monitoramento da terapia quelante em pacientes com ... · talassemia major. 2- É necessário a...

Sandra Regina Loggetto

Jornada Pernambucana de TalassemiaRecife – PE - 2006

Monitoramento da Terapia Monitoramento da Terapia QuelanteQuelante em Pacientes em Pacientes com Sobrecarga de Ferrocom Sobrecarga de Ferro

Excesso de cadeias alfa

Precipitados de cadeias alfa

Dano membrana celular

Medula óssea glóbulos vermelhos

Eritropoiese ineficaz hemólise

Anemia transfusões

Aumenta eritropoiese aumenta absorção de ferro

Aumenta medula óssea SOBRECARGA DE FERRObaço, fígado

Deformidades ósseas danos órgãos

Sobrecarga de ferro por transfusões de

sangue

Concentrado de hemConcentrado de hemáácias contcias contéém ~ 200mg de m ~ 200mg de FeFe

Basal: ferro corporal total Basal: ferro corporal total éé ~3~3--4 g4 g

Dependentes de transfusão: excesso de Dependentes de transfusão: excesso de ferro de 0,3ferro de 0,3--0,7mg /Kg/dia, o que equivale a 40,7mg /Kg/dia, o que equivale a 4--10 g de 10 g de FeFe por anopor ano

Transfusões repetidas de sangue promovem Transfusões repetidas de sangue promovem acacúúmulo de ferromulo de ferro

Complicações da Sobrecarga de Ferro

Sobrecarga de ferro

NTBI circulante no plasma

Excesso de ferro

gera radicais livres

Falênciacardíaca

Cirrose Hepática

DiabetesMellitus

Prejuízoda

Fertilidade

Retardo de

crescimento

Complexo de ferro insolúvel deposita nos

tecidos

Borgna-Pignatti et al, Haematologica 2004

Terapia Quelante em Talassemia

Objetivo da quelação: retirada de ferro dos tecidos, principalmente cardíaco, que compromete a sobrevida do paciente (67-71% das causas de óbito*)

MetalQuelante

Complexo quelante

MetalQuelante

EXCREÇÃO

*Borgna- Pignatti C et al 2004 ;Zurlo et al 1989.

Terapia Quelante emTalassemia

DESFERRIOXAMINATratamento de difícil adesão devido a necessidade de infusão SC1/3 dos pacientes com edema e dor no local de aplicação (Richardson, Exp Opin Inv Drugs, 8,2141-2158;1999)

Crianças podem ter distúrbio do sono e problemas escolares (Giardina et al - Seminars in Hematology 38 (4) :360-366; 2001)

Sobrevida em pacientes talassêmicos

em uso de DFO

Gabutti V,Piga A,1996

Terapia quelante

Estratégias para reduzir a doença cardíaca,

através de melhores regimes de quelação

Tem sido a maior prioridade no tratamento de

pacientes transfundidos com sobrecarga de

ferro

Sobrecarga cardíaca de ferro

Estratégias

Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*

Melhora da compliance - quelantes orais

Acesso rápido aos pools intra-celulares -

miócitos cardíacos

Avaliação epidemiológica cuidadosa

Ferritina Sérica e Risco de Sobrecarga

de Ferro

Mudanças na ferritina refletem mudanças no LIC;Avaliação seqüencial da ferritina fornece um bom índex de quelação1.Manutenção de ferritina <2500ug/l significantemente correlaciona-se com sobrevida livre de doença cardíaca 2-5.

2- Olivieri NF

Falta de correlaçãoentre ferro hepático e

cardíaco

LiverLiver

T2* MRI: Avaliação de sobrecarga de ferro cardíaco

Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179, � Oxford University Press, with permission

Left

vent

ricul

ar e

ject

ion

frac

tion

(%)

0

50

70

40

30

20

10

60

80

90

0 20 40 60 9080 10010 30 50 70Heart T2* (ms)

Cardiac T2* value of 37 in a normal heart

Cardiac T2* value of 4 in a significantly iron overloadedheart

Relationship between myocardial T2* values and left ventricular ejection fraction. Below a myocardial T2* of 20 ms, there was a progressive and significant decline in left ventricular ejection fraction (R=0·61, P<0·0001)

Desenvolvimento de sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos baixos níveis de ferro e compliance

ao DFO

Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8

Conclusões1-Mesmo a excelente compliance com a DFO

SC, com favoráveis níveis de ferritina sérica e LIC não garantem a prevenção do desenvolvimento de cardiomiopatia por sobrecarga de ferro em pacientes com talassemia major.

