hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

115
Daniel Vítor de Vasconcelos Santos HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA ACETONIDA: INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG 2007

Upload: ngoduong

Post on 09-Jan-2017

220 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

Daniel Vítor de Vasconcelos Santos

HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA ACETONIDA:

INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO

Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG

2007

Page 2: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

Daniel Vítor de Vasconcelos Santos

HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA ACETONIDA:

INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO

Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do grau de Doutor em Medicina. Área de concentração: Oftalmologia Orientador: Prof. Dr. Márcio Bittar Nehemy

Belo Horizonte Faculdade de Medicina da UFMG

2007

Page 3: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

Santos, Daniel Vítor de Vasconcelos S237h Hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de

triancinolona acetonida: incidência e fatores de risco / Daniel Vítor de Vasconcelos Santos. Belo Horizonte, 2007.

113 f., il. Tese. (doutorado) – Universidade Federal de Minas Gerais.

Faculdade de Medicina. Área de concentração: Oftalmologia Orientador: Márcio Bittar Nehemy

1.Triancinolona acetonida /efeitos adversos 2.Injeções 3.Corpo vítreo 4.Hipertensão ocular/epidemiologia 5.Fatores de risco

I.Título NLM: WW 166 CDU: 617.73

Page 4: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Magnífico Reitor Prof. Ronaldo Tadêu Pena Pró-Reitor de Pós-Graduação Prof. Jaime Arturo Ramirez Pró-Reitor de Pesquisa Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares Diretor da Faculdade de Medicina Prof. Francisco José Penna Diretora do Hospital das Clínicas Profa. Tânia Mara Assis Lima Coordenador do Centro de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina Prof. Carlos Faria Santos Amaral Coordenador do Curso de Pós-Graduação em Oftalmologia Prof. Joel Edmur Boteon Chefe do Departamento de Oftalmologia e Otorrinolaringologia Profa. Ana Rosa Pimentel de Figueiredo Membros do Colegiado do Curso de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia Prof. Fernando Oréfice Prof. Henderson Celestino de Almeida Prof. Homero Gusmão de Almeida Prof. Joel Edmur Boteon Prof. Márcio Bittar Nehemy Prof. Marco Aurélio Lana Peixoto Prof. Sebastião Cronemberger Sobrinho

Representante discente: Leonardo Rodrigues Pereira

Page 5: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

A Comissão Examinadora que assina abaixo _________________________ a tese

intitulada “HIPERTENSÃO OCULAR SECUNDÁRIA À INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE

TRIANCINOLONA ACETONIDA: INCIDÊNCIA E FATORES DE RISCO”,

apresentada e defendida, em sessão pública, por DANIEL VÍTOR DE

VASCONCELOS SANTOS, para a obtenção do grau de Doutor em Medicina, pelo

programa de Pós-Graduação em Medicina, área de Oftalmologia, da Faculdade de

Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

___________________________________ Prof. Márcio Bittar Nehemy

Orientador Universidade Federal de Minas Gerais

___________________________________

Prof. Fernando Oréfice Universidade Federal de Minas Gerais

___________________________________

Prof. Homero Gusmão de Almeida Universidade Federal de Minas Gerais

Minas Gerais

___________________________________ Prof. Francisco Max Damico Universidade de São Paulo

Universidade São Paulo ___________________________________

Prof. Raul Nunes Galvarro Vianna Universidade Federal Fluminense

Suplentes:

___________________________________ Prof. Wesley Ribeiro Campos

Universidade Federal de Minas Gerais Universidade Federal de Minas Gerais

___________________________________ Prof. Walter Takahashi

Universidade de São Paulo Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Belo Horizonte, 28 de junho de 2007.

Page 6: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

A Deus, Luz na escuridão. Aos meus pais Geraldo e Maria Alice, esteio e exemplo. Aos meus irmãos Túlio e Raquel, incentivadores e cúmplices. À minha querida esposa Roberta, amor, inspiração e poesia, em todos os momentos.

Page 7: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

AGRADECIMENTOS

À minha esposa, Roberta, pela compreensão, estímulo e apoio a esse sonho, ao longo de toda a caminhada discente, do ensino médio à pós-graduação. Ao meu pai Geraldo, por me apresentar à Medicina da maneira mais honesta e encantadora. À minha mãe Maria Alice, por me conquistar com a sua fascinação pela docência. Ao tio Ulisses, pela despretensiosa mas fundamental introdução à Oftalmologia. Ao Professor Geraldo Brasileiro Filho, iniciador da minha formação científica na Medicina. Ao Professor Márcio Nehemy, cuja hombridade, excelência técnica e atitude científica ecoam em cada detalhe de sua orientação precisa, rigorosa e integral. Ao Professor Fernando Oréfice, cientista de admirável dedicação, não só pelo apoio e crédito, mas por me contaminar com a devoção pela Ciência, pela Oftalmologia e pela Uveíte. A todos os colegas, professores e médicos do Hospital São Geraldo, nossa escola. Ao Dr. Breno Teixeira Lino, pela criteriosa e pormenorizada revisão do manuscrito. À Dra. Érika Pacheco Magalhães, pela preciosa participação no trabalho. À Patrícia Galetti Nehemy e aos demais alunos de iniciação científica, pela contribuição na organização dos dados. Aos funcionários da Universidade Federal de Minas Gerais, em particular às senhoras Maria Bernadete Inocêncio e Rosemary Rodrigues Silva, exemplos de profissionalismo. A toda a equipe do Instituto da Visão, pela disponibilidade, dedicação e presteza. A todos aqueles não mencionados aqui, que colaboraram de alguma forma para a concretização dessa tese.

Page 8: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

“A tarefa não é contemplar o que ninguém contemplou, mas meditar como ninguém ainda meditou,

sobre o que todo mundo tem diante dos olhos”.

