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Modulo I
Dr Carlos Jaldin
FAPES – FACIS – SP
I Diplomado, Especialidad y Maestria em Medicina Ortomolecular de la UPCSH
Modulo I
1. Historia da Medicina Ortomolecular.
2. Conceito e Definição.
3. Bioquímica Medica e Ortomolecular.
4. Bioquímica e Nutrição Clinica.
5. Farmacogênomica e Nutrogênomica.
6. Prática Ortomolecular nas Ciências Medicas.
Free radical theory of aging Denham Harman, M.D. ,Ph.D. (1954)
Aging occurs as cells are permanently damaged by continual attacks from chemical particles known as
free radicals. (Oxidation)
1. História da Medicina Ortomolecular
• 1954 Denham Harman M.D. ,Ph.D. : Teoria dos Radicais Livres no envelhecimento.
• 1960 Linus Pauling.
• 1969 - McKord and Fridovich: Descoberta da Superóxido dismutase e sugestão da existência de superóxido endógeno
• 1983 Efrain Olszewer e Tuffik Mattar.
• 1989 - Halliwell and Gutteridge:Surge a definição atualmente aceita para radicais livres (RLs)
• 1997 Resolução 1500 do CFM - Modalidade terapêutica.
2. Conceito e Definição
• Orto = equilíbrio.• Molecular
– Modulação bioquímica para prevenir, tratar e reparar a lesão e/ou disfunção celular em pacientes doentes ou não.
3. Bioquímica Ortomolecular
1. Formação dos radicais Livres.
2. Sistema Antioxidante.
3. Avaliação do terreno Biológico:• Nutricional.• Metabolismo energético.• Neurotransmissores.• Hormonal.• Gênoma.
Formação dos RL
• Átomo tem:– Núcleo: formado por Prótons e Nêutrons.– Eletrosfera: formado por elétrons.
• Prótons tem carga elétrica positiva.• Elétrons tem carga elétrica negativa.• Nêutrons não tem carga elétrica.
Reações Redox Mecanismos de Óxido-redução
• Transferência de elétrons e átomos de H de uma reação a outra.– Plantas captam luz solar para produzir compostos carbônicos
reduzidos.– Os animais consumem e queimam esses compostos,
liberando carbônicos oxidados.
• Favorece a incorporação de elétrons ao O2 (2 x átomo e 4 por molécula) para produzir moléculas de H2O.
McCord JMAmerican Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000
Basicamente 3 tipos
– Concentrados no oxigênio• Ex: O2
- (anionte superóxido)
– Concentrados no enxofre• Ex: RS (radical til)
– Concentrados no carbono• Ex: CCl3 (radical triclorometil)
...sendo uma molécula altamente instável, tendo uma
vida média muito curta (medida em
microssegundos) e tentando parear-se a qualquer
preço (através do paramagnetismo), retirando
elétrons, assim, de moléculas estáveis... Assim,
trata-se de uma molécula destrutiva?
Nomenclatura
• Radical livre
– Átomo ou Molécula que possui um ou mais elétrons ímpares
(não-pareados) em sua órbita externa.
– São instáveis e de curta duração.
• Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMOs)
– Mais estáveis e de longa duração.
06
• ERMOs
peróxido de hidrogênio (H2O2)
ácido hipocloroso (HClO)
ozônio (O3)
oxigênio singlet (1O2)
Peróxido nítrico
• Radicais livres:
superóxido (O2 · -)
+ COMUM
radical hidroxila (OH ·)
peroxil (ROO ·)
alcoxil (RO ·)
Oxido nítrico
O Oxigênio
SEM ELE:
PELO METABOLISMO ANAERÓBIO, O SALDO FINAL DE UMA MOLÉCULA DE GLICOSE É
DE 2ATP
COM ELE:
PELO METABOLISMO AERÓBIO, O SALDO FINAL DE UMA
MOLÉCULA DE GLICOSE É DE 38ATP
MAS...
acaba gerando RLs!!!
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Johns DR. Mitochondrial DNA and disease.
New Engl J Med 1995; 333:638-644
Johns DR. Mitochondrial DNA and disease.
