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Modelos Estatísticos em Metanálises

Suleimy Cristina Mazin Edson Zangiacomi Martinez

Universidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Departamento de Medicina Social

2009

Conteúdo

1 Conceitos básicos 1

2 Ensaios clínicos 52.1 Ensaios clínicos controlados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62.2 Ensaios clínicos aleatorizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92.3 Cegamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122.4 Metanálises de ensaios clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3 Medidas de efeito em metanálises 173.1 Odds ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183.2 Odds ratio de Peto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203.3 Redução absoluta de risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.4 Número necessário para tratar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.5 Risco relativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.6 Diferença absoluta entre médias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283.7 Forest plot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4 Heterogeneidade em metanálises 354.1 Teste Q de Cochran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354.2 Estimação da variabilidade entre os estudos . . . . . . . . . . . . 364.3 Estatísticas H2 e I2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374.4 Método de DerSimonian e Laird . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.5 Grá�co de L�Abbé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404.6 Grá�co de Galbraith . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5 Modelos de regressão em metanálises 455.1 Modelo de efeito �xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455.2 Modelo de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465.3 Modelos com covariáveis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

6 Métodos bayesianos em metanálise 576.1 Modelo bayesiano de efeito �xo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626.2 Modelo bayesiano de efeitos aleatórios . . . . . . . . . . . . . . . 62

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iv CONTEÚDO

7 O viés de publicação 697.1 Grá�co do funil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697.2 Teste de Begg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707.3 Teste de Egger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Referências Bibliográ�cas 73

Prefácio

Pro�ssionais da saúde, pesquisadores e outros responsáveis por políticas desaúde são frequentemente inundados com quantidades de informação nem sem-pre manejáveis, o que torna a revisão sistemática uma maneira e�ciente deintegrar a informação existente, gerando dados que auxiliem a tomada de de-cisões. Em uma revisão sistemática, os dados dos diferentes estudos podemser quantitativamente combinados por métodos estatísticos. Estes métodos sãochamados de técnicas de metanálise.

Blaise Pascal dizia, já no século XVII: �Não se podem conhecer as partes semconhecer o todo, nem conhecer o todo sem conhecer as partes�. Podemos dizerque a metanálise nos ajuda a "juntar as partes" para conhecermos um todo.

Apresentamos então este pequeno "manual de metanálise", que pretendeapresentar algumas idéias e técnicas usuais em estudos metanalíticos, incluindoas técnicas bayesianas. Buscamos escrever um texto que estivesse ao alcance deestudantes de graduação em Estatística ou áreas a�ns, podendo ainda contem-plar pessoas familiarizadas com conhecimentos elementares de inferência estatís-tica. Pedimos sinceras desculpas por eventuais erros que possamos ter cometido.Seremos muito gratos àqueles que nos escreverem apontando as nossas falhas eencaminharem sugestões para melhorarmos o texto.

Agradecemos à Região Brasileira da Sociedade Internacional de Biometria(RBRAS) e à Comissão Organizadora da 54a Reunião Anual da RBRAS e 13o

SEAGRO pela aceitação da nossa proposta, que nos propiciou com este mini-curso difundir o nosso trabalho. Aproveitamos ainda para parabenizar as pro-fessoras Maria Silvia de Assis Moura e Vera Lúcia Damasceno Tomazella, etoda a equipe organizadora do evento, por mais esta importante oportunidadede compartilharmos experiências e conhecermos os trabalhos que estão sendodesenvolvidos pelos vários grupos de pesquisa de nosso país.

A primeira autora também agradece à FAEPA - Fundação de Apoio ao En-sino, Pesquisa e Assistência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicinade Ribeirão Preto da USP - pelo apoio concedido à sua pesquisa.

Suleimy Cristina Mazin [email protected] Zangiacomi Martinez [email protected]

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vi PREFÁCIO

Capítulo 1

Conceitos básicos

Perante o número cada vez maior de informações disponíveis nas especí�casáreas do conhecimento e a evidente di�culdade do pro�ssional em manter-se atu-alizado, os estudos de revisão tornam-se bastante úteis na aquisição de novossaberes. Uma revisão sistemática é um tipo de pesquisa que utiliza métodosapropriados para identi�car, selecionar e avaliar os estudos já publicados, re-spondendo a uma questão especí�ca (Mulrow, 1994; Atallah, 1996, 1998; Cooket al., 1997; Coutinho, 2005; Justo et al., 2005; Chinchilli, 2007). Deve ser rea-lizada a partir de uma metodologia objetiva, explicitando a estratégia utilizadana identi�cação dos estudos, critérios de inclusão e exclusão e as variáveis aserem consideradas.

A revisão sistemática difere da revisão narrativa, técnica que busca respon-der a uma questão ampla, cujas fontes não são usualmente especi�cadas. Arevisão sistemática deve apresentar informações sobre a questão, a fonte, se-leção e avaliação dos estudos. Quanto à questão ou pergunta que se tem porobjetivo responder, esta deve ser bastante especí�ca. Por sua vez, a fonte oubase dos dados deve ser abrangente, com sua estratégia de busca de�nida previ-amente. A seleção dos estudos deve ser baseada em critérios bem de�nidos, e aavaliação dos estudos deve ser criteriosa e reprodutível (Riera et al., 2006). Asrevisões sistemáticas são de grande importância nas tomadas de decisões, umavez que tem a capacidade de direcionar futuros estudos para áreas de�cientesem evidências (Leandro, 2005).

Em uma revisão sistemática, os resultados dos diversos estudos podem sersumarizados por um conjunto de métodos estatísticos denominado metanálise(Haines e Walters, 1995). Assim, a metanálise é uma metodologia estatísticavoltada à análise de dados da revisão sistemática, com o objetivo de resumir osresultados de todos os estudos em uma única medida metanalítica.

Huque (1988) de�ne a metanálise como uma análise estatística que combinaou integra os resultados de diversos ensaios clínicos independentes, considerados

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2 CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS

�combináveis�pelo especialista. Villar et al.(2001) entendem a metanálise comoo uso de técnicas estatísticas que combinam em uma medida resumo os resulta-dos de estudos independentes voltados a uma única questão. As bases estatísti-cas da metanálise originaram-se no século XVII, na astronomia, onde se estabe-leceu que a combinação dos dados de diferentes estudos poderia ser mais apro-priada que a observação de alguns destes trabalhos (Egger e Smith,1997). Noséculo XX, o estatístico Karl Pearson foi provavelmente o primeiro pesquisadora usar técnicas formais para combinar dados de diferentes estudos médicos,quando examinou o efeito preventivo de inoculações contra febre entérica (Pear-son, 1904). Em 1976, o termo meta-analysis aparece pela primeira vez, em umartigo do psicólogo Gene Glass, mas em um contexto �losó�co, e não estatístico(Glass, 1976; Egger e Smith, 1997). Atualmente, a metanálise é uma ferramentaamplamente aceita e utilizada em várias áreas do conhecimento, como pesquisasocial (Glass et al, 1981), educação (Kulik e Kulik, 1989), enfermagem (Webbe Roe, 2007) e medicina.

Egger e Smith (1997) citam que uma metanálise bem conduzida permiteuma avaliação mais objetiva sobre a evidência de utilidade de um tratamentomédico, podendo antecipar a introdução de um e�ciente tratamento na práticaclínica. Atallah (1998) a�rma que uma revisão sistemática não leva menos detrês meses quando conduzida por pro�ssionais experientes, podendo ultrapassaro período de um ano. Este autor coloca ainda que é praticamente impossível umarevisão sistemática ser realizada por um único pesquisador, sendo necessários, nomínimo, dois pro�ssionais para avaliar os ensaios clínicos. Assim, o aprendizadodo trabalho em equipe, o espírito colaborativo e a capacidade de �negociar�opiniões além das evidências são ingredientes fundamentais para a qualidade darevisão sistemática (Atallah, 1998).

As metanálise são sujeitas a vários tipos de vieses. Dentre os mais im-portantes, encontram-se aqueles relacionados à seleção dos estudos na revisãosistemática, quando um ou mais estudos que poderiam trazer contribuições subs-tanciais à medida metanalítica não são incluídos na análise (ver Egger e Smith,1998). Possíveis causas desta não inclusão são:

(a) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão indexadas nasbases de dados escolhidas pelos pesquisadores;

(b) Tais estudos foram publicados em línguas que os pesquisadores não têmdomínio (por exemplo, artigos publicados em importantes periódicos daChina, escritos no idioma deste país, serão obviamente incompreensíveisaos pesquisadores brasileiros que desconhecem o mandarim);

(c) Tais estudos foram publicados em revistas que não estão disponíveis on-line ou nas bibliotecas que os pesquisadores têm acesso.

Outro tipo de viés bastante discutido na literatura médica é o chamadoviés de publicação (publication bias), consequente da prática de muitos periódi-cos aceitarem mais facilmente para publicação os estudos de intervenção que

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mostraram efeitos bené�cos (Dickersin et al., 1987; Easterbrook et al., 1991;Rothstein et al., 2005; Thornton e Lee, 2000). Isto torna indisponíveis aos pes-quisadores os resultados dos estudos que não são publicados, e os resultados dasmetanálises tenderão a trazer medidas superestimadas do efeito do tratamentoem estudo. O grá�co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastanteutilizada para a detecção de viés de publicação (Terrin et al. 2005). Trata-sede um grá�co da dispersão que traz no eixo das abscissas as medidas de efeitoestimadas para cada um dos estudos que compõem a metanálise, e no eixo dasordenadas o respectivo peso de cada estudo (ou o tamanho amostral). Quandoo grá�co exibe uma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que oviés de publicação está presente na metanálise (Egger et al., 1997). Na ausênciado viés de veri�cação, a disposição dos pontos no grá�co assemelha-se ao for-mato de uma pirâmide ou funil invertido. Testes de hipóteses para a detecçãode evidências de viés de publicação foram propostos por Dear e Begg (1992) eBegg e Mazumdar (1994).

Embora muitas áreas do conhecimento utilizem técnicas de metanálise, nopresente livro discutiremos técnicas estatísticas contextualizadas em ensaiosclínicos controlados. Acreditamos que as ferramentas aqui apresentadas possamser facilmente generalizadas a outras áreas, e que pesquisadores de outros cam-pos da ciência possam utilizar este material sem perda de generalidade. Assim,no Capítulo 2, apresentamos uma breve revisão dos tipos de ensaios clínicose dos conceitos mais usados nestes estudos. Discutimos ainda neste capítuloa importância das metanálises nos ensaios clínicos, bem como alguns comen-tários sobre as estratégias utilizadas para a seleção dos estudos. No Capítulo3, apresentamos uma descrição das medidas de efeito usuais em metanálise. NoCapítulo 4 discutimos a importância do estudo da heterogeneidade na conduçãode metanálises, e descrevemos as ferramentas usuais para avaliar a heterogenei-dade entre os estudos que compõem a metanálise, como o teste Q de Cochran ea estatística I2. No Capítulo 5 descrevemos o uso de modelos de regressão emmetanálise. Modelos bayesianos em metanálise são apresentados no Capítulo 6.E �nalmente, no Capítulo 7, discutimos as ferramentas usuais para a detecçãodo viés de publicação.

4 CAPÍTULO 1. CONCEITOS BÁSICOS

Capítulo 2

Ensaios clínicos

Basicamente, os estudos médicos são classi�cados em dois grandes grupos: osobservacionais e os de intervenção. Os estudos observacionais são aqueles em queo pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, semintervir sobre estes indivíduos. São exemplos os estudos de corte transversal,caso-controle e de coorte. Por sua vez, os estudos de intervenção são estudosem que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja,provoca uma modi�cação intencional em algum aspecto do estado de saúdedos indivíduos, através da introdução de um esquema pro�lático ou terapêutico(Escosteguy, 2002). Quanto ao eixo de unidade de pesquisa, os estudos deintervenção são divididos em dois tipos:

� Ensaios clínicos (clinical trials): a unidade de análise é o indiví-duo. São estudos cuidadosamente delineados, que buscam responder aum conjunto de�nido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particulartratamento (ou tratamentos). Estes tratamentos são terapias com dro-gas, procedimentos cirúrgicos, radioterapia para câncer, dietas, exercíciosfísicos, cuidados especiais ou outros tipos de intervenções.

� Ensaios de comunidade (community trials): quem recebe a inter-venção é uma comunidade inteira. Um exemplo é o estudo de Viegas eViegas (1985), onde foram comparadas as prevalências de cárie dental nosanos de 1971 e 1981 na cidade de Barretos. Entre estas datas, o abasteci-mento público de água foi submetido a um processo de �uoretação.

Os ensaios clínicos são experimentos, nos quais o pesquisador intencional-mente altera um ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo deinvestigar os efeitos dessa alteração. Um ensaio clínico deve permitir inferências,ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra à populaçãoem questão.

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6 CAPÍTULO 2. ENSAIOS CLÍNICOS

2.1 Ensaios clínicos controlados

Um ensaio clínico controlado (controlled clinical trial) é um ensaio clínico queenvolve um ou mais tratamentos sob investigação e ao menos um tratamentocontrole. O tratamento controle (control treatment) é a droga, meio, teste ouprocedimento aplicado em um ensaio clínico que serve como um padrão paracomparação com o(s) tratamento(s) sob investigação. O tratamento controlepode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), umtratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendodo desenho do estudo.

Os ensaios clínicos que envolvem o uso de drogas geralmente alocam pa-cientes a um grupo de tratamento onde é administrado um placebo, um agentefarmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para umagente ativo, sendo que o paciente não é informado se está recebendo o agenteativo ou o inativo. O chamado "efeito placebo" é o efeito �siológico produzidopela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado.Por outro lado, o termo �nocebo� é utilizado para designar reações (ou res-postas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou indesejadas em um indivíduocomo resultado da aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não foramgeradas por ação química ou física da mesma, mas pela crença e expectativapessimistas do indivíduo de que a droga poderia causar efeitos indesejados.

Os ensaios clínicos controlados utilizam basicamente os seguintes tipos dedesenhos:

� Ensaios com grupo de controles históricos (historical controlgroup): são úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e ondenão é ético ou é impraticável conduzir um EC com controles concor-rentes. Estes ensaios envolvem um grupo de pacientes que têm a mesmadoença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) trata-mento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados emum período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapiaexistente naquela época.

A Figura 2.1 ilustra um esquema de um ensaio com grupo de controleshistóricos, onde o pesquisador deseja comparar um novo tratamento comum tratamento convencional. É composto um grupo de n1 pacientes por-tadores da doença ou condição de interesse, os quais serão submetidos aotratamento sob investigação. Um outro grupo de n0 pacientes portadoresda doença ou condição de interesse, mas já tratados de forma convencional,é utilizado como um grupo de controles.

As limitações do uso de controles históricos são discutidas por Pocock(1983). Os grupos de controles e de tratados podem não ser completa-mente comparáveis, pois as respostas podem ser interpretadas de modo

2.1. ENSAIOS CLÍNICOS CONTROLADOS 7

distinto nas diferentes épocas. Além disso, pode existir uma baixa quali-dade dos registros históricos, dado que, na época em que os registros foramfeitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa.

RespostaTratamento sob

investigação

n 1 pacientes

com a doença

ou condição

Resposta

Tratamento

convencional

naquela época

n0 pacientes

com a doença

ou condição

Presente FuturoPassado

Figura 2.1. Esquema de um ensaio com grupo de controles históricos

� Ensaios com grupos de controle concorrentes (concurrent con-trol): O grupo de controle é baseado em dados coletados na mesma épocaem que foram coletados os demais dados do estudo. A Figura 2.2 exem-pli�ca um esquema de um ensaio clínico controlado, onde n indivíduosportadores de uma mesma doença ou condição são alocados em dois difer-entes grupos de tratamentos sob investigação e a um grupo de controlesconcorrentes.

Resposta

Resposta

RespostaTratamento A

Tratamento B

Controles

n pacientes

com a doença

ou condição

Presente Futuro

Figura 2.2. Esquema de um ensaio com grupos concorrentes

� Ensaios cruzados (cross-over): No ensaio cruzado, cada indivíduo ésubmetido a dois ou mais tratamentos, mas em uma ordem aleatória. Seo ensaio envolve dois tratamentos, digamos, A e B, são possíveis duassequências de tratamentos: A, e depois B (ou seja, AB) e B, e depoisA (ou seja, BA). Assim, cada indivíduo é aleatoriamente alocado para asequência AB ou BA. A Figura 2.3 representa um ensaio controlado comgrupos cruzados, onde, em um primeiro período, cada indivíduo é sub-


metido ao tratamento sob investigação, e depois, em um segundo período,é submetido a um tratamento padrão ou com placebo, ou é submetidoao tratamento padrão ou com placebo e depois ao tratamento sob inves-tigação. Podemos dizer que em um ensaio cruzado, cada indivíduo temele próprio como controle. Isso signi�ca que a análise estatística de da-dos de ensaios cruzados deve envolver métodos apropriados a amostraspareadas. Mais informações sobre os ensaios cruzados são encontradas emSenn (2002) e detalhes sobre o planejamento e a análise dos dados destesensaios são apresentados por Jones e Kenward (2003).

Os resultados dos ensaios clínicos cruzados são expostos ao risco do cha-mado efeito "carryover" (chamado de efeito residual por alguns autores).O efeito �carryover�considera que o efeito de um tratamento pode per-sistir e in�uenciar ou modi�car o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s)subsequentemente. Para atenuar o efeito �carryover�, costuma-se uti-lizar um intervalo de tempo su�cientemente longo entre os tratamentos,sendo este intervalo denominado período de �wash-out�. Assim, modelosestatísticos aplicados à análise de dados de ensaios cruzados costumamincluir um parâmetro associado ao efeito �carryover�. Ao testar a suasigni�cância, o pesquisador busca evidências estatísticas da e�ciência doperíodo de �wash-out�entre os tratamentos em eliminar o efeito residualdo tratamento anterior.