Arthur Schopenhauer

Page 9: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

RESUMO

Introdução: A injeção intravítrea de triancinolona acetonida vem sendo amplamente utilizada no tratamento de diversas doenças retinianas que cursam com edema, proliferação e neovascularização. É crescente a preocupação com seus efeitos adversos, notadamente a hipertensão ocular. Objetivo: Descrever o efeito da injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida sobre a pressão intra-ocular, com ênfase na incidência de hipertensão ocular secundária e na análise de fatores de risco. Método: Duzentos e trinta e um olhos de 219 pacientes submetidos consecutivamente a injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida no Serviço de Retina e Vítreo do Hospital São Geraldo / HC-UFMG e no Instituto da Visão, em Belo Horizonte – MG, entre janeiro de 2003 e outubro de 2005, tiveram os dados demográficos e do exame oftalmológico (incluindo tonometria de aplanação de Goldmann) colhidos e analisados, no período que antecedeu e sucedeu a administração da droga. Na análise estatística, usou-se nível de significância de 5%. Foram considerados 150 olhos de 150 pacientes, acompanhados por pelo menos três meses e que não atendiam aos critérios de exclusão. Resultados: Após a injeção, a pressão intra-ocular se elevou a nível ≥ 21 mmHg em 48 olhos (32,0%), em tempo de acompanhamento médio de 7,7 meses. Aumento ≥ 5 mmHg, ≥ 10 mmHg e ≥ 30% do valor da pressão inicial foi observado em respectivamente 63 (42,0%), 24 (16,0%) e 67 (44,7%) olhos tratados. Em todos os casos, a hipertensão ocular respondeu aos hipotensores tópicos, sem necessidade de cirurgia filtrante. A análise estatística mostrou que a incidência de hipertensão ocular não dependeu da idade, sexo, comorbidades como hipertensão arterial e diabetes mellitus, indicação para a injeção de triancinolona, terapia fotodinâmica concomitante com verteporfina (PDT), procedimentos cirúrgicos oculares prévios, como o de catarata e a vitrectomia via pars plana e do tempo de seguimento. Glaucoma crônico simples preexistente foi fator de risco para hipertensão ocular secundária a triancinolona (risco relativo = 2,17; p = 0,009), assim como também pressão intra-ocular inicial ≥ 16 mmHg (risco relativo = 2,31; p = 0,002), em olhos não-glaucomatosos. Pressão intra-ocular inicial < 12, 12-14, 15-17, 18-20 e > 20 mmHg se relacionou, respectivamente, a incidências de hipertensão ocular de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e 50,0% (p = 0,01). Conclusão: A injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida promoveu hipertensão ocular em um terço dos olhos tratados. Olhos com glaucoma crônico simples preexistente e aqueles com pressão intra-ocular inicial mais elevada tiveram maior risco de hipertensão ocular secundária. Os olhos com hipertensão secundária apresentaram boa resposta à medicação tópica. Palavras-chave: Triancinolona acetonida / efeitos adversos. Injeções. Corpo vítreo. Hipertensão ocular / epidemiologia. Fatores de risco.

Page 10: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

ABSTRACT Introduction: Intravitreal triamcinolone acetonide injection has been widely used in the treatment of various oedematous, proliferative and neovascular retinal diseases. There is crescent concern about its adverse effects, notably ocular hypertension. Objective: To describe the effect of an intravitreal injection of 4 mg of triamcinolone acetonide on intraocular pressure, emphasizing ocular hypertension incidence and risk factor analysis. Methods:Two-hundred-and-thirty-one eyes of 219 patients that consecutively underwent a single intravitreal injection of triamcinolone acetonide in the Retina Department of Hospital São Geraldo / HC-UFMG and in Instituto da Visão, in Belo Horizonte – MG, between January 2003 and October 2005, had their demographic and ophthalmological data (including Goldmann aplanation tonometry) gathered and analyzed, before and after corticosteroid administration. Statistical analysis considered a level of significance of five percent. One-hundred-and-fifty eyes of 150 patients that were followed for at least three months and met inclusion criteria were evaluated. Results: Intraocular pressure ≥ 21 mmHg was detected in 48 eyes (32.0%) in a mean follow-up of 7.7 months. Increase in intraocular pressure ≥ 5 mmHg, ≥ 10 mmHg and ≥ 30% was disclosed in respectively 63 (42.0%), 24 (16.0%) and 67 (44.7%) of treated eyes. All cases of ocular hypertension were controlled with topical medication, without the need for filtrering surgery. Statistical analysis revealed that ocular hypertension was independent of age, sex, systemic hypertension, diabetes mellitus, indication for triamcinolone injection, concurrent phododynamic therapy with verteporfin (PDT), previous surgical procedures such as cataract extraction and pars plana vitrectomy and length of follow-up. Preexistent chronic open-angle glaucoma was a significant risk factor for secondary ocular hypertension (relative risk = 2.17; p = 0.009), as well as baseline intraocular pressure ≥ 16 mmHg (relative risk = 2.31; p = 0.002), in nonglaucomatous eyes. Baseline intraocular pressure < 12, 12-14, 15-17, 18-20 and > 20 mmHg showed respective incidences of secondary ocular hypertension of 11.1%, 25.4%, 40.0%, 46.2% and 50.0% (p = 0.01). Conclusion: Intravitreal injection of 4 mg of triamcinolone acetonide induced ocular hypertension in one third of treated eyes. Eyes with previous chronic open-angle glaucoma and those with higher baseline intraocular pressure had an increased risk of significant intraocular pressure elevation. Eyes with secondary ocular hypertension showed a favourable response to topical medication. Keywords: Triam cinolone acetonide / adverse effects. Injections. Vitreous body. Ocular hypertension / epidemiology. Risk factors.

Page 11: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Gráfico 1 – Distribuição etária dos 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida................................................... ..47

Gráfico 2 – Freqüência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos prévios em 150

olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................................................................... ..48

Gráfico 3 – Indicações para injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

em 150 olhos de 150 pacientes......................................................... ..49 Gráfico 4 – Média da pressão intra-ocular em 150 olhos submetidos a injeção

intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e nos olhos contralaterais, ao longo do tempo de seguimento ............................ ..51

Gráfico 5 – Momento de detecção da elevação da pressão intra-ocular, em 48

olhos com hipertensão ocular secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida................................................................. ..52

Gráfico 6 – Distribuição da pressão intra-ocular máxima em 150 olhos de 150

pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida............................................................................................ ..53

Gráfico 7 – Distribuição da variação da pressão intra-ocular (∆Po) em 150 olhos de

150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................................................................... ..54

Gráfico 8 – Média da pressão intra-ocular em olhos vitrectomizados e não-

vitrectomizados, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento.............. ..58

Gráfico 9 – Média da pressão intra-ocular em olhos previamente glaucomatosos e

não-glaucomatosos, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento.............. ..59

Gráfico 10 – Relação entre incidência de hipertensão ocular após injeção intravítrea

de 4 mg de triancinolona acetonida e pressão intra-ocular inicial...... ..62

Figura 1 – Aspecto do segmento anterior do olho de paciente com endoftalmite não-infecciosa (asséptica) após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Notam-se leve hiperemia conjuntival e hipópio................................................................................................ ..63

Figura 2 – Aspecto do segmento anterior do olho de paciente com pseudo-

endoftalmite após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Observa-se depósito dos cristais da droga na câmara anterior, formando pseudo-hipópio.................................................... ..63

Page 12: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

LISTA DE QUADRO E TABELAS

Quadro 1 – Complicações da injeção intravítrea de triancinolona acetonida....... ..24 Tabela 1 – Pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após

injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida...................... ..50 Tabela 2 – Características dos pacientes com e sem hipertensão ocular

secundária a injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida..... ..57 Tabela 3 – Comparação entre olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados quanto

à pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo, após injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida........................... ..56

Tabela 4 – Comparação entre olhos com e sem glaucoma, quanto à pressão intra-

ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida................................... ..59

Tabela 5 – Comportamento da pressão intra-ocular após injeção intravítrea de 4

mg de triancinolona acetonida, em olhos com e sem hipertensão ocular secundária.......................................................................................... ..60