New Engl J Med 1995; 333:638-644
DNADNA FosforilaçãoOxidativa
FosforilaçãoOxidativa
ATPATP
HepatopatiasHepatopatias
Glomerulopatias eSind. De Fanconi
Glomerulopatias eSind. De Fanconi
PancreasDM tipo IIPancreas
DM tipo II
hemaciasSind. De Pearson
hemaciasSind. De PearsonColon
Pseudo-obstruçãoColon
Pseudo-obstrução
DNA NuclearDNA Nuclear
SNCMioclonias
AtaxiaAVC
DemenciaMigranha
SNCMioclonias
AtaxiaAVC
DemenciaMigranha
MusculoFadiga
MiopatiaNeuropatia
MusculoFadiga
MiopatiaNeuropatia
CardiopatiasCardiopatiasDMRIDMRI
DNA Mitocondrial
DNA Mitocondrial
Nuclear
Fenômeno paradoxal do O2
• O2 = vital para a vida (99%)
• O2- = forma Radicais Livres (0,1 a 1%)
OlszewerTratado de Medicina Ortomolecular, 2000
RL em Medicina, 1983
ERMOs e Radicais livres derivados do O2
1. Superóxido
2. Peróxido de hidrogênio
3. Radical hidroxila
4. Peróxido lipídico
5. Oxigênio singlet
6. Oxido nitrico
O2 citocromo O2-
oxidase ( 4e-)
• Regula a redução do O2, utilizando 4 elétrons.• Qualquer numero inferior a 4 elétrons forma
radical superóxido.
McCord JMAmerican Journal of Medicine 108:652-659, Jun 2000
• 98% do O2 é controlado pela citocromo oxidase mitocondrial.
1° Radical Superóxido
• O2 tem 16 elétrons• 2 na camada externa • Quando ganha 1 = a 17 elétrons • Molécula instável = Radical livre
Joe McCord e Irwin FridovichJournal of Biological Chemistry, 1969
Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais – Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006
Superóxido Dismutase
• 1- SOD-Mitocondrial que depende do Manganês.
• 2- SOD-citoplasmático que depende do Zinco e do Cobre.
O2ˉ + O2ˉ + 2H H2O2 + O2
SOD
Peróxido de hidrogênio
• Catalase precisa de íon ferroso livre para ser ativada.
H2O2 + 2Glut.H 2Glut.S + H2O
2H2O2 2H2O + O2
Glutationa peroxidase
Catalase
2° Radical Hidroxila
• Aparece quando o H2O2 não é neutralizado.• Ele se combina com Fe ou Cu através da:
1-Reação de FENTON:H2O2 + Fe(2) = Fe(3) + OH + OH¯
2- Reação de HABER WEIS:O2ˉ + Fe(3) = O2 + Fe(2) + H2O2 = Fe(2) + OH + OHˉ
Granulomatose crônica
• Doença genética recessiva.• Fagócitos são deficientes NADPH oxidase ou
Phox.• Suscetíveis a infecções por bactérias e fungos.
Bloqueio Antioxidante
• Endógeno: – ?????????????
• Exógeno: – Ácido ascórbico – Bioflavonóides
Mais, ele pode aumentar......
• Na presença de minerais de transição ou metais pesados.
• Não consegue ser neutralizado.• Não tem AO endógeno.• Atinge qualquer estrutura.• Estimula a produção de Peróxidos Lipídicos.• Mais perigoso de todos os RL hidrossolúveis.
HOˉ atinge:• Proteínas enzimáticas.• Membrana citoplasmática.• Citoplasma e organelas.• Núcleo celular.
Smith e colb.
Membrana celular
Substratos de Ácidos graxos
proteínas
Carboidratos
fosfolipídios
Extra-celular
Intra-celular
• Proteger o funcionamento intracelular.• Forma PG e libera citocinas.
3 fases
1. Iniciação. 2. Propagação. 3.Terminação.
Fonte: Ohara Augusto Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais –– Edit. Oficina de Textos 2006
3° Peróxidos Lipídicos• Oˉ + HOˉ atacam os ácidos graxos poliinsaturados dos
fosfolipídeos das membranas celulares.
