvimento de vacinas anti-HIV no País.

ESTRATÉGIAS PARA IMPLEMENTAÇÃO DO PLANO BRASILEIRO DE VACINAS ANTI-HIV


Além da articulação intersetorial governamental na coordenação do Programa, ele deverá também procurar fortalecer parcerias internacionais no apoio científico e no seu financiamento, envolvendo organismos e agências, tais como: OMS/OPAS; NIH/HVTN; IAVI; ANRS; Global HIV Vaccine Enterprise; Banco Mundial.

O PID-Vac estabelecerá as seguintes estratégias para cada um dos 12 objetivos anteriormente mencionados:

9.1 ESTÍMULO À INOVAÇÃOO Brasil vem realizando um grande esforço na promoção da inovação na pesquisa e

no desenvolvimento de vacinas anti-HIV. O PN-DST/AIDS/MS tem financiado, por meio de processos competitivos de seleção, o desenvolvimento de novos candidatos vacinais e tecnologias autóctones pelos diferentes grupos de pesquisa brasileiros. No entanto, essas iniciativas devem ser fortalecidas com as seguintes medidas:

1. Ampliar significativamente o financiamento, orientando-se para a identificação de novos candidatos e novas estratégias vacinais preventivas e terapêuticas.

2. Apoiar centros de excelência em pesquisa no país, visando, mediante o fortalecimento da infra-estrutura laboratorial e clínica, criar as condições para o desenvolvimento de novos produtos candidatos a vacina anti-HIV. O PN-DST/AIDS/MS deve captar recursos para o estabelecimento de uma rede de laboratórios, bem como criar um mecanismo centralizado de abastecimento de reagentes essenciais, isolados de HIV, amostras do paciente (células mononucleares, mucosas, tecido), banco de dados de “progressores por longo tempo” e acesso a novos vetores na vanguarda do desenvolvimento.

3. Estabelecer padrões e critérios internacionalmente reconhecidos para a acreditação dos laboratórios de pesquisa e centros clínicos envolvidos na pesquisa vacinal; esses laboratórios precisam aderir a um programa internacional QA/QC, como o HVTN ou IAVI GCLP.

4. Organizar redes de pesquisa orientadas para a descoberta e a inovação, incentivando a articulação de grupos de excelência com grupos emergentes, nas diferentes áreas do conhecimento.

5. Fortalecer grupos de pesquisa nacionais na área de imunologia, virologia, tecnologia de desenvolvimento de vacina e outros grupos relacionados à área de vacina anti-HIV, contemplando:

a. O estudo e o monitoramento da variabilidade do HIV no país com o objetivo de adaptar os produtos vacinais à evolução da epidemia;

b. O apoio a grupos de excelência no estudo da resposta imune anti-HIV, visando ao desenvolvimento de produtos vacinais, inclusive contemplando estudos de imunidade de mucosa;

c. O apoio ao estudo de correlatos de proteção anti-HIV capazes de garantir a avaliação de produtos vacinais.

6. Apoiar a participação de grupos de excelência brasileiros em estudos multicêntricos internacionais e nacionais de novos produtos vacinais.

7. Apoiar grupos de pesquisa brasileiros nas áreas do conhecimento sócio-comportamental, econômico e ético.

57

8. Desenvolver estratégias alternativas para melhor concepção de produtos vacinais - o desenvolvimento de vacina terapêutica eficaz poderá fornecer informações valiosas, inclusive, sobre a resposta imune desejada em uma vacina preventiva. Dessa forma, estudos de vacinas terapêuticas e outras estratégias de imunoterapia devem ser apoiadas.

9. Estimular parcerias estratégicas internacionais que promovam a ampliação da capacidade nacional em áreas específicas.

9.2 PROMOÇÃO DO DESENVOLVIMENTO TECNOLÓGICO NACIONAL

Este Plano deverá criar as condições necessárias para a capacitação tecnológica nacional em vacinas anti-HIV, criando as condições necessárias para uma política de desenvolvimento tecnológico nesse campo. Com essa finalidade, as seguintes estratégias serão adotadas:

• Utilização da capacidade científica, tecnológica e industrial nacional, pública e/ou privada, para desenvolver novas tecnologias em vacinas anti-HIV.

• Criação de plataformas tecnológicas para vacinas recombinantes anti-HIV.

9.3 INCENTIVO À TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIAEste Plano deverá promover a incorporação de tecnologias por meio de acordos

internacionais de transferência de tecnologia que são críticos para a vacina anti-HIV, tais como: produção BPF, desenvolvimento e produção de produtos vacinais incluindo vetores virais recombinantes, DNA, subunidades de proteínas, etc.