2- É necessário a avaliação individual de pacientes com talassemia major, através da medida direta do ferro cardíaco, no sentido de reduzir a mortalidade cardíaca.

Sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos

baixos níveis de ferro e compliance ao DFO

Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8


Estratégias






Agora Temos Dois Quelantes Orais !!!

FERRIPROX


DEFERIPRONEQuelante oral aprovado para uso clínico em muitos países.Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao diaEstudos clínicos de longo prazo tem sido conduzidos em vários serviços ao longo do mundo em pacientes regularmente transfundidos

Hoffbrand VA, Wonke B - Adv. Exp. Med. Biol.2002;509:127-39

DEFERIPRONEMeta-análise de 09 estudos clínicos (129 pacientes)

75% dos pacientes com grave sobrecarga de ferro reduziram o nível de ferritina sérica e 52% estavam com balanço de ferro negativo

Estes resultados diferem de acordo com status inicial de ferritina dos pacientes

Addis A, Loebstein R et al Eur J Clin Pharmacol, 55:1-6;1999



Estudo retrospectivo que avaliou DFO e Deferipronecomparativamente demonstrou resultados favoráveis ao uso do deferiprone (L1), no tocante àfunção cardíaca.

Piga A,Gaglioti C et al Haematologica 88:489-496;2003

Estudo Prospectivo DFO x DFP

Pen

nell

DJ

Ber

douk

asV

eta

l Blo

odon

line

2005


Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line 2005


DFO x DFP em siderose miocárdica assintomática

A combinação da detecção da siderosemiocárdica usando a MRI T2* e o superior efeito do deferiprone na remoção do ferro cardíaco permite um padrão racional para o manejo da siderose cardíaca em pacientes assintomáticos mantidos a longo tempo com a DFO, e isto deve impactar na melhora da sobrevida.

Pennell et al, Blood, 2006;107:3738-44

DEFERIPRONE: Eventos Adversos

Sintomas gastrointestinais

Artropatias

Elevação transitória das enzimas hepáticas

Deficiência de zinco

Fibrose hepática

Neutropenia e agranulocitose

Agranulocitose/neutropenia: Todos reversíveisincidência entre 0,2 a 2,8/100pacientes-anoNeutropenia ocorreu com maior freqüência em pacientes com o baço presente

Cohen A et al Blood,2003

Fibrose hepática: 112 biópsias antes e depois do uso de deferiprone e não houve evidência de progressão de fibrose hepática induzida pelo deferiprone em terapia de longo prazo

Wanless et al - Blood 2002;100:1566-1569

DEFERIPRONE: Eventos Adversos


Estratégias






DFO x DFP: morbidade e

mortalidade cardíaca

Cohort retrospectivo7 centros italianosSem evento cardíaco ou TMO prévioPropósito: avaliar eventos cardíacos (insuficiência

cardíaca e arritmias)DFO: 359 desde Jan1995DFP:157 - trocaram após Jan1995 (4 anos de

tratamento em média)

Borgna-Pignatti et al, Blood 2006;107:3733-37

Incidência de evento cardíaco/ano

0 (0, 3.93)0923.35 (1.74, 5.78)123582003

*Each subjects is included once in each year, based on the treatment received on January 1 of that year.

**One-sided 97.5% confidence interval.

0 (0, 4.30)0881.07 (0.29, 2.72)43742002

0 (0, 4.06)0891.55 (0.57, 3.34)63872001

0 (0, 4.15)0871.02 (0.28, 2.59)43932000

0 (0, 4.06)0890.76 (0.16, 2.20)33961999

0 (0, 3.85)0931.26 (0.41, 2.91)53981998

0 (0, 4.80)0750.95 (0.26, 2.42)44201997

0 (0, 5.69)0632.48 (1.24, 4.39)114441996

-000.58 (0.12, 1.69)35161995

Percentage(95%CI)**

Cardiac Events

Subjectsat Risk

Percentage(95%CI)

Cardiac Events

Subjects

at Risk

DeferiproneDeferoxamineYear*

Distribuição poreventos cardíacos

012Arrhythmia

030Heart failure

0.001

015 Death due to cardiac cause

P-value

DFP-switched(n = 157)

DFO-only(n = 359)Cardiac Event

Terapia quelantecombinada

(DFP + DFO)

Racional

monoterapia sem balanço negativo do ferro

permitiria a redução de doses do DFO

drogas atuando em compartimentos distintos

mobilização do ferro intracelular pelo DFP e subsequente quelação pela DFO

“efeito shuttle”


(DFP + DFO)

