MIOPATIAS TÓXICAS E

INDUZIDAS POR DROGAS

Mônica Nascimento de Melo VII Congresso Goiano de Neurologia

20 a 22 de Agosto de 2015

Introdução

• Prevalência estimada no ocidente:

>2000:100mil pessoas

• Frequentemente de natureza

iatrogênica

• Exposição persistente à

droga/toxina – prolongamento da

morbidade, comprometimento

funcional, morte.

• Miotoxicidade pode ocorrer por

diversos mecanismos

• Espectro clínico e morfológico

variável

Wattjes et al. – Neuromuscular imaging

Substâncias potencialmente miotóxicas

Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom

ε-Aminocaproico

acid

Colchicine Fibrates Lithium Statins

Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus

Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin

Apamin (bee

venom)

Crotoxin Gold Nucleoside reverse-

trancriptase inhibitors

Tumor necrosis

factor α

antagonists

Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan

Chlorophenoxy

herbicides

Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate

Chloroquine 20,25-

Diazacholesterol

Ipecac Procainamide Vecuronium

bromide

Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids

Pestronk A, Neuromuscular Disease Center

Substâncias potencialmente miotóxicas

Adalimumab Clofibrate Ethanol Labetalol Snake venom

ε-Aminocaproico

acid

Colchicine Fibrates Lithium Statins

Alcohol Corticosteroids Gemcitabine Minocycline Tacrolimus

Amiodarone Crotamine Germanium Mojave toxin Taipoxin

Apamin (bee

venom)

Crotoxin Gold Nucleoside reverse-

trancriptase

inhibitors

Tumor necrosis

factor α

antagonists

Barium Cyclosporine Gossypol Penicilamine L-Tryptophan

Chlorophenoxy

herbicides

Daptomycin Interferon-α Pentaborane Valproate

Chloroquine 20,25-

Diazacholesterol

Ipecac Procainamide Vecuronium

bromide

Ciguatoxin Emetine Isotretinoin Propofol Vinca alkaloids

Pestronk A, Neuromuscular Disease Center

Espectro clínico

HiperCKemia

assintomática Rabdomiólise

aguda

IRA/Óbito

Miopatia focal

Miopatia proximal dolorosa aguda/subaguda

Miopatia progressiva crônica

Fisiopatologia

Ação direta

sobre

membranas,

organelas e

proteínas

celulares

Miopatia

vacuolar

Indução de

resposta

inflamatória/a

uto-imune

Perda de

miosina de

cadeia pesada

Atrofia de

fibras tipo 2

MIOTOXICIDADE

Dubowitz et al, Muscle Biopsy – A practical approach

Diagnóstico

• Quadro clínico

• Dosagem de CK

• ENMG – achados miopáticos,

nos casos agudos/subagudos

sinais de atividade

• Imagem – padrão inespecífico,

edema (especialmente

acentuado na rabdomiólise),

leve a moderada alteração

reticular lipomatosa difusa.

• Biópsia muscular

Fatores de

risco

Idosos

Mulheres

Antecedentes

Doença renal

Doença hepática

Diabetes/hipotireoidismo

Medicações

Alcoolismo

Desidratação

Cirurgia

Traumatismo

Exercício físico intenso

Miopatia induzida por estatinas

• Inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, importante na síntese de colesterol

• Prevalência 0,1-0,5% em monoterapia, 1-7% em politerapia

• Dor muscular, fraqueza proximal, caimbras – meses a anos após o início da medicação

• Aumento de CK > 10x

• Estatinas lipofílicas (sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina) têm maior potencial miotóxico do que as estatinas hidrofílicas (pravastatina e rosuvastatina)

• Genética – papel limitado (gene SLCO1B1)

Miopatia induzida por estatinas Formas de apresentação

• HiperCKemia assintomática – 5%

• Mialgia - >10% na prática clínica

• Fraqueza proximal dolorosa e

elevação da CK

• Rabdomiólise – 0,02-0,04% em

monoterapia, 0,22% em

politerapia. Dor intensa,

edema/síndrome compartimental,

fraqueza muscular aguda,

mioglobinúria

Tratamento

• Descontinuar a medicação – pesar risco x benefício

• Troca por droga menos tóxica (rosuvastatina)

• Administração em dias alternados

• Sintomas persistentes – suplementação com CoQ10 600 a 800mg

• Miosite necrotizante – esteróides ou imunoglobulina

• Rabdomiólise – suporte intensivo em UTI, monitorar função renal e eletrólitos.

