NEDONEDO

2º curso pós-graduado de 2º curso pós-graduado de Obesidade, Diabetes & CªObesidade, Diabetes & Cª

Tratamento com Estatinas:Tratamento com Estatinas:

OpçõesOpções

João Conceição

Interno de Endocrinologia; H. Egas Moniz

Assistente convidado de Bioquímica I; Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa

Tratamento com Estatinas: Opções

•Generalidades de lipoproteínas e metabolismo lipoproteico

•Alvos terapêuticos

•Estatinas: o que são?

•Quando? Quantas vezes? Quando avaliar?

•Segurança e tolerabilidade

•Interacções medicamentosas

•Escolha da estatina

As diferentes lipoproteínas têm um comportamento biológico distinto

LDL(Low Density Lipoproteins)

(20-22 nm)

HDL(High Density Lipoproteins)

(9-15 nm)

Guidelines actuais

ESC/EASD

NCEP-ATPIII (revisto):

•Alto risco : risco evento coronário>20% a 10 anos; DC estabelecida; equivalente risco

•Muito Alto Risco: SCA recente, DC+múltiplos f.risco ou f.risco major mal controlados ou S.Metabólico

Alto: <100mg/dL Muito Alto: <70mg/dL

DM2 S/DC+CT>135mg/dL:

30-40%

DM2+DC:

70-77mg/dL

Moderado: <130mg/dL Baixo: <160mg/dL

Como reduzir C-LDL?

Terapêutica Farmacológica

1ª Linha: Estatinas1ª Linha: Estatinas

Plano Alimentar

A implementar em todos os níveis de risco e independentemente de terapêutica farmacológica

•Colesterol dietético<200mg/dia

•Lipidos: 25-35% VCT

•AG saturados<7% VCT

•Reduzir AG Trans

HMG-CoA

Mevalonato

HMG-CoA RedutaseReacção Chave (Reguladora)

Síntese Colesterol

As estatinas são inibidores da HMG-CoA Redutase

Colesterol

ApoB 100

Esteres de Colesterol

Colesterol

intestinal Sintese “de novo”

As Estatinas diminuem a produção de VLDL e, consequentemente, de LDL

VLDL(Very Low Density

Lipoproteins)

XX

XX

LDL

Estatina

HEPATÓCITO

EnterócitoEnterócitoEnterócitoEnterócito Lúmen Lúmen IntestinalIntestinalLúmen Lúmen

IntestinalIntestinal

Colesterol

NPC1L1

Ester Colesterol ABCG5/G8

ACAT

Ezetimibe

XX

Inibição da absorção intestinal colesterol complementa a acção da estatina

QM

Figado

QM remanescente

VLDLapoB100

EzetimibeXX

LDLB100

XX

Dupla inibição colesterol: Estatina+Ezetimibe

EstatinaEstatina

Reduções muito significativas do C-LDL com dose mais baixa de Estatina

Estatinas

•A Quem administrar: doentes com risco CV e C-LDL elevado para esse patamar de risco

(guidelines); síndrome coronário.

•Quando administrar: ao deitar (período de maior actividade da HMG-CoA

Redutase) excepto Atorvastina e Rosuvastatina

(semi-vida longa).

EstatinasQuantas vezes tomar: não há evidência (a favor ou contra) que uma toma inferior à

diária (e.g.: dias alternados) confira protecção!

•Quando ver o efeito: nunca antes de 4-8 semanas!

•É seguro parar?: Não num síndrome coronário agudo; evitar pausas >6 semanas

•Os efeitos secundários são raros e são, sobretudo, dois:

•HepatotoxicidadeHepatotoxicidade

•Miopatia/RabdomióliseMiopatia/Rabdomiólise

Estatinas: segurança e tolerabilidade

As Estatinas comercializadas são fármacos Muito Seguros e Bem Tolerados

“Transaminite” :• ALT <3x<3x LSN: Frequente

ALT >3x>3x LSN: incidência~0,1%•Reversível com suspensão

• Dose dependente

ALT antes e ao fim de ALT antes e ao fim de 12 semanas: se 12 semanas: se >>3x 3x

LSN parar!LSN parar!