Tratamento

sob investigação

Tratamento

sob investigação

Placebo ou

tratamento padrão

Placebo ou

tratamento padrão

Washout

Washout

n participantes aleatorização

Figura 2.3. Esquema de um ensaio com grupos cruzados

Nos ensaios clínicos cruzados que consideram mais de dois tratamentos, éimportante observar que a sequencia dos tratamentos pode trazer algumain�uência sobre os resultados. Assim, é comum a utilização de delineamen-tos semelhantes a quadrados latinos no planejamento destes experimentos.Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve quatro tratamentos (A,B, C e D) podemos alocar aleatoriamente cada paciente em cada uma

2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS 9

destas quatro sequências:

ABCD

BDAC

CADB

DCBA

Ao usarmos este delineamento, notamos que: (a) cada sequência envolvetodos os tratamentos; (b) em cada um dos quatro períodos, todos os trata-mentos são administrados, mas em apenas uma das quatro sequências (ouseja, os tratamentos não se repetem em cada coluna do quadrado latino,assim como cada coluna do quadrado latino envolve todos os quatro trata-mentos) e (c) se um tratamento precede outro em uma sequência, ele nãoprecederá aquele mesmo tratamento em outra sequência (se, por exemplo,o tratamento C precede o tratamento D na sequência ABCD, nas demaissequências C precederá A, B ou nenhum outro tratamento). Enquanto asnotas (a) e (b) acima mostram situações que podem ser asseguradas inde-pendentemente do número de tratamentos, a nota (c) mostra uma situaçãoque só é possível em estudos que envolvem um número par de tratamentos.Por exemplo, em um ensaio cruzado que envolve três tratamentos (A, Be C), podemos de�nir as sequências ABC, BCA e CAB. Os períodos eas sequências envolvem todos os tratamentos, mas o tratamento B (porexemplo) antecede o C em duas sequências: ABC e BCA.

Os estudos cruzados não são adequados em situações onde o tratamentopode alterar a condição de interesse ou quando os indivíduos sistematica-mente diferem-se de si próprios ao início de cada período. Estes ensaiosnão podem ser utilizados, por exemplo, em ensaios onde o tratamento écapaz de trazer a cura da doença.

Nestes estudos, costuma-se empregar um tamanho amostral múltiplo donúmero de sequências, de maneira que o processo de aleatorização especi-�que o mesmo número de indivíduos em cada sequência.

2.2 Ensaios clínicos aleatorizados

Um ensaio clínico aleatorizado é aquele que utiliza um processo aleatório paraalocar os participantes nos diferentes grupos de tratamento. O propósito daaleatorização é eliminar possíveis vieses que podem levar a diferenças sistemáti-cas entre os grupos de tratamentos, e, em particular, eliminar alguma in�uênciado pesquisador na alocação dos indivíduos entre os grupos (inconsciente ou de-liberada). Dentre várias técnicas de aleatorização, encontramos:

� Aleatorização simples (simple randomization): Se o estudo envolve,por exemplo, dois tratamentos, um sorteio de�ne o grupo em que cadaparticipante será alocado. Podemos então gerar variáveis aleatórias com


distribuição de Bernoulli com probabilidade 0; 5 para cada indivíduo, usaruma tabela de números aleatórios (números ímpares ou pares de�nem osgrupos) ou mesmo lançar uma moeda. A limitação da aleatorização sim-ples é que nada nos garante que serão produzidos dois grupos de tamanhosiguais. Mais detalhes são encontrados em Lachin (1988).

� Aleatorização restrita (restricted randomization): A aleatorizaçãorestrita tem a vantagem de produzir grupos de tamanhos iguais. Paraa alocação restrita, precisamos ter em mãos uma relação dos indivíduoselegíveis ao estudo, que concordaram em participar. Por exemplo, sejaum ensaio clínico que envolve dois tratamentos, A e B. Seja n = 20 otamanho amostral. Devemos então alocar estes indivíduos em dois gruposde tamanhos nA = nB = n=2 = 10. O primeiro passo consiste em geraraleatoriamente uma permutação dos números de 1 a 20. Digamos que nósobtivemos a permutação

11 19 15 5 9 20 6 13 7 2 16 1 12 18 4 1710 8 3 14

Assim, em nossa relação de indivíduos ao estudo, o primeiro recebe onúmero 11, o segundo recebe o número 19, o terceiro recebe o número 15,e assim por diante. Podemos então alocar um indivíduo ao grupo A se elerecebe um número de 1 a 10, e ao grupo B se ele recebe um número de 11a 20. Obtemos assim a sequência

B B B A A B A B A A B A B B A BA A A B

O primeiro indivíduo de nossa listagem é então alocado ao tratamento B,assim como o segundo e o terceiro, o quarto e o quinto são alocados aotratamento A, e assim por diante.

� Aleatorização em blocos (block randomization): A aleatorização emblocos é um tipo de aleatorização restrita, ou seja, também produz gruposde tamanhos iguais. Considerando um ensaio clínico que envolve doistratamentos, A e B, e n = 20, de�nimos blocos cujo tamanho é múltiplo donúmero de tratamentos. Os blocos são de�nidos como possíveis sequênciasde tratamentos, tal que as frequências dos tratamentos em cada bloco sãouniformes. Por exemplo, sejam blocos tamanho k = 4. São possíveis6 diferentes blocos: AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA e BAAB.Podemos atribuir a cada bloco, a face de um dado:

AABB ABAB ABBA BBAA BABA BAAB

2.2. ENSAIOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS 11

Considerando n = 20, lançamos o dado n=k = 20=4 = 5 vezes. Se obtemos,por exemplo, as faces

ABBA BBAA ABAB ABAB ABBA

;

a sequência assim produzida é ABBABBAAABABABABABBA. Umalgoritmo computacional, neste exemplo, pode gerar sequencialmente eindependentemente 5 variáveis aleatórias com distribuição uniforme no in-tervalo (0; 1). Para cada uma destas variáveis aleatórias, se o valor geradoestiver no intervalo (0; 0; 167), é escolhido o bloco AABB; se estiver nointervalo [0; 167; 0; 333), é escolhido o bloco ABAB; se estiver no intervalo[0; 333; 0; 5), é escolhido o bloco ABBA; se estiver no intervalo [0; 5; 0; 667),é escolhido o bloco BBAA; se estiver no intervalo [0; 667; 0; 833), é esco-lhido o bloco BABA; e se estiver no intervalo [0; 833; 1), é escolhido o blocoBAAB. Este algoritmo pode então ser estendido para outros tamanhosamostrais, números de tratamentos e tamanhos de blocos. Outras infor-mações sobre a aleatorização em blocos podem ser encontradas em Altmane Bland (1999).

� Aleatorização estrati�cada (strati�ed randomization): A aleatori-zação simples não nos garante, por exemplo, que a idade dos indivíduosde cada grupo tenha distribuições semelhantes. Isto ocorre especialmenteem ensaios pequenos, e pode exercer alguma in�uência sobre os resultadosdo estudo. A aleatorização estrati�cada é utilizada para produzir gruposcom semelhantes distribuições de algumas características importantes. Ométodo consiste em tomar a relação dos indivíduos elegíveis ao estudo edividí-los em subgrupos (estratos) de acordo com características de inter-esse. A seguir, uma aleatorização em blocos é utilizada em cada estratopara alocar os indivíduos em grupos de tratamentos. Os estratos podemser de�nidos por uma ou mais características, como sexo, idade ou estadomenopausal. Os estudos multicêntricos (estudos cuja coleta de dados érealizada em mais de um centro) podem considerar os diferentes centroscomo estratos. Uma observação importante é que a estrati�cação deve serlevada em conta na análise estatística dos dados obtidos no ensaio.

� Alocação pelo método da minimização: A aleatorização estrati�cadaé capaz de gerar grupos de tamanhos iguais e semelhantes em relação aalgumas características, mas pode ser inviável quando consideramos umnúmero relativamente grande destas características na composição dos es-tratos em ensaios clínicos de tamanho pequeno. O método da minimiza-ção, discutido por Altman e Bland (2005), Treasure e MacRae (1998) eScott et al (2002), é capaz de produzir grupos semelhantes mesmo nes-tas condições. Neste método, a alocação de um dado indivíduo em umtratamento ou em outro depende das características dos outros partici-pantes já distribuídos entre os grupos. A cada indivíduo, é veri�cado o


impacto de sua inclusão em um grupo ou outro sobre o "balanço" entreestes grupos de acordo com cada uma das características de interesse. Oindivíduo é então alocado no grupo em que a sua inclusão causa um menordesequilíbrio. Alternativamente, é feito um sorteio, no qual a alocação doindivíduo no grupo em que a sua inclusão causa um menor desequilíbriotem maior probabilidade.

Na chamada alocação quase-aleatória, o mecanismo utilizado para a alocaçãodos participantes entre as diferentes formas de intervenção não é gerado por umprocesso realmente aleatório. Como exemplos, podemos citar a alocação peladata do aniversário, dia da semana, número do prontuário, mês do ano e a ordemem que os indivíduos são incluídos no estudo.

Se um estudo é aletorizado, cada participante deve possuir uma probabil-idade de ser alocado em um dos grupos de tratamentos, mas a sequência daalocação aos tratamentos não deve ser previsível (Webert, 2007). Portanto, aalocação quase-aleatória deve ser evitada em um ensaio clínico, dado que seumecanismo muitas vezes já estabelece a qual tratamento o indivíduo será alocadoantes mesmo do seu ingresso no estudo.

2.3 Cegamento

Os participantes de um ensaio clínico podem mudar seu comportamento deum modo sistemático (tendencioso) se souberem quais pacientes recebem quaistratamentos (Fletcher e Fletcher, 2005). Este efeito pode ser minimizado fazendocom que os participantes do ensaio desconheçam qual o tratamento administradoaos pacientes. São comuns os termos "estudo cego", "duplo-cego" e "triplo-cego", podendo signi�car:

� Estudo cego: Ou o paciente, ou o pesquisador ou os assessores (normal-mente é o paciente) não conhecem a distribuição dos grupos.

� Estudo duplo-cego: Tanto o paciente quanto o pesquisador desconhe-cem a alocação dos tratamentos.

� Estudo triplo-cego: O paciente, o investigador e todos aqueles respon-sáveis pela avaliação dos desfechos desconhecem a que tratamento os pa-cientes foram alocados.

No entanto, estes conceitos são ambíguos. Devereaux et al. (2001) conduzi-ram um estudo onde foi feita uma revisão em livros-texto sobre as de�niçõesde estudos cego, duplo-cego e triplo-cego, e também entrevistaram médicos,perguntando-lhes sobre os conceitos que eles atribuem a estes termos. Os resul-tados deste estudo mostraram que os médicos e livros-texto trazem uma grandevariedade de interpretações e de�nições destes termos, o que sugere que é sempre

2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS 13

importante que o pesquisador, ao conduzir um ensaio clínico, descreva o que foifeito em relação ao cegamento.

Um ensaio clínico aberto (open clinical trial) é um ensaio onde não há atentativa de cegamento. Neste caso, o paciente e o investigador sabem quais sãoos grupos de tratamentos.

2.4 Metanálises de ensaios clínicos

Quando envolvem seres humanos, os ensaios clínicos visam a obtenção de re-sultados con�áveis que sirvam como base de orientação clínica para futurospacientes, com uma condição especí�ca. Muitas destas pesquisas têm como ob-jetivo testar o efeito de uma droga ou uma intervenção para determinar suaefetividade e segurança. Assim, as metanálises de ensaios clínicos (Borensteinet al., 2009) podem trazer substanciais auxílios em processos de tomadas dedecisões.

Um grande salto para a utilização da metanálise no campo dos ensaios clíni-cos controlados foi o depoimento de Archie Cochrane, médico e epidemiologistabritânico, em 1979: "Seguramente a maior crítica à nossa pro�ssão é que nósnão temos resumos críticos organizados e atualizados periodicamente, por espe-cialidades ou subespecialidades, de todos os ensaios clínicos controlados aleato-rizados relevantes".

Cochrane (1989) elogiava as revisões sistemáticas de ensaios clínicos alea-torizados de intervenções durante a gravidez e o parto publicadas na época,sugerindo que os métodos utilizados nestes estudos deveriam ser utilizados porpesquisadores de outras especialidades. Em 1992, a Colaboração Cochrane(http://www.cochrane.org) surgiu para atender a este apelo, realizando, auxili-ando e disseminando revisões sistemáticas de intervenções em saúde (Higgins eGreen, 2008). Em 1997 surgiu o Centro Cochrane do Brasil, seção brasileira daColaboração Cochrane. Segundo sua home-page, é uma organização não gover-namental, sem �ns lucrativos e sem fontes de �nanciamento internacionais, coma missão de elaborar, manter e divulgar revisões sistemáticas de ensaios clínicosaleatorizados (ver http://www.centrocochranedobrasil.org.br).

A inclusão de um ensaio clínico em uma metanálise deve ser julgada deacordo com a qualidade metodológica do mesmo. Visando a subjetividade daqualidade dos estudos clínicos, foram propostos sistemas de classi�cação de es-tudos, como os de Maastricht (Verhagen et al., 1998b), Delphi (Verhagen et al.,1998a) e Jadad (Jadad, 1996) e o método da Colaboração Cochrane.

O sistema de Maastricht foi proposto por pesquisadores da Universidadede Maastricht, Holanda. É composto por quarenta e sete sub-itens contidos emquinze itens principais, por sua vez distribuídos em cinco domínios (Verhagen et


al., 1998b). Os ensaios clínicos são avaliados quanto à apresentação e descriçãoadequada destes itens. A Tabela 1.1 resume os domínios e os itens principais(a lista completa deve ser requerida aos autores). São atribuídos pesos a cadaum dos itens, que podem totalizar no máximo 100 pontos. Um ensaio clínico éclassi�cado da seguinte forma: se receber menos de 50 pontos, é de qualidadepobre; entre 50 e 70 pontos, é de qualidade moderada; e se receber mais de 70,é de boa qualidade.

O Sistema Delphi busca avaliar três dimensões da qualidade: validade in-terna, validade externa e análise estatística. Os nove itens da escala de Delphisão descritos na Tabela 1.2. O artigo não descreve o cálculo da sua pontuaçãoe todas os itens são classi�cados em "sim", "não" ou "não é conhecido".

Tabela 1.1. Itens do critério de Maastricht (traduzidos livremente)

Dominio Itens principaisNúmero desubitens

Peso

População seleção e critérios de inclusão 2 2de estudo alocação do tratamento 3 20

tamanho do estudo 3 10comparabilidade do prognóstico 5 5drop outs (a) 4 7perda de seguimento 3 7

Intervenção intervenções controladas e experimentais 6 12tratamentos extras 2 2

Cegamento cegamento do paciente 2 6cegamento do terapeuta 2 6cegamento do observador 2 6

Resultados respostas 5 5período de seguimento 3 3efeitos colaterais 1 1

Análise análise e apresentação dos dados 4 8Total 47 100(a) Drop outs referem-se à retirada de indivíduos do ensaio por apresentaremalguma condição que os impediam de continuar.

O Sistema de Jadad (Jadad et al., 1996) consta de apenas cinco itens. Aspossíveis respostas aos itens são "sim" ou "não", sendo que a cada resposta "sim"é atribuído 1 ponto. A soma dos pontos compõe o escore �nal, de no máximocinco pontos. O ensaio clínico é considerado de boa qualidade de receber pelomenos 4 pontos. A Tabela 1.3 apresenta as questões relacionadas a este critério.

O método da Colaboração Cochrane não é estruturado (ver Silva Filho etal., 2005). Ele classi�ca os estudos nas faixas "A", "B" ou "C", de acordo

2.4. METANÁLISES DE ENSAIOS CLÍNICOS 15

com baixa, moderada ou alta chance de viés dos estudos, respectivamente. Talclassi�cação se detém principalmente na validade interna do estudo, sua formade aleatorização e de como contornou ou minimizou os possíveis vieses.

Silva Filho et al. (2005) apresentam uma revisão destes sistemas de avaliaçãoda qualidade, questionando a concordância entre os mesmos.

Tabela 1.2. Itens que compõem o Sistema Delphi (traduzidos livremente).Itens Respostas

1. A alocação dos pacientes foi aleatória? Sim/Não/Não é conhecido2. Se os indivíduos foram aleatorizados Sim/Não/Não é conhecidopara os grupos de tratamento, foi mantidoo sigilo da alocação dos pacientes?3. Os grupos eram compatíveis em relação Sim/Não/Não é conhecidoàs características mais importantesdo prognóstico?4. Os critérios de inclusão e exclusão Sim/Não/Não é conhecidoforam especi�cados?5. Foi utilizado um avaliador independentepara avaliar os resultados? Sim/Não/Não é conhecido6. O responsável pelo paciente foi "cegado"? Sim/Não/Não é conhecido7. O paciente foi "cegado"? Sim/Não/Não é conhecido8. As medidas de variabilidade e aestimativa pontual foram apresentados Sim/Não/Não é conhecidopara a variável principal?9. O estudo incluiu uma análise por Sim/Não/Não é conhecidointenção de tratar?

Tabela 1.3. Itens que compõem a escala de Jadad.Itens Respostas

1. O estudo foi descrito como aleatório? ( ) Sim ( ) Não2. É descrito o método usado para gerar a sequência de ( ) Sim ( ) Nãonúmeros aleatórios, e este método é adequado?3. O estudo foi descrito como duplo cego? ( ) Sim ( ) Não4. É descrito o método utilizado no procedimento duplo-cego e ( ) Sim ( ) Nãoeste método está adequado?5. Existe uma descrição das perdas e retiradas de pacientes? ( ) Sim ( ) Não

Capítulo 3

Medidas de efeito emmetanálises

Considere uma metanálise de J ensaios clínicos aleatorizados independentes,onde são comparados dois tratamentos, que denotaremos por A e B. Vamos con-siderar que no j-ésimo estudo (j = 1; 2; :::; J), n1j indivíduos foram submetidosao tratamento A e n0j indivíduos foram submetidos ao tratamento B. Podemosconsiderar, por exemplo, que o tratamento A é um tratamento sob investigaçãoe o tratamento B prevê a administração de um placebo (o que especi�ca umensaio clínico controlado). A Tabela 3.1 apresenta a notação utilizada para osresultados do j-ésimo estudo, onde d1j é o número de respostas ao tratamento Ae n1j�d1j é o número de não respostas ao tratamento A, d0j é o número de res-postas ao tratamento B e n0j � d0j é o número de não respostas ao tratamentoB. Considerando o j-ésimo estudo, a chance de resposta p1j entre os indiví-duos submetidos ao tratamento A é estimada por cp1j = d1j�n1j e a chancede resposta p0j entre os indivíduos submetidos ao tratamento B é estimada porcp0j = d0j�n0j : Assim d1j � Binomial (pij ; n1j) e d0j � Binomial (p0j ; n0j).