Tabela 6 – Relação entre pressão intra-ocular inicial e incidência de hipertensão

ocular secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, em olhos sem glaucoma preexistente.............................. ..61

Tabela 7 – Hipertensão ocular secundária a triancinolona acetonida intravítrea em

várias séries publicadas..................................................................... ..66

Page 13: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

CMV.................................. citomegalovírus

DMRI................................. degeneração macular relacionada à idade

DMRI-e.............................. forma exsudativa da degeneração macular relacionada à

idade

EMD................................... edema macular relacionado ao diabetes mellitus

EMU................................... edema macular relacionado a uveíte

EM-o.................................. edema macular relacionado a outras doenças

et al. ………………………. et alli

EUA................................... Estados Unidos da América

FDA................................... Food and Drug Administration

FEC................................... cirurgia de catarata com implante de lente intra-ocular

(facectomia extracapsular ou facoemulsificação)

IC95%.................................. intervalo de confiança de 95%

IE....................................... retinopexia convencional com introflexão escleral

laser................................... light amplification of stimulated emission of radiation

mg...................................... miligrama

mL...................................... mililitro

mmHg................................ milímetro de mercúrio

N/D.................................... dado não disponível

MNVSR-o………………..... membrana neovascular sub-retiniana relacionada a

outras doenças (que não a DMRI)

ORVCR.............................. oclusão de ramo da veia central da retina

OVCR................................ oclusão da veia central da retina

Page 14: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

OVR................................... oclusão venosa retiniana

p……………………………. nível de significância estatística

PDT………………………... terapia fotodinâmica com verteporfina

Po...................................... pressão intra-ocular

RR..................................... risco relativo

TAIV.................................. triancinolona acetonida intravítrea

TAP.................................... Treatment of Age-Related Macular Degeneration With

Photodynamic Therapy (Study Group)

TM…………………………..trade mark

TREC................................. trabeculectomia

VEGF................................ vascular endothelial growth factor

VVPP................................. vitrectomia posterior via pars plana

Page 15: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

LISTA DE SÍMBOLOS

>........................................ maior que

<........................................ menor que

≥........................................ maior ou igual que

≤........................................ menor ou igual que

±........................................ mais ou menos (introduzindo valor de desvio-padrão)

%........................................porcentagem

∆........................................ delta (expressando variação)

Page 16: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO...................................................................................................... 15

2 REVISÃO DA LITERATURA................................................................................ 18

2.1 VIA DE ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA............................................... 19

2.2 ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA DE CORTICOSTERÓIDES............... 20

2.3 INJEÇÃO DE TRIANCINOLONA.............................................................. 21

2.4 COMPLICAÇÕES DA INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE TRIANCINOLONA..... 23

2.4.1 Complicações relacionadas ao procedimento de injeção............... 24

2.4.2 Complicações relacionadas aos conservantes / veículo................ 26

2.4.3 Complicações relacionadas ao corticosteróide.............................. 27

2.5 TRIANCINOLONA INTRAVÍTREA E HIPERTENSÃO OCULAR................. 30

3 OBJETIVOS......................................................................................................... 38

3.1 OBJETIVOS GERAIS................................................................................... 39

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS........................................................................ 39

4 MÉTODOS............................................................................................................ 41

4.1 CASUÍSTICA................................................................................................ 42

4.2 TÉCNICA DE INJEÇÃO INTRAVÍTREA...................................................... 43

4.3 ACOMPANHAMENTO................................................................................. 44

4.4 DEFINIÇÃO DE HIPERTENSÃO OCULAR................................................. 44

4.5 ARMAZENAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS.......................................... 44

5 RESULTADOS..................................................................................................... 46

6 DISCUSSÃO......................................................................................................... 64

7 CONCLUSÃO....................................................................................................... 77

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................................... 81

9 APÊNDICES...................................................................................................... 104

APÊNDICE A– Formulário utilizado na coleta dos dados................................ 105

APÊNDICE B– Trabalho com casuística preliminar, publicado na Revista

Brasileira de Oftalmologia.................................................................................106

APÊNDICE C– Carta publicada no British Journal of Ophthalmology .............111

Page 17: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

15

1 INTRODUÇÃO

Page 18: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

16

1 INTRODUÇÃO

A triancinolona acetonida é um corticosteróide de depósito, insolúvel, de potência

intermediária (SCHIMMER & PARKER, 1996). Tem sido crescentemente utilizada na

Oftalmologia, através de aplicação peri ou intra-ocular, para tratamento de várias

doenças da retina, particularmente aquelas que envolvem edema, proliferação

vascular e inflamação (PEYMAN & MOSHFEGHI, 2004; JONAS et al., 2005d;

JONAS, 2006; CONTI & KERTES, 2006).

Paralelamente à sua atividade terapêutica, são descritos efeitos adversos locais

relacionados: ao corticosteróide per se, como indução de catarata e elevação da

pressão intra-ocular (Po); aos conservantes, como a endoftalmite asséptica; e ao

procedimento de injeção, como penetração ocular inadvertida (no caso de injeção

subtenoniana), descolamento de retina, hemorragia vítrea e endoftalmite infecciosa

– JAGER et al., 2004; JAISSLE et al., 2004; JONAS et al., 2004e e 2005c; OZKIRIS

& ERKILIC, 2005.

Apesar do crescente número de estudos concernentes à incidência de hipertensão

ocular secundária a triancinolona intravítrea, poucos deles têm se dedicado à

identificação dos seus possíveis fatores de risco, especialmente com a dose de 4

mg, a mais difundida (SMITHEN et al., 2004; PARK et al., 2005; RHEE et al., 2006).

Acrescente-se ainda que não há estudo dessa natureza no Brasil, ressalvando-se o

estudo com casuística preliminar que publicamos recentemente (VASCONCELOS-

SANTOS et al., 2005), e que faz parte desse trabalho.

Page 19: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

17

Diante disso, decidimos estudar série consecutiva de pacientes submetidos à injeção

intravítrea de triancinolona, enfatizando a incidência da hipertensão ocular e

possíveis fatores preditivos para o seu desenvolvimento.

Page 20: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

18

2 REVISÃO DA LITERATURA

Page 21: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

19

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 VIA DE ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA

A injeção intravítrea vem sendo cada vez mais empregada como via de

administração de fármacos, por ser de fácil realização, baixo custo e morbidade

aceitável, desde que adotada técnica correta (AIELLO et al., 2004; GRAGOUDAS et

al., 2004). Ademais, proporciona níveis terapêuticos no segmento posterior do olho,

nem sempre atingidos por meio de outras vias de administração, com mínima

toxicidade sistêmica (AIELLO et al., 2004; JAGER et al., 2004).