Baseado no conhecimento atual, tudo indica que uma das melhores alternativas em termos de imunização é aquela que utiliza o sistema de expressão em vetor, assim como, provavelmente, o uso de proteínas purificadas de DNA de plasmídeo ou outras metodologias inovadoras em biotecnologia. A viabilização da transferência dessas metodologias para o Brasil (hoje dominada por empresas multinacionais), deverá envolver:

1. interesse científico e viabilidade,2. aspectos de propriedade intelectual, 3. mercado, 4. estabelecimento de sistemas de lotes-sementes, 5. produção de lotes de consistência de produção, 6. controle e garantia de qualidade, 7. certificação de laboratórios em Boas Práticas de Fabricação e Biossegurança, 8. estudos clínicos para validação de dados de ensaios e registro na ANVISA.

Considerando a possibilidade do desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficaz por um laboratório privado multinacional, a transferência de tecnologia para outro laboratório público nacional exigirá do Governo Federal, por razões óbvias, negociações no sentido de criar as necessárias condições para essa transferência, utilizando sua força política e seu



poder de compra. Essa tem sido a forma pela qual os laboratórios nacionais produtores têm conseguido, por exemplo, estabelecer acordos de transferência de tecnologia da fabricação das vacinas contra o Haemophilus influenzae, tipo b (Hib), contra a influenza (gripe) e a vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola), dentre outras.

Essas iniciativas de transferência de tecnologia devem ser ágeis e apoiadas por uma política de governo que assegure os necessários recursos financeiros, uma vez que as novas tecnologias necessitam de um período muito longo até se chegar a um produto para utilização em massa.

9.4 CAPACITAÇÃO DE RECURSOS HUMANOSConsiderando que ainda existem no País poucos grupos de pesquisa voltados à

investigação com vacinas anti-HIV, será necessário esforço expressivo na capacitação de recursos humanos e, a exemplo das bem sucedidas iniciativas de países em desenvolvimento como a China e a Índia nesta área, algumas ações deverão ser assumidas:

1. Apoiar, atrair e reter recursos humanos capacitados no país e no exterior com potencial de atuar nas áreas do conhecimento relacionadas ao desenvolvimento de vacinas anti-HIV, com ênfase nos pesquisadores ainda sediados em instituições de pesquisa no exterior.

2. Capacitar e treinar em curto prazo, no país e no exterior, pesquisadores em diversas áreas do conhecimento necessárias ao desenvolvimento e estudo clínico de vacinas, com ênfase em áreas de lacuna e alta especialização, visando a transferência da tecnologia necessária para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV.

9.5 CRIAÇÃO E FORTALECIMENTO DA INFRA-ESTRUTURA LABORATORIAL

Embora o Brasil já conte com uma rede de laboratórios de pesquisa nas diversas áreas, ainda existem carências e lacunas a serem superadas para o desenvolvimento de vacina anti-HIV. Com essa finalidade, será necessário implementar as seguintes ações:

1. Fortalecer a infra-estrutura dos laboratórios envolvidos no desenvolvimento de vacinas e aqueles envolvidos na monitorização de ensaios clínicos relacionados a testes de vacinas;

2. Acreditar laboratórios nacionais destinados ao desenvolvimento de vacinas e aqueles envolvidos na monitorização de ensaios clínicos relacionados a testes de vacinas;

3. Desenvolver e/ou aprimorar a informatização e a gestão de bancos de dados relacionados à pesquisa biomédica;

4. Fomentar a instalação de áreas de experimentação em primatas com condições de biossegurança para inoculação de SIV e SHIV;

5. Fomentar a instalação de áreas de testes toxicológicos , visando a seleção pré-clínica de produtos candidatos à vacina.

5�

9.6 ESTRUTURAÇÃO DE CENTROS DE PESQUISA CLÍNICA E COORTES

Considerando o número crescente de ensaios clínicos com vacinas candidatas anti-HIV no Brasil nos últimos anos, há necessidade de se definir uma estratégia governamental para implantação e definição dos critérios e procedimentos para o credenciamento de Centros de Referência de pesquisa clínica nesta área.