Tabela 3.1. Notação para o j-ésimo estudo.respostas não respostas total

Tratamento A d1j n1j � d1j n1jTratamento B d0j n0j � d0j n0j

Total dj nj � dj nj

Ao denotarmos genericamente uma medida de efeito para o j-ésimo estudopor �j (j = 1; 2; :::; J), a metanálise objetiva estimar uma medida resumo �M ;que sintetiza os resultados dos J estudos envolvidos na revisão sistemática. Deacordo com os objetivos da metanálise, a medida �j é expressa por um oddsratio, uma redução absoluta de risco, um risco relativo ou outra quantidadede interesse. Sendo b�j uma estimativa amostral de �j , a medida resumo ou

17

18 CAPÍTULO 3. MEDIDAS DE EFEITO EM METANÁLISES

metanalítica �M é genericamente estimada pela média ponderada

b�M =

PJj=1 wj

b�jPJj=1 wj

; (3.1)

onde wj é o peso de cada estudo na metanálise. Este método para a estimaçãode uma medida metanalítica é chamado de método de Mantel-Haenszel (Mantele Haenszel, 1959; Petitti, 1994, p. 96), e considera que os estudos são, en-tre si, homogêneos (este pressuposto será discutido posteriormente no Capítulo4). Considerando que uma revisão sistemática envolve estudos de tamanhosamostrais diferentes, a �força�da evidência (a favor ou não do tratamento) decada estudo não é igual. Desta forma, convenciona-se em uma metanálise quea contribuição de cada um dos estudos à determinação de uma medida resumodeve ser relacionada ao tamanho do estudo e ao número de eventos observados.Assim, wj é geralmente dado pelo inverso da variância estimada para o j-ésimoestudo.

3.1 Odds ratio

Um odds é de�nido pela divisão entre a probabilidade de um evento ocorrer e aprobabilidade deste mesmo evento não ocorrer. Considerando o tratamento A,a chance de uma resposta é estimada pela razão d1j=n1j e o seu complemento éestimado por (n1j � d1j) =n1j . Portanto, o odds para uma resposta considerandoo tratamento A é estimado por d1j= (n1j � d1j). Analogamente, o odds parauma resposta considerando o tratamento B é estimado por d0j= (n0j � d0j). Oodds ratio, ou razão de odds, expressa quantas vezes o odds da resposta notratamento A equivale ao odds da resposta no tratamento B. Assim o odds ratio(OR) associado ao j-ésimo estudo é estimado por

dORj = d1j (n0j � d0j)d0j (n1j � d1j)

; (3.2)

para j = 1; 2; :::; J (Bland e Altman, 2000). Um odds ratio metanalítico, queresume as informações dos vários estudos que compõem a metanálise, é umamédia dos odds ratios de cada estudo, ponderada pelo peso wj , o inverso davariância estimada para o j-ésimo estudo. De acordo com a expressão (3.1), oodds ratio metanalítico (ORMMH) de Mantel-Haenszel é estimado por

\ORMMH =

PJj=1 wi

dORjPJj=1 wj

: (3.3)

Uma aproximação para a variância do odds ratio considera

dvar(dORj) = njd0j (n1j � d1j)

; (3.4)

3.1. ODDS RATIO 19

(ver Petiti, 1994, p.97) sendo w�1j = dvar(dORj) e nj = n0j + n1j . Assim,ORMMH é estimado por

\ORMMH =

JPj=1

d1j (n0j � d0j)nj

JPj=1

d0j (n1j � d1j)nj

: (3.5)

Um método para estimar a variância do odds ratio metanalítico de Mantel-Haenszel foi introduzido por Robins et al. (1986), considerando

dvar �\ORMMH

�=

PJj=1 Fj

2PJ

j=1R2j

+

PJj=1Gj

2PJ

j=1RjPJ

j=1 Sj+

PJj=1Hj

2PJ

j=1 S2j

;

onde

Fj = d1j (n0j � d0j)n1jn2j

;

Gj =d1j (n0j � d0j) (d0j + n1j � d1j) + d0j (n1j � d1j) (d1j + n0j � d0j)

n2j;

Hj =d0j (n1j � d1j) (d0j + n1j � d1j)

n2j;

Rj =d1j (n0j � d0j)

nj; e

Sj =d0j (n1j � d1j)

nj:

Um intervalo assintótico de con�ança 95% (IC95%) para o ORMMH é dadopor

exp

"ln\ORMMH � 1; 96

rdvar �\ORMMH

�#: (3.6)

Uma maneira mais usual de estimar o odds ratio metanalítico é obtida uti-lizando a estimativa da variância do logaritmo do OR de cada estudo pelométodo de Woolf (1955), onde, do método delta,

w��1

j =dvar(lndORj) = 1

d1j+

1

n1j � d1j+

1

d0j+

1

n0j � d0j: (3.7)

Assim, o odds ratio metanalítico é dado por

\ORM = exp

PJj=1 w

�j ln

dORjPJj=1 w

�j

!: (3.8)


Exemplo 3.1 Bridge et. al. (2007) realizaram uma metanálise sobre o usode medicamentos antidepressivos (Fluoxetina) e placebo em pacientes com até19 anos de idade, sendo o evento em questão a não tentativa ou idealizaçãode suicídio. Foram analisados três estudos clínicos aleatorizados e controlados,selecionados em uma revisão sistemática e apresentados na Tabela 3.2.

Tabela 3.2. Dados de uso de Fluoxetina e placebo empacientes até 19 anos (Bridge et al., 2007).

Fluoxetina Placebo dvar Peso

Estudo d1 n1 d0 n0 dOR ( lndOR) (%) IC95%Emslie et al., 1997 27 48 16 48 2,57 0,18 18,12 (1,75;3,39)

Emslie et al., 2002 71 109 54 101 1,63 0,08 40,31 (1,08;2,18)

Tads Study, 2004 66 109 39 112 2,87 0,08 41,57 (2,32;3,42)

Na Tabela 3.2, dvar(lndORj) é dada por (3.7) e o peso de cada estudo é ex-presso em valores percentuais (ou seja, w�j =

PJj=1 w

�j ). Observa-se que o estudo

de Emslie publicado em 1997 apresentou o menor peso relativo, pela sua maiorvariabilidade e menor tamanho amostral. Este estudo tem, portanto, uma in-�uência pequena sobre a estimativa do odds ratio metanalítico. A estimativa doodds ratio metanalítico baseada em (3.8) é igual a 2; 24, ou seja, o odds de umindividuo que recebe o placebo tentar/idealizar o suicídio é 2,24 vezes o odds deum indivíduo do grupo tratamento.

Alternativamente, se estimarmos a variância do OR de cada estudo por(3.4), temos dvar(dOR1) = 0; 2857; dvar(dOR2) = 0; 1023 e dvar(dOR3) = 0; 1318.Portanto, os pesos são dados por w1 = 3; 5; w2 = 9; 77 e w3 = 7; 59. Daexpressão (3.5), temos \ORM = 2; 24; o que mostra que as expressões (3.5)e (3.8) podem trazer resultados similares (isto nem sempre é verdade). Umintervalo de con�ança 95% baseado em (3.6) é (1; 40; 3; 56). Como o intervalonão contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do tratamento difere doplacebo.

3.2 Odds ratio de Peto

Ao observarmos a expressão (3.2), notamos que ORj não pode ser estimadoquando d0j é igual a zero ou d1j é igual a n1j , considerando algum j = 1; 2; :::; J .Esta é uma situação comum em metanálises, onde frequentemente estão pre-sentes estudos em que o tamanho da amostra não é grande o su�ciente para aocorrência de ao menos uma resposta (ou não resposta). Uma alternativa é oodds ratio de Peto (ORPj) (Yusuf et al., 1985) que possui a mesma interpre-tação que o odds ratio convencional. O odds ratio de Peto (ORPj) associado ao

3.2. ODDS RATIO DE PETO 21

j-ésimo estudo é estimado por

\ORP j = exp�Oj � EjVj

�;

onde

Oj = d1j ;

Ej =n1jdjnj

; e

Vj =n0jn1jdj(n0j + n1j � d1j � d0j)

n2j (nj � 1);

dj = d1j+d0j , sendo que Vj fornece uma estimativa para a variância da diferençaentre Oj e Ej , e também uma quanti�cação para o peso do j-ésimo estudo naobtenção de uma medida metanalítica de odds ratio. Notar que Oj é o númerode eventos observados no grupo de indivíduos submetidos ao tratamento, e Ejé o número esperado de eventos neste mesmo grupo, sob a hipótese de que asproporções de respostas entre os dois tratamentos são homogêneas. Um intervaloassintótico de con�ança 95% para ORPj é dado por

exp

Oj � Ej � 1; 96

pVj

Vj

!:

O odds ratio metanalítico de Peto (ORMP ) é estimado por

dORMP = exp

"PJj=1 (Oj � Ej)PJ

j=1 Vj

#;

e um intervalo assintótico de con�ança 95% para ORMP é obtido por

exp

24PJj=1 (Oj � Ej)� 1; 96

qPJj=1 VjPJ

j=1 Vj

35 : (3.9)

Exemplo 3.2 Vamos considerar uma metanálise de quatro estudos �ctícios cu-jos dados são exibidos na Tabela 3.3. Considere que d1 e d0 representam a nãocura de uma doença.

Tabela 3.3. Dados �ctícios de uma metanálise envolvendoquatro estudos (Martinez, 2007).

Tratamento ControleEstudo d1 n1 d0 n0 \ORP V Peso (%) IC95%1 1 20 6 20 0,18 1,48 28,30 (0,04;0,93 )2 0 15 2 15 0,12 0,48 9,23 (0,01;2,12)3 2 29 8 30 0,25 2,11 40,36 (0,06;0,97)4 0 27 5 27 0,12 1,15 22,11 (0,02;0,74)

soma 91 92 5,23 100


O peso de cada estudo, considerando o odds ratio de Peto, é dado por Vj . Opeso expresso em valores percentuais é

Vj4Pj=1

Vj

:

Dado que o estudo 3 possui o maior tamanho amostral e consequentementeo maior peso (40; 36%), este estudo terá uma grande in�uência na estimativa damedida metanalítica. Nesta metanálise, observa-se que nos estudos 2 e 4 temosd1j = 0; ou seja, todos o indivíduos do grupo tratamento obtiveram a cura dadoença, impossibilitando a estimação do odds ratio pela expressão (3.2), pois,teremos uma divisão por zero. Nestas situações podemos utilizar o odds ratiode Peto, cujas estimativas são apresentadas na Tabela 3.3. A estimativa do oddsratio metanalítico de Peto é igual à 0; 18, e seu respectivo intervalo de con�ança95% baseado em (3.9) é (0; 08; 0; 43). Como este intervalo não contém o valorzero, temos evidências de que existe alguma diferença entre os grupos.

Tabela 3.4. Estudos de uma metanálise do risco de hemorragia gastrointestinalcom uso prolongado de Aspirina, 1500 mg/dia (Derry e Loke, 2000).

Controle TratamentoEstudo d0 n0 d1 n1 O E V \ORPEAFT, 1993 6 378 10 404 10 8,27 3,92 1,56Elwood et al., 1974 0 624 0 615 0 0 0 -UKTIA, 1991 9 814 64 1621 64 48,60 15,76 2,66Gavaghan et al., 1991 0 110 2 127 2 1,07 0,50 6,51Olivotto et al., 1996 0 93 0 93 0 0 0 -Elwood et al., 1979 4 850 8 832 8 5,94 2,98 2,00CDPA, 1976 13 727 23 727 23 18,00 8,78 1,77PARIS, 1990 10 406 52 810 52 41,30 13,10 2,26Hess et al., 1985 1 80 4 80 4 2,50 1,22 3,42AMIS, 1980 45 2257 75 2267 75 60,13 29,21 1,66Breddin et al., 1980 0 309 3 317 3 1,52 0,75 7,25CCSG, 1978 2 139 0 144 0 1,02 0,50 0,13Fields et al., 1977 0 90 1 88 1 0,49 0,25 7,56Fields et al., 1978 0 60 2 65 2 1,04 0,50 6,95Britton, 1987 8 252 13 253 13 10,52 5,04 1,64Ehresman et al., 1977 2 213 1 215 1 1,51 0,75 0,51

Exemplo 3.3 Derry e Loke (2000) conduziram uma metanálise sobre o riscode hemorragia gastrointestinal com uso prolongado de Aspirina. A Tabela 3.4mostra estudos cujo tratamento utilizou dose de 1500 mg/dia. As medidas deOj ; Ej e Vj são mostradas na Tabela, bem como as estimativas de\ORP j paracada estudo. Neste exemplo, observar que o odds ratio de Peto não pode ser

3.3. REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO 23

obtido para os estudos onde d0 = d1 = 0. O odds ratio de Peto metanalíticoé estimado em 1,96, com intervalo de con�ança 95 dado por (1,58; 2,43), sedesconsiderados os estudos de Elwood et al. e Olivotto et al.

3.3 Redução absoluta de risco

A redução absoluta de risco (RAR) associada ao j-ésimo estudo é estimada peladiferença entre a chance de resposta dos individuos submetidos ao tratamentoA em relação ao tratamento B, ou seja,

[RARj = cp0j � cp1j = d0jn0j

� d1jn1j

;

para j = 1; 2; :::; J . Segundo Petitti (1994, p.104), uma aproximação para avariância estimada de [RARj é dada por

dvar �[RARj� = dj (nj � dj)n1jn0jnj

;

onde nj = n0j+n1j e dj = d0j+d1j . Alternativamente, Whitehead (2002, p.31)

mostra que a variância de [RARj estimada pelo método delta é dada por

dvar �[RARj� = d0j (n0j � d0j)n30j

+d1j (n1j � d1j)

n31j:

De modo empírico, observamos que as duas aproximações para a variânciade [RARj trazem resultados próximos.

Um intervalo assintótico de con�ança 95% é dado por

[RARj � 1; 96rvar

�[RARj

�: (3.10)

Considerando o RAR uma diferença entre duas proporções, outras estraté-gias para a obtenção de intervalos de con�ança com probabilidades de coberturamais próximas da nominal são encontradas em Newcombe (1988).

Uma estimativa para a redução absoluta de risco metanalítica segundo ométodo de Mantel-Haenszel é dada por Robins et. al (1986), que considera

\RARMMH =

JPj=1

�d0jn1jnj

� d1jn0jnj

�JPj=1

n0jn1jnj

; (3.11)


onde nj = n0j+n1j . Sendo sua variância estimada através do método delta por

dvar � \RARMMH

�=

JPj=1

d1j (n1j � d1j)n30j + d0j (n0j � d0j)n31jn1jn0jn2j

JPj=1

n1jn0jnj

!2 ;

um intervalo assintótico de con�ança 95% para a RARMMH é dado por

\RARMMH � 1; 96rdvar � \RARMMH

�: (3.12)

3.4 Número necessário para tratar

O número necessário para tratar (NNT , de number needed to treat) foi intro-duzido por Laupacis et al. (1988) com o propósito de estabelecer um fácil en-tendimento dos benefícios causados pelos tratamentos nos ensaios clínicos (Wue Kottke, 2001). É de�nido como o número de pacientes necessário para tratara �m de que um evento adverso adicional seja evitado (Escosteguy, 2002). Se,por exemplo, é estimado para um tratamento um NNT igual a 8 em relação aoóbito, signi�ca que é necessário tratar 8 pacientes para que se consiga evitar umóbito adicional. É estimado pelo inverso da redução absoluta de risco, ou seja,

\NNT j =1

[RARj=

�d0jn0j

� d1jn1j

��1: (3.13)

Quando o NNT é negativo, evidencia-se um efeito danoso do tratamento.Por exemplo, é estimado para um tratamento \NNT = �3 em relação ao eventomorte, signi�ca que a cada 3 pacientes tratados, tem-se uma morte adicional.Neste caso, a medida é chamada NNH (number needed to harm), ou númeronecessário para causar dano. Outros comentários sobre o NNT são encontradosnos arigos de Altman e Andersen (1999), Cordell (1999), Lesa¤re e Pledger(1999), Bender (2001), Furukawa et al. (2002), Poulos e Kam (2005) e McAlister(2008).

Um intervalo de con�ança para o NNT pode ser obtido simplesmente inver-tendo-se os limites de con�ança de (3.10). Ou seja, o intervalo de con�ança paraNNT será (1=LSRAR; 1=LIRAR), onde LIRAR e LSRAR são respectivamente oslimites inferior e superior do intervalo de con�ança 95% para o RAR (Altman,1998). Entretanto, quando o intervalo de con�ança para o RAR contém o valorzero, a obtenção de um intervalo de con�ança para o NNT torna-se difícil, dadoque NNT =1 quando RAR = 0 (ver, por exemplo, Altman, 2005).

A estimativa de uma medida metanalítica NNTM para o NNT pode serobtida do inverso da redução absoluta de risco metanalítica, ou seja, \NNTM =

3.4. NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR 25

\RARM�1MH . Entretanto Altman e Deeks (2002) descrevem alguns problemas

encontrados no uso desta medida.

Exemplo 3.4 Alves et al. (2004) apresentaram uma metanálise, compostapor quatro ensaios clínicos aleatorizados controlados, sobre o efeito analgésicoda carbamazepina na neuralgia do trigêmeo (ver Tabela 3.5). A neuralgia dotrigêmeo é uma síndrome de dor crônica, caracterizada por paroxismos de dorexcruciante que afeta de maneira dramática a qualidade de vida dos pacientesacometidos. Em cada ensaio, os indivíduos são alocados aleatoriamente em umgrupo que recebeu o analgésico por carbamazepina (grupo tratamento) ou emum grupo que recebeu um tratamento por placebo (grupo controle). O eventoem questão foi o número de indivíduos que obtiveram o alívio da dor crônica.Notar que d1 e d0 representam os indivíduos que não obtiveram o alívio da dorcrônica nos grupos de tratamento e controle, respectivamente.

Tabela 3.5. Comparação do efeito analgésico entre carbamazepinae placebo na neuralgia do trigêmeo (Alves et al., 2004).