Efeito Shuttle

Lb= DFP

Lh = DFO

Cobertura de quelação por 24 horas

Cabantchik ZI et al. Best Pract Res Clin Hematol 2005;18:277–287, � Elsevier, with permission

pode obter melhor controle


(DFP + DFO)

Gerais79 pacientes ferritina sérica > 3.000 ng/mLbaixa compliance com DFO SCavaliação de 64 pacientes após 1 ano

⇓ ferritina⇑ função cardíaca – FEVE

Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14


(DFP + DFO)

Níveis de ferritina médiaOriga et al, Haematologica, 2005;90:1309-14


(DFP + DFO)FEVE antes e depois Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14

Deferasirox em β-thalassemia induz mudanças nasobrecarga de ferro que são dose dependente

Study 107

Deferasirox 5 10 20 30

Doses (mg/kg/day)

Deferasirox 5 10 20 30

Doses (mg/kg/day)

Deferasirox (n=296)Deferasirox (n=268)

DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50

DFO (n=290)DFO (n=273)

-20

-15

-10

-5

0

5

10

Mea

n ±

SD c

hang

ein

LIC

(mg

Fe/g

dw

)

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

Mea

n ±

SD c

hang

e in

ser

um fe

rriti

n(µ

g/L)

LIC Serum ferritin

Redução na coloração de ferro demonstra a eficácia do deferasirox após 1 ano

Basal Fim do estudo: sem 52

DFO 56 mg/kg

Magnification x10 Prussian blue staining

Deferasirox 30 mg/kg/day

LIC: 16.2 mg Fe/g dw LIC: 3.3 mg Fe/g dw

Paciente com história de Hepatite C

LIC: 18.4 mg Fe/g dw LIC: 5.2 mg Fe/g dw

Deferasirox: Eficácia

Deferasirox avaliado em estudos multinacionaisenvolvendo >1000 pacientes

É efetivo em reduzir ferro corporal total:LIC e Ferritina

Mudanças nas transaminases se espelham no LIC e na Ferritina

Dados pré-clínicos e clínicos preliminares mostram acesso ao ferro cardíaco

Pacientes com RNM cardíaca pré e pós-tratamento

29 pacientes com deferasirox 20-30 mg/kg/dia

idade média 23,5 anos

seguimento médio 12,7 + 0,77 meses

23 beta-talassemia major

6 outras condições de sobrecarga de ferro

2 deficiência piruvato quinase

2 anemia sideroblástica

2 anemia Blackfan-DiamondPorter et al, Haematologica, 2006;91(supl 1):366

0

10

20

30

40

50

60

1 2

Pre Post

36,9 ms(CI 31,5-44,8)P = .0006 N=15 (1 Y)

23 Talassemias

6 outras anemias

Car

diac

T2*

ms

* Geometric mean

Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasirox oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia

dependente de transfusão – análise de um subgrupo

30,3 ms(CI 25,5-36,6)

18,7 ms(CI 11,7-29,0)16,1 ms(CI 11,9-25,6)11,2 ms(CI 9,6-12,4)

23,0 ms(CI 13,5-37,8)P = .0005 N=29 (1 Y)22,5 ms(CI 15,3-29,5)P = .0005 N=15 (2 YS)13,9 ms(CI 10,1-16,3)P = .019 N=14 (1 Y)

Porter JB et al, EHA 2006

LIMIT

Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasiroxoral por 1 ano em 29 pacientes com anemia dependente de transfusão – análise de um subgrupo

Deferasirox é associado com uma melhora no T2* cardíaco após 1 ano de uso, em pacientes tanto com valores basais normais de T2* como com valores basais reduzidos.

Estudos prospectivos agora são planejados para estudar os efeitos do deferasirox no T2*cardíaco.

Conclusões

Terapia quelante

FUTUROnovos estudos são cruciais para a

tomada de decisãoNIH - randomizado comparando DFO+DFP vs DFO+placebo para pacientes com FEVE baixa ou doença cardíaca sintomática

Estudo prospectivo fase IIIDeferasirox x Deferiprone - segurança, eficácia e cardioproteção

MédicosComplicações decorrentes da sobrecarga de

ferro sejam raras.

PacientesVida sem a necessidade de “bomba”

Terapia quelante

Terapia quelante

“Se este (a adesão) fosse um problema que os

doutores pudessem resolver por si só, ele teria sido

eliminado longo tempo atrás.

Da mesma forma, não é um problema que possa

ser resolvido puramente pelos pacientes também.

Adesão não é meramente um problema de

“querer”, “desejar” .

George Constantinou

– TIF Board Member

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