• Acontece em todas as membranas.
• Mais freqüente em tecido gorduroso e SNC.
• Favorece a liberação de resíduos químicos como MDA, lipofucsina e ceróides.
Bloqueio dos PL
• Endógeno:– Glutationa peroxidase– Glutationa redutase
• Exógenos:– Selênio– Vit E– Cisteína
Glutationa Peroxidase
• Tripeptídeo• Formado por Cisteína, glicína e ácido
glutâmico.• Cisteína é a mais importante.• Com o Se forma Selenocisteína.• Vitamina E é sinérgica.
Glutationa Redutase
• Recupera G Peroxidase oxidada.• Potencializa e ativa a Glutationa.• Ela e ativada pela Rivoflavina (B2).
Peróxido Lipídico COOHˉ
Glutationa Peroxidase
MembranaColesterolCérebroProstaglandinas
Glutationa PeroxidaseOxidada
Glutationa Redutase
Reparo celular
Fig. Livro Radicais livres Bons, maus e naturais – Ohara Augusto – Edit. Oficina de Textos 2006
Conclusão
• As mitocôndrias produzem RL em baixas concentrações com efeitos fisiológicos.
• Mais as concentrações elevadas e formação extra mitocondrial de RL tem efeitos deletérios.
Fatores de risco
Tetra vilões: Dependência ao cigarro, erros alimentares, sedentarismo e stress crônico.
Fatores
• EXÓGENOS:
– herbicidas;– antibióticos;– poluentes do ar;– raios X;– raios ultravioleta;– cigarro;– álcool;– alimentos.
Fatores• ENDÓGENOS:
• São produzidos em organismos AERÓBIOS tanto em situações NORMAIS quanto PATOLÓGICAS
Enzima xantina desidrogenase/oxidase
Citocromo P-450
CADEIA RESPIRATÓRIA
Relacionada com a produção de ácido úrico
(endotélio de capilares da maioria dos tecidos)
Relacionada com a ação antibactericida e com a fosforilação não-oxidativa de elétrons (principalmente na membrana do RE do hepatócito)
ENERGIA
Fontes patogênicas de RL e ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
Ações deletérias dos P.L.
• Rupturas das membranas celulares.• Alteração da permeabilidade das
membranas.• Oxidação do LDL.• Mutação do DNA.• Envelhecimento celular.• Degeneração do SNC.• Inflamação subclinica.
Peróxido Lipídico COOHˉ
MembranaColesterolCérebroProstaglandinas
Omega 6Omega 3
Ácido linoléico Acido a-linolênico
Ácidoaraquidônico
GLA
PGE1
PGE2
EPA DHA
PGE3
CeróidelipufucinaMDA = PL
FOSFOLIPÍDEOS DE MENBRANA
Cascata inflamatória
ENZIMAS CICLOOXIGENASE E LIPOOXIGENASE
Ácido araquidônico
PROSTAGLANDINAS
TROMBOXANOS
LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS = controle da pressão arterial, estimulação da contração da musculatura lisa, indução da resposta inflamatória e inibição da agregação plaquetária.
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Inflamação sub-clinica e crônica
• Migração leucocitária.• Atividade das prostaglandinas e citocinas.• Liberação de mieloperoxidase.• Burst Respiratório• Aumento de radicais livres.• Lesão tecidual.• Círculo repetitivo.
[email protected] Patlogia de Robbins
Joelho
AgressãoAutoimune
1
Estimula
Citocinas
Libera ácidosGraxos pro-inflamatórios
2
3
4Aumenta prostaglandinas
proinflamatórias
5
Aumenta
glóbulos brancos
Leucotrienos
EnviaLib
era
Inflamação6
7
CalorRuborDorEdema
LiberaRadicais Livres
Artrite Reumatóide
Fontes patogênicas de RL e ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
Oxigênio Singlet
• 4a. Espécie tóxica• acontece quando uma molécula de O2 é
energizada pela radiação solar.• Alterando os SPIN.• Não são verdadeiros RL.• Comportam-se como tais e são precursores do
O¯ e OH¯
Bloqueio Antioxidante
• Endógeno:– ???????????????????