Tratados Controles dvar Peso IC95%Estudo d1 n1 d0 n0 [RAR (RAR) (%) (RAR)

Rockli¤ 1966 0 9 8 9 0,89 0,055 8,64 (0,43;1,35)Dalessio 1966 0 10 10 10 1,00 0,050 9,48 (0,56;1,44)Sturman 1969 15 54 51 54 0,67 0,009 53,84 (0,48;0,85)Killian 1968 8 27 27 27 0,70 0,017 28,05 (0,45;0,96)

Tabela 3.6. Estimativas de NNT para os estudosda metanálise de Alves et al. (2004).Tratados Controles

Estudo d1 n1 d0 n0 \NNT IC 95% (NNT )Rockli¤ 1966 0 9 8 9 1,12 (0,74; 2,32)Dalessio 1966 0 10 10 10 1,00 (0,69; 1,78)Sturman 1969 15 54 51 54 1,50 (1,71; 2,08)Killian 1968 8 27 27 27 1,42 (1,04; 2,22)

A Tabela 3.5 apresenta as estimativas da redução absoluta de risco, da va-riância e do peso de cada estudo assim, como os respectivos intervalos de con�-ança 95% para RAR (3.10). A Tabela 3.6 apresenta as estimativas do númeronecessário para tratar (3.13) de cada estudo com os seus respectivos intervalosde con�ança 95%.

A estimativa da redução absoluta de risco metanalítica baseada na equação(3.11) é 0; 73. Como a \RARMMH é positiva, a chance dos indivíduos do grupo


tratamento sofrer o evento é maior do que no grupo placebo. Com intervalode con�ança 95% baseado em (3.11) é (0; 64; 0; 82): Como este intervalo nãocontém o valor zero, temos evidências de que o efeito do tratamento é superiorao do controle. A medida metanalítica para o NNT é dada por \NNTM =

\RARM�1MH = 1; 4, com um intervalo de con�ança 95% dado por (1; 22; 1; 56).

3.5 Risco relativo

O risco relativo (RR) expressa a razão entre a chance de resposta dos indivíduossubmetidos ao tratamento A em relação ao tratamento B, ou seja, para o j-ésimoestudo, temos dRRj = d1j

n1j

�d0jn0j

=d1jn0jd0jn1j

:

Um risco relativo próximo a 1 evidencia que a chance de resposta dos indi-víduos submetidos ao tratamento A é igual à chance de resposta ao tratamentoB. Quanto mais distante o risco relativo do valor 1, mais evidente é a associaçãoentre o tratamento e o evento de interesse. A relação entre o risco relativo e oodds ratio é explicada pela expressão

dRRj = dORj1� d0j

n0j+dORj d0j

n0j

: (3.14)

Quando a proporção d0j=n0j é próxima de zero, o denominador da expressão(3.14) aproxima-se de 1, tornando dRRj próximo de dORj . Por este motivo,muitos pesquisadores utilizam o odds ratio como uma aproximação do riscorelativo em estudos onde a ocorrência do evento de interesse é relativamentebaixa. A principal vantagem do uso do odds ratio neste caso está na facilidadeem estimá-lo através de modelos de regressão logística, que permitem ajusta-mentos por variáveis de controle. Entretanto, é sempre importante observar queo uso do odds ratio pode trazer medidas que superestimam exageradamente orisco relativo quando o evento de interesse é relativamente frequente. Os estudosde Simon (2001), Holcomb et al. (2001) e Schechtman (2002) comparam o usodo odds ratio e do risco relativo, discutindo as vantagens e as desvantagens decada medida.

O risco relativo metanalítico (RRM) estimado pelo método de Mantel-Haenszel (Rothman e Greenland, 1998, p.270; Nurminen, 1981) considera wj =n�1j d0jn1j . Portanto, uma estimativa de RRMMH é dada por

\RRMMH =

JPj=1

d1jn0jnj

JPj=1

d0jn1jnj

; (3.15)

3.5. RISCO RELATIVO 27

onde nj = n0j + n1j .

Tabela 3.7. Dados sobre a e�cácia terapêutica do Interferon Alfa notratamento da hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).

Trat Placebo PesoEstudo d1 n1 d0 n0 (%) dRR IC95%

Alexander 1987 17 23 23 23 2,80 0,74 (0,58; 0,94)Barbera 1986 1 9 7 9 0,85 0,14 (0,02; 0,92)Barbera 1994 26 40 31 37 3,92 0,78 (0,60; 1,02)Brook 1989a 12 45 15 15 2,74 0,27 (0,17; 0,44)Brook 1989b 25 37 29 30 3,90 0,70 (0,55; 0,88)Brunetto 1989 7 12 12 12 1,46 0,58 (0,36; 0,94)Carreño 1987 8 10 10 10 1,22 0,80 (0,59; 1,09)Carreño 1991 12 16 7 8 1,14 0,86 (0,58; 1,26)Carreño 1999 20 27 27 30 3,11 0,82 (0,64; 1,06)

Di Bisceglie 1993 14 25 21 22 2,72 0,59 (0,41; 0,85)Dusheiko 1986 10 14 5 5 0,90 0,71 (0,51; 0,99)Fattovich 1989 11 17 13 16 1,63 0,80 (0,52; 1,22)Fattovich 1992 11 30 24 30 2,92 0,46 (0,28; 0,76)Hadziyannis 1990 15 25 25 25 3,04 0,60 (0,44; 0,83)Hoofnagle 1988 21 31 13 14 2,18 0,73 (0,55; 0,97)Janssen 1999 44 61 50 57 6,29 0,82 (0,68; 0,99)

Lampertico 1997 15 21 21 21 2,56 0,71 (0,54; 0,93)Lok 1986 16 34 13 18 2,07 0,65 (0,41; 1,03)Lok 1988 16 34 13 18 2,07 0,65 (0,41; 1,03)

Mazzella 1988 7 33 16 33 1,95 0,44 (0,21; 0,93)Müller 1990 19 28 24 27 2,97 0,76 (0,57; 1,01)Pastore 1988 6 14 13 14 1,58 0,46 (0,25; 0,86)Pastore 1992 9 10 8 8 1,08 0,9 (0,73; 1,11)Perrilo 1990 60 62 40 43 5,75 1,04 (0,95; 1,14)Porres 1988 11 17 5 6 0,90 0,78 (0,47; 1,29)Realdi 1990 26 39 35 40 4,21 0,76 (0,59; 0,98)

Ruiz Moreno 1990 8 12 9 12 1,10 0,89 (0,53; 1,49)Ruiz Moreno 1991 12 24 10 12 1,62 0,60 (0,37; 0,96)

Rumi 1993 19 31 21 25 2,83 0,73 (0,53; 1,01)Saracco 1989 7 33 16 31 2,01 0,41 (0,2; 0,86)Sarin 1996 10 20 20 21 2,37 0,53 (0,34; 0,83)Sokal 1998 57 70 66 74 7,81 0,91 (0,79; 1,04)

Tcherveniakova 1999 18 31 10 12 1,75 0,70 (0,47; 1,04)Tomas 1994 94 179 45 54 8,41 0,63 (0,52; 0,76)Utili 1991 7 10 9 10 1,10 0,78 (0,49; 1,23)Waked 1990 3 16 10 15 1,26 0,28 (0,09; 0,83)Willians 1990 17 23 6 7 1,12 0,86 (0,58; 1,27)Wong 1995 19 25 22 25 2,68 0,86 (0,66; 1,12)

Um método para estimar a variância do logaritmo do risco relativo metana-


lítico de Mantel-Haenszel foi introduzido por Robins et. al (1986), considerando

dvar �ln\RRMMH

�=

JPj=1

n0jn1j (d1j + d0j)� d1jd0jnjn2j

JPj=1

d1jn0jnj

! JPj=1

d0jn1jnj

! :

Assim, um intervalo assintótico de con�ança 95% para o RRMMH é dadopor

exp

"ln\RRMMH � 1; 96

rdvar �ln\RRMMH

�#: (3.16)

Outra expressão bastante utilizada para a variância do logaritmo de dRRj ,estimada pelo método delta, é

w�1j =dvar(lndRRj) = 1

d1j� 1

n1j+

1

d0j� 1

n0j; (3.17)

e um consequente intervalo assintótico de con�ança 95% para RRj é dado por

exp

�lndRRj � 1; 96qdvar(lndRRj)� :

Entretanto, observamos que (3.17) não pode ser obtida quando d1j ou d0jsão iguais a zero.

Exemplo 3.5 Silva Filho et al. (2005) realizaram uma revisão sistemática commetanálise de 38 estudos clínicos aleatorizados e controlados (ver Tabela 3.7),sobre a e�cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônicapelo vírus B. Em cada estudo os indivíduos foram alocados em um grupo que re-cebeu o tratamento (intervenção com o Interferon Alfa) ou em um grupo que nãorecebeu a intervenção (grupo controle). O evento de interesse foi o clareamentodo HBV-DNA (DNA do vírus da hepatite B). Notar que d1 e d0 representam onão clareamento do HBV-DNA nos grupos de indivíduos tratados com o Inter-feron Alfa e controles.

O risco relativo de cada estudo, com seus respectivos intervalos de con�ança95% encontram-se na Tabela 3.7. A estimativa do risco relativo metanáliticoconsiderando os pesos dados por (3.15) é igual à 0; 71 e seu respectivo intervalode con�ança 95% baseado em (3.16) é (0; 67; 0; 75). Como \RRMMH é menorque 1, observa-se uma evidência de que a ocorrência do evento é maior no grupotratamento do que no grupo controle.

3.6 Diferença absoluta entre médias

Em um contexto diferente daquele das medidas anteriores, onde os ensaios clíni-cos apresentavam respostas binárias, seja uma metanálise de ensaios clínicos

3.6. DIFERENÇA ABSOLUTA ENTRE MÉDIAS 29

aleatorizados cujas respostas aos tratamentos A e B são expressas por uma me-dida em uma escala contínua. Neste caso, a diferença absoluta entre as médias(�j) quanti�ca a diferença entre as respostas médias ao tratamento A e B, parao j-ésimo estudo de uma metanálise composta por J estudos. Sejam �x1j e �x0j asrespostas médias ao tratamento A e B, respectivamente, para o j-ésimo estudo,e sejam s21j e s

20j as respectivas variâncias amostrais. Sejam ainda n1j e n0j

os respectivos tamanhos amostrais dos tratamentos A e B. A medida de efeitopara o j-ésimo estudo (Normand, 1999) é estimada por

�̂j = �x1j � �x0j

com

w�1j =dvar ��̂j� = s2pj

�1

n1j+

1

n0j

�, onde s2pj =

(n1j � 1) s21j + (n0j � 1) s20jn1j + n0j � 2

.

Assim, um intervalo de con�ança 95% para �j é dado por

(�x1j � �x0j)� t(n1j+n0j�2)

ss2pj

�1

n1j+

1

n0j

�,

j = 1; 2; :::; J , onde t� = t(n1j+n0j�2) > 0 representa um valor tal que �t� e t�delimitam uma área igual a 95% sob uma curva t de Student com n1j + n0j � 2graus de liberdade.

Da expressão (3.1), temos que

�̂M =

JPj=1

wj (�x1j � �x0j)

JPj=1

wj

(3.18)

é um estimador da diferença �M absoluta metanalítica entre as médias, e umintervalo assintótico de con�ança 95% para �M é dado por

�̂M � 1; 96sJPj=1

w�1j

:

Exemplo 3.6 Considere a metanálise de ensaios clínicos aleatorizados apre-sentada por Lustosa et al. (2008) sobre o impacto da linfadenectomia ampliadana morbidade, mortalidade, recidiva e cinco anos de sobrevida após gastrecto-mia por câncer. Neste trabalho os pesquisadores compararam os grupos controlee experimental em relação aos dias de permanência no hospital.

A Tabela 3.8 apresenta as respostas médias dos grupos experimental e con-trole de cada estudo com seus respectivos desvios padrão e tamanhos amostrais,


e a diferença absoluta entre as médias com seus intervalos de con�anças 95%.Observa-se que somente o estudo de Degiuli não trouxe evidências de diferençaentre os grupos (o respectivo intervalo de con�ança 95% contém o valor 0). Oestudo de Bonenkamp apresentou a maior contribuição para a medida de efeitometanalítica, o que é consequente do maior peso (em valores percentuais). Amedida metanalítica baseada na expressão (3.18) é estimada em 4,72 dias,comum intervalo de con�ança 95% dado por (3; 99; 5; 44 dias). Dado que este inter-valo não inclui o valor zero, temos evidências que o número médio de dias deinternação no grupo experimental difere daquele encontrado no grupo controle.

Tabela 3.8. Comparação entre as médias dos dias de permanência no hospitalem relação aos grupos experimental e controle.Experimental Controle Peso

Estudo �x1j s1j n1j �x0j s0j n0j �̂j (%) IC 95%Bonenkamp 1995 25 12 331 18 8,64 380 7,0 36,61 (5,47;8,53)Cuschieri 1996 23 11 200 18 8,64 200 5,0 22,62 (3,05;6,94)Degiuli 2004 13,15 6,3 86 13,75 6,6 75 -0,6 21,37 (-2,61;1,41)Robertson 1994 16 7,68 30 8 3,84 25 8,0 7,75 (4,61;11,39)Wu 2004 19,6 13,9 111 15 4 110 4,6 11,64 (1,88;7,32)

3.7 Forest plot

O forest plot mostra informações individuais dos estudos incluídos na metanálise,como a variabilidade e a medida de efeito metanálitica (Lewis e Clarke, 2001;Moja et al., 2007; Hyde et al., 2008). Sua origem se dá nos últimos anos dadécada de 1970, quando Freiman et al. (1978) exibiram os resultados de diver-sos estudos com linhas horizontais mostrando o intervalo de con�ança de cadaestudo com a respectiva estimativa pontual. Curiosamente, este estudo não erauma metanálise. Em 1982, Lewis e Ellis (1982) produziram um grá�co similarpara metanálises e acrescentaram a estimativa da medida de efeito metanalítica.

O forest plot para os dados do Exemplo 3.5 é mostrado na Figura 3.1. Naprimeira coluna, à esquerda, são listados os estudos, rotulados pelo nome doprimeiro autor e o ano da publicação. A ordem dos estudos é arbitrária, sendoque os estudos podem ser listados, por exemplo, segundo uma ordem alfabéticaou de acordo com o ano da publicação. As estimativas pontuais da medida deefeito de cada estudo são representadas por símbolos cujo tamanho é propor-cional ao respectivo peso. Assim, o estudo de Tomas 1994 é aquele com maiorcontribuição à medida metanalítica, observando que ele possui o maior tamanhoamostral dentre todos os estudos. À direita da �gura, aparecem os pesos dosestudos, as medidas de efeito e os seus respectivos intervalos de con�ança. Geral-mente, o peso de cada estudo é expresso em porcentagens, representando a con-tribuição de cada um dos estudos à medida metanalítica. A medida metanalíticade Mantel-Haenzel é representada na parte inferior da �gura. Os intervalos de

3.7. FOREST PLOT 31

con�ança para cada estudo são representados por linhas horizontais, enquantouma linha vertical separa as regiões onde o risco relativo é menor ou maior que1. Observa-se que, com a exceção de um único estudo, todas as medidas derisco relativo encontram-se à esquerda desta linha vertical, evidenciando que otratamento geralmente traz uma redução do risco do evento.

Figura 3.1. Forest Plot para os dados sobre a e�cáciaterapêutica do Interferon Alfa no tratamento da hepatite crônica pelo

vírus B (Silva Filho et al., 2005).


A seguir, apresentamos um programa escrito em linguagem R para a cons-trução do forrest plot. Considere um banco de dados dados.csv gravado emformato csv, contendo apenas as variáveis Estudo, d1, n1, d0 e n0. As variáveisd1, n1, d0 e n0 são numéricas, e guardam respectivamente os valores de d1, n1,d0 e n0 de cada estudo. A variável Estudo é alfanumérica, e guarda os nomesdos estudos e os respectivos anos (por exemplo, "Alexander 1987").

setwd("E:nnMetanalise") # (modificar o diretório)dados <- read.csv("dados.csv",sep=";")attach(dados)J <- dim(dados)[1] # número de estudosRR <- round((d1*n0)/(d0*n1),2) # RR para cada estudopesoRR <- d0*n1/(n0+n1) # pesopesopor <- round((pesoRR/(sum(pesoRR)))*100,2)logRR <- log(RR)desvlogRR <- sqrt(((n1-d1)/(n1*d1))+((n0-d0)/(n0*d0)))ICRRI <- round(exp(logRR-1.96*desvlogRR),2)ICRRS <- round(exp(logRR+1.96*desvlogRR),2)desvRR <- sqrt((n1-d1)/(n1*d1)+(n0-d0)/(n0*d0))RRMH <- (sum(d1*n0/(n0+n1)))/(sum(d0*n1/(n0+n1)))# RRMH é o RR metanalíticoA <- sum((n0*n1*(d1+d0)-d1*d0*(n0+n1))/(n0+n1)^2)VarRRMH <- A/(sum(d1*n0/(n0+n1)) * sum(d0*n1/(n0+n1)))# IC95% para RR metanalíticoICRRMHI <- round(exp(log(RRMH)-1.96*sqrt(VarRRMH)),2)ICRRMHS <- round(exp(log(RRMH)+1.96*sqrt(VarRRMH)),2)RREstudos <- cbind(RR, 1:J)IC <- cbind(ICRRI,ICRRS)meta <- c(RRMH,J+1)results <- rbind(RREstudos, meta)estudos <- 1:Jpar(mar=c(4,11,1,10))plot(results, ylim=c(40,0), xlim=c(0,1.5), cex=pesopor/4.5,bty="n", yaxt="n", ylab="",pch=19, xlab="Risco Relativo (RR)")for(i in 1:J)lines(c(ICRRI[i],ICRRS[i]), c(estudos[i], estudos[i]))lines(c(ICRRMHI ,ICRRMHS), c(J+1,J+1))for(i in 1:J){mtext(Estudo[i],side=2,5.8,las=1,at=i,cex=.6)mtext(d1[i],side=2,4.6,las=1,at=i,cex=.6)mtext("/", side=2,4.2,las=1,at=i,cex=.6)mtext(n1[i],side=2,3.5,las=1,at=i,cex=.6)mtext(d0[i],side=2,1.8,las=1,at=i,cex=.6)mtext("/", side=2,1.3,las=1,at=i,cex=.6)mtext(n0[i],side=2,0.6,las=1,at=i,cex=.6)mtext(pesopor[i],side=4,1,las=1,at=i,cex=.6)

3.7. FOREST PLOT 33

mtext(RR[i], side=4,3.0,las=1, at=i,cex=.6)mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=i,cex=.6)mtext(IC[i][1],side=4,5.3,las=1, at=i,cex=.6)mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=i,cex=.6)mtext(IC[i,2], side=4,7.1,las=1, at=i,cex=.6)mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=i,cex=.6)}mtext(round(RRMH,2), side=4,3.0,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext("(", side=4,5.0,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext(round(ICRRMHI,2),side=4,5.3,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext(",", side=4,6.6,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext(round(ICRRMHS,2), side=4,7.1,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext(")", side=4,8.3,las=1, at=J+1,cex=.6)mtext("RRM Mantel-Haenzel", side=2, 2, las=1,at=J+1, cex=0.6)mtext("Trat", side=2,3.8,las=1,at=-1, cex=0.7)mtext("Cont", side=2,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)mtext("Peso",side=4,1.0,las=1,at=-2, cex=0.7)mtext("(%)",side=4,1.0,las=1,at=-1, cex=0.7)mtext("RR", side=4,3, las=1, at=-1, cex=0.7)mtext("IC 95%",side=4,6, las=1, at=-1, cex=0.7)abline(v=1, lty="dotted")

Capítulo 4

Heterogeneidade emmetanálises

As medidas metanalíticas apresentadas no Capitulo 3 pressupõem que a varia-bilidade observada entre os resultados dos estudos que compõem a metanálise édevida apenas a �utuações amostrais aleatórias. Nesta situação, dizemos que osestudos são homogêneos (Engels et al., 2000; Xu et al., 2008). Quando a varia-bilidade entre os estudos tem origem não aleatória, dizemos que os estudos sãoheterogêneos. Song et al. (2001) citam que as possíveis causas da heterogenei-dade podem ter origem nas diferenças entre protocolos empregados, de�nição dadoença, planejamento do estudo, variações entre tratamentos ou variabilidadesdemográ�cas nas populações em estudo.