A primeira descrição da injeção de alguma substância na cavidade vítrea, para fins

terapêuticos, remonta há cerca de um século, quando Ohm, em 1911, utilizou gás

intravítreo no reparo do descolamento regmatogênico de retina. Somente mais

tarde, na década de 40, vieram relatos esporádicos do uso, por via intravítrea, de

fármacos – os antibióticos, para se tratar casos de endoftalmite, com resultados

ainda frustrantes (IGERSHEIMER, 1943; RYCROFT, 1945; SCHNEIDER &

FRENKEL, 1947). As primeiras séries maiores mostrando tratamento exitoso de

doenças retinianas, por meio de injeções intravitreas, foram publicadas nas décadas

seguintes. Rosengren (1952) e Cibis e al. (1962) descreveram casos de

descolamento de retina tratados, respectivamente, com ar e óleo de silicone. No

final da década de 70, foi relatado controle da endoftalmite infecciosa com

antibióticos injetados por via intravítrea, em estudos com maior número de olhos

(FORSTER et al., 1976; PEYMAN et al., 1978; VASTINE et al., 1979; BAUM et al.,

1982). Mesmo assim, os benefícios ainda não largamente consistentes e

Page 22: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

20

preocupações com a segurança das injeções intravítreas mantiveram-nas

preponderantemente no campo experimental até a década de 90. Nessa década, o

primeiro fármaco para uso intravítreo, o fomivirsen (Vitravene™), foi aprovado pelo

FDA (Food and Drug Administration) – agência que controla o uso de medicamentos

nos Estados Unidos, para tratamento da retinite pelo citomegalovírus (FDA, 1998).

A partir dessa época, estudos com diversas outras drogas, como corticosteróides

(BLAKENSHIP, 1991; PENFOLD et al., 1995), metotrexato (FISHBURNE et al.,

1997), atividor de plasminogênio tecidual (HASSAN et al., 1999) e hialuronidase

(KUPPERMANN et al., 2005), entre outras, têm sido publicados. Recentemente,

com o advento de agentes anti-angiogênicos no tratamento das membranas

neovasculares sub-retinianas, a aprovação de alguns deles pelo FDA e o uso não-

previsto (off-label) de outros, a experiência com as injeções intravítreas tem

aumentado (GRAGOUDAS et al., 2004; ROSENFELD et al., 2006; SPAIDE et al.,

2006).

Perspectivas futuras para administração intravítrea de fármacos passam pela

possibilidade de sua liberação controlada, seja por meio de dispositivos

implantáveis (biodegradáveis ou não), seja através de novas partículas para injeção,

como micro-esferas, lipossomos, emulsões e micelas (YASUKAWA et al., 2004).

2.2 ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA DE CORTICOSTERÓIDES

A via intravítrea para administração de corticosteróides começou a ser estudada

ainda na década de 70, quando Graham e Peyman, em 1974, iniciaram injeção

intravítrea de dexametasona, em modelos experimentais de endoftalmite. Na mesma

Page 23: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

21

época, Giles (1974), Schlaegel & Wilson (1974) e McLean (1975) relataram casos de

injeção intravítrea inadvertida de corticosteróides, durante procedimento de injeção

peribulbar. Pouco mais tarde, vieram os primeiros relatos de injeção intravítrea de

corticosteróides, para tratamento da vitreorretinopatia proliferativa (MACHEMER et

al., 1979; TANO et al., 1980a,b) e da neovascularização sub-retiniana (ISHIBASHI et

al., 1985), ambos com modelos experimentais, acompanhados de estudos, também

experimentais, acerca da toxicidade e segurança dos corticosteróides intravítreos

(McCUEN et al., 1981; HIDA et al., 1986; KWAK & D’AMICO, 1992).

2.3 INJEÇÃO DE TRIANCINOLONA

A triancinolona começou a ser utilizada pelas vias subcutânea e intra-articular, para

tratamento de cicatrizes (JAMES, 1960; MURRAY, 1963) e de processos

inflamatórios articulares (HASTINGS-JR & HANNA, 1960; HAUSER, 1960),

respectivamente. Na Oftalmologia, sua aplicação começou no tratamento da

inflamação pós-operatória (MICHAUD, 1969), através da via subconjuntival,

seguindo-se da peribulbar, para casos de uveíte (NOZIK, 1972), e da intralesional,

em calázios (PIZZARELO et al., 1978). McCuen e colaboradores, em 1981,

atestaram a falta de toxicidade da triancinolona intravítrea em coelhos. No ano

seguinte, Schindler et al. mostraram que a triancinolona intravítrea persistia por uma

média de 41 dias, em olhos de coelho, podendo assim proporcionar níveis

terapêuticos por tempo bem mais prolongado que a dexametasona. Não obstante,

seu uso sistemático por meio de injeção intravítrea, em humanos, teve início

somente em 1995, com Penfold e colaboradores, em casos de degeneração macular

relacionada à idade (DMRI), na forma exsudativa.

Page 24: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

22

Como corticosteróide, além de ser dotada de propriedades anti-inflamatórias e

antiproliferativas, a triancinolona reduz a síntese do fator de crescimento derivado do

endotélio vascular (VEGF) (BROOKS et al., 2004; TONG et al., 2006), inibindo a

angiogênese e reduzindo a permeabilidade vascular, com efeito estabilizador sobre

a barreira hematorretiniana interna (WILSON et al., 1992; JONAS et al., 2005d).

Nos últimos anos, o uso da triancinolona pela via intravítrea tem sido descrito, com

resultados variáveis, em larga gama de doenças retinianas inflamatórias,

exsudativas e angioproliferativas. Além da DMRI exsudativa, entidade clínica em que

a droga tem sido utilizada isoladamente (CHALLA et al., 1998; DANIS et al., 2000;

GILLIES et al., 2003 e 2004; JONAS et al., 2004a,d) ou em associação à terapia

fotodinâmica com verteporfirina (SPAIDE et al., 2003; RECHTMAN et al., 2004;

AUGUSTIN & SCHMIDT-ERFURTH, 2006), a retinopatia diabética proliferativa

(JONAS et al., 2001b; BANDELLO et al., 2004; MUNIR et al., 2005), oclusões

vasculares, como a da veia central da retina (GREENBERG et al., 2002; BYNOE &

WEISS, 2003; RAMEZANI et al., 2006) e de ramo da veia central da retina (CHEN et

al., 2004b e 2006; HAYASHI & HAYASHI, 2005), a telangiectasia parafoveal

(ALLDREDGE & GARRETSON, 2003; MARTINEZ, 2003; MAIA-JUNIOR et al., 2006)

e o glaucoma neovascular (JONAS et al., 2001c e 2003c; JONAS & SÖFKER, 2002;

BONAMONI & SUSANNA-JR, 2005) são outras doenças vasculares em que a

triancinolona intravítrea tem sido uma opção de tratamento, embora não estivesse

inicialmente prevista para essa finalidade (uso off-label). As doenças retinianas que

cursam com edema macular têm sido as que apresentam a melhor resposta

terapêutica à injeção intravítrea da triancinolona, sejam nos casos refratários de

edema cístico de mácula do pseudofácico (BENHAMOU et al., 2003; CONWAY et

Page 25: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

23

al., 2003; KOUTSANDREA et al., 2007), edema macular difuso do diabético (JONAS

& SÖFKER, 2001; MARTIDIS et al., 2002; AUDREN et al., 2004; GILLIES et al.,

2006), ou mesmo no edema relacionado à oclusão venosa (GREENBERG et al.,

2002; GREGORI et al., 2006; PATHAI, 2007), às uveítes crônicas (ANTCLIFF et al.,

2001; MARTIDIS et al., 2001; YOUNG et al., 2001; KOK et al., 2005; MORRISON et

al., 2007), à radioterapia (SUTTER & GILLIES, 2003; SHIELDS et al., 2005), a

distrofias retiniana (SARAIVA et al., 2003) e coroideana (VASCONCELOS-SANTOS

et al., 2007) e no edema macular idiopático (SCOTT et al., 2003).