Essa estratégia deverá orientar-se para a consolidação de centros já existentes e criação de novos sítios de pesquisa, respeitando-se a vocação da instituição e as condições locais, incidência e prevalência da infecção. Esses centros deverão estar localizados em instituições de pesquisa e devem se pautar pelas seguintes ações:

a) Avaliação da incidência e taxa de retenção de voluntários;b) Estruturação de coortes;c) Treinamento de profissionais em metodologia de pesquisa clínica, epidemiológica

e gestão de banco de dados, ao nível local, em outras instituições brasileiras de excelência ou em instituições no exterior;

d) Fornecimento de informações claras e objetivas para que a decisão da participação dos voluntários seja feita de maneira realmente autônoma, e;

e) Incentivo à discussão sobre os aspectos éticos dos ensaios com vacinas anti-HIV e suas possíveis conseqüências.

9.7 CRIAÇÃO DE REDES NACIONAIS DE PESQUISA PARA DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE PRODUTOS

VACINAIS ANTI-HIVO estabelecimento de redes nacionais de pesquisa sob a coordenação e financiamento

do PID-Vac e de consórcios internacionais a ele associados, facilitará o aproveitamento da capacidade técnica e de infra-estrutura já existentes no País, viabilizando a execução de projetos colaborativos.

Será constituída, com esta finalidade, a Rede Brasileira de Desenvolvimento e Ensaios de vacinas anti-HIV (REBRAVAH), que coordenará as ações de desenvolvimento de vacinas profiláticas e terapêuticas, assim como a avaliação de sua efetividade em voluntários no País. Essa Rede integrará todas as atividades colaborativas já existentes ou em andamento, como:

1. Rede de Pesquisa em Vacinas Terapêuticas anti-HIV, já estabelecida.2. Rede de Pesquisa em Vacinas Profiláticas anti-HIV, em fase de constituição.

A REBRAVAH será estruturada em vários componentes:

1. Componente estratégico: comitê científico interno responsável pela proposição de projetos de interesse do PN-DST/AIDS e pela revisão de protocolos desenvolvidos por outros pesquisadores / agências.



2. Componente ético e regulatório, em estreita colaboração com a ANVISA, com o Sistema CEP/CONEP e com a CTNBio;

3. Componente preventivo: inclui as diversas áreas da prevenção (psicossocial, comportamental, perinatal, microbicidas, bioestatística, sociedade civil, entre outras).

4. Componente clínico: participação na definição, registro e coordenação dos centros de vacina anti-HIV e das sub-unidades brasileiras.

5. Componente virológico e imunológico: coordenação, incentivo e financiamento de atividades e pesquisas nessas áreas.

6. Componente estatístico e centro de dados: responsável pela avaliação dos projetos oriundos do PN-DST/AIDS e revisão dos projetos externos, além do estabelecimento e análise de base de dados nacional.

9.8 BUSCA DE FONTES SUSTENTÁVEIS DE FINANCIAMENTO À PESQUISA

No caso da pesquisa em vacinas para o HIV-aids, a maior parte dos recursos que hoje estão disponíveis para o desenvolvimento vem dos governos. No Brasil, além da importante participação do PN-DST/AIDS/MS no financiamento, outros órgãos e agências governamentais (SCTIE/MS, CNPq/FINEP-MCT, BNDES, FAP) têm participado de forma ainda restrita, mas com enorme potencial de ampliação da sua colaboração.

No plano internacional, em países como os EUA e na UE, a pesquisa vacinal conta com uma grande participação do financiamento governamental e também de algumas organizações privadas sem fins lucrativos, como a IAVI e a Fundação Bill e Melinda Gates.

As recentes tendências do financiamento a vacinas anti-HIV no cenário internacional indicam expressivo crescimento, entre 2000 e 2006 do financiamento global oriundo dos setores público e filantrópico nos diferentes países, voltado à Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico, como mostram dados do HIV Vaccines and Microbicides Resource Tracking Working Group (2007).

Como resultado desse crescimento, em 2006, o total de investimento global no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV foi de aproximadamente US$ 933 milhões, um aumento de 23% sobre os níveis de financiamento em 2005, não apenas pelo crescimento significativo do apoio dos financiadores internacionais tradicionais, mas também, inclusive, dos países em desenvolvimento, como Brasil, China, Índia, África do Sul e Tailândia.

No entanto, é necessário observar que, embora o esforço tenha sido significativo, os níveis de investimento acima descritos estão bem aquém da estimativa dos recursos requeridos para a complexa tarefa de acelerar o desenvolvimento e assegurar o acesso a essas novas tecnologias preventivas.

A Global HIV Vaccine Enterprise estima que pelo menos US$1.1 a US$1.2 bilhões são necessários anualmente para acelerar a pesquisa de uma vacina anti-HIV eficaz e segura, destacando o importante papel que países em desenvolvimento como o Brasil podem desempenhar nesse esforço internacional.