A avaliação da heterogeneidade é de grande importância na metanálise, poisa ausência ou a presença da heterogeneidade indica o tratamento estatísticomais adequado a ser utilizado (Berlin, 1995; Colditz et al., 1995; Huedo-Medinaet al., 2006; Song et al., 2001; Higgins et al., 2003; Sidik e Jonkman, 2007). Aheterogeneidade é geralmente avaliada pelo testeQ proposto por Cochran (1954)ou quanti�cada pela estatística I2 de�nida por Higgins e Thompson (2002).

4.1 Teste Q de Cochran

Considere uma metanálise composta por J estudos, onde �̂j é a estimativa damedida de efeito para o j-ésimo estudo. A estatística Q proposta por Cochran(1954) é dada por

Q =PJ

j=1 wj

��̂j � b�M�2 ; (4.1)

onde b�M é a estimativa para a medida metanalítica �M e o peso wj é dadopelo inverso da variância da medida para o j-ésimo estudo. Notar que, emmetanálises onde a medida de efeito é o odds ratio, é comum estabelecer que

35

36 CAPÍTULO 4. HETEROGENEIDADE EM METANÁLISES

�̂j = ln dORj e b�M = ln\ORM . Sob a hipótese de homogeneidade entre osestudos, Q segue, assintoticamente, uma distribuição qui-quadrado com J � 1graus de liberdade. Assim, rejeitamos a hipótese de que os estudos que compõema metanálise são homogêneos a um nível de signi�cância � quando Q é maiorque �2(J�1), onde �

2(J�1) é um valor tal que a área sob uma curva qui-quadrado

com J � 1 graus de liberdade acima do ponto �2(J�1) é igual a �.

Quando a medida de efeito escolhida para a metanálise é o odds ratio dePeto, a estatística Q é dada por

Q =PJ

j=1

(Oj � Ej)2

Vj�

hPJj=1 (Oj � Ej)

i2PJ

j=1 Vj:

Nos casos em que o método de Mantel-Haenszel é utilizado, b�M é substituidopor �̂MH (a medida metanalítica estimada pelo método Mantel-Haenszel) em(4.1).

Uma de�ciência deste teste é que ele possui um baixo poder quando o númeroJ de estudos que compõem a metanálise é pequeno. Por outro lado, quando onúmero de estudos é muito grande ele pode detectar uma falsa heterogeneidade(Higgins e Thompson, 2002).

4.2 Estimação da variabilidade entre os estudos

Seja �j a medida de efeito para o j-ésimo estudo, j = 1; :::; J , e seja b�j umaestimativa de �j . Sendo �M a medida metanalítica, vamos considerar �2 avariabilidade da medida de efeito �j entre os J estudos, sem que uma distribuiçãoespecí�ca seja assumida. Uma maneira usual de estimar �2 é igualando o valorobservado de Q (equação (4.1)) com sua esperança E(Q) (DerSimonian e Laird,1986; Higgins e Thompson, 2002). Observar que

Q =PJ

j=1 wj

��̂j � b�M�2 =PJ

j=1 wj

h��̂j � �M

�� (b�M � �M )

i2=

PJj=1 wj

��̂j � �M

�2� 2

��̂j � �M

�(b�M � �M ) +

�b�M � �M�2�

=PJ

j=1 wj

��̂j � �M

�2��PJ

j=1 wj

��b�M � �M�2:

A esperança E(Q) é dada por

E(Q) =PJ

j=1 wjE

��̂j � �M

�2��PJ

j=1 wj

�E

��b�M � �M�2�

=PJ

j=1 wjV ar��̂j

��PJ

j=1 wj

�V ar

�b�M� :

4.3. ESTATÍSTICAS H2 E I2 37

Considerando

b�M =

PJj=1 wj

b�jPJj=1 wj

� N

0B@�M ; 1PJj=1 wj

+

PJj=1 w

2j�PJ

j=1 wj

�2 �21CA

(ver Biggersta¤ e Tweedie, 1997), temos

E(Q) =PJ

j=1 wj��2 + w�1j

��PJ

j=1 wj

�0B@ 1PJj=1 wj

+

PJj=1 w

2j�PJ

j=1 wj

�2 �21CA

= �2PJ

j=1 wj + J � 1�PJ

j=1 w2jPJ

j=1 wj�2

= J � 1 + PJ

j=1 wj �PJ

j=1 w2jPJ

j=1 wj

!�2:

Ao igualarmos o valor observado de Q com E(Q), temos um estimador de�2 dado por

b�2 = Q� (J � 1)PJj=1 wj �

PJ

j=1w2jPJ

j=1wj

: (4.2)

Se assumimos e�2 = w�1j , ou seja, que as variâncias de cada estudo sãoconhecidas e iguais a ~�2 (ver Higgins e Thompson, 2002) temos

�̂2 = e�2� Q

J � 1 � 1�: (4.3)

Uma expressão para a variância deQ é apresentada por Biggersta¤e Tweedie(1997).

4.3 Estatísticas H2 e I2

As estatísticas H2 e I2 são derivadas assumindo e�2 =dvar �b�j� = w�1j , ou seja,

as variâncias das medidas de efeito de cada estudo são conhecidas (dado quewj são conhecidos). Seja a expressão (4.3) um estimador de momentos de �2

considerando wj conhecidos, j = 1; :::; J . A partir da razão � = �̂2�e�2 sãogeradas as estatísticas H2 e I2:


Considerando

�+ 1 =�̂2 + e�2e�2 =

e�2 � QJ�1 � 1

�+ e�2e�2 =

Q

J � 1 � 1 + 1 =Q

J � 1 ;

temos a medida

H2 =Q

J � 1 :

Lembrar que, quando os estudos são homogêneos, Q segue assintoticamenteuma distribuição qui-quadrado com J � 1 graus de liberdade. Assim, quandoH2 é próximo a 1; temos evidência de homogeneidade entre os estudos (Higginse Thompson, 2002).

Considerando a relação

�

1 + �=

�̂2

�̂2 + e�2 = H2 � 1H2

=

QJ�1 � 1

QJ�1

=Q� (J � 1)

Q;

Higgins e Thompson (2002) propuseram a estatística I2, dada por

I2 =H2 � 1H2

100% =Q� (J � 1)

Q100%: (4.4)

A estatística I2 é a mais utilizada entre estas duas estatísticas e quanti�caa proporção da variação total devida à heterogeneidade. Notar que este índicenão ultrapassa 100%, e quando negativo, é igualado a 0. Higgins e Thompson(2002) propuseram um intervalo de con�ança 95% assintótico para H, dado por

exp (lnH � 1; 96 bep [ln (H)])onde bep [ln (H)] é a estimativa do erro padrão de ln (H) estimado por

bep [ln (H)] =8>>>>>><>>>>>>:

1

2

ln (Q)� ln (J � 1)p2Q� (2J � 3)

se Q > J

vuut 1

2 (J � 2)

1� 1

3 (J � 2)2

!se Q � J:

Assim, para encontrar o intervalo de con�ança 95% para I2 basta substituiros limites de con�ança em (4.4).

De modo subjetivo, Higgins et al. (2003) sugerem uma escala em que umvalor de I2 próximo a 0% indica não heterogeneidade entre os estudos, um valorde I2 próximo a 25% indica baixa heterogeneidade, um valor de I2 próximo

4.4. MÉTODO DE DERSIMONIAN E LAIRD 39

a 50% indica heterogeneidade moderada e um valor de I2 próximo 75% indicauma alta heterogeneidade entre os estudos.

Huedo-Medina et al. (2006) descrevem que a estatística I2 tem vantagensimportantes em relação ao teste Q de Cochran, como a sua facilidade de in-terpretação e a sua não dependência do número de graus de liberdade. Outravantagem está na possibilidade de descrever a magnitude da heterogeneidadena metanálise, enquanto o teste Q de Cochran trata apenas a �signi�cânciaestatística� da hipótese de homogeneidade.

Exemplo 4.1 Considere os dados da Tabela 3.7, referentes ao estudo de SilvaFilho et al. (2005). Neste exemplo, a estatística Q, conforme a expressão (4.1)é 100; 66 e J = 38. Como Q > �237; ao nível de signi�cância de 5%, rejeita-sea hipótese de homogeneidade entre os estudos na metanálise. O índice H2 édado por H2 = 2; 72:Como H2 > 1 temos indícios de heterogeneidade entre osestudos. Com base em (4.4) temos I2 = 63%; indicando uma variação moderada(ver Higgins et al., 2003).

Como Q > J o erro padrão estimado para o logaritmo de H é

bep [ln (H)] = 1

2

ln (Q)� ln (J � 1)p2Q� (2J � 3)

=1

2

ln (100; 66)� ln (38� 1)p2 (100; 66)� [2 (38)� 3]

= 0; 04

e o intervalo de con�ança 95% para o logaritmo H é

exp (lnH � 1; 96 bep [ln (H)]) = exp hlnp2; 72� 1; 96(0; 04)i ou (1; 51; 1; 79) :Substituindo esses limites em (4.4), temos o intervalo de con�ança 95% para

I2 dado por (56; 29% ; 69; 09%) :

4.4 Método de DerSimonian e Laird

A vantagem do método proposto por DerSimonian e Laird (1986) está na possi-bilidade de estimarmos medidas metanalíticas sem a necessidade de pressupor-mos que os estudos que compõem a metanálise são homogêneos. Considerandob�j a medida de efeito para o j-ésimo estudo, a medida metanalítica �MDL deDerSimonian e Laird é estimada por

b�MDL =

PJj=1 w

�jb�jPJ

j=1 w�j

: (4.5)

O peso w�j para o j-ésimo estudo é dado por

w�j =1

�̂2 + w�1j;


onde �̂2 é dado por (4.2) e Q é dado por (4.1). E ainda, wj é o inverso davariância estimada para b�j , b�M é a medida metanalítica estimada e J é o númerode estudos contidos na metanálise.

Vamos considerar que �̂2 é uma estimativa amostral de �2, uma medida damagnitude em que os efeitos de tratamento variam entre os estudos. Notar quetodas as medidas metanalíticas mostradas no Capítulo 3 consideram �2 = 0, ouseja, assumem que os J estudos envolvidos na metanálise são homogêneos. Se�̂2 for menor que zero, consideramos �̂2 = 0 e, consequentemente, w�j = wj .

Exemplo 4.2 Considere novamente os dados da Tabela 3.7. Nesta metanálise,o teste Q de Cochran e as estatísticas I2 e H2 sugerem a presença de hetero-geneidade entre os estudos. Consideraremos ainda a medida metanalítica deDerSimonian e Laird. Das expressões (4.2) e (4.5), temos

�̂2 = 0; 03 e b�MDL = 0; 71;

onde a medida de efeito para o j -ésimo estudo é RRj, sendo utilizado em (4.5)b�j = lndRRj :Observamos que, neste exemplo, b�MDL é próximo de \RRMMH (equação

(3.15)), mesmo na presença de alguma heterogeneidade entre os estudos quecompõem a metanálise.

4.5 Grá�co de L�Abbé

Este grá�co foi sugerido por L�Abbé et al. (1987) como um primeiro estágiopara investigar a heterogeneidade. O grá�co de L�Abbé é um grá�co de disper-são, onde os estudos são representados por círculos de tamanho proporcionalao tamanho amostral nj . O eixo vertical representa a taxa de evento no grupotratamento e o eixo horizontal a taxa de evento no grupo controle. Os pontosdiscrepantes representam os estudos que estariam infuenciando a heterogenei-dade na metanálise (Song et al. 2001).

Quando L�Abbé propôs este grá�co, ele continha uma linha de igualdade,ou seja, onde a taxa de evento no grupo tratamento é igual a taxa de evento nogrupo controle, mais duas linhas tracejada, em que uma mostra 25% da reduçãorelativa de risco em relação ao grupo tratamento, e a outra mostra 50% daredução relativa de risco. Com o passar do tempo alguns autores propuserammodi�cações para este grá�co (ver Song et al., 2001 e Xu et al., 2008).

4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH 41

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

% grupo placebo

% g

rupo

trat

amen

to

Figura 4.1. Grá�co de L�Abbé para os dados da Tabela 3.7sobre a e�cácia terapêutica do Interferon Alfa no tratamentoda hepatite crônica pelo vírus B (Silva Filho et al., 2005).

A Figura 4.1 apresenta o grá�co de L�Abbé para os dados da Tabela 3.7. Oeixo vertical mostra a taxa de clareamento do HBV-DNA no grupo que recebeua intervenção com o Interferon Alfa (ou seja, d1=n1). O eixo horizontal mostra ataxa de clareamento de HBV-DNA no grupo placebo (ou seja, d0=n0). Observa-se que os dados se concentram na parte inferior da linha de igualdade, sugerindoque o tratamento é superior ao placebo. Os pontos isolados à esquerda dográ�co representam os estudos que estão contribuindo para a heterogeneidadena metanálise. Os pontos próximos a linha de igualdade representam os estudosem que a taxa de evento no grupo tratamento é igual àquela encontrada nogrupo placebo.

4.6 Grá�co de Galbraith

O grá�co de Galbraith (Galbraith, 1988; Xu et al., 2008) é um outro dia-grama utilizado para estudar a heterogeneidade entre os estudos que compõema metanálise. Seja b�j a medida de efeito de cada estudo, com variância e�2j ,j = 1; :::; J . A contribuição de cada estudo para a heterogeneidade é mostradaem um grá�co de dispersão entre 1=e�2j e b�j=e�2j . Os estudos com maiores pesos(wj tal que w

�1j = e�2j ) tendem a aparecer à direita, enquanto aqueles com pesos

menores tendem a aparecer próximos à origem. O grá�co de Galbraith exibeainda uma reta de regressão que passa pela origem, com inclinação correspon-


dente à medida metanalítica b�M . Essa reta é dada por f(x) = b�M x, sendo asdistâncias verticais entre a reta e cada ponto no grá�co interpretadas como ascontribuições de cada estudo à medida de Q (dada pela expressão (4.1)). Istotorna-se evidente quando observamos que Q pode ser reescrito na forma:

Q =PJ

j=1 wj

��̂j � b�M�2

=JPj=1

1e�2j��̂j � b�M�2

=JPj=1

e�2j �̂je�2j � b�M 1e�2j

!2:

É usual exibir no grá�co duas outras retas, paralelas à reta f(x) = b�M x,posicionadas a 2 unidades acima e abaixo de f(x) = b�M x. Pontos fora dointervalo entre estas retas adicionais são sugestivos de trazer maior contribuiçãoà heterogeneidade. Na ausência de heterogeneidade, esperamos que todos ospontos sejam representados dentro deste intervalo.

Tabela 4.1. Ensaios clínicos controlados com placebo sobre o efeito daantibioticopro�laxia na histerectomia abdominal eletiva, não radical (Costa e

Krauss-Silva, 2004).Placebo Tratamento

Estudo d0 n0 d1 n1 dORj b�j = lndORj 1=e�2j b�j=e�2j1 11 29 8 30 1,7 0,519 3,155 1,6382 13 38 2 42 10,4 2,342 1,558 3,6483 3 22 1 25 3,8 1,332 0,700 0,9334 47 223 29 203 1,6 0,471 14,884 7,0165 10 36 1 33 12,3 2,510 0,855 2,1466 2 42 1 68 3,4 1,209 0,649 0,7857 12 46 8 45 1,6 0,490 3,777 1,8518 7 53 7 53 1,0 0 3,038 09 16 50 6 50 3,5 1,239 3,555 4,40310 12 49 2 51 7,9 2,073 1,585 3,28611 12 49 2 58 9,1 2,206 1,592 3,51212 20 53 9 63 3,6 1,291 4,763 6,15013 11 49 5 49 2,5 0,935 2,942 2,75114 20 53 12 52 2,0 0,703 5,301 3,72815 20 53 10 54 2,7 0,981 4,925 4,83116 9 102 16 97 0,5 -0,714 5,084 -3,62717 29 102 22 101 1,4 0,355 9,408 3,34218 16 124 8 134 2,3 0,847 4,885 4,139

4.6. GRÁFICO DE GALBRAITH 43

Exemplo 4.3 Costa e Krauss-Silva (2004) conduziram uma revisão sistemáticacom meta-análise da antibioticopro�laxia na histerectomia abdominal. A Tabela4.1 mostra as taxas de infecção do sítio cirúrgico em 18 ensaios clínicos contro-lados com placebo sobre o efeito da antibioticopro�laxia na histerectomia abdom-inal eletiva, não radical. Seja b�j = lndORj e e�2j dado por (3.7). Uma medidametanalítica para o logaritmo do OR é b�M = 0; 696. A estatística Q de Cochrané dada por Q = 31; 2:

O grá�co Galbraith (Figura 4.2) para os dados da Tabela 4.1 mostra que oestudo 16 é o que mais contribui para Q, ou seja, aquele que traz maior efeitopara a medida de heterogeneidade entre os estudos. De fato, a exclusão desteestudo na metanálise reduz Q para 20; 4.