• Exógeno:– B-caroteno– Ácido lipóico– Licopeno
Fontes patogênicas de RL e ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
Isquemia e reperfusão
• Acontece em todo tecido, depende da circulação.
• Isquemia: gasta ATP até hipoxantina
• Reperfusão: hipoxantina a radical Superóxido
Formação de O¯ na I e R
• REPERFUSÃOXANTINA DESIDROGENASE
Ca++
XANTINA OXIDASE
• ISQUEMIA
ATP ADP AMP INOSINA ADENOSINA HIPOXANTINA
Ácido Úrico
O2- H202 OH-
Fontes patogênicas de RL e ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
Fontes patogênicas de RL e ERMOS
A) Inflamação e Mecanismo de Explosão respiratória .
B) Oxigênio singlet
C) Lesão pós Isquemia de reperfusâo
E) Oxidases NAD, NADPH, FAD e FADH
F) Citocromo P450
G) Minerais de transição e Metais pesados
Óxido Nítrico
• É um radical livre• Funciona como neurotransmissor e relaxante
de musculatura lisa• Formado por arginina via NO sintetase,
formando junto citrulina.
Formação do Oxido Nítrico
O2 + Arginina
L-Citrulina + NO¯
NADPH
NADP+
NOS Tetraidrofolato
Stress Oxidativo
Reação orgânica que ocorre quando o sistema antioxidante do nosso organismo não é capaz de neutralizar a ação deletéria dos RL nas células.
Helmut Sies
STRESS OXIDATIVO
Ocorre quando os ERMOs são produzidos mais rápido do que são removidos pelos mecanismos de defesa das células. Os antioxidantes não conseguem ser eficientes o suficiente...
ERMOs Antioxi-dantes
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Lesão oxidativa
Extensivos estudos científicos fornecem evidências
consistentes de que a lesão oxidativa é a maior causa de Envelhecimento e etiologia e fisiopatologia de diversas doenças degenerativo - crônicas.
( Ames, B.N. 1989 )
Antioxidantes endógenos
• Superóxido dismutase.
• Catalase.
• Glutationa peroxidase.
Antioxidantes exógenos• Vitaminas:
– C, E e carotenóides.
• Minerais: – zinco, cobre, selênio e manganês.
• Aminoácidos:– Cisteína.
• Nutrientes: – CoQ10, bioflavonóides, ácido alfa lipóico.
• Vitaminas Lipossolúveis:
- vitamina E
- vitamina A(?)
- beta caroteno
Sem efeito (vitamina D, vitamina K)
Vitamina E
• Antioxidante.• Antiagregante Plaquetário.• Inibe peroxidação lipídica.
Tocoferol oxida Tocoferoxil reduz Tocoferol
Vitamina C
• Antioxidante • Síntese de colágeno• Ativação de macrófagos• Absorção de ferro• Reativação do óxido nítrico oxidado
Medicina Baseada em Evidências
• A medicina baseada em evidências é um processo de tomada de decisões que tem por objetivo nos auxiliar sobre os cuidados em saúde. Não apenas a tomada de decisão do médico quando está diante do doente, mas no sentido mais amplo, onde é necessário incorporar todos os princípios, recursos e pessoas que estão envolvidas.
Níveis de Evidência• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo randomizado• Estudo randomizado controlado (com intervalo de confiança estreito)• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de coorte• Estudo individual de coorte• Pesquisa de desfechos clínicos• Revisão sistemática (com homogeneidade) de estudo s caso-controle• Estudo individual de caso-controle• Série de casos• Opinião de peritos sem apreciação crítica explícita ou baseada em
fisiologia, pesquisa de “poltrona” ou princípios básicos
NHS R&D Center for Evidence-Based Medicine (1999)
Novembro 1996 / Maio 2007
• European Heart Journal : 114 artigos• Circulation : 109 artigos• NEJM : 87 artigos• Arteriosclerosis : 84 artigos• Stroke : 54 artigos• Chest : 30 artigos• JACC : 25 artigos• Canadian Journal of Cardiology: 24 artigos• Hypertension : 14 artigos• ABC: 03 artigos
“More than 75 clinical and epidemiological studies have shown a relation between total homocysteine levels and coronary artery disease, peripheral artery disease, stroke, or venous thrombosis.”An estimated 10-20% of all cardiovascular disease is caused by excessive plasma homocysteine concentrations
NEJM 1997;337:230-6
Medicina ALÉM das Evidências
• As Evidências (medicina baseada em evidências) • A Experiência (medicina baseada em vivências) • Competência (medicina baseado em competência) • Ética (medicina baseada na ética)
• “Medicina baseada no bom senso”.