61

O Brasil, a partir da captação de diferentes fontes de recursos nacionais e internacionais por meio do PID-Vac, poderá contribuir para este esforço internacional na pesquisa e desenvolvimento de vacinas anti-HIV

9.9 FORTALECIMENTO DA PARCERIA PÚBLICO-PRIVADA Contribui para o ainda baixo nível de financiamento internacional de vacinas anti-

HIV o fato de que existem hoje, no mundo, pouquíssimas empresas multinacionais e nacionais farmacêuticas envolvidas na pesquisa e desenvolvimento desse tipo de vacina. Essas empresas estão basicamente concentradas na comercialização de medicamentos anti-retrovirais e contribuem com somente 10% do custo total de seus recursos de pesquisa na área de vacinas (INTERNATIONAL AIDS VACCINE INITIATIVE, 2006).

Esse pequeno investimento na pesquisa com vacinas anti-HIV tem sido atribuído, por representantes da industria farmacêutica, à inexistência de mecanismos de incentivo para esse tipo de estudo. Em que pesem os eventuais questionamentos quanto a essa argumentação, o fato é que o envolvimento da iniciativa privada, especialmente das empresas nacionais, inclusive mediante parcerias público-privadas, deve ser estimulado.

Tais mecanismos de estímulo às parcerias público-privadas podem ser incentivos econômicos do governo, como taxas de créditos e garantia de compra antecipada, que no caso do Brasil já contam com os necessários dispositivos legais, como, por exemplo, a recente Lei de Inovação, que permite a compra antecipada de inovações tecnológicas, e a legislação que regula as Parcerias Público-Privadas.

Para tanto, é necessário assegurar não apenas a disponibilidade eventual de recursos no Brasil, mas, sobretudo, a sustentabilidade do financiamento em uma perspectiva de longo prazo, orientada por este Plano, com uma divisão clara de trabalho entre as diferentes agências acima mencionadas nos diferentes níveis de governo e com a participação da iniciativa privada, sob a coordenação dos distintos Ministérios envolvidos.

9.10 APOIO À PARTICIPAÇÃO DA SOCIEDADE CIVIL NOS ENSAIOS CLÍNICOS E NA MOBILIZAÇÃO POLÍTICA

9.10.1 Participação nos ensaios clínicos

As relações entre os estudos de vacinas e as OSC devem estar pautadas pela premissa de que essas organizações são autônomas, não fazem parte da rede pública de saúde, e de que as interlocuções com elas estabelecidas se constituem em um importante instrumento de política de saúde. Nesse sentido, o PN-DST/AIDS/MS, mediante o PID-Vac, buscará intensificar e institucionalizar o diálogo com as OSC, por meio das seguintes estratégias:

1. Divulgar, de forma objetiva e completa, o escopo do projeto de pesquisa com linguagem adequada, propiciando aos voluntários a possibilidade de refletir sobre sua participação, estabelecendo, assim, autonomia e independência para essa decisão.

2. Propiciar a participação da sociedade civil como colaboradora e alvo do desenvolvimento de estratégias de comunicação, tais como a formulação de material específico para distribuição ao público, o estabelecimento de sistemática de releases



para a imprensa e o treinamento do pessoal das mídias para a veiculação correta dos termos técnicos ali utilizados.

3. Contribuir, com apoio técnico e financeiro, para a difusão de instrumentos de controle social (isto é, supervisão e controle pela sociedade sobre os atos de governo) e participação de indivíduos e comunidades em estudos de vacinas.

4. Estabelecer, para cada ensaio clínico, Comitês Comunitários de Acompanhamento de Pesquisa - CCAP. Esses comitês otimizarão a interlocução entre a comunidade e os pesquisadores, visando a garantia da qualidade ética dos estudos. Os membros dos comitês de acompanhamento de pesquisa avaliarão criticamente, sob a ótica da defesa dos direitos humanos, todos os passos da pesquisa de vacinas anti-HIV, desde o desenho do protocolo, até a distribuição dos resultados da pesquisa.

9.10.2 Participação na mobilização política

O Brasil foi o primeiro país em desenvolvimento a elaborar um plano nacional de vacinas anti-HIV, em 1992, e a mobilização política das organizações da sociedade civil teve um papel decisivo naquele momento e também nos planos subseqüentes. Dessa forma, a parceria entre os órgãos governamentais em seus diferentes níveis, as instituições de pesquisa, a indústria e as diversas organizações da sociedade civil e das pessoas vivendo com HIV/aids é crucial para o sucesso dessa política. Há, portanto, necessidade de expansão desse diálogo, encontrando-se maneiras objetivas de associar a sociedade civil a esse processo de mobilização política mediante as seguintes ações:

1. Controle social;2. Transparência, por meio do acesso a informação de qualidade;3. Redução da discriminação e do estigma;4. Participação efetiva nos diferentes comitês relacionados à questão da vacina anti-HIV; e5. Mobilização por uma agenda de pesquisa e desenvolvimento de vacinas anti-HIV.