Figura 4.2. Grá�co de Galbraith para a metanálise apresentadapor Costa e Krauss-Silva (2004).

Capítulo 5

Modelos de regressão emmetanálises

O desenvolvimento de modelos de regressão voltados à metanálise tem desper-tado o interesse de muitos estatísticos (ver, por exemplo, Villar et al., 2001;Houwelingen et al., 2002; Sutton e Abrams, 2001; Brockwell e Gordon, 2001;Whitehead, 2002). São usados essencialmente dois tipos modelos de regressãoem metanálise: os modelos de efeitos �xos e os modelos de efeitos aleatórios. Osmodelos de efeitos �xos assumem a existência de um único efeito de tratamentoe qualquer variabilidade entre os efeitos estimados de tratamentos dos estudos écompletamente devida à variabilidade amostral interna de cada um dos estudos(Whitehead, 2002; Petitti, 1994; Skrondal e Rabe-Hesketh, 2004). Este pressu-posto de homogeneidade entre os estudos é geralmente testado pelo teste Q deCochran. Os modelos de efeitos aleatórios, por sua vez, assumem que os estudosnão são homogêneos, havendo alguma variação entre os estudos devida a dife-renças entre as respectivas populações e protocolos empregados (por exemplo,dosagens ou duração do tratamento).

Apresentaremos a seguir modelos de regressão onde a medida de tamanhode efeito de tratamento é Yj = ln(ORj). É preferível considerar Yj = ln(ORj) enão Yj = ORj , dado que a distribuição dos valores de ln(ORj) tem a tendênciade ser mais simétrica que a distribuição de ORj . Com alguma adaptação, estesmodelos podem ser utilizados para outras medidas de tamanho de efeito detratamento.

5.1 Modelo de efeito �xo

Considere uma metanálise onde J estudos são considerados. Seja Yj o logaritmodo odds ratio para o j-ésimo estudo e �M o odds ratio metanalítico, j = 1; 2; :::; J .O modelo de efeito �xo é dado por

Yj = ln(ORj) = �M + "j , (5.1)

45

46 CAPÍTULO 5. MODELOS DE REGRESSÃO EM METANÁLISES

onde "j são os resíduos do modelo, com distribuição normal com média 0 evariâncias e�2j conhecidas, dadas pela expressão (3.7).Uma característica deste modelo é que a variância do resíduo não é constante,

como é tradicionalmente assumido nos modelos de regressão, mas admite-se quecada estudo possui uma medida e�2j de variabilidade conhecida. Considerando"j � N(0; e�2j ), temos Yj � N(�M ; e�2j ) e a função de verossimilhança L(�M ) édada por

L(�M ) =JQj=1

�2�e�2j�� 1

2

exp

24 JXj=1

�(yj � �M )2

2e�2j35 (5.2)

e o logaritmo de L(�M ) é dado por

lnL(�M ) = �1

2

24 JXj=1

ln�2�e�2j�+ JX

j=1

(yj � �M )2e�2j35 :

Derivando esta expressão em relação a �M e igualando o resultado a zero,temos que o estimador b�MV de máxima verossimilhança de �M é dado por

b�MV =

PJj=1

yje�2jPJj=1

1e�2j: (5.3)

Notar que o estimador de máxima verossimilhança de �M é igual ao oddsratio metanálitico dado pela expressão (3.3), se wj é o inverso da variância damedida de efeito do j-ésimo estudo (ou seja, w�1j = e�2j ). Sob suposição denormalidade assintótica temos

b�MV � N

264�M ;0@ JXj=1

1e�2j1A�1

375 ;e um intervalo assintótico de con�ança 95% para �M é dado por

b�MV �1; 96sPJj=1

1e�2j:

5.2 Modelo de efeitos aleatórios

O modelo de efeitos aleatórios pode ser escrito da forma

Yj = ln(ORj) = �M + �j + "j , (5.4)

5.2. MODELO DE EFEITOS ALEATÓRIOS 47

onde �j são efeitos aleatórios e "j são os resíduos, para j = 1; 2; :::; J . Aoconsiderarmos �j � N(0; �2) e "j � N(0; e�2j ), onde �j e "j são independentes,temos Yj � N(�M ; �

2 + e�2j ). O parâmetro �2 representa a variabilidade entreos estudos e quanti�ca a heterogeneidade na metanálise. Assumindo que e�2j sãoquantidades conhecidas, dadas por (3.7), temos que a função de verossimilhançaL(�M ; �

2) é dada por

L(�M ; �2) =

JQj=1

h2��2 + e�2j�i� 1

2

exp

2412

JXj=1

�(yj � �M )2

�2 + e�2j35 ; (5.5)

e seu logaritmo é

lnL(�M ; �2) = �1

2

JXj=1

lnh2��2 + e�2j�i� 12

JXj=1

(yj � �M )2

�2 + e�2j : (5.6)

Derivando lnL(�M ; �2) em relação a �M temos

@

@�MlnL(�M ; �

2) =JXj=1

yj � �M�2 + e�2j =

JXj=1

yj

�2 + e�2j � �MJXj=1

1

�2 + e�2j :Igualando este resultado a zero, temos que o estimador de máxima verossi-

milhança b�MV de �M é dado por

b�MV =

JPj=1

yjb�2 + e�2jJPj=1

1b�2 + e�2j; (5.7)

onde b�2 será de�nido adiante. Notar que (5.3) e (5.7) são idênticos quandob�2 = 0. Podemos observar também que a expressão (5.7) é igual ao estimador damedida metanalítica proposta por DerSimonian e Laird (1986). Sob a suposiçãode normalidade assintótica (Brockwell e Gordon, 2001), temos

b�MV � N

264�M ;0@ JXj=1

1b�2 + e�2j1A�1

375 :Derivando lnL(�M ; �2) em relação a �2 temos

@

@�2lnL(�M ; �

2) = �12

JXj=1

1e�2j + �2 + 12JXj=1

(yj � �M )2�e�2j + �2�2 :


Igualando este resultado a zero, temos

b�2 =JPj=1

�yj � b�MV

�2� e�2j�e�2j + b�2�2

JPj=1

1�e�2j + b�2�2: (5.8)

Como e�2j pode ser superior a�yj � b�MV

�2para um dado j, consideraremos

o estimador de máxima verossimilhança b�2MV de �2 dado por

b�2MV =

�0, se b�2 � 0b�2, caso contrário.

Notar que b�MV e b�2MV só podem ser obtidos através de um método iterativo(Brockwell e Gordon, 2001).

Hardy e Thompson (1996) propuseram intervalos de con�ança (100%) para�M e �2 baseados na estatística de razão de verossimilhança. Considerando

�2 ln

0@ L�1 (�M )

L�1

�b�MV

�1A < �2(1;1� ), ou seja,

ln

0@ L�1 (�M )

L�1

�b�MV

�1A > �

�2(1;1� )

2;

um intervalo de con�ança 100% para �M é dado pelos valores de �M quesatisfazem a

l�1 (�M )� l�1�b�MV

�> �

�2(1;1� )

2;

onde l�1 (�M ) = l(�M ;b�2MV (�M )) é a função de log-verossimilhança para �M

considerando b�2MV (�M ) a estimativa de máxima verossimilhança de �2 no ponto

�M , e �2(1;1� ) é o percentil (1� )100% de uma distribuição qui-quadrado comum grau de liberdade. Analogamente, um intervalo de con�ança 100% para�2 é dado pelos valores de �2que satisfazem a

l�1��2�� l�1

�b�2MV

�> �

�2(1;1� )

2;

onde l�1��2�= l(b�MV

��2�; �2) é a função de log-verossimilhança para �2 con-

siderando b�MV

��2�a estimativa de máxima verossimilhança de �M no ponto

�2.


Exemplo 5.1 Linde et. al. (2005) conduziram uma metanálise onde foramanalisados 24 ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegos, sobre ae�cácia do �toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno de-pressivo em adultos (Tabela 5.1). Em cada estudo, os indivíduos portadoresde depressão foram aleatoriamente alocados em um grupo que recebeu a inter-venção com o Hypericum perforatum ou em outro que recebeu um tratamentocom placebo. O evento de interesse foi a melhora dos sintomas da depressão.

Vamos desconsiderar os estudos de Halama e de Osterheider, que apresentamvalores de d0 ou d1 iguais a zero. A Figura 5.1 mostra um grá�co da função delog-verossimilhança (5.6), de acordo com valores de �M e �2, onde as estimativasde máxima verossimilhança se encontram no ponto mais alto da superfície, emrelação ao eixo vertical. A Figura 5.2 representa o per�l para �2 da função delog-verossimilhança (5.6) considerando �M igual à sua estimativa de máximaverossimilhança (dada por 1; 04).

Tabela 5.1. Estudos sobre a e�cácia do tratamento com Hypericumperforatum em pacientes com depressão (Linde et al., 2005).

Hypericum PlaceboEstudo d1 n1 d0 n0 ln(dORj) e�2j

Hansgen 1996 35 53 12 54 1,917 0,191Kalb 2001 23 37 15 35 0,784 0,231

Laakmann 1998 24 49 16 49 0,683 0,174Lehri 1993 4 25 2 25 0,784 0,841

Schrader 1998 45 80 12 79 1,971 0,149Shelton 2001 26 98 19 102 0,456 0,117HDTSG 2002 46 113 56 116 -0,307 0,071Lecrubier 2002 98 186 80 189 0,417 0,043Montgomery 2000 55 123 57 124 -0,050 0,065Phlipp 1999 57 106 22 47 0,279 0,123Volz 2000 46 70 34 70 0,707 0,120Witte 1995 34 48 25 49 0,846 0,182Halama 1991 10 25 0 25Ho¤mann 1979 19 30 3 30 2,743 0,514Osterheider 1992 0 22 0 23Quandt 1993 29 44 3 44 3,274 0,459Schlich 1987 15 25 3 24 2,351 0,547Schmidt 1989 10 20 4 20 1,386 0,512Hubner 1993 14 20 9 20 1,048 0,440Koing 1993 29 55 31 57 -0,067 0,143Reh 1992 20 25 11 25 1,627 0,412

Schmidt 1993 20 32 6 33 2,015 0,337Sommer 1994 28 50 13 55 1,414 0,182Winkel 2000 34 60 17 59 1,173 0,150


variância entre os estudos

0

5

10

15

log o

dds

ratio

1

0

1

2

3

log verossimilhança

50

45

40

35

30

Figura 5.1. Grá�co da função log-verossimilhança(equação (5.6)), considerando os dados da Tabela 5.1.

0 5 10 15

55

50

45

40

35

30

τ2

log

vero

ssim

ilhan

ça

Figura 5.2. Per�l para �2 da função de log-verossimilhança,(equação (5.6)) considerando �M = 1; 04.


Tabela 5.2. Estimativa dos parâmetrosdos modelos de efeito �xo e aleatórios.

Modelo �M (IC 95%)* �2 (IC 95%)*Efeito �xo 0,707 (0,53; 0,88)Efeitos aleatórios 1,038 (0,64; 1,43) 0,554 (0,22; 1,35)* intervalos de con�ança 95%

A estatística do teste Q de Cochran (1954) é dada por Q = 89; 79, o queleva à rejeição da hipótese nula de homogeneidade entre os estudos (Q > �221).A estatística I2 é igual a 76; 8%, evidenciando uma grande heterogeneidade en-tre os estudos. Consequentemente, as estimativas de �M obtidas do modelo deefeito �xo diferem das estimativas do modelo de efeitos aleatórios (ver Tabela5.2). Observa-se que, se utilizarmos um modelo de efeito �xo, assumindo ho-mogeneidade entre os estudos, temos um odds ratio estimado em e0;707 ' 2; 0,sugerindo um efeito protetor do Hypericum perforatum em relação aos sintomasda depressão. O intervalo de con�ança 95% para o odds ratio obtido do modelode efeito �xo é dado por (e0;53; e0;88) ou (1; 70; 2; 41). Como este intervalo decon�ança não contém o valor 1, temos evidências de que o efeito do �toterápicoé superior ao do placebo. Por outro lado, os modelos de efeitos aleatórios esti-mam o odds ratio em e1;038 ' 2; 82, com intervalo de con�ança 95% dado por(1; 90; 4; 18), mostrando que ao assumirmos que os estudos são entre si hete-rogêneos, o efeito é ainda maior que aquele estimado considerando os estudoshomogêneos. Com base no teste Q de Cochran e na estatística I2, podemostomar as estimativas obtidas do modelo com efeitos aleatórios como as maisadequadas à metanálise.

Apresentamos a seguir um programa SAS para o modelo de efeito �xo, con-siderando os dados da Tabela 5.1. As variâncias (conhecidas) da medida deefeito de cada estudo devem ser introduzidas no programa SAS em uma variá-vel com nome "est" (não modi�car este nome). No procedimento MIXED, afunção PDATA= na linha PARMS lê os valores da variável "est".

data dados;input estudo d1 n1 d0 n0;lnor=log((d1*(n0-d0))/(d0*(n1-d1)));est=1/d1+1/(n1-d1)+1/d0+1/(n0-d0);cards;1 35 53 12 542 23 37 15 353 24 49 16 494 4 25 2 255 45 80 12 796 26 98 19 1027 46 113 56 1168 98 186 80 1899 55 123 57 124


10 57 106 22 4711 46 70 34 7012 34 48 25 4914 19 30 3 3016 29 44 3 4417 15 25 3 2418 10 20 4 2019 14 20 9 2020 29 55 31 5721 20 25 11 2522 20 32 6 3323 28 50 13 5524 34 60 17 59;proc mixed method=ml data=dados;

class estudo;model lnor= /s cl;repeated / group=estudo;parms / pdata = dados eqcons = 1 to 22;

run;

A seguir, apresentamos um programa SAS para o modelo de efeitos aleatórios.As estimativas conhecidas das variâncias da medida de efeito de cada estudo de-vem ser inseridas na linha "parms".

proc mixed method=ml data=dados;class estudo;

model lnor= /s cl;random intercept / subject=estudo s;repeated / group=estudo;

parms (0.01 to 2.00 by 0.01) (0.1913) (0.2316) (0.1745)(0.8411) (0.1491) (0.1170) (0.07119) (0.04324)(0.06536) (0.1234) (0.1206) (0.1825) (0.5139)(0.4589) (0.5476) (0.5125) (0.4401) (0.1437)(0.4123) (0.3370) (0.1819) (0.1505)/ eqcons=2 to 23;

make �parms� out=Parmsml;run;

Uma outra maneira de obter as estimativas de �M e �2 utilizando o programaSAS é a partir do procedimento NLP. Este procedimento oferece um conjuntode técnicas de otimização para minimizar ou otimizar uma função não linear.No nosso caso, usamos o procedimento NLP para obter os valores de �M e �2

que maximizam a função de log-verossimilhança, denotada por vero nas linhasabaixo.

5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS 53

proc nlp tech=tr phes cov=2 vardef=n pstderr data=dados;max vero;decvar teta tau;ln1=-0.5*log(2*3.141617*(tau+est));ln2=-0.5*(lnor-teta)*(lnor-teta)/(tau+est);ln=ln1+ln2;vero=sum(ln);run;

Exemplo 5.2 Considere os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanálise apre-sentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8. Neste caso, amedida de tamanho de efeito de tratamento é a diferença � entre as médias. Aestatística Q de Cochran é igual a 39; 78, o que leva à rejeição da hipótese nulade homogeneidade entre os estudos (Q > �24). A estatística I

2 é igual a 89; 94%,evidenciando uma expressiva heterogeneidade entre os estudos desta metanálise.

Tabela 5.3. Estimativas dos parâmetros dosmodelos de efeito �xo e efeitos aleatóriosconsiderando os dados da Tabela 3.8.

Modelo �̂M (IC95%) �̂2 (IC95%)Efeito �xo 4,72 (3,42; 6,03)Efeitos aleatórios 4,71 (0,98; 8,44) 7,62 (0 ; 19,58)

A Tabela 5.3 exibe as estimativas dos modelos de efeito �xo e efeitos aleatórioscom seus intervalos de con�ança 95%. Observa-se que apesar das estimativasde �M serem próximas segundo os dois modelos, o intervalo de con�ança 95%para �M estimado pelo modelo de efeito aleatório apresentou maior amplitudeque o intervalo de con�ança estimado pelo modelo de efeito �xo.

5.3 Modelos com covariáveis

Se inserirmos uma covariável X no modelo de efeitos �xos, sua forma será

Yj = ln(ORj) = �0 + �1xj + "j ;

onde xj é uma observação de Xj para o j-ésimo estudo, Yj é o logaritmo doodds ratio para o j-ésimo estudo, �0 e �1 são parâmetros desconhecidos e "j éo erro associado ao modelo com distribuição normal com media zero e variânciae�2j conhecida dada pela expressão (3.7). Temos então Yj � N(�0 + �1xj ; e�2j ).A função de verossimilhança L(�0; �1) é dada por

L(�0; �1) =JQj=1

�2�e�2j�� 1

2

exp

24 JXj=1

� (yj � �0 � �1xj)2

2e�2j35 (5.9)


e seu logaritmo é

lnL(�0; �1) = �1

2

JXj=1

ln�2�e�2j�� 12

JXj=1

(yj � �0 � �1xj)2

e�2j :

Derivando lnL(�0; �1) em relação a �0, temos

@ lnL(�0; �1)

@�0=

JXj=1

yj � �0 � �1xje�2j ;

e igualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossimi-lhança para �0 é dado por

b�0 =JPj=1

yj � �̂1xje�2jJPj=1

1e�2j=

JPj=1

wj

�yj � b�1xj�JPj=1

wj

;

sendo w�1j = e�2j .Derivando lnL(�0; �1) em relação a �1 temos

@ lnL(�0; �1)

@�1=

JXj=1

xj (yj � �0 � �1xj)e�2jIgualando a zero este resultado, temos que o estimador de máxima verossi-

milhança para �1 é dado por

b�1 =

JPj=1

wj

! JPj=1

wjxjyj

!�

JPj=1

wjxj

! JPj=1

wjyj

!