Jour. Of Am. Coll. Of Nutrit. June 2001
• Vitamin E and C do not prevent oxidation in smokers
• Vitamina E aumenta em 64% o tempo de oxidação da LDL, a C não tem efeito.
• E e C juntas não aumentam o tempo de oxidação, mas diminuem a velocidade de oxidação significativamente em 31%.
• Estos resultados colocam em dúvida a eficácia dos Aox em reduzir o stress oxidativo em fumantes.
Lewis Kuller. Chefe Dpto de Epidemiology. Pittsb. PA
• Para pacientes com vastatina ou niacina Vitamina E, não é uma boa escolha.
• Só dieta rica em Aox está relacionada com diminuição de DAC
• Pacientes que tomam vitaminas estão interessados na sua saúde, nao fumam, se exercitam, e têm melhor nível inteletual, essa é a razão por serem mais saudáveis.
Lancet 2002. Fang et al• Um ano de suplementação com vitamina C
500 mg 2 x dia e vitamina E 400UI 2 x dia, retardou a progressão da arteriosclerose coronária em transplantados, em um estudo randomizado, duplo cego, placebo control em 40 pacientes após 2 anos do transplante
Neurology 2000-Masakiet al• Estudo Haas
• Demonstrou que a combinação de vitaminas C, e da vitamina E, se associa a uma redução de 88% na frequência de demência de origem vascular
Vitamina C e doença cardiovascular
• Simmons et al. Ann.Epidemiol. 1999• Gokce etal. Circulation 1999• Gale et al. BMJ 1995• Knekt et al. Am. J. Epidemiol. 1994• Kendler et al. Prog. Card. 1997• Kushi. NEJM. 1996• Goodwin et al. Int. Med 1998
Vitamina E e doença cardiovascular
• Kenbdler et al. 1994 Prog. Cardiovasc.• Stampfer> NEJM 1993• Rimm et al. NEJM 1993• Stephens et al. Lancet 1996• Yussuf et al. NEJM 2000• Brown et al. Lancet 1999• Steiner. Et al. Lancet 1999
Folkers K. Univ. de Texas.
• O uso de vastatinas associa-se a uma diminuição de ubiquinona, podendo ser a causa de lesão muscular.
• Proc. Of de Nat. Acad. Of Scienc. 1990
Adverse Drug
Reactions(ADRs)
• “The incidence of serious and fatal ADRs in US hospitals was found to be extremely high . . . We estimated that in 1994 overall 2,216,000 hospitalized patients had serious ADRs and 106,000 had fatal ADRs and these reactions
represent between
the fourth and sixth leading cause of death.” • JAMA April 15, 1998 - Vol 279, No. 15 Jason Lazarou, MSc;
Bruce H. Pomcranz, MD, Phd; Paul N. Corey, PhD
Nejm. 1998
• 17.000 pacientes morrem
• pelos efeitos colaterais secundarios ao uso de antiinflamatorios no esteroides por ano, o mesmo numero que morrem pela AIDS, nos EEUU.
Objetivos gerais do Curso
• Paciente em primeiro lugar.• Diagnóstico e avaliação funcional.• Protocolos terapêuticos.• Evidências científicas e medicina além das
evidencias.• Associar medicação a nutrientes.• Interações positivas e negativas.• Unificar critérios.
Base Ortomolecular
1. Clinica.
2. Bioquímica.
3. Farmacologia.
4. Tratamento individualizado.