9.11 GARANTIA DE PROCEDIMENTOS ÉTICOS E ARTICULAÇÃO DAS INSTÂNCIAS DE AVALIAÇÃO ÉTICA E

REGULATÓRIAOs procedimentos éticos na pesquisa com vacinas anti-HIV têm sido assegurados

pelo sistema CONEP/CEP, constituído no Brasil em 1996 com reconhecida legitimidade junto à comunidade científica. No entanto, o rápido crescimento da pesquisa no País vem exigindo a atualização desse sistema, com definição de novos mecanismos de financiamento e recursos humanos. Outro mecanismo importante na garantia de procedimentos éticos da pesquisa com vacinas anti-HIV é o estabelecimento dos Comitês Comunitários de Acompanhamento de Pesquisa (CCAP).

Da mesma forma, será necessário o fortalecimento da ANVISA e da CTNBio mediante adequados investimentos em infra-estrutura e recursos humanos, viabilizando o cumprimento de suas missões institucionais, o que possibilitará a adequada avaliação regulatória dos projetos.

6�

Outra questão crucial diz respeito à necessária articulação entre as diferentes agências de avaliação ética e regulatória no País (CONEP, ANVISA e CTNBio), de forma a agilizar o fluxo processual das diferentes agências de forma coordenada, evitando o longo tempo de tramitação dos processos, em especial aqueles referentes a projetos multicêntricos de pesquisa conduzidos do exterior.

Outro ponto a ser abordado na área regulatória diz respeito às dificuldades na importação de insumos para a pesquisa no País, o que impõe a necessidade urgente de aprimoramento do processo de importação de insumos e equipamentos.

9.12 ACESSO A FUTURAS VACINAS ANTI-HIV: VIABILIDADE ECONÔMICA E PROPRIEDADE INTELECTUAL

Será necessário conceber e implementar estratégias que permitam assegurar o acesso da população brasileira às futuras vacinas anti-HIV.

Uma vez descoberta uma vacina preventiva anti-HIV eficaz, será necessário superar todos os obstáculos para assegurar o acesso à mesma, viabilizando preço acessível aos países em desenvolvimento. Mesmo que uma nova vacina venha a demonstrar impacto significativo na epidemia e se revele custo-efetiva, ela poderá não ser comercialmente viável nesses países, como está ocorrendo com relação à vacina anti-HPV.

Por essa razão, sistemas mais flexíveis de Propriedade Intelectual (PI) devem ser concebidos, evitando o impacto da proteção patentária nos preços. Esses novos sistemas de PI deverão considerar as condições específicas dos países em desenvolvimento, possibilitando a rápida disseminação e incorporação social da inovação.

Além dos sistemas de PI, há também a questão da origem do financiamento da pesquisa vacinal. Por um lado, o financiamento atualmente concentrado em governos e ONG internacionais sem fins lucrativos poderia caracterizar mais facilmente a nova vacina anti-HIV como um bem público, propiciando maior flexibilidade para transferências de tecnologias e acordos sobre PI, o que facilitaria o acesso global à futura vacina. Por outro lado, a pequena participação da indústria privada na pesquisa de vacinas anti-HIV resulta em uma menor disponibilidade de recursos e menor utilização de importantes conhecimentos e tecnologias por ela acumulados no decorrer dos anos. Esse insuficiente envolvimento privado provavelmente contribuirá para aumentar o tempo de obtenção de um produto vacinal efetivo.

Será, portanto, essencial estimular o envolvimento da indústria farmacêutica na pesquisa de vacinas anti-HIV.

Finalmente, para avaliar as futuras condições de acesso, será também necessário dimensionar a futura demanda e impacto das vacinas anti-HIV, mediante as seguintes ações:

• Construção, por meio da modelagem matemática, de cenários que estimem as novas infecções que poderiam ser evitadas por vacinas anti-HIV eficazes ou parcialmente eficazes.

• Realização de estudos de avaliação econômica dimensionando o custo-efetividade das diferentes estratégias vacinais anti-HIV, tendo em vista critérios para sua futura distribuição pelo SUS.