• Reabilitação

*Espera-se uma queda de CK em 2-3 meses após a retirada (1 semana – 14 meses)

Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida

por estatina

• Progressão dos sintomas após a descontinuação da droga

• ENMG com sinais de atividade no exame de agulha,

• Presença de anticorpos anti-HMG-CoA redutase

• Biópsia muscular – necrose e infiltrado inflamatório

• Terapia imunossupressora agressiva – prednisona oral em altas doses, imunoglobulina, imunossupressores (poupadores de corticóide)

Miopatia corticóide induzida

• Efeito tóxico dose-dependente, mulheres são mais

acometidas

• Incidência – 60% - doses diárias de 10mg de prednisona já podem

desencadear alterações musculares. Sintomas surgem com mais

frequência com a dose diária de 20-30mg, a partir de 1 mês do

início.

• Triancinolona, betametasona e dexametasona são potencialmente

mais tóxicas do que prednisona e hidrocortisona.

• Fisiopatologia

• Redução da síntese protéica, com aumento do catabolismo e

proteólise, induzindo apoptose e comprometimento da miogênese

Miopatia corticóide induzida

• Fraqueza e atrofia muscular proximal crônica, particularmente afetando quadríceps e flexores do pescoço.

• Miopatia laríngea, diafragmática

• Dor é incomum

• Melhora em 3-4 semanas

• Forma grave – miopatia quadriplégica aguda (paciente crítico)

• Reabilitação – exercícios aeróbicos e de resistência

• Experimentos – IGF-1, aminoácidos, creatina, andrógenos e glutamina

Miopatia álcool induzida

Doença muscular frequente – 2000:100000 indivíduos. Afeta 40-60% dos

alcoolistas, sendo mais comum do que cirrose e neuropatia

Dose dependente e relacionada ao tempo de consumo

Álcool

Redução da

síntese

protéica

Estresse

oxidativo

Efeito sobre

canais iônicos

Altera a

glicólise e

glicogenólise

Induz apoptose

Miopatia álcool induzida

HiperCKemia assintomática

Miopatia alcoólica crônica

Miopatia hipocalêmica aguda

Miopatia necrotizante aguda

Consumo de grande quantidade em pouco tempo

Dor muscular aguda, caimbras, edema, rabdomiólise e mioglobinúria

Fraqueza muscular generalizada indolor, podendo chegar à paralisia

flácida. Sintomas surgem com K+ < 2,5mEq/L

Fraqueza muscular generalizada, de predomínio proximal e em

membros inferiores, com atrofia lentamente progressiva. CK levemente

Miopatia álcool induzida Tratamento

Aguda

dias a semanas

Crônica

2-12 meses

Drogas tóxicas às mitocondrias

• Inibidores da transcriptase

reversa

• Inibem polimerases do DNA

mitocondrial – disfunção

• Mialgia, fraqueza lentamente

progressiva

• Leve aumento de CK

• Sinais de atividade na ENMG

Biópsia – diferenciação entre miopatia relacionada

ao HIV e miopatia induzida pela TARV

Outras miopatias tóxicas

Miopatia do doente crítico

• Pacientes em UTI sob altas doses

de esteróides e bloqueio

neuromuscular com agentes não-

despolarizantes

• 3x mais comum do que a

neuropatia do paciente crítico

• Dificuldade de extubação

• Fraqueza muscular com

predomínio em tronco e proximal

de membros

• CK normal ou moderadamente

elevada

Hipertermia maligna

• Relaxantes musculares

despolarizantes (succinilcolina) e

anestésicos inalatórios

• Susceptibilidade genética –

mutações no gene da rianodina e

outros canais iônicos

• Rigidez muscular, febre e arritmia

• Aumento de CK, hipercalemia e

acidose

• Tto: Resfriamento agressivo e

dantrolene (2-3mg/kg EV a cada 5

minutos – dose máx. 10mg/kg)

Conclusões

Várias substâncias exógenas têm potencial efeito miotóxico

Reversibilidade com a suspensão da droga – capacidade regenerativa da fibra muscular

Sinais de progressão após descontinuação – alerta para a pesquisa de outras causas

Miopatia necrotizante imuno-mediada induzida por

estatinas – requer terapia imunossupressora agressiva

Miopatias primárias

Obrigada!

dramonicamelo@gmail.com