Finalmente, a injeção intravítrea de triancinolona tem sido descrita no tratamento de

outras entidades clínicas, como a vitreorretinopatia proliferativa (JONAS et al., 2000),

a hipotonia ocular crônica, em olhos pré-atróficos (JONAS et al., 2001a,f), a rejeição

de enxerto corneano (JONAS, 2003), a orbitopatia distireóidea com edema macular

(RAKIC et al., 2003), a oftalmopatia isquêmica com neovascularização (JONAS et

al., 2003b) e, finalmente, no peroperatório de cirurgias intra-oculares, para melhor

visibilidade do corpo vítreo (SAKAMOTO et al., 2002; BURK et al., 2003; YAMAKIRI

et al., 2004; KAYNAK et al., 2006) e da membrana limitante interna da retina

(KIMURA et al., 2004; SHAH et al., 2005).

2.4 COMPLICAÇÕES DA INJEÇÃO INTRAVÍTREA DE

TRIANCINOLONA

As complicações da injeção intravítrea de triancinolona podem ser divididas

naquelas relacionadas ao procedimento de injeção intravítrea, nas ligadas à

Page 26: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

24

toxicidade dos conservantes contidos no veículo e, finalmente, naquelas

relacionadas ao próprio corticosteróide, como mostra o QUADRO 1.

Quadro 1

Complicações da injeção intravítrea de triancinolona acetonida

Origem Complicações

Relacionadas ao procedimento da injeção Ruptura(s) retiniana(s)

Descolamento de retina

Hemorragia vítrea

Endoftalmite infecciosa

Lesão cristaliniana

Relacionadas aos conservantes / veículo Toxicidade intra-ocular

Endoftalmite asséptica

Relacionadas ao corticosteróide (triancionolona) Reativação de retinite infecciosa

Necrose conjuntival

Pseudo-endoftalmite

Catarata

Hipertensão ocular e glaucoma

2.4.1 Complicações relacionadas ao procedimento de injeção

Os riscos advindos do procedimento de injeção intravítrea podem ser minimizados

com rigor técnico na sua realização (AIELLO et al., 2004; JAGER et al., 2004).

A injeção intravítrea pode levar a desarranjo da estrutura do corpo vítreo, com tração

localizada e subseqüente formação de ruptura(s) retiniana(s), predisponente(s) a

descolamento de retina (JONAS et al., 2004e). Estas têm sido muito raramente

Page 27: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

25

descritas após injeção intravítrea de triancinolona. Erol et al. (2005) relataram um

único caso na literatura, de paciente diabético, fácico, que manifestou fotopsias no

dia seguinte à injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona. Foi constatada pequena

ruptura retiniana com flap no setor nasal, imediatamente tratada com fotocoagulação

a laser. É provável que rupturas retinianas iatrogênicas estejam relacionadas a

outros poucos casos de descolamento de retina pós-triancinolona intravítrea

relatados na literatura, como os dois (1,8%) descritos por Konstantopoulos et al.

(2007), em 119 injeções realizadas.

Até o momento, não há relato publicado de hemorragia vítrea secundária a injeção

intravítrea de triancinolona, ressalvando-se os casos de injeção inadvertida, quando

o procedimento primário era por via peribulbar, como no trabalho de Perry et al.

(1977). Entretanto, em estudos em que a droga foi utilizada no peroperatório de

vitrectomia posterior via pars plana (SAKAMOTO et al., 2002; ZHENG et al., 2005),

têm sido descritos casos de hemorragia vítrea no pós-operatório, provavelmente

relacionados à doença de base (retinopatia diabética) e ao procedimento cirúrgico

principal (vitrectomia).

A endoftalmite infecciosa é uma complicação rara da injeção intravítrea de

triancinolona, mas pode se manifestar mais lentamente e com conseqüências mais

graves, em função do efeito imunossupressor do corticosteróide (JAISSLE et al.,

2004; BUCHER et al., 2005). Nas casuísticas maiores (WESTFALL et al., 2005;

MOSHFEGHI et al., 2003; NELSON et al., 2003; JONAS et al., 2006) essa

complicação tem sido descrita em 0,09% a 0,87% dos olhos submetidos à injeção

intravítrea de triancinolona, podendo ser predisposta por eventual prolapso e

Page 28: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

26

encarceramento vítreo no pertuito produzido pela agulha, durante o procedimento de

injeção (CHEN al., 2004c).

Há apenas um relato publicado de lesão cristaliniana, quando da injeção intravítrea

de triancinolona (RAJAK et al. 2007). Essa complicação advém de técnica incorreta,

particularmente em olhos com cristalino globoso, podendo também ocorrer durante

realização de paracentese (JAGER et al., 2004).

2.4.2 Complicações relacionadas aos conservantes / veículo

O veículo da principal formulação comercial de triancinolona acetonida, o Kenalog™

(Bristol Myers Squibb Princeton, New Jersey, EUA), é uma solução aquosa contendo

cloreto de sódio a 0,9%, álcool benzílico a 0,99%, carboximetilcelulose sódica a

0,75% e polissorbato a 0,04%. O álcool benzílico tem efeito preservativo e

bactericida, a carboximetilcelulose, espessante e, o polissorbato, também

preservativo (MACKY et al., 2007).

Recentemente, tem havido preocupação crescente quanto à toxicidade desses

preservativos, constituintes do veículo da triancinolona, notadamente o álcool

benzílico. Este tem sido implicado tanto em alterações citotóxicas na retina, em

modelos experimentais e in vitro (HIDA et al., 1986; MORRISON et al., 2006; KAI et

al., 2006; SHAIKH et al., 2006; SZURMAN et al., 2006; YU et al., 2006; MACKY et al,

2007), quanto em fenômenos inflamatórios, como a endoftalmite asséptica ou não-

infecciosa (NELSON et al., 2003; ROTH et al., 2003; MAGALHÃES et al., 2006;

JONAS et al., 2006) em humanos, após injeção intravítrea. Em estudos

Page 29: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

27

experimentais e clínicos, até o momento, não há relato de citotoxicidade que se

traduza em alterações eletrofisiológicas conseqüentes à injeção do Kenalog™

(MCCUEN et al., 1981; KIVILCIM et al., 2000; DIERKS et al., 2005; ALBINI et al.,

2007; LANG et al., 2007; RUIZ-MORENO et al., 2007). Mesmo assim, tem sido

preconizada purificação da triancinolona, seja com filtração, sedimentação ou

centrifugação, reduzindo-se a concentração de álcool benzílico na solução

(KUMAGAI, 2003; NISHIMURA et al., 2003; HERNAEZ-ORTEGA & SOTO-PEDRE,

2004; GARCIA-ARUMI et al., 2005; OISHI et al., 2005). Ademais, formulações sem

preservativos têm sido utilizadas, demonstrando-se ser seguras para uso intravítreo

(KIM et al., 2006).