Não prescrever se:Não prescrever se:•ALT>3x LSNALT>3x LSN

•Doença Hepática Doença Hepática •Insuf. HepáticaInsuf. Hepática

•Não agrava Esteatohepatite;Hepatite C e BNão agrava Esteatohepatite;Hepatite C e B

-20

0

20

40

60

80

100

120

03/99-08/99

09/99-02/00

03/00-08/00

09/00-02/01

03/01-08/01

09/01-02/02

03/02-08/02

09/02-02/03

03/03-08/03

09/03-02/04

03/04-08/04

09/04-02/05

03/03-08/03

09/03-02/04

03/04-08/04

09/04-02/05

03/05-08/05

Cerivastatin

Fluvastatin

Atorvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Simvastatin

Ezetimibe

Rosuvastatin

Rosuvastatin AZ global database

Taxa d

e “

report

ing”

por

1,0

00

,00

0 d

e p

resc

riçõ

es

**

Rosuvastatina

†

EUA* Resto do mundo‡

Report

ing R

ate

Per

1,0

00

,00

0ro

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n p

resc

ripti

ons

worl

dw

ide

‡

80

0

100

120

60

40

20

RabdomióliseRabdomiólise

Mialgias: 1-5% casosRabdomiólise: <1 caso por Milhão

de prescrições

Mialgias + Força Muscular+ ”colúria”+ CK>10x LSN

Parar Estatina e Fibrato se presente!

As interacções medicamentosas estão subjacentes à maioria dos casos de

toxicidade com estatinas!

•FibratosFibratos: risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; : risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; NUNCA Gemfibrozil!NUNCA Gemfibrozil!

•NiacinaNiacina: aumenta hepato e miotoxicidade das : aumenta hepato e miotoxicidade das estatinas.estatinas.

•Resinas; Antiácidos com alumínio : Resinas; Antiácidos com alumínio : diminuem diminuem absorção da estatina.absorção da estatina.

Interacções medicamentosas

•VarfarinaVarfarina: risco hemorragia: risco hemorragia

•Antiretrovirais (sobretudo IP’s):Antiretrovirais (sobretudo IP’s): estatina aumenta a estatina aumenta a toxicidade destes.toxicidade destes.

•Sumo ToranjaSumo Toranja

•CiclosporinaCiclosporina

•Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Diltiazem.Diltiazem.

Interacções medicamentosas

Contra indicado IRenal grave

Contra indicado grávidas, Lactantes.

Qual estatina?

Escolher a Estatina

% % LDL LDL FluvaFluva PravaPrava LovaLova SimvSimv AtorvaAtorva RosuvaRosuva Sim+EzSim+Ez

2727 4040 2020 2020 1010 -- -- --

3434 80*80* 4040 4040 2020 1010 -- --

4040 8080 8080 4040 2020 55 --

4646 8080 4040 1010 10/10**10/10**

5151 8080 2020 10/20**10/20**

5555 4040 --

5757 40**40** 10/40**10/40**

*Formulação XL*Formulação XL **Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; **Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; Catapano A et al. Catapano A et al. Curr Med Res Opin Curr Med Res Opin 2005; 2005; 21: 1123)21: 1123)

Estatinas: Todas iguais…mas todas diferentes!Estudo

STELLAR

Ezetimibe/Simvastatin studies (005, 680, 023,038, 025), rosuvastatin trials reviewed by FDA as part of filing/approval. DALM 2004. Direct comparative study underway

Qual a mais potente?

-60,1%

-50,6%

-56,0%-57,1%

-52,3%

-47,0%

-65%

-60%

-55%

-50%

-45%

-40%

Eze/Sinva 10/20 mg Rosuva 10 mg

Ezetimiba/Sinvastatina Rosuvastatina

Eze/Sinva 10/40 mg Eze/Sinva 10/80 mg

Rosuva 20 mg Rosuva 40 mg

Custo/Dia (€)

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

Eze/Sinva10/20

Ezetrol +Sinva

Atorva40mg

Atorva80mg*

Sinva80mg*

Rosuva20mg

Rosuva40mg

Fonte: Infarmed Fev 2006

Custo médio para o regime normal (40% comparticipação)

*Dosagens não disponíveis em Portugal

Doentes com efeito secundário que leva à Doentes com efeito secundário que leva à descontinuação do fármaco (%)descontinuação do fármaco (%)

0

2

4

6

8

rosuvastatina simvastatina pravastatina

Doen

tess (

%)

1

3

5

7

3.2%2.5% 2.5%

(n=3912) (n=1457) (n=1278)

3.2%

atorvastatina(n=2899)

10–40 mg10–80 mg10–80 mg5–40 mg

Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888

Mas provavelmente o risco de efeitos secundários não é igual…

IMPROVE-IT: 2010

Simva+Ezetimibe: mortalidade CV

A comparação entre Estatinas não se resume a um concurso de potência!

…Todas diferentesEmbora a potência seja o factor mais importante na escolha de estatina há

diferenças que podem influênciar a escolha.

•Insuficiência renal (IR):

•Clássico factor de risco para toxicidade por estatinas.

•Por vezes causa de dislipidémia (S.Nefrótico)

•No entanto estatinas agoram mostram-se benéficas em alguns contextos IR: Nefropatia diabética

• Atorvastatina; Fluvastatina

…Todas diferentes

•Maioria das estatinas metabolizadas CYP 3A4.

•Sobretudo importante em doentes polimedicados.