65

10 CRONOGRAMA DO PLANO

O componente central deste Plano será o Programa Integrado de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação em Vacinas Anti-HIV (PID-Vac), que deverá contemplar o apoio a todos os componentes necessários ao desenvolvimento de vacinas anti-HIV descritos no item 6. Esse Programa, coordenado pelo PN-DST/AIDS/MS, resultará da articulação intersetorial com órgãos e agências governamentais nos diferentes níveis e da cooperação com organismos internacionais.

Este cronograma sucinto será posteriormente detalhado em um Plano Operacional Estratégico a ser elaborado uma vez definidas as diferentes parcerias e fontes nacionais e internacionais de financiamento.

O referido cronograma está dividido em 3 períodos distintos:

2008-2009: IMPLANTAÇÃO DO PROGRAMA INTEGRADO DE PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO EM VACINAS

ANTI-HIV (PID-Vac), VISANDO ABORDAGENS INOVADORAS, TAIS COMO, DESIGN DE ANTÍGENOS, ANTICORPOS NEUTRALIZANTES,

IMUNIDADE DE MUCOSAS, ETC.

Este período, no âmbito do PID-Vac, será o de definição de estratégias e estabelecimento dos processos seletivos de projetos de pesquisa e desenvolvimento tecnológico em vacinas anti-HIV, em colaboração entre o PN-DST/AIDS, demais agências governamentais (SCTIE/MS; MCT/CNPq-FINEP; FAPs; BNDES) e organismos internacionais, contemplando as seguintes ações:

1. Lançar pelo menos duas chamadas anuais de pesquisa e desenvolvimento tecnológico em vacinas anti-HIV;

2. Apoiar e monitorar a participação de equipes brasileiras de pesquisa em projetos multicêntricos internacionais de vacinas anti-HIV (NIH/HVTN, ANRS e outros);

3. Estabelecer e manter atualizado um cadastro oficial de todas as pesquisas envolvendo desenvolvimento e avaliação de produtos vacinais nacionais e estrangeiros;

4. Realizar diagnóstico preciso da atual situação do desenvolvimento tecnológico nacional e fazer uma prospecção das tecnologias estratégicas a serem incorporadas por transferência de tecnologia;

CRONOGRAMA DO PLANO


5. Identificar e estimular a produção de componentes e antígenos vacinais mais adequados à epidemia brasileira;

6. Continuar o monitoramento da infecção pelo HIV no Brasil, com estudos de incidência e caracterização da dinâmica das cepas virais circulantes;

7. Incentivar estudos de Fase I e II de produtos que tiverem demonstrado eficiência comprovada in vitro ou em modelos animais.

2010-2011: CONSOLIDAÇÃO DO PROGRAMA INTEGRADO DE PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO EM VACINAS ANTI-

HIV (PID-Vac)

O segundo período (2010-2011) será o de consolidação dos primeiros resultados do PID-Vac, muito provavelmente já em um cenário internacional com perspectiva do surgimento de vacinas de eficácia parcial. Nesse período serão necessários estudos de projeção da demanda, de custo-efetividade e também outros estudos de avaliação econômica, equacionando questões relacionadas ao preço, disponibilidade e ao acesso a futuras vacinas. Prevê-se também nesse período a consolidação de plataformas tecnológicas para vacinas recombinantes em parcerias público-privadas, viabilizando a produção nacional.

2012: AVALIAÇÃO FINAL DOS RESULTADOS OBTIDOS PELO PROGRAMA INTEGRADO DE PESQUISA, DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO EM VACINAS ANTI-HIV (PID-Vac), E DEFINIÇÃO DAS

ESTRATÉGIAS PARA O PRÓXIMO QUINQÜÊNIO

Essa avaliação deverá ser realizada por um comitê científico externo independente, designado pelo PN-DST/AIDS/SVS/MS. Ao final dessa avaliação, o Comitê Técnico Assessor de Vacinas anti-HIV definirá, com o apoio do Comitê Executivo encarregado da implementação do Programa, as estratégias que deverão nortear as ações no qüinqüênio seguinte, a serem incorporadas ao novo Plano Nacional de Vacinas anti-HIV.

67

11 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A pesquisa com vacinas anti-HIV é complexa e requer investimentos significativos e sustentáveis, numa perspectiva de longo prazo.