JPj=1

wjxj

!2�

JPj=1

wj

! JPj=1

wjx2j

! :

Um modelo de efeitos aleatórios que inclui uma covariável com valores ob-servados xj tem a forma

Yj = ln(ORj) = �0 + �1xj + �j + "j ;

onde �j � N(0; �21(1� xj) + �22xj) e "j � N(0; e�2j ) se xj é uma variável binária(assumindo valores 0 e 1). Expressões para b�0 e b�1 são similares às anteriores,mas agora devemos considerar w�1j = �21(1� xj) + �22xj + e�2j :

5.3. MODELOS COM COVARIÁVEIS 55

Exemplo 5.3 Considere os dados do Exemplo 5.1, referentes à metanálise deLinde et. al. (2005) sobre ensaios clinicos controlados aleatorizados duplo-cegosda e�cácia do �toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtornodepressivo em adultos (Tabela 5.1). Neste trabalho, os estudos foram divididossegundo dois níveis de severidade da depressão. O primeiro (Hansgen) até odécimo segundo estudo (Witte) da Tabela 5.1 consideram ensaios clínicos restri-tos a pacientes com depressão mais severa, ou seja, xj = 0; j = 1; 2; :::; 12. Osdemais estudos (Halama a Winkel) não consideram alguma restrição para o graude severidade da depressão dos pacientes, ou seja, xj = 1; j = 13; 14; :::; 22..

A Tabela 5.4 apresenta os resultados do ajuste dos modelos de efeito �xo eefeitos aleatórios, considerando o nível de restrição (restrito ou não a severidadeda depressão).

Tabela 5.4. Estimativas dos modelos de efeito �xo eefeitos aleatórios para os dados da Tabela 5.1.

estimativaerropadrão

p valor IC 95%

Modelo de �0 0,4969 0,0971 <0,01 (0,2943 ; 0,6994)efeito �xo �1 0,8553 0,1956 <0,01 (0,4472 ; 1,2634)Modelo de �0 0,6510 0,1973 <0,01 (0,2642 ; 1,0377)efeitos aleatórios �1 0,9385 0,3609 0,02 (0,2311 ; 1,6459)

�21 0,3105 0,1818 0,10�22 0,5453 0,3722 0,16

O modelo de efeito �xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos apacientes com depressão mais severa em e0;4969 = 1; 64, com um intervalo decon�ança 95% dado por (e0;2943 = 1; 34; e0;6994 = 2; 01). A um nível de sig-ni�cância de 5%, rejeitamos a hipótese nula H0 : �1 = 0 (p < 0; 01), ou seja,temos evidências de que o OR metanalítico é diferente entre os dois grupos deestudos. O OR para os estudos que não consideram alguma restrição para ograu de severidade da depressão dos pacientes é dado por e0;4969+0;8553 = 3; 87.

Para o ajuste do modelo de efeitos �xos, assumiremos �j � N(0; �21(1�xj)+�22xj), ou seja, �

21 é a variância entre os ensaios clínicos restritos a pacientes com

depressão mais severa e �22 é a variância entre os estudos que não consideramalguma restrição para o grau de severidade da depressão. O modelo de efeito�xo estima o OR para os ensaios clínicos restritos a pacientes com depressãomais severa em e0;651 = 1; 92, e para os demais estudos em e0;651+0;9385 = 4; 9.

Capítulo 6

Métodos bayesianos emmetanálise

A origem do método bayesiano é atribuída a Thomas Bayes, um pastor da IgrejaPresbiteriana que viveu entre 1701 e 1761. As idéias centrais surgiram do texto�An essay towards solving a problem in the doctrine of chances�, publicado em1763 no periódico The Philosophical Transactions of the Royal Society, ondeBayes descreve uma técnica usada para estimar a probabilidade de um eventoocorrer sob uma determinada circunstância, usando uma estimativa �a priori�da probabilidade de sua ocorrência. Até o início do século XX, o trabalhode Bayes ainda era ignorado por muitos estatísticos. A ausência de recursoscomputacionais exigidos pelas aplicações dos métodos bayesianos fez com quesomente a partir da segunda metade do século XX estas idéias encontrasse umespaço na pesquisa cientí�ca. Atualmente, a aplicação de métodos bayesianosnas diversas áreas do conhecimento é facilitada por programas de computadorespecí�cos, como o WinBUGS, voltado a algoritmos Monte Carlo em cadeia deMarkov (Lunn et al., 2000). O uso de métodos bayesianos em ensaios clínicos édiscutido por Louis (2005) e Goodman (2005).

Segundo Pereira (1995), o método bayesiano considera dois tipos de infor-mação: a proveniente do conhecimento do cientista e aquela contida em dadosobservados. Enquanto o método clássico (ou �frequentista�) utiliza somenteestes dados observados, a �evidência experimental�, o método bayesiano repre-senta a opinião do cientista por uma distribuição de probabilidades que serácalibrada pela observação dos dados. A informação vinda do conhecimentodo cientista é chamada de �a priori�, enquanto que a informação já calibradapela observação dos dados é a chamada �a posteriori�. A escolha da infor-mação a priori pode basear-se em pesquisas anteriores ou no conhecimento queo pesquisador acumulou ao longo de sua vida pro�ssional. Em outras situaçõesnão existe uma base objetiva para a escolha da informação a priori, sendo estadeterminada exclusivamente pela expectativa subjetiva do pesquisador, que es-taria transmitindo seu �sentimento� ao modelo probabilístico que representa

57

58 CAPÍTULO 6. MÉTODOS BAYESIANOS EM METANÁLISE

esta distribuição.

Enquanto o método da máxima verossimilhança considera os parâmetrosde um modelo como constantes desconhecidas, o método bayesiano entendeo parâmetro ' como uma variável aleatória que obedece a uma determinadafunção densidade de probabilidade. A informação a priori para um parâmetro' de interesse é então representada por um modelo probabilístico, cuja dis-tribuição é denotada por � ('). Por exemplo, se ' é uma porcentagem, tal que' 2 [0; 1], podemos especi�car que � (') tem distribuição beta com parâmetrosa e b. Como o parâmetro de interesse é ', então a e b são denominados hiper-parâmetros, e geralmente são valores �xados pelo pesquisador. Temos então

� (') =1

B(a; b)'a�1 (1� ')b�1

para 0 < ' < 1, onde a > 0, b > 0 e B(a; b) é a função beta dada porR 10'a�1 (1� ')b�1 d'. Supondo que em uma amostra aleatória tamanho n ob-

servamos z eventos, de�nimos a variável aleatória Z tal que

� (Z = z j ') =�n

z

�'z (1� ')n�z If0;1;2;:::;ng(z):

Assim, � (Z = z j ') representa a distribuição dos dados amostrais. O teo-rema de Bayes diz que

� (' j Z = z) =� (Z = z j ')� (')R

�� (Z = z j ')� (') d'; (6.1)

ou seja,

� (' j Z = z) =

�n

z

�'z+a�1 (1� ')n�z+b�1 I(0;1)(')R 1

0

�n

z

�'z+a�1 (1� ')n�z+b�1 d'

='z+a�1 (1� ')n�z+b�1

B (z + a;n� z + b) I(0;1)('):

Observamos que � (' j Z = z) segue uma distribuição beta, com parâmetrosz+a e n�z+b. A partir desta distribuição a posteriori são produzidas inferênciaspara o parâmetro '. Uma estimativa de ' pode ser obtida pela média ou pelamediana da distribuição a posteriori. Com a e b conhecidos, uma estimativabayesiana de ' obtida pela média de ' j Z = z é obtida por

b'bayes = a+ z

a+ b+ n;

dado que ' j Z = z � Beta (z + a;n� z + b). A distribuição a posteriorifornecida pelo método bayesiano permite estimar o chamado intervalo de credi-bilidade, através dos percentis de ' j Z = z. Esta medida é similar ao intervalo

59

de con�ança gerado pelo método clássico, onde um intervalo com coe�ciente de95% signi�ca que se o experimento fosse repetido um número grande de vezes,de cada 100 destas repetições, aproximadamente 95 produziriam um intervaloque contém o verdadeiro (e desconhecido) valor do parâmetro estimado. Porsua vez, o intervalo de credibilidade 95% é um intervalo em que se estima quehá uma chance de 95% do verdadeiro valor do parâmetro estimado estar nelecontido.

O denominador da expressão (6.1), dado porZ�

� (Z = z j ')� (') d'

é chamado fator de normalização. Considerando a distribuição dos dados amostraisdada pela função de verossimilhança, genericamente denotada por L (Z j '),temos a expressão genérica para o teorema de Bayes dada por

� (' j z) / L (z j ')� (') ;

considerando o fator de normalização constante e z o vetor de observaçõesamostrais. O fato de � (' j z) nem sempre possuir uma forma analítica podeser um grande obstáculo nas aplicações do método bayesiano. Isto é comumem situações multidimensionais, onde desejamos estimar vários parâmetros deinteresse. Uma maneira de garantir que a posteriori tenha uma forma conhecidaé a especi�cação da chamada priori conjugada, ou seja, a escolha de uma dis-tribuição � (') que tem por propriedade trazer do produto L (z j ')� (') umaposteriori � (' j z) com distribuição pertencente à mesma família de � ('). Noexemplo anterior, vimos que os dados amostrais têm distribuição binomial, e,ao assumirmos uma distribuição a priori beta, a distribuição a posteriori parao parâmetro de interesse também possui distribuição beta.

Uma distribuição a priori não informativa é aquela que tem por intençãotrazer pouco poder explanatório ao parâmetro desconhecido de interesse. Émuitas vezes utilizada nas situações onde o pesquisador dispõe de nenhum oupouco conhecimento em relação ao parâmetro de interesse. Uma propriedadeimportante de uma distribuição a priori não informativa é não ser variante atransformações (ver, por exemplo, Gill, 2007). No exemplo anterior, a dis-tribuição uniforme não possui esta propriedade, dado que transformações re-sultam em expressões que não são uniformes e acaba assim perdendo o �sensode não informação� sugerido pela sua característica original de que todos osvalores no intervalo são equiprováveis. Uma solução é o uso da chamada prioride Je¤reys (Je¤reys, 1961), dada por

� (') =

��EZj'

�@2

@'2ln f (z j ')

�� 12

:

No exemplo anterior, temos � (') / '12�1 (1� ')

12�1, ou seja, a priori de

Je¤reys segue uma distribuição Beta(0; 5; 0; 5). Ver em Box e Tiao (1973, p.25)outras vantagens do uso desta distribuição a priori.


Em algumas situações, não queremos estimar um parâmetro ', mas um vetor' = ('1; '2; :::; 'k)�de k parâmetros. Sendo estes parâmetros independentes, ainformação a priori � (') para ' é dada por � (') = �('1)��('2)� :::��('k),onde cada parâmetro não possui necessariamente a mesma distribuição. Sendot = ft1; t2; :::; tng observações de uma amostra aleatória T = fT1; T2; :::; Tngtamanho n, a distribuição a posteriori para ' é dada por

�('jT = t) = �('1; '2; :::; 'kjT = t) / L(')�('):

Como esta distribuição é escrita em função de um conjunto de parâmetros, édenominada distribuição a posteriori conjunta para '. Para podermos fazerinferências sobre cada parâmetro '1; '2; :::; 'k, precisamos das distribuições�('1jT = t); �('2jT = t); :::; �('kjT = t). Estas distribuições são chamadasde distribuições a posteriori marginais para '1, '2; :::; 'k, e são obtidas pormétodos de integração:

�('1jT = t) =

Z'2

Z'3

:::

Z'k

�('1; '2; :::; 'kjT = t)d'2d'3:::; d'k;

�('2jT = t) =

Z'1

Z'3

:::

Z'k

�('1; '2; :::; 'kjT = t)d'1d'3:::; d'k;:::

�('kjT = t) =

Z'1

Z'2

:::

Z'k�1

�('1; '2; :::; 'k�1jT = t)d'1d'2:::; d'k�1:

No entanto, nem sempre é fácil resolver estas integrais. Uma solução é ouso de métodos numéricos ou de métodos de aproximações, como o método deLaplace (ver, por exemplo, Tierney e Kadane, 1986, ou Wong e Li, 1992). Umaoutra solução consiste em simular as distribuições marginais através dos chama-dos métodos Monte Carlo (Metropolis e Ulam, 1949). Assim, por exemplo, '1pode ser estimado pela média dos valores simulados para a distribuição marginal�('1jT = t).

Mais especi�camente, estas distribuições marginais são obtidas pelo cha-mado método Monte Carlo via cadeias de Markov (abreviado por MCMC, deMarkov chain Monte Carlo). Para a compreensão do conceito de cadeia deMarkov, seja J um conjunto arbitrário, por exemplo, o conjunto dos númerosinteiros f0; 1; 2; 3; :::g. Sejam T(0); T(1); T(2), ..., variáveis aleatórias, sendo queT = fT(j); j 2 Jg denota a família destas variáveis aleatórias. Tal família devariáveis é chamada de processo estocástico, se estas variáveis aleatórias sãode�nidas em um mesmo espaço de probabilidades. Os valores de T(j) são co-mumente chamados de estados, sendo que as variáveis aleatórias da seqüênciaT(0); T(1); T(2), ..., assumem valores dentro de um conjunto enumerável K cha-mado de espaço dos estados. Um processo T é uma cadeia de Markov se o seui-ésimo estado (i 2 J) é dependente apenas do seu estado imediatamente ante-rior, mas independe de todos os demais estados anteriores. Matematicamentefalando,

P (T(i) = kjT(0); T(1); T(2); :::; T(i�1)) = P (T(i) = kjT(i�1));

61

para algum i � 1 e k 2 K. Uma cadeia de Markov é assim representada por umasérie de variáveis aleatórias cujos estados movem-se sem possuir uma �memória�dos estados anteriores. O método MCMC consiste então em simular uma va-riável aleatória através de uma cadeia de Markov, cuja distribuição assintotica-mente se aproxima das distribuições �('1jT = t); �('2jT = t); :::; �('kjT = t).

Dentre os métodos MCMC utilizados com este propósito, dois são maisusuais: os amostradores de Gibbs (introduzidos por Geman e Geman (1984)) e oalgoritmo de Metropolis-Hastings. Ambos métodos consistem em gerar amostraspara '1jT = t, '2jT = t, ..., 'kjT = t a partir das distribuições condicionais�('1j'2; '3; :::; 'k;T = t), �('2j'1; '3; :::; 'k;T = t), ..., �('kj'1; '2; :::; 'k�1;T = t), que podem ser escritas a partir da distribuição a posteriori conjunta�('jT = t). Quando estas distribuições condicionais possuem uma forma co-nhecida, os amostradores de Gibbs são obtidos por um algoritmo da forma:

(i) estabelecemos valores iniciais '(0) para cada parâmetro de ', os chamados�chutes iniciais�;

(ii) estabelecemos um número N de ciclos (os estados da cadeia de Markov),e, para i = 1; :::; N; seguem iterativamente os passos (iii) a (vi):

(iii) geramos um valor '(i)1 de �('1j'(i�1)2 ; '

(i�1)3 ; :::; '

(i�1)k ;T = t);

(iv) geramos um valor '(i)2 de �('2j'(i)1 ; '

(i�1)3 ; :::; '

(i�1)k ;T = t);

(v) geramos um valor '(i)3 de �('3j'(i)1 ; '

(i)2 ; :::; '

(i�1)4 ; :::; '

(i�1)k ;T = t);

e assim por diante, até

(vi) '(i)k de �('kj'(i)1 ; '

(i)2 ; :::; '

(i)k�1;T = t).

Após um número d relativamente grande de iterações, temos ('(d)1 ; '(d)2 ; '

(d)3 ;

:::; '(d)k ). Sob algumas condições, Geman e Geman (1984) mostraram que:

(a) ('(d)1 ; '(d)2 ; '

(d)3 ; :::; '

(d)k ) converge em distribuição para ('1; '2; '3; :::; 'k);

(b) a densidade conjunta de ('(d)1 ; '(d)2 ; '

(d)3 ; :::; '

(d)k ) converge para a �ver-

dadeira�densidade conjunta com uma taxa geométrica d; e

(c) para alguma função G de '1; '2; '3; :::; 'k com esperança existente,

limd!1

1

d

dXl=1

('(l)1 ; '

(l)2 ; '

(l)3 ; :::; '

(l)k )

q:c:�! E(G('1; '2; '3; :::; 'k)):

Este último resultado é chamado de teorema ergódico (Gelfand e Smith,1990), onde a notação Zd

q:c:�! Z denota que Zd converge quase certamentea Z, ou seja, lim

d!1P (Zd = Z) = 1. Assim, a partir destes resultados, N ciclos

produzem N valores ('1(i); '2(i); '3(i); :::; 'k(i)), i = 1; :::; N , onde a densidadedos valores gerados para '1(i); '2(i); '3(i); :::; 'k(i) estimam respectivamente asdensidades '1; '2; '3; :::; 'k.


6.1 Modelo bayesiano de efeito �xo

Considerando o modelo (5.1), assumiremos uma distribuição normal a prioripara �M ; ou seja � (�M ) � N

�a; b2

�; com a e b conhecidos. A distribuição

a posteriori para �M é proporcional ao produto L (�M )� (�M ), onde L (�M ) édado por (5.2), ou seja,

�M j a; b; e�2;y / exp

24 JXj=1

�(yj � �M )2

2e�2j35� exp"� (�M � a)2

2b2

#

/ exp

266664�120@ JXj=1

1e�2j � 1

b2

1A0BBB@�M �

JPj=1

yje�2j + a

b2

JPj=1

1e�2j � 1

b2

1CCCA2377775 ;

onde y = (y1; y2; :::; yJ) e e�2 = (e�21; e�22; :::; e�2J): Assim,�M j a; b; e�2;y � N

0BBB@JPj=1

yje�2j + a

b2

JPj=1

1e�2j � 1

b2

;1

JPj=1

1e�2j � 1

b2

1CCCA :

O estimador bayesiano de �M é dado pela média a posteriori

b�Bayes =JPj=1

yje�2j + a

b2

JPj=1

1e�2j � 1

b2

: (6.2)

Notar que quando b tende ao in�nito, estimador bayesiano b�Bayes torna-sepróximo ao estimador de máxima verossimilhança (5.3).