•Interacção importante com Anti-Retrovirais (ARV) sobretudo Inibidores da Protease do HIV (e.g.:Ritonavir-Kaletra®)

•Aumento/sinergismo com toxicidade ARV

Risco de interacções medicamentosas em geral:

…Todas diferentes

•Varfarina: risco hemorragia•Atorvastatina, Fluvastatina; Pravastatina?

•Com menos interacções:

•Rosuvastatina

•Fluvastatina

•Pravastatina

•Não usar Simvastatina ou Lovastatina com ARV!

…Todas diferentes

•Idosos, IRenal,polimedicados, Hipotiroidismo

•Efeito dose dependente:

•Estatina em baixa dose com Ezetimibe

•Uso de estatinas hidrofílicas ou eficazes em baixa dose: Pravastatina; Rosuvastatina; Atorvastatina.

Risco de Toxicidade Muscular

…Todas diferentes

•Aumento GGT com ou sem aumento das transminases; ecografia sugestiva; comorbilidades sugestivas (diabetes, obesidade)

•Atorvastina e Pravastatina com evidência na redução de alterações histológicas

Esteatohepatite não alcoólica

…Todas diferentes

Pretende-se maior aumento HDL; início acção mais precoce:

•Relevância?

•Rosuvastatina

CO-ADMINISTRAÇÃO numa única etapa

Titulação em 3 etapas

10 20 30 40 50

% de Redução no C-LDL0

Estatina 10 mg 20 mg

40 mg

80 mg

O que fazer se o objectivo não é atingido com a primeira dose de estatina?

6% 6% 6%

60

Estatina 10 mg+Ezetimibe

10 mg

21%

Orientação da Escolha pela Distância do ObjectivoOrientação da Escolha pela Distância do Objectivo

Davidson MH et al. Davidson MH et al. Curr Opin Lipidol Curr Opin Lipidol 2004; 15: 4232004; 15: 423Schuster H et al. Schuster H et al. Int J Clin Pract Int J Clin Pract 2004; 58: 6892004; 58: 689

** Considerar acrescentar ezetimiba nos doentes com risco elevado para toxicidade muscular/hepática Considerar acrescentar ezetimiba nos doentes com risco elevado para toxicidade muscular/hepática

# 40 mg no caso da rosuvastatina# 40 mg no caso da rosuvastatina

Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)

LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?

Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg) OUOU

SwitchSwitch para estatina mais potente para estatina mais potente(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)

Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg) OUOU

SwitchSwitch para estatina mais potente para estatina mais potente(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)

Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)

Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)

LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?

Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)

Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)

SimSim NãoNão

NãoNão

**##

Titular estatina; mudar para estatina mais potente ou associar Ezetimibe.

Na Prática:•Doente A: internamento por EAM; nessa

altura diagnosticado diabetes mellitus

C-LDL: 146 mg/dL

<100mg/dL 70mg/dL

33% 52%

Fluva 80mg LP

Prava 40mg

Simva 20mg

Atorva 10mg

Atorva 80mg

Rosuva 20mg

Sin+Ez 10/20mg

Insuficiência renal moderada-grave

Atorva 10 + Ezetimibe 10

% % LDL LDL FluvaFluva PravaPrava LovaLova SinvaSinva AtorvaAtorva RosuvaRosuva Sim+EzSim+Ez

2727 4040 2020 2020 1010 -- -- --

3434 80*80* 4040 4040 2020 1010 -- --

4040 8080 8080 4040 2020 55 --

4646 8080 4040 1010 10/10**10/10**

5151 8080 2020 10/20**10/20**

5555 4040 --

5757 40**40** 10/40**10/40**

Custo/Dia (€)

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

Eze/Sinva10/20

Ezetrol +Sinva

Atorva40mg

Atorva80mg*

Sinva80mg*

Rosuva20mg

Rosuva40mg

Valor C-LDL

Magnitude Redução (%) para alvo<100mg/dL

Magnitude Redução (%) para alvo<70mg/dL

200mg/dL 50% 65%

190mg/dL 47% 63%

180mg/dL 44% 61%

170mg/dL 41% 59%

160mg/dL 38% 56%

150mg/dL 33% 53%

140mg/dL 29% 50%

130mg/dL 23% 46%

120mg/dL 17% 42%

110mg/dL 9% 36%

100mg/dL - 30%

90mg/dL - 22%

80mg/dL - 13%

Na Prática:•Doente B: C-LDL alvo de 100mg/dL; já está

fazer simv 20mg

C-LDL: 113 mg/dL

<100mg/dL

12%

Simva 80mg (12%)

Mudar estatina: Rosuva 10mg

Associar Ezetimibe (21%)

<70<70

<100<100

<130<130

<160<160

É necessário identificar correctamente o alvo…

Usar a potência adequada...

E a que melhor se adequa à situação!

Tudo menos o secador!

Muito Obrigado!