Embora o financiamento global para vacinas anti-HIV já tenha alcançado a cifra de US$900 milhões/ano, às custas do crescimento significativo do apoio dos financiadores internacionais tradicionais, e dos países, inclusive aqueles em desenvolvimento, esses recursos ainda são insuficientes, se considerarmos o grande esforço internacional requerido para o seu desenvolvimento. Segundo a Global HIV Vaccine Enterprise, esse financiamento deveria ser elevado em curto prazo para, pelo menos, 1,1 bilhões de dólares, a fim de impulsionar as iniciativas internacionais nesse campo.

No Brasil, o financiamento da pesquisa nesta área ainda é muito limitado. Um dado positivo, contudo, foi o lançamento em 2006, pelo PN-DST/AIDS/MS, da Chamada de Pesquisa em Vacinas anti-HIV, no valor de cerca de US$ 4 milhões, para financiamento da pesquisa com vacinas preventivas e terapêuticas anti-HIV.

Para reverter esse quadro, é essencial que o Governo Brasileiro implemente uma estratégia multisetorial envolvendo os diferentes Ministérios envolvidos no desenvolvimento da vacina anti-HIV, o Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social, as Fundações Estaduais de Apoio à Pesquisa e a indústria.

O PID-Vac, que integrará as diferentes fontes de financiamento, será um instrumento decisivo para viabilizar essa estratégia. Ele deverá ser coordenado por um Comitê Executivo multi-institucional com participação das organizações da sociedade civil e das pessoas vivendo com HIV/aids.

Esse Comitê Executivo identificará e pactuará as novas fontes de financiamento em um Plano Operacional Estratégico que resultará do presente Plano.

Nesse Plano Operacional Estratégico deverão, também, estar contempladas as parcerias com organismos internacionais com atuação nessa área, tais como: OMS/OPAS, UNAIDS, o Empreendimento Global para Vacinas anti-HIV (Global HIV Vaccine Enterprise), a Iniciativa Internacional para Vacinas contra a Aids (IAVI) e Fundação Bill e Melinda Gates. Essas parcerias internacionais certamente contribuirão para a superação das lacunas no conhecimento e no desenvolvimento tecnológico nesse campo.

CONSIDERAÇÕES FINAIS


O Plano Operacional Estratégico promoverá a necessária sinergia entre os diferentes atores envolvidos, criando as condições institucionais de infra-estrutura e financiamento da pesquisa vacinal no país e viabilizando o desenvolvimento das novas vacinas anti-HIV como uma importante conquista social.

6�

REFERÊNCIAS

BARABÁSI, A. L. Network theory – the emergence of the creative enterprise. Science, [S.l.], v. 308, p. 639-641, 2005.

BARBOUR, J. D. et al. HIV-1/HSV-2 Co-Infected Adults in Early HIV-1 Infection Have Elevated CD4+ T Cell Counts. PLoS ONE, [S.l.], v. 2, n. 10, p. e1080, 2007.

BARROSO, P. F. et al. Identification of a high-risk heterosexual cohort for HIV vaccine efficacy trials in Rio de Janeiro, Brazil, using a sensitive/less-sensitive assay: an update. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., [S.l.], v. 36, p. 880-1, 2004.

BELLO, G. et al. Increasing genetic distance to HIV-1 subtype B and F1 consensus sequences in the Brazilian epidemic: a challenge for vaccine strategies based on central immunogens? Infect. Genet. Evol., [S.l.], v. 7, p. 594-9, 2007.

BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO DE AIDS. Brasília: Ministério da Saúde, v. IV, n. 1, dez. 2007.

BRASIL. Ministério da Saúde; Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 196, de 10 de outubro de 1996. Aprova as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Diário Oficial da União, Poder Executivo, Brasília, DF, 16 out. 1996.

BRITO, A. et al. Successful HAART is associated with high B-chemokine levels in chronic HIV type 1-infected patients. AIDS Res. Hum. Retroviruses, [S.l.], v. 23, p. 906-12, 2007.

CHEQUER, P. et al. Aids research in Brasil. AIDS, [S.l.], v. 19, p. 1-3, 2005. Suppl 4.

CLEGHORN, F. et al. 026 Protocol Team and the NIAID HIV Vaccine Trials Network. Lessons from a multisite international trial in the Caribbean and South America of HIV-1 Canarypox vaccine (ALVAC-HIV vCP1452) ith or without boosting with MN rgp120. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., [S.l.], v. 46, p. 222-30, 2007.

COORDINATING COMMITTEE OF THE GLOBAL HIV/AIDS VACCINE ENTERPRISE. The Global HIV/AIDS Vaccine Enterprise. Scientific Strategic Plan. Plos. Med., [S.l.], v. 2, n. 2, p. 25, 2005.