6.2 Modelo bayesiano de efeitos aleatórios

Considerando o modelo (5.4), seja �j = �M + �j . Assim, Yj = �j + "j , econsiderando �j � N

�0; �2

�e Yj � N(�M ; �

2 + e�2j ), para j = 1; 2; :::; J . Seja

= (�1; �2; :::; �J) 0 um vetor de efeitos aleatórios, tal que �̂j = ln(dORj): Para oj-ésimo estudo, temos �̂j � N

��j ; e�2j�. Considerando conhecidas as variânciase�2j ; a distribuição dos dados y = (y1; y2; :::; yJ) observados é

f (y j ) / exp

8><>:�JXj=1

��̂j � �j

�22e�2j

9>=>; :

6.2. MODELO BAYESIANO DE EFEITOS ALEATÓRIOS 63

Considerando �1; �2; :::; �J independentes, a distribuição conjunta a prioripara é

�� j �M ; �2

�= exp

8<:�JXj=1

��j � �M

�22�2

9=;�

1p2��2

�J:

Do teorema de Bayes, a distribuição a posteriori para para �M e �2 �xosé

�� j y; �M ; �2

�/ f (y j )�

� j �M ; �2

�/

264�12exp

8><>:JXj=1

��̂j � �j

�2e�2j +

JXj=1

��j � �M

�2�2

9>=>;375 ;

ou seja,

�j j y; �M ; e�2j ; �2 � N

�2�̂j + e�2j�Me�2j + �2 ;

e�2j�2�2 + e�2j

!: (6.3)

Assim, um estimador bayesiano de �j , dado pela média a posteriori, é

b�jBayes = �2�̂j + e�2j�Me�2j + �2 :

Notar que, se �2 = 0; o estimador bayesiano de �j é igual a �M para todos osestudos que compõem a metanálise, levando a uma situação em que os estudossão necessariamente homogêneos.

Assumiremos uma distribuição normal a priori para �M ; ou seja � (�M ) �N�a; b2

�; com a e b conhecidos. Sendo a distribuição a posteriori para �M

proporcional a L(�M ; �2)� (�M ), temos

�M j a; b; �2; e�2;y / exp

2412

JXj=1

�(yj � �M )2

�2 + e�2j35� exp"� (�M � a)2

2b2

#

/ exp

266664�120@ JXj=1

1

�2 + e�2j � 1

b2

1A0BBB@�M �

JPj=1

yj

�2 + e�2j + a

b2

JPj=1

1

�2 + e�2j � 1

b2

1CCCA2377775 ;

onde e�2 = (e�21; :::; e�2J), ou seja, para um �2 �xo,

�M j a; b; �2; e�2;y � N

0BBB@JPj=1

yj

�2 + e�2j + a

b2

JPj=1

1

�2 + e�2j � 1

b2

;1

JPj=1

1

�2 + e�2j � 1

b2

1CCCA : (6.4)


O estimador bayesiano de �M é então dado pela média a posteriori

b�Bayes =JPj=1

yj

�2 + e�2j + a

b2

JPj=1

1

�2 + e�2j � 1

b2

:

Notar quando b tende ao in�nito, o estimador bayesiano b�Bayes torna-seigual ao estimador de máxima verossimilhança (5.7). E ainda, se �2 = 0; b�Bayestorna-se igual ao estimador bayesiano (6.2) obtido do modelo de efeitos �xos.

Se assumirmos uma distribuição a priori gama inversa (GI) para �2; �2 �GI (c; d) ; c e d conhecidos, temos

��2�/��2��(c+1)

exp

�� d

�2

�:

A distribuição condicional a posteriori para �2 para um �M �xo é

��2 j y; ; �M

�/ f (y j )�

� j �M ; �2

��2�

/��2�� J

2��2��(c+1)

exp

8<:�24 JXj=1

��j � �M

�22�2

+d

�2

359=;ou seja,

�2 j c; d; y; ; �M � GI

0@c+ J

2;

JXj=1

��j � �M

�22

+ d

1A : (6.5)

Assim, as distribuições condicionais para o algoritmo de amostradores deGibbs (Casella e George, 1992) são dadas por (6.4), (6.3) e (6.5).

Se assumirmos uma distribuição a priori uniforme para �2; �2 � Uniforme(c; d) ; c e d conhecidos, temos

��2�=

1

d� cI(c;d)��2�:

A distribuição condicional a posteriori para �2 para um �M �xo é

��2 j y; ; �M

�/ f (y j )�

� j �M ; �2

��2�

/��2�� J

2 exp

8<:�24 JXj=1

��j � �M

�22�2

359=;��2� 1

d� cI(c;d)��2�:


Notar que, assumindo c = 0 e d!1; temos

�2 j c; d; y; ; �M � GI

0@J2� 1;

JXj=1

��j � �M

�22

1A :

Exemplo 6.1 Considerar os dados da Tabela 5.1, referentes à metanálise deLinde et al. (2005). Vamos desconsiderar os estudos de Halama e Osterheider,que apresentam valores de d0.ou d1 iguais a zero.

Tabela 6.1. Estimativas dos parâmetros dosmodelos bayesianos de efeito �xo e aleatórios

Modelo �M (IC 95%)* �2 (IC 95%)*Efeito �xo 0,707 (0,54; 0,87)Efeitos aleatórios 1,038 (0,64; 1,46) 0,657 (0,24; 1,42)* intervalos de credibilidade 95%

A Tabela 6.1 apresenta estimativas bayesianas para os parâmetros dos mo-delos de efeito �xo e efeitos aleatórios. Notamos que estas estimativas são pró-ximas àquelas obtidas pelos modelos frequentistas, cujos resutados são exibidosna Tabela 5.2. Nesta análise bayesiana, foram geradas a partir do algoritmode amostradores de Gibbs 105.000 amostras para cada parâmetro de interesseem saltos tamanho 10 para a obtenção de observações independentes, sendo as5.000 amostras descartadas para evitar algum efeito dos valores iniciais (burn-insamples). Foi considerada uma distribuição a priori não informativa normal commédia 0 e variância bastante grande para �M , e gama inversa para �2 com amboshiperparâmetros iguais a 0; 001. Os modelos Bayesianos foram implementadosno programa WinBUGS (Lunn et al., 2000).

Conduzimos uma rápida análise da sensibilidade do modelo bayesiano deefeitos aleatórios à especi�cação da distribuição a priori para �2. Considerandoa priori �2 � Uniforme(0; 10), temos o odds ratio estimado em 2,81 e �2 esti-mado em 0,536 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,13). Con-siderando a priori �2 � Uniforme(0; 50), o odds ratio é estimado em 2,82 e�2 estimado em 0,534 com intervalo de credibilidade 95% dado por (0,19;1,14).Considerando a priori �2 � GI(3; 1) (ver motivação em Smith et al., 1995),temos o odds ratio estimado em 2,84 e �2 estimado em 0,541 com intervalo decredibilidade 95% dado por (0,24;1,06). Observamos então que as estimativasBayesianas de e�M e de �2 possuem baixa sensibilidade à especi�cação de �2 emrelação a estes ajustes

A seguir, listamos os programas WinBUGS para os modelos bayesianos deefeitos �xos e aleatórios, considerando os dados de Linde et al. (2005).


# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos fixos

model{for (i in 1: N)

{y[i]� dnorm(teta,omega[i])omega[i] <- 1/sigma[i]}

teta � dnorm(0,.001)}

list(sigma = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051),y =c(1.91774,0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583, -0.30706,0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648, 2.74377,3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669, 1.62746,2.01490, 1.41388, 1.17272), N=22)

# Programa WinBUGS para o modelo de efeitos aleatórios

model {for (j in 1: J)

{lnor[ j ] � dnorm ( teta [ j ], a [ j ])teta [ j ] � dnorm ( mu, prec.sigma)a[ j ] <- 1/varor[ j ]}

mu � dnorm (0,0.001)prec.sigma � dgamma(0.001,0.001)sigma2 <- 1/prec.sigmaor <- exp(mu)}

list(varor = c(0.19127, 0.23157, 0.17447, 0.84110, 0.14905,0.11703, 0.07119, 0.04324, 0.06536, 0.12341, 0.12060,0.18251, 0.51391, 0.45887, 0.54762, 0.51250, 0.44012,0.14366, 0.41234, 0.33704, 0.18190, 0.15051), lnor =c(1.91774, 0.78412, 0.68310, 0.78412, 1.97110, 0.45583,-0.30706, 0.41695, -0.05053, 0.27906, 0.70775, 0.84648,2.74377, 3.27421, 2.35138, 1.38629, 1.04797,-0.06669,1.62746, 2.01490, 1.41388, 1.17272), J=22)

list(mu=1, prec.sigma=1, teta=c(0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0,0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0))


Exemplo 6.2 Considerando os dados do Exemplo 3.6, relativos à metanáliseapresentada por Lustosa et al. (2008), apresentados na Tabela 3.8, adaptamoso modelo bayesiano para a estimação de diferenças entre médias. Os resultadossão exibidos na Tabela 6.2, considerando distribuições a priori não informati-vas para os parâmetros. Observar que os resultados encontrados são próximosàqueles obtidos do modelo frequentista (Tabela 5.3).

Tabela 6.2. Estimativas bayesianas dos parâmetrosdos modelos de efeito �xo e aleatórios, referentes

aos dados da Tabela 3.8.Modelo �M (IC 95%)* �2 (IC 95%)*Efeito �xo 4,718 (3,794; 5,641)Efeitos aleatórios 4,711 (0,874; 8,697) 19,09 (2,442; 87,19)* intervalos de credibilidade 95%

Capítulo 7

O viés de publicação

O viés de publicação é o efeito que uma espécie de favorecimento às pesquisascom resultados positivos exece sobre os resultados de uma metanálise. Emoutras palavras, trabalhos cientí�cos cujos resultados con�rmem as expectati-vas dos pesquisadores ou dos patrocinadores do estudo teriam maior chancede sucesso em ter seus resultados publicados (Caramelli, 2006). Se os estudossem resultados positivos não são publicados nos periódicos, estarão ausentes dasmetanálises, que estimarão então medidas metanalíticas evidenciando resultadosinadequadamente mais otimistas de uma intervenção.

Ferramentas usuais na detecção do viés de publicação são o grá�co do funil(Egger et al., 1997) e os testes de Begg (Begg e Mazumdar, 1994) e de Egger(Egger et al., 1997).

7.1 Grá�co do funil

O grá�co do funil (funnel plot) é uma ferramenta simples e bastante utilizadapara a detecção de viés de publicação (Egger et al., 1997; Terrin et al. 2005).Tem esse nome pela disposição dos pontos que representam os estudos de umametanálise em um grá�co de dispersão tem a aparência de um funil invertido, nassituações onde o viés de publicação é ausente. O grá�co do funil traz no eixo dasabscissas as medidas de efeito estimadas para cada um dos estudos que compõema metanálise na escala logarítmica, e no eixo das ordenadas o respectivo peso decada estudo ou o tamanho amostral (Leandro, 2005). Quando o grá�co exibeuma disposição assimétrica de pontos, há evidências de que o viés de publicaçãoestá presente na metanálise (Egger et al., 1997).

A Figura 7.1 mostra grá�cos do funil para os dados da metanálise de Costae Krauss-Silva (2004) sobre o efeito da antibioticopro�laxia na histerectomiaabdominal (Exemplo 4.3) e da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e�cáciado �toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivoem adultos (Exemplo 5.1).

69

70 CAPÍTULO 7. O VIÉS DE PUBLICAÇÃO

Figura 7.1. À esquerda, grá�co do funil para a metanálise deCosta e Krauss-Silva (2004), e à direita, para a metanálise de

Linde et. al. (2005).

Observa-se que os grá�cos do funil para os dados da metanálises de Costae Krauss-Silva (2004) e de Linde et al. (2005) não mostram uma disposiçãosimétrica dos pontos, o que sugere que algum efeito do viés de publicação estejapresente nos dois trabalhos.

Egger et al. (1997) apontam que a heterogeneidade entre os estudos e outrostipos de vieses também podem ser responsáveis por uma assimetria na disposiçãodos pontos no grá�co do funil.

7.2 Teste de Begg

O grá�co do funil pode oferecer um processo bastante subjetivo de avaliação doviés de publicação, dado que diferentes observadores podem obter conclusõesdistintas. Begg e Mazumdar (1994) buscaram um diagnóstico mais formal parao viés de publicação, com base no coe�ciente de correlação de postos de Kendall(1938) calculado entre as medidas de tamanho de efeito de tratamento e suasvariâncias. Sejam (b�j ; e�2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito detratamento e as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo,as medidas b�j são padronizadas como

b��j = b�j � b�Me��j ;

onde

b�M =

JPj=1

b�je�2jJPj=1

1e�2j

7.2. TESTE DE BEGG 71

é a medida metanalítica estimada e�e��j�2 = e�2j � 1JPj=1

1e�2jé a variância de b�j � b�M . O passo seguinte envolve o cálculo do coe�ciente

de correlação de Kendall entre b��j e as respectivas variâncias e�2j . Coe�cientessigni�cativos evidenciam a presença do viés de publicação. Sejam

�b��j ; e�2j� e�b��i ; e�2i� pares de observações. Se J � i > j; temos J(J � 1)=2 possíveis pares.

Em um dado par, se b��j � b��i tem o mesmo sinal que e�2j � e�2i , dizemos que estepar é concordante, caso contrário, dizemos que ele é discordante. Na ausênciade empates (ties), P é o número de pares concordantes, e Q é o número de paresdiscordantes, tal que P + Q = J(J � 1)=2. O coe�ciente de correlação �K depostos de Kendall é estimado por

b�K = rK = 2P �QJ(J � 1) :

Observamos que �1 � rK � 1, sendo que rK = 1 quando todos os pares sãoconcordantes e rK = �1 quando todos os pares são discordantes.

Na ausência de empates, Begg e Mazumdar (1994) utilizam a expressão

K =P �Qr

J(J � 1)(2J + 5)18

como uma estatística de teste. Considerando verdadeira a hipótese nula H0 :�K = 0, K segue assintoticamente uma distribuição normal padrão. Em casode empates, correções devem ser aplicadas a esta estatística.

Exemplo 7.1 Dekker et al (2006) publicaram uma metanálise com o obje-tivo primário de investigar o efeito do uso pro�lático dos fatores de estimu-lação hematopoiéticos de colônias após transplante de células tronco alogêni-cas e autólogas em reduzir infecções. Resultados de J = 10 ensaios controla-dos incluídos nesta metanálise são descritos na Tabela 7.1, onde a variânciae�2j =dvar(lndOR) é dada pelo método de Woolf.


Tabela 7.1. Resultados dos estudos da metanálise de Dekker et al. (2006).Tratamento Controle

Estudo d1 n1 d0 n0 dOR lndOR e�2jNemunaitis 1991 11 65 19 63 0,47 -0,7513 0,1477De Witte 1992 13 29 15 28 0,70 -0,3507 0,1580Gorin 1992 16 41 22 47 0,73 -0,3185 0,1080Linch 1993 17 23 22 25 0,39 -0,9510 0,2709Gisselbrecht 1994 142 152 136 146 1,04 0,0432 0,0144Spitzer 1994 2 19 1 18 2,00 0,6931 1,5Nemunaitis 1995 34 53 51 56 0,18 -1,7405 0,1964Trigg 2000 10 17 10 18 1,14 0,1335 0,1821Przepiorka 2001 10 21 10 21 1,00 0 0,2Schmitz 2004 66 98 86 94 0,19 -1,6510 0,1205

O teste de Begg pode ser facilmente obtido no programa R, onde a funçãocor.test() estima o coe�ciente de correlação de Kendall. Sejam as linhas aseguir.

d1 <- c(11,13,16,17,142,2,34,10,10,66)n1 <- c(65,29,41,23,152,19,53,17,21,98)d0 <- c(19,15,22,22,136,1,51,10,10,86)n0 <- c(63,28,47,25,146,18,56,18,21,94)OR <- d1*(n0-d0)/(d0*(n1-d1))theta <- log(OR)var <- 1/d1+1/(n0-d0)+1/d0+1/(n1-d1)w <- 1/varthetaM <- sum(theta*w)/sum(w)sigma2K <- var-1/sum(w)thetaK <-(theta-thetaM)/sqrt(sigma2K)cor.test(thetaK,var,method="kendall")

O coe�ciente de correlação de Kendall é estimado em rK = 0; 24; com p valorde 0; 38, evidenciando ausência de viés de publicação.

Os dados da metanálise de Costa e Krauss-Silva (2004) sobre o efeito daantibioticopro�laxia na histerectomia abdominal (exemplo 4.3) apresentam umcoe�ciente de correlação de Kendall estimado em rK = 0; 39 (p = 0; 03), en-quanto os dados da metanálise de Linde et. al. (2005) sobre a e�cácia do�toterápico Hypericum perforatum no tratamento do transtorno depressivo emadultos (Exemplo 5.1) apresentam um coe�ciente estimado em rK = 0; 47(p < 0; 01), sugerindo algum efeito do viés de publicação sobre os resultadosde ambas metanálises.

7.3. TESTE DE EGGER 73

7.3 Teste de Egger

Sejam (b�j ; e�2j ); j = 1; 2; :::; J; as estimativas de tamanho de efeito de tratamentoe as suas respectivas variâncias conhecidas. Em um primeiro passo, as medidasb�j são padronizadas como b��j = b�jqe�2j :Sendo

s�1j =1qe�2j e wj =

1e�2j ;um modelo de regressão linear baseado na expressão

b��j = �+ �s�1j

com pesos wj é ajustado. Um desvio signi�cativo de b� do valor 0 é interpretadocomo uma evidência da assimetria em um grá�co do funil e, consequentemente,um idicador da presença do viés de publicação. O teste de Egger pode ser facil-mente obtido no programa R, substituindo as duas últimas linhas da sequênciade comandos apresentadas para o teste de Begg (Seção 7.2) por:

thetaK <- theta/sqrt(var)sinv <- 1/sqrt(var)summary(lm(thetaK ~sinv, weights = w))

Considerando os dados do Exemplo (7.1), as estimativas de � e � são apre-sentadas na Tabela 7.2.

Tabela 7.2. Ajuste do modelo de regressão com pesos wj .Parâmetro Estimativa Erro padrão t valor p valor

� 1,683 2,619 0,643 0,538� -1,515 1,272 -1,191 0,268

Observa-se um p valor de 0,538 para a signi�cância do parâmetro �, o queevidencia a ausência do viés de publicação.

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