nutrientes e expressÃo de genes

NUTRIENTES E EXPRESSÃO DE GENES

Augusto Schneider Faculdade de Nutrição

Universidade Federal de Pelotas

FATORES DE TRANSCRIÇÃO

Sensores do estado metabólico do organismo


SERBP (Sterol regulatory element binding proteins) Proteínas de ligação do elemento de regulação do esterol ChREBP (Carbohydrate sensitive response element binding protein) Proteínas de ligação do elemento de resposta sensível a carboidratos Superfamília de Receptores Nucleares Vitaminas e ácidos graxos RXR – Retinoid X Receptor RAR – Retinoic Acid Receptor PPAR – Peroxisome proliferator-activated receptor … LXR, FXR, VDR, PXR

SREBPs Sterol regulatory element binding proteins

Regula a expressão de mais de 30 genes ligados ao metabolismo do colesterol, ácidos graxos, triacilglicerol e síntese de fosfolipídeos. Possui 3 isoformas: SREBP-1a e SREBP-1c – indução de enzimas lipogênicas SREBP-2 – controla a biosíntese de colesterol Sintetizado como precursores inativos ligados ao retículo endoplasmático Sua ativação envolve o transporte para o complexo de Golgi pela SCAP (sterol sensor SREBP cleavage activating protein)


O SREBP ativa a transcrição de genes se ligando como homodímero ao SRE (sterol response element) na molécula de DNA Sequência reconhecida no DNA (SRE): YCAYnYCAY Y → pirimidina (C ou T)


O fígado sintetiza colesterol e ácidos graxos

Síntese de colesterol regulada pelos níveis intracelulares

Síntese de ácidos graxos depende da disponibilidade de carboidratos

SREBPs controlam estas duas vias

Dois grupos de genes alvo:

- Genes envolvidos na biossíntese de colesterol (SREBP2)

- Genes de enzimas lipogênicas (SREBP1)


SREBP-1a e 1c → expressão de genes para síntese de ácidos graxos, bem como sua incorporação em triglicerídeos e fosfolipídeos ATP-citrato liase, acetil-CoA sintetase, acetil-CoA carboxilase, ácido graxo sintase, stearoil CoA desaturase

Síntese de acetil CoA

Induzido pela insulina

Inibido por ácidos graxos poliinsaturados


SREBP-2 → expressão de genes envolvidos na retirada do colesterol das lipoproteínas e na cascata da biosíntese de colesterol LDLR, farnesil pirofosfato sintase, HMG-CoA sintase, HMG CoA redutase, SREBP2 Enzima marcapasso da

sintese de colesterol

Responsiva ao colesterol ↑ colesterol inibe ativação do SREBP

= inibição da sintese de colesterol

ChREBP Carbohydrate sensitive response element binding protein

Resposta induzida por carboidratos para expressão de genes ligados a glicólise e lipogênese → Conversão de carboidratos em TAG, assim permitindo armazenamento de longo prazo para esta energia derivada dos carboidratos Resposta não dependente da presença de insulina Muito expresso no tecido hepático e adiposo


Em altas concentrações de glicose é translocado para o núcleo, no jejum está presente no citoplasma A glicose regula sua desfosforilição permitindo a importação do ChREBP para o núcleo onde ativa a trancrição gênica No DNA se liga ao ChRE (elementos de resposta aos carboidratos) Sequência no DNA: CACGGG(5n)CCCGTG


Controla a glicólise e lipogênese Ingestão de excesso de carboidratos ativa rotas de sintese de TAG hepático Inibição do ChREBP melhora consequências da sindrome metabólica Notavel aumento da sensibilidade a insulina


Regulação da expressão de insulina nas células β-pancreáticas não é mediada somente por ChREBP … envolve uma série de outros fatores de transcrição responsivos a glicose também.

SREBPs E ChREBP Genes chave para a lipogênese repondem tanto ao SREBP quanto ChREBP SREBP → regulado pelo colesterol/ácidos graxos/insulina ChREBP → regulado pela glicemia

Receptores no núcleo regulam a expressão gênica em resposta a nutrientes lipossolúveis e seus metabólitos Esta família de receptores contem 48 membros Podem se ligar a vitaminas lipossolúveis, ácidos graxos e metabólitos do colesterol → Atuam como sensores de lipídeos

RECEPTORES NUCLEARES

Ativação Função 1 Ativação Função 2 Recrutamento do co-ativador

Dimerização

Ligação ao DNA Ligação ao ativador

AGGTCA n AGGTCA


R X R

O R

RAR PPAR LXR FXR VDR PXR

Elemento de resposta no DNA Repetição invertida (IRn) AGGTCA – Nn – ACTGGA RAR/RXR (n=0), FXR/RXR (n=1) Repetição evertida (ERn) ACTGGA – Nn – AGGTCA RAR/RXR (n=8), VDR/RXR (n=9) Repetição direta (DRn) AGGTCA – Nn – AGGTCA RAR/RXR (n=2/5), PPAR/RXR (n=1)


HNF-4 (Hepatocyte nuclear factor 4) Tem como ligante os ácidos graxos de cadeia longa (varia com tamanho e saturação) Mutações no gene do HNF-4 associadas ao diabetes (atua na trancrição da insulina) Se liga na forma de homodímero (diferente dos outros receptores) a DR1 Regula a expressão de genes (222 genes diferentes só no fígado) – muito amplo – regula produção de apolipoproteínas - Metabolismo de carboidratos - Metabolismo de lipídeos - Metabolismo de aminoácidos