2.4.3 Complicações relacionadas ao corticosteróide

Como corticosteróide, a triancinolona pode trazer complicações oculares próprias da

droga, como maior susceptibilidade à reativação de quadros infecciosos, indução de

catarata e elevação da pressão intra-ocular, entre outras.

Saidel et al. (2005) foram os primeiros a descrever caso de retinite por

citomegalovírus (CMV), após injeção intravítrea de triancinolona, em paciente com

retinopatia diabética. Outros casos de retinite por CMV já foram relatados, um com

triancinolona subtenoniana, em indivíduo com uveíte de recuperação imune

(DALESSANDRO & BOTTARO, 2002) e outro com implante de fluocinolona na

cavidade vítrea, em paciente com doença de Behçet (UFRET-VINCENTY et al.,

2007). Casos de reativação de outras retinites/retinocoroidites infecciosas como a

toxoplasmose (BACSAL & SHEE, 2007; NÓBREGA & ROSA, 2007), a sífilis (EROL

Page 30: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

28

& TOPBAS, 2006) e a necrose retiniana aguda de etiologia herpética (TOH &

BORTHWICK, 2006) têm sido descritos, após injeção intravítrea de triancinolona.

O refluxo de triancinolona para o espaço subconjuntival, após injeção intravítrea

(CHEN et al., 2004c) pode levar a necrose da conjuntiva (SRINIVASAN & PRASAD,

2005), a exemplo do que ocorre com a injeção subtenoniana da droga (AGRAWAL

et al., 2003).

Cristais de triancinolona podem também migrar para a câmara anterior, após a

injeção, levando à formação de pseudo-hipópio, principalmente em olhos afácicos ou

pseudofácicos, com descontinuidade da cápsula cristaliniana posterior (CHEN et al.,

2004a; SHARMA et al., 2004; AMATO et al., 2005; GARAY-ARAMBURU et al., 2005;

CAMPOS et al., 2005; TORQUETI-COSTA et al., 2005).

O potencial cataratogênico dos corticosteróides parece estar relacionado a dano

oxidativo e a estimulação de receptores específicos presentes no epitélio capsular

do cristalino (WENK et al., 1982; LEE et al., 1995; DICKERSON et al., 1997;

PESCOSOLIDO et al., 2001; KOSANO & NISHIGORI, 2002). A primeira descrição

de catarata cortisônica deu-se em 1960, por Black e colaboradores, em paciente

com artrite reumatóide em uso de corticosteróide oral. Daí em diante, vários outros

relatos de indução de catarata por corticosteróides vêm sendo feitos, com as mais

variadas vias de administração (CRONIN, 1964; URBAN & COTLIER, 1986; MOHAN

& MURALIDHARAN, 1989; CUMMING et al., 1997; PATTEAU et al., 2003). A

incidência de opacificação cristaniana induzida pela triancinolona intravítrea é

variável, dependendo também de outros fatores relacionados à cataratogênese,

Page 31: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

29

como a idade e o diabetes mellitus, bem como também do tempo de

acompanhamento e dos critérios e escalas utilizados. Jonas et al. (2005b)

observaram piora de catarata que justificasse tratamento cirúrgico em 20 de 144

olhos (13,9%) submetidos a injeção intravítrea de 20 mg a 25 mg de triancinolona,

num acompanhamento médio de nove meses. Em estudos com acompanhamento

mais prolongado, a incidência de opacificação cristaliniana é maior. Gillies et al.

(2004), em estudo controlado, randomizado, duplo cego, relataram cirurgia de

catarata em 16 de 56 (28,6%) olhos, 12 meses após tratamento com 4 mg de

triancinolona intravítrea. Thompson (2006) encontrou progressão de catarata

subcapsular posterior que requeresse cirurgia em 42 de 93 olhos (45,2%) seguidos

por pelo menos um ano, após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona.

Estudando 53 olhos fácicos, Gillies et al. (2005) encontraram incidência maior de

progressão de catarata em pacientes com aumento significativo (≥ 5 mmHg) da

pressão intra-ocular, em relação àqueles sem esse aumento (51% contra 3%,

respectivamente), dois anos após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona.

Analisando 42 olhos de 37 pacientes, Cekic et al. (2005) constataram que injeções

únicas de triancinolona tendem a induzir opacificação localizada, subcapsular

posterior do cristalino, enquanto que injeções múltiplas tendem a provocar

opacificação difusa. Mais recentemente, estudo com triancinolona intravítrea, em

pacientes com edema macular diabético, apontou incidência de progressão da

catarata em 22 de 27 olhos (81%) tratados, dentro de dois anos após a injeção de

4mg da droga (ISLAM et al., 2007).

Nos primeiros meses, entretanto, a complicação mais comum da injeção intravítrea

de triancinolona é a hipertensão ocular, incidente em 20 a 64% dos casos

Page 32: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

30

(SMITHEN e al., 2004; JONAS et al., 2005a,c; KOK et al., 2005; OZKIRIS &

ERKILIC, 2005; RHEE et al., 2006) e descrita em detalhe na próxima seção.

2.5 TRIANCINOLONA INTRAVÍTREA E HIPERTENSÃO OCULAR

A relação entre administração de corticosteróides e hipertensão ocular é largamente

conhecida, há algum tempo (MCLEAN et al., 1951; FRANÇOIS, 1954; GOLDMANN,

1962; ARMALY, 1963; BECKER & MILLS, 1963). Os corticosteróides parecem

aumentar a resistência à drenagem do humor aquoso, através de ação sobre

receptores específicos na malha trabecular, culminando com alterações estruturais e

bioquímicas neste sítio (WORDINGER & CLARK, 1999). Tais alterações

compreendem desde a deposição de material na matriz extracelular do trabeculado

justacanalicular até redução dos espaços intratrabeculares, bem como modificações

no citoesqueleto, na adesão intercelular e no metabolismo local (WORDINGER &

CLARK, 1999).

Sabe-se que a hipertensão ocular relacionada à corticoterapia depende da potência

do glicocorticóide (CANTRILL et al., 1975), da dose e da via de administração, da

duração do tratamento, bem como da susceptibilidade do indivíduo (CLARK, 1995).