DESROSIERS, R. C. Prospects for an AIDS Vaccine. Nature Med., [S.l.], v. 10, p. 221-223, 2004.

REFERÊNCIAS


ESPARZA, J.; OSMANOV, S. HIV Vaccine: a global perspective. Curr. Mol. Med., [S.l.], v. 3, p. 183-193, 1983.

ESPARZA, J. et al. Estimation of “needs” and “probable uptake” for HIV/AIDS preventive vaccines based on possible policies and likely acceptance - a WHO/UNAIDS/IAVI study. Vaccines, [S.l.], v. 21, n. 17-18, May 2003.

GRECO, D. B. Clinical trials in “developing” countries: the fallacy of urgency or ethics vs. economics. Bull. Med. Ethics, [S.l.], v. 150, p. 33-4, 1999.

HACKER, M. A. et al. The first ten years: achievements and challenges of the Brazilian program of universal access to HIV/AIDS comprehensive management and care, 1996-2006. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 23, p. 345-59, 2007. Suppl. 3.

HEYWARD, B.; MACQUEEN, K.; GOLDENTHAL, K. HIV Vaccine Development and Evaluation: Realistic Expectations. AIDS Res. Human Retro., [S.l.], v. 14, p. 627-633, 1998.

INTERNATIONAL AIDS VACCINE INITIATIVE (IAVI). AIDS Vaccine Blueprint 2006: Actions to Strengthen Global Research and Development. Nova Iorque, 2006.

JOINT UNITED NATIONS PROGRAMME ON HIV/AIDS (UNAIDS); WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). AIDS epidemic update. Genebra: UNAIDS/WHO, 2007a.

______. Ethical Considerations in biomedical HIV prevention trials: UNAIDS/WHO guidance document. Genebra: UNAIDS/WHO, 2007b.

KLAUSNER, R. D. et al. The need for a global HIV vaccine enterprise. Science, [S.l.], v. 300, p. 2036-2039, 2003.

LU, W. et al. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Nat. Med., [S.l.], v. 10, p. 1359–1365, 2004.

MATANO, T. et al. Administration of an anti-CD8 monoclonal antibody interferes with the clearance of chimeric simian/human immunodeficiency virus during primary infections of rhesus macaques. J. Virol., [S.l.], v. 72, n. 1, p. 164-169, 1998.

NOVAES, H. et al. The potential demand for an HIV/AIDS vaccine in Brazil. Washington, D.C.: Banco Mundial, 2002. (Policy Research Working Paper, 2940).

OLIVEIRA, A. V. Apreciação Geral de Pesquisa em DST/HIV/Aids no Brasil. In: BRASIL. Ministério da Saúde. Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico em DST/HIV/AIDS no Brasil. Brasília, 2005.

SURARATDECHA, S.; HECHT, R. Demand for a preventive HIV vaccine: A review of the literature. Nova Iorque: International AIDS Vaccine Initiative, 2005.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). The Initiative for Vaccine Research Strategic Plan 2006-2009. Genebra, 2005.

71

Equipe responsável pela elaboração do Plano

• Comitê Técnico Assessor de Vacinas anti-HIV

I. Representantes da comunidade científica

Alberto José da Silva Duarte - PresidenteAkira Homma Alexandre da Costa Linhares Artur Olhovetchi Kalichman Célio Lopes Silva Dirceu Bartolomeu Greco Edécio Cunha NetoErnesto Torres de Azevedo Marques Júnior Esper Georges Kállas Jorge Simão do Rosário CassebJosé da Rocha CarvalheiroLuiz Cláudio Arraes de AlencarPaulo Feijó BarrosoRicardo Sobhie DiazRodrigo Moraes Brindeiro

II . Representantes de Organizações da Sociedade Civil

Jorge Adrian BeloquiRoberto Chateaubriand DominguesRubens Raffo PintoWladimir Cardoso Reis

• Programa Nacional de DST e Aids

Cristina de Albuquerque Possas – Assessora Responsável pela Unidade de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico (UPDT) e Secretária Executiva do Comitê Técnico Assessor de Vacinas anti-HIVMárcio de Sá – UPDT – Assessor Responsável Adjunto Flávia Moreno Alves de Souza – UPDT – Assessora TécnicaDaniel Torres Deolindo – UPDT – Assessor TécnicoBruna E. Alvarenga Fanis – UPDT – Assessora Técnica

• Consultores

Amilcar TanuriAlexandre de Almeida

of health plano brasileiro de vacinas anti …...o plano brasileiro de vacinas anti-hiv 2008-2012...

Documents