PPAR (Peroxissome Proliferator Activated Receptors) Tem como ligante os ácidos graxos poliinsaturados - α-linolenico - Eicosapentanoico - Linoleico - Araquidônico Possui 3 isoformas que diferem no padrão de expressão e função biológica PPARα, PPARβ e PPARγ


Ômega-3

Ômega-6

GPR120 exclusivo

Inibe a inflamação e aumentaa sensibilidade a insulina

PPARα (Peroxissome Proliferator Activated Receptor α) Expresso no fígado, rim, coração e muscúlo Estimulado por fosfolipídeo - 16:0/18:1-GPC (produzido pela FAS) Regulador global da homeostase energética – catabolismo de lipídeos – responde aos ácidos graxos e acelera o metabolismo deles Regula a expressão de genes que facilitam a entrada de ácidos graxos e transporte intracelular de ácidos graxos na mitocôndria e peroxissomos para oxidação, além de enzimas catabólicas como as relacionadas a β-oxidação mitocondrial São alvos dos fibratos Drogas que diminuem o TAG e aumentam o HDL


PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) Principal responsável pelo controle da diferenciação dos adipócitos Envolvido no processo de sensibilidade a insulina e adipogênese Promove acúmulo de gordura aumentando diferenciação dos adipócitos e estimulando a lipogênese Sofre splicing → PPARγ1 e PPARγ2 1 – Expresso em vários tecidos, mais no adiposo, macrófagos e células endoteliais 2 – Exclusivamente no tec. adiposo


PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) Ligantes do PPARγ: TZDs (tiazolidinicos) Derivado do ác. aracdônico: Derivado do LDLox:


PPARγ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor γ) Sensibilizam a insulina através de efeitos no metabolismo da glicose e lipídeos no músculo, fígado e tecido adiposo Afetam a expressão de hormônios scretados pelo tecido adiposo: leptina, TNF-α, Plasminogen activator inhibitor-1, interleucina-6 e adiponectina Reduzem os níveis de ácidos graxos livres, aumentando a captação pelo tecidos adiposo e previnindo sua liberação Estimulam a lipólise do TAG circulante e captação pelo adipócito Genes: Lipase lipoproteica, FATP, LDLR – captura de ác. graxos e LDL PEPCK e GyK9 – síntese de TAG e armazenamento de ác. Graxos GLUT4 – captura de glicose dependente de insulina


PPARβ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor β) ou PPARδ Estimulado pelos ác. graxos de cadeia longa Agonistas do PPARβ tem efeito para aumentar a oxidação dos ácidos graxos no músculo esquelético, reduzir triglicérideos no soro, aumento de HDL e estimular aspectos de transporte reverso de colesterol, melhoram a homeostase da glicose e estimulam e perda de peso.


PPARβ (Peroxissome Proliferator Activated Receptor β) ou PPARδ


LXR (Liver X Receptor) Alta expressão no fígado Estimulado pelos intermediários da síntese do colesterol Ác. Graxos insaturados podem inibir a ativação do LXR LXRs são essencias na regulação da homeostase do colesterol, bem como lipoproteínas circulantes São ativados pelo colesterol aumentado e atuam na expressão de genes


LXR (Liver X Receptor) Alto nível de colesterol intracelular inicia o processo de efluxo de colesterol (primeiro e passo limitante no processo de transporte reverso de colesterol) Este processo é mediado pelo LXR através da indução de ATP-binding cassete transporter e genes das principais apolipoproteínas (apoE, C-I/C-IV, C-II) Aumenta a troca de lipídeos entre lipoproteínas, além de atuar na expressão do receptor do HDL, facilitando a captação de colesterol pelas células hepáticas e consequente eliminação via ácidos biliares


RAR (Retinoic Acid Receptor) Ativados pelos retinóides – derivados do metabolismo da vitamina A Influencia vários processos: metabolismo de colesterol, ácidos graxos e carboidratos Possui 3 isoformas: RARα – fígado, rim, baço e placenta RARβ – todos tecidos RARγ – muscúlo cardíaco e esquelético Genes que contém elementos de resposta ao RAR, normalmente respondem a outros fatores como PPARs, LXR, FXR, PXRs


VDR (Vitamin D Receptor) Ativado pela forma ativa da vitamina D (1,25 dihidroxivitaminaD3) Encontrado principalmente no tecido ósseo, renal, intestinal e glândulas paratireóides Vitamina D → aborção intestinal de cálcio e mobilização de cálcio ósseo Genes que influencia: Proteínas ligadoras do cálcio – calbindina-D28k e D9k (rim e intestino) Proteínas da matriz óssea – osteocalcina e osteopoetina Mineralização óssea Remodelação óssea Vitamina D 24-hidroxilase – quebra da vitamina D ativa


CONSIDERAÇÕES FINAIS

Fatores de transcrição são importantes reguladores da atividade metabólica São capazes de responder com ativação/inativação ao estado metabólico do organismo Ativação de fatores de trancrição ativa rotas metabólicas por aumentar a expressão do gene da enzima envolvida nesta rota Estudo e desenvolvimento de agonistas dos fatores de transcrição para tratamento de doenças metabólicas Ex.: TZD e diabetes tipo II

nutrientes e expressÃo de genes

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