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Salvador – 2014

http://metalab.unc.edu/dave/drfun.html

Curso de Extensão Teórico-prático em Biologia Celular e MolecularTema: Processos de obtenção e transdução de energia em células animais

Equipe 2 : Jordi Balduino e Rafael Campos

The role of mitochondria in agingThe role of mitochondria in aging..

BRATIC, Ana et al. The role of mitochondria in aging. J Clin Invest, v. 123, n. 3, p. 951-957, 2013.

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Introdução

-O envelhecimento é um processo degenerativo-O envelhecimento é um processo degenerativo-MFRTA-MFRTA

Imagem retirada do próprio artigo

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1 - http://www.clinicaleger.com.br/images/envelhecimento-precoce.jpg 2- http://craighitchenstherapies.com/wp-content/uploads/2014/02/free_radical-damage.jpg 3 - http://farm8.staticflickr.com/7110/7111109193_6b168ca7bf.jpg

A função mitocondrial diminui com a idade

- As mitocôndrias apresentam outras funções além da geração de ATP.

- As mitocôndrias apresentam características que as tornam únicas:•DNA próprio (mtDNA) Codifica 13 proteínas, 22 tRNA e 2 rRNA (mamíferos).

- A não expressão do mtDNA causa o colapso da fosforilação oxidativa.

- A medida que os mamíferos envelhecem a função mitocondrial, a atividade dos complexos e de certas proteínas mitocondriais codificadas no núcleo diminuem.

4 - http://susanlee.vemmateamalpha.com/files/2013/04/Free-Radical.jpg

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A função mitocondrial diminui com a idade

- Estudos mostram que a capacidade da cadeia respiratória diminui com a idade.

- Embora o envelhecimento esteja associado a um declínio na função mitocondrial, este por si só não gera uma resposta, uma vez que, a diminuição da função mitocondrial pode ser secundaria a outros mecanismos que por sua vez podem está relacionados a idade (diminuição das taxas hormonais).

- A atividade física e a restrição calórica podem reduzir o dano oxidativo e melhorar a função mitocondrial.

Seres Humanos Ratos idosos

Redução no Fígado Redução no Baço

Redução no Coração Cérebro inalterado

Redução no Músculo esquelético

Fosforilação Oxidativa

Imagem retirada do próprio artigo

5 - http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d4/ATP-xtal-3D-sticks.png

Mutações no mtDNA aumentam com a idade

- Existem evidências sólidas de que em nós seres humanos as mutações no mtDNA aumentam com o envelhecimento.

- As mutações no mtDNA podem surgir como consequência de um não reparo.

- A replicação do mtDNA mitocondrial ocorre independentemente do ciclo celular

- Heteroplasmia

6 - http://www.geneticsandsociety.org/img/original/Mitochondrial_DNA.png

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As mutações do mtDNA são uma força motriz no envelhecimento?

- A acumulação de mutações no mtDNA podem levar um envelhecimento prematuro.

- São destacadas formas diferentes de mutação do mtDNA:•Aleatórias •Mutações pontuais•Grandes deleções

- Ratos com mutações no mtDNA apresentam uma série de fenótipos que remetem ao envelhecimento como cifose, anemia, perda de pelo, perda de audição, redução da fertilidade, cardiomiopatia.

- A mutação do mtDNA afeta o desenvolvimento neural e de células progenitoras hematopoieticas, leva a síntese de complexos instáveis, fenótipo progeróide, diminuem a abundância de células tronco in vivo e diminuem a autorreplicação in vitro.

As mutações do mtDNA são uma força motriz no envelhecimento?

- As mutações no mtDNA surgem na maioria das vezes apartir de erros no processo de replicação.

- Embora a capacidade da fosforilação seja severamenteafetada, os ratos com o mtDNA mutado tem pouco ou nenhum aumento nos níveis de produção de ROS.

8 -Cooper et al. 20077 - http://www.eurordis.org/pt-pt/content/neuropatia-%C3%B3tica-heredit%C3%A1ria-de-leber-lhon

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Modelo para as mutações mitocondriais

Imagem retirada do próprio artigo

Os radicais livres do envelhecimento

- Não existe uma clara correlação entre a eficácia das defesas antioxidantes e longevidade.

- O equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes é essencial para manter a funcionalidade da célula.

- Estudos sugerem que a dieta com antioxidantes como a vitamina E, betacaroteno e a vitamina A não tem efeito benéfico na prevenção de doenças relacionadas com a idade (humanos).

- Alguns estudos compararam insetos, aves e mamíferos em muito diferentes períodos de vida e estes sugerem que existe uma correlação positiva entre produção de peróxido de hidrogênio mitocondrial e longevidade, potencialmente implicando níveis de ROS como um fator determinante para regulação vida nesses organismos.

Os radicais livres do envelhecimento

- O aumento dos níveis de ROS podem resultar no aumento da longevidade em vermes, moscas e em pequenos ratos.

- O aumento da produção de ROS induzida por exercício no músculo esquelético humano melhora a resistência à insulina e o metabolismo da glicose.

- A ausência de uma clara correlação entre estresse oxidativo e longevidade também sugere que o dano oxidativo não desempenha um papel importante nas doenças relacionadas com a idade (doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, diabetes mellitus).

- Não existe nenhuma evidência de que os baixos níveis gerais de mutações do mtDNA encontrados em mamíferos leva a um envelhecimento normal.

O papel da sinalização mitocondrial no envelhecimento

- A disfunção mitocondrial e outras diferentes alterações metabólicas e celulares também contribuem para o processo de envelhecimento.

- Inúmeros estudos mostraram que o metabolismo mitocondrial é importante para medir a longevidade através de vias sensórias de nutrientes e restrição dietética.

- A disponibilidade de nutrientes reduzidos (CR) estende a expectativa de vida em espécies desde leveduras até mamíferos.

- Descobertas recentes sugerem que os efeitos benéficos do CR na longevidade são, ao menos em partes, mediados pela função mitocondrial aumentada.

O papel da sinalização mitocondrial no envelhecimento

- É necessário determinar se a contribuição da disfunção mitocondrial para as diferentes doenças relacionadas à idade são explicadas pela deficiência celular bionergética ou pela alteração da produção de ROS pela mitocôndria.

- Há a necessidade de desenvolver novos estratégias experimentais para interferir na produção de ROS de uma forma seletiva, reduzindo o dano oxidativo sem afetar a sinalização celular.

- Entender o papel das ROS em diferentes processos celulares melhora a intervenção humana destinada a reduzir os danos oxidativos associados com doenças de envelhecimento.

O papel da sinalização mitocondrial no envelhecimento

Imagem retirada do próprio artigo

Conclusão

- Uma importante meta para o futuro na compreensão do papel das mutações do mtDNA no processo de envelhecimento é investigar se a diminuição dos níveis de mutação do mtDNA têm efeitos benéficos na saúde e expectativa de vida. Portanto, os desafios mais importantes no futuro incluem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para melhorar a função mitocondrial como um possível meio para retardar o aparecimento de doenças relacionadas à idade.

Referência

• BRATIC, Ana et al. The role of mitochondria in aging. J Clin Invest, v. 123, n. 3, p. 951-957, 2013.

• COOPER, Geoffrey M. et al. A Célula: Uma Abordagem Molecular. 3º Ed. Porto Alegre: Artmed. 2007.