Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em funçãoda deterioração orgânica e comportamental

Síndrome de ParkinsonConceito: Doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicosda Via Nigroestriada Clínica: Veja esquema abaixo

Tremor progressivodas extremidades (mãos)

Rigidez(paralisia) Bradiscinesia

J V Paiva FARNACOLOGIA

Fármacos Disponíveis para otratamento da Síndrome de Parkinson

Levo-DOPA+

Carbidopa

Precursora da Dopamina

Inibidora da DOPA-descarboxilase periférica

( Sinemet, Cronomet, Levocarb ... )

Selegiline (Elepril ) Inibidor da MAO/B

Bromocriptina ( Parlodel ) Agonista da Dopamina

Triexifenidil ( Artane )Biperideno ( Akineton )Prometazina ( Fenergan )

Anticolinérgicos

Tolcapone ( Tasmar ) Inibidor da COMT

Sub. NigraP. Comp P. Retic

estriado

AchAchDA

GABA

Glutamato

Glutamato

GABA

Córtex Motor

movimento

tálamo_

_ _

_ _

_ _

Parkinson

+

++

X X X

alteraçõesalteraçõesMotorasMotoras

““hipocinesia”hipocinesia”

Esquema simplificado do Sist. Extrapiramidal (Parkinson)

Paiva

Base Farmacológica da Terapia de Parkinson

Déficit de DopaminaDéficit de DopaminaNigro-Estriatal Nigro-Estriatal

ManifestaçõesAcinéticas

“Bradiscinesias”

HiperatividadeColinérgica

Tremores

Levo-DOPA+

Carbidopa

AnticolinérgicosTriexfenidil

Prometazina

Controle desses sintomas

Paiva

- CH2 – CH – NH2

COOH

HO -

HO -

Levo DopaAdministração Oral

(circulação periférica)

Levo Dopa – Mecanismo de Ação(Levo Dopa é precursora da Dopamina)

DOPADESCARBOXILASE

- CH2 – CH – NH2HO -

HO -+ ( COOH ) -

BHC

- CH2 – CH – NH2HO -

HO -

DOPAMINA

DOPAMINA

Atinge o Estriado e compensaa deficiência da Dopamina

Paiva

CarbidopaCarbidopa - Droga Utilizada e Associação com a Levo Dopa

Motivo: A descarboxilação periférica da Levo Dopa não assegura a transferência de níveis desejáveis de Dopamina para o

Estriado.

HO -

HO -

- CH3 - C - COOH

CH3

NH – NH2

Carbidopa

Esse fármaco irá neutralizar Dopa Descarboxilasecirculante, permitindo que a Levo-Dopa passe pelaBHC, antingindo do Cérebro, onde finalmente, serátransformada em Dopamina

Paiva

Levo Dopa Dopa Descarboxilase

Ação conjunta Levo Dopa + Carbidopa

DOPAMINA MAO-BX X X X

POUCA DOPAMINAATINGE O CÉREBRO

DOPAMINA

ESTRIADO

CARBIDOPA

INIBIÇÃO DOPA

DESCARBOXILASE

Levo DopaPreservada

AtravessaBHC

Levo Dopa

DopaDescarboxilase

DOPAMINA

CIRCULAÇÃO

CÉREBRO

Não passa pela BHC

Paiva

Levo Dopa - Efeitos colaterais

É bom lembrar que a Carbidopa só auxilia a ação da Levo Dopa

1- Náuseas e vômitos

2- Arritmias (estímulo adrenérgico da Dopamina)

3- Distúrbios comportamentais (paranóia, mania ...) Lembre-se – Dopamina esta relacionada com as Piscoses

4- Desejo sexual (ação da Dopamina no hipotálamo)

Paiva

Evolução do Tratamento com Levo Dopa/Carbidopa

DopaminaCerebral

( % )

Tempo| | | | | | | | | |

“ON”

“ON”“ON”

“OFF” “OFF”

Fenomeno “ON” / “OFF”Fenomeno Liga / Desliga

ON = Mobilidade quase normalOFF = Imobilidade

As variações podem ocorrer com intervalo de 6, 12 ou 24 horasO uso da associação Carbidopa/Levo Dopa diminuiu essas oscilações

Paiva

Inibidores da MAO-B - Selegilina cloridrato (Niar)

DOPAMINAcerebral

MAO-B

Ácido Diidróxifenil AcéticoMetabólito Inativo da Dopamina

SELEGILINAbloqueia

DOPAMINACerebral

preservada

Ação no

Estriado

Paiva

Anticolinérgicosno Parkinson

Triexifenidil ArtaneBiperideno AkinetonPrometazina Fenergan

Sub Nigra

Estriado

Dopamina

Acetilcolina

Normal Parkinson

Tremores

Prometazina

Controla SintomasTremores

Paiva

Parkinson – Novas Perspectivas Terapêuticas

Tolcapone (Tasmar) Drogas Inibidora da COMT

- C - - CH3HO

HO

NO2

O

Tolcapone: Potente inibidor reversível da COMT de administração oral Evita a O-metilação da Levo Dopa, aumentando sua T ½ Tem um perfil plasmático longo (uma vantagem) O uso associado

Levo Dopa / Carbidopa + Tolcapone

Aumenta a disponibilidade da Dopamina para o cérebroPaiva

Mecanismo de ação - Tolcapone

BarreiraBarreiraHemato-EncefálicaHemato-Encefálica cérebroCirculação

Periférica

Levo DopaDopa

Descarboxilase

Dopamina

COMT

3 - O - MetildopaTOLCAPONETOLCAPONE

X

Levo Dopa

3 – O - Metildopa

COMTX

Dopamina

DopaDescarboxilase

Paiva

Estudo Comparativo

Levo Dopa/Carbidopa isoladoLevo Dopa/Carbidopa + Tolcapone

Levo DopaPlasmática ug/ml

Tempo (horas)| | | | | | | | | | |

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

30 –

20 –

10 –

Paiva

Antiparkinsonianos Importantes Disponíveis no Brasil

Fármaco (s) Marca apresentação Posologia

Levodopa comp. ½ comp. + Sinemet 250 mg / 25 mg 2 x diaCarbidopa

Levodopa comp 2 comp./dia + Prolopa 200 mg / 50 mg Benserazida

Triexifenidil Artane comp.- 2 e 5 mg 2 mg / 2 x dia

Bromocriptina Parlodel comp. – 2.5 mg de acordo com caso clínico

Selegiline Elepril comp. – 5 mg 5 mg / 2 x dia

Tolcapone Tasmar comp. – 100 e 200 mg 100 mg 3 x dia 1ª dose junto com Levodopa ...

Fonte: DEF / 2004/2005

Base Farmacológica da Terapia de Parkinson

Déficit de DopaminaDéficit de DopaminaNigro-Estriatal Nigro-Estriatal

ManifestaçõesAcinéticas

“Bradiscinesias”

HiperatividadeColinérgica

Tremores

Levo-DOPA+

Carbidopa

AnticolinérgicosTriexfenidil

Prometazina

Controle desses sintomasPaiva

Doença de AlzheimerAspectos fisiopatológicos e tratamento farmacológico

NormalNormal AlzheimerAlzheimer

Alterações macroscópicas no cérebro dosAlterações macroscópicas no cérebro dospacientes com Alzheimerpacientes com Alzheimer

Doença de AlzheimerAspectos fisiopatológicos (continuação)

1- Atrofia das áreas de associação cortical

2- Perda de neurônios nas estruturas: hipocampocortex entorrinallocus ceruleus

núcleos da base

3- Perda da atividade da enzima Colina-acetil-transferase, acompanhado de queda da função colinérgica, no cortex

e hipocampo

4- Redução dos níveis da atividade inibitória do GABA

5- Todos essas alterações estariam ligadas a deposição das placas de proteína “Beta-amilóide” nos neurônios ?

Áreas de deposição da Beta-amilóide

Terapia com anticolinesterásicosRivastigmina (Exelon)

Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer

Pré-Sinapse

Colina AcetilColina AcetilTransferaseTransferase Colina

Ac-CoAAc-CoA

Ach

Ach

Ach

Resposta NeuronalResposta Neuronal

Ach

Colinesterasecolina RIVASTIGMINAX

Disponibilidadeda Ach aumenta

Orientação para estudo – Módulo – III FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO

1- Neurotransmissores – Noção Geral sobre: Ach, 5-HT, Dopamina, Serotonina, GABA e Glutamato

2- Benzodiazepínicos (BZDs) Mecanismo de ação, principais efeitos farma- cológicos, efeitos adversos e dependência Modelo de droga: Dizepam / Bromazepam

3- Antidepressivos: Mecanismo de ação dos triciclicos e efeitos colaterais Modelo de droga: Imipramina As drogas atípicas e inibidoras seletivas da recaptação da 5-HT Droga modelo: Fluoxetina

4- Antipsicóticos: Mecanismo de ação das drogas tradicionais ou clássicas. O antagonismo sobre a Dopamina nos rec. D1 / D2, a ação anti-psicó- tica e os efeitos colaterais. Ênfase para os graves efeitos neurológicos Droga modelo: Haloperidol As drogas atípicas: Ênfase para a Clozapina e Risperidona

5- Drogas Anticonviulsivantes: Mecanismo de ação comparativo das drogas mais importantes: Feniotoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Clonazepam Efeitos colaterais e limitações dos fármacos

6- Drogas Antiparkinsonianas: Mecanismo de ação da: Levo-Dopa e Carbidopa, isoladamente e associadas. Uso de anticolinérgicos no Parkinson. Outras drogas: Selegilina (inibidora da MAO/B e Tolcapone (inibidor da COMT) Ênfase para o mecanismo de ação

7- Dor e Morfina: Vias de transmissão da dor e sua relação com o mecanismo analgésico dos Opióides O mecanismo analgésico da Morfina e drogas correlatas (meperidina ...) Os efeitos indesejáveis dos Opióides, incluindo, dependência ...

J V Paiva