Indivíduos com glaucoma primário de ângulo aberto e seus parentes são mais

susceptíveis à hipertensão ocular cortisônica (ARMALY, 1965; BECKER, 1965;

BARTLETT et al., 1993), possivelmente por compartilharem receptores mais

corticossensíveis (WORDINGER & CLARK, 1999). Tal efeito hipertensor geralmente

é transitório, cessando com a interrupção da exposição à droga (ARMALY, 1963;

BECKER & MILLS, 1963; BUI et al., 2005).

Page 33: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

31

No caso da injeção intravítrea de triancinolona, apesar da moderada potência desse

corticosteróide, sua imediata biodisponibilidade intra-ocular (característica da via

intravítrea), aliada a sua liberação e eliminação relativamente lentas, parecem estar

relacionadas à magnitude do seu efeito hipertensor, notado em grande parte dos

olhos tratados. Alterações trabeculares típicas já foram descritas em olhos com

hipertensão ocular secundária à triancinolona intravítrea (KUBOTA et al., 2006).

Nesses casos, também a deposição direta de cristais da droga no sistema de

drenagem do humor aquoso pode contribuir na fisiopatologia da hipertensão ocular

secundária (SINGH et al., 2004; VEDANTHAM, 2005).

Challa et al. (1998) foram os primeiros a descrever a ocorrência de hipertensão

ocular secundária à triancinolona intravítrea, estudando série de pacientes com

DMRI exsudativa, tratados com 4 mg da droga. De acordo com sua casuística de

trinta olhos, um entre 26 (3%) olhos tratados com uma injeção de 4 mg e três entre

quatro (75%) olhos submetidos a reinjeção da droga exibiram hipertensão ocular. O

pequeno número de casos e seu acompanhamento irregular, no tocante à medida

da pressão intra-ocular, limitaram a interpretação dessas observações.

Em 1999, Wingate e Beaumont publicaram um estudo sistemático da incidência de

hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea, em 113 olhos de 113

pacientes, também com DMRI exsudativa e tratados com 4 mg do corticosteróide.

Nesse trabalho, foi observada elevação da pressão intra-ocular ≥ 5 mmHg em 36

olhos (31,9%), em medida única realizada após três meses da injeção.

Page 34: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

32

Pouco depois, série de 16 olhos de 16 pacientes com DMRI exsudativa evidenciou

hipertensão ocular (definida como Po > 21 mmHg) transitória e controlada com

medicação tópica em 25% dos olhos tratados com a dose de 4 mg de triancinolona,

num acompanhamento de até 12 meses (DANIS et al., 2000).

Bakri e Beer, em 2003, por sua vez, relataram incidência de hipertensão ocular

(definida como aumento ≥ 5 mmHg) em 21 de 43 (48,8%) olhos, de 38 pacientes,

submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona, para tratamento de várias

doenças retinianas, das quais a mais prevalente foi o edema macular relacionado ao

diabetes mellitus. Nessa série, a prevalência de glaucoma crônico preestabelecido

era de 14% (6 pacientes). A elevação máxima da Po foi detectada na primeira

semana, em oito (38,1%) olhos, entre a 2ª e 5ª semanas, em dois (9,5%) e, entre a

7ª e 12ª semanas, em onze (52,4%) deles. Nenhum paciente teve mais de três

meses de acompanhamento. Todos os casos de hipertensão ocular foram bem

controlados apenas com medicação tópica.

O primeiro estudo de hipertensão ocular secundária à dose de 25 mg de

triancinolona intravítrea foi publicado nesse mesmo ano (JONAS et al., 2003a), com

75 olhos de 71 pacientes, a maioria com DMRI exsudativa. Encontrou-se Po > 21

mmHg em 39 olhos (52%), num acompanhamento de aproximadamente sete meses.

A prevalência de glaucoma crônico preexistente era de 8,5% (seis olhos). Um olho

(1,3%) com glaucoma crônico prévio desenvolveu elevação da Po a 60 mmHg,

refratária a medicação e necessitando de cirurgia filtrante.

Page 35: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

33

Em 2004, Gillies e colaboradores publicaram trabalho sobre a segurança da injeção

de 4 mg de triancinolona, derivado de estudo clínico randomizado para tratamento

de DMRI exsudativa. Seguindo-se 75 olhos de 75 pacientes tratados, por 12 a 36

meses, 32 (42,7%) apresentaram hipertensão ocular, definida como aumento da Po

≥ 5 mmHg ou a nível ≥ 21 mmHg. O uso de medicação tópica foi necessário em 21

(65,7%) deles. Nenhum caso teve que ser submetido a cirurgia antiglaucomatosa.

Smithen et al. (2004) foram os pioneiros na análise de possíveis fatores de risco

para hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea. Estudando a dose de

4 mg, no tratamento de 89 olhos de 89 pacientes, encontraram incidência de

hipertensão ocular (definida como Po ≥ 24 mmHg) de 40,4% (36 olhos), com um

tempo de acompanhamento médio de 9,4 meses. Olhos com Po inicial ≥ 15 mmHg

tiveram maior risco relativo (RR = 2,2; p = 0,01) de hipertensão ocular, assim como

também aqueles com glaucoma preexistente (p = 0,03). Idade, sexo, indicação para

a injeção, diabetes mellitus, hipertensão, tabagismo e acuidade visual inicial não se

associaram a hipertensão ocular secundária.

Logo em seguida, publicamos casuística preliminar (VASCONCELOS-SANTOS et

al., 2005) com 40 olhos de 40 pacientes tratados com 4 mg de triancinolona

intravítrea, encontrando 11 (27,5%) olhos com elevação da Po ≥ 5 mmHg, ao longo

de acompanhamento de três meses. Quatro (10%) olhos tratados tinham glaucoma

crônico simples controlado, previamente à injeção. Não houve associação entre

hipertensão ocular secundária e sexo, idade, indicação para a injeção, diabetes

mellitus, hipertensão arterial, pseudofacia e glaucoma crônico preestabelecido. A

análise foi limitada pelo pequeno tamanho da amostra.

Page 36: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

34

Outro estudo, com 212 olhos de 180 pacientes submetidos a injeção intravítrea de

8mg de triancinolona (OZKIRIS & ERKILIC, 2005), mostrou hipertensão ocular

(definida como Po > 21 mmHg) em 44 (20,8%) olhos, num acompanhamento médio

de 9,2 meses. Três olhos (1,4%) tiveram hipertensão refratária ao tratamento clínico,

submetendo-se então a cirurgia filtrante. Glaucoma preexistente associou-se a maior

risco de elevação da Po a níveis acima de 21 mmHg (p = 0,01), bem como também

inflamação aguda concomitante no segmento posterior (vitreíte, retinite ou vasculite).

Também em 2005, Park et al. apresentaram análise de fatores de risco para

hipertensão ocular secundária, em série de 60 olhos de 60 pacientes submetidos a

injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona. Tiveram incidência de hipertensão

ocular (Po > 21 mmHg) de 43,3% (26 olhos), num tempo de acompanhamento

médio de 6,1 meses. Em dois olhos (3,3%), foi necessária cirurgia filtrante. Menor

idade foi fator de risco (p = 0,009) e, pseudofacia, fator de proteção (p = 0,02) para

hipertensão ocular secundária a triancinolona. Entretanto, outras variáveis como

sexo, diabetes mellitus, hipertensão arterial, erro refracional e vitrectomia prévia se

mostraram independentes da hipertensão ocular. A análise desses resultados

também restou limitada, em função do tamanho restrito da amostra.

No mesmo ano, Kok e colaboradores publicaram série de 65 olhos de 54 pacientes

com edema macular secundário a uveíte, tratados com injeção intravítrea de 4 mg

de triancinolona e seguidos por uma média de oito meses. Tiveram alta incidência de

hipertensão ocular secundária: aumento > 5 mmHg e > 10 mmHg em 42 (64,6%) e

28 (43,1%) olhos, respectivamente, embora transitória em todos os casos.

Page 37: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

35

Observaram também que a idade foi fator de risco para hipertensão ocular, de modo

que 61% dos pacientes com idade inferior a 40 anos tiveram hipertensão, contra

30% daqueles de idade igual ou superior àquela.

Até essa época, a maior série publicada concernente à hipertensão ocular

secundária à triancinolona e seus fatores de risco apresentava 305 olhos de 272

pacientes submetidos a injeção de 20 mg da droga (JONAS et al., 2005c). Com

acompanhamento médio de 10,4 meses, 112 (41,2%) pacientes tiveram Po > 21

mmHg. Três olhos (1,0%) necessitaram de cirurgia filtrante. Não foi observada

associação estatística entre hipertensão ocular e sexo, erro refracional, diabetes

mellitus e indicação para o tratamento. Contudo, os pacientes com hipertensão

ocular tiveram menor idade que aqueles sem hipertensão (p = 0,029).

No ano seguinte, Avci et al. (2006), estudando 59 olhos de 36 pacientes com edema

macular diabético tratado com 4 mg de triancinolona intravítrea, encontraram

hipertensão ocular secundária em apenas 10 (16.9%), ao longo de um

acompanhamento médio de 7,8 meses. Todos os casos tiveram elevação transitória

da Po, não tendo sido necessária cirurgia filtrante em nenhum deles.

Também em 2006, Thompson apresentou 93 olhos de 81 pacientes, a maioria com

edema macular relacionado ao diabetes mellitus, submetidos a injeção intravítrea de

4 mg de triancinolona. Treze olhos (14,0%) portavam glaucoma previamente à

injeção. Hipertensão ocular (definida como Po ≥ 30 mmHg, à medida com

Tonopen™), foi observada em nove olhos (9,7%), sendo que um deles (1,1%)

Page 38: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

36

desenvolveu quadro refratário ao tratamento clínico, necessitando de cirurgia

filtrante. O tempo médio de acompanhamento foi de 14,4 meses.

Recentemente, Rhee et al. (2006) publicaram estudo sobre hipertensão ocular

secundária a injeção intravítrea de triancinolona, em 570 olhos de 536 pacientes,

seguidos por uma média de 5,7 meses. Para tanto, conglomeraram dados de

injeções realizadas por três cirurgiões, em dois grandes serviços nos EUA. Não

obstante, utilizaram critérios de inclusão muito permissivos, quais sejam pelo menos

uma medida da Po antes e outra medida após a injeção, permitindo a entrada de

casos com tempo de acompanhamento muito curto, conforme comentários

encaminhados por nós, em carta ao periódico (VASCONCELOS-SANTOS et al.,

2006). Aumento da Po ≥ 30% foi observado em 267 (50,6%) olhos, ≥ 5 mmHg, em

245 (45,8%) e, ≥ 10 mmHg, em 75 (14,2%). Cirurgia filtrante foi necessária em cinco

olhos (0,94%) entre aqueles 528 submetidos a apenas uma injeção e em um olho

(2,3%) entre os 43 submetidos a reinjeção da triancinolona. Análise de sobrevida

mostrou que maior Po inicial (principalmente se ≥ 16 mmHg) se relacionava a risco

mais elevado de hipertensão ocular (p = 0,0001). Olhos submetidos a reinjeção

tiveram maior risco de hipertensão ocular (p = 0,05). Contudo, variáveis como

glaucoma preexistente, idade, sexo, hipertensão arterial, diabetes mellitus, e uso

prévio de corticosteróide tópico não alteraram o risco de hipertensão ocular, salvo no

grupo de olhos reinjetados, em que o sexo feminino teve menor risco de elevação da

Po ≥ 30% (p = 0,012).

Konstantopoulos descreveram, em 2007, complicações da injeção de 4 mg de

triancinolona intravítrea em 114 olhos de 108 pacientes, a maioria deles com edema

Page 39: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

37

macular relacionado ao diabetes mellitus. Po > 21 mmHg foi observada em 52

(46,5%) olhos tratados, sendo que um (0,9%) necessitou de cirurgia filtrante.

Page 40: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

38

3 OBJETIVOS

Page 41: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

39

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVOS GERAIS

Descrever o efeito de 4 mg de triancinolona acetonida intravítrea sobre a pressão

intra-ocular, com ênfase na incidência de hipertensão ocular secundária e na análise

dos possíveis fatores de risco para o seu desenvolvimento.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1) Avaliar a incidência e a magnitude da hipertensão ocular secundária a injeção

intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida;

2) Analisar o período de aparecimento da hipertensão ocular após a injeção;

3) Avaliar a resposta dos olhos com hipertensão ocular à medicação hipotensora

tópica, bem como eventual necessidade de cirurgia filtrante;

4) Verificar a existência de possíveis fatores de risco para hipertensão ocular

secundária a triancinolona intravítrea;

5) Avaliar a possível interferência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos

prévios, como a cirurgia de catarata e a vitrectomia, no risco de hipertensão ocular

secundária;

Page 42: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

40

6) Verificar se a terapia fotodinâmica com verteporfirina (PDT) combinada com a

injeção intravítrea de triancinolona influencia no risco de hipertensão ocular

secundária;

7) Avaliar se glaucoma preexistente interfere no risco de hipertensão ocular

secundária à triancinolona intravítrea;

8) Analisar possível relação entre Po inicial e o risco de hipertensão ocular após

injeção intravítrea de triancinolona.

Page 43: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

41

4 MÉTODO

Page 44: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

42

4 MÉTODO

4.1 CASUÍSTICA

Foram estudados pacientes oriundos do Serviço de Retina e Vítreo do Hospital São

Geraldo / HC-UFMG e do Instituto da Visão, em Belo Horizonte – MG, entre janeiro

de 2003 e outubro de 2005. O projeto de pesquisa foi devidamente aprovado pelo

Comitê de Ética do Instituto da Visão (Parecer no 02/03), pela Câmara

Departamental e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (Parecer no ETIC

514/04), atendendo aos preceitos da Declaração de Helsinki.

Avaliaram-se 231 olhos de 219 pacientes que receberam injeção intravítrea de

triancinolona, no período supracitado. Alguns pacientes foram submetidos a injeções

múltiplas. Nesses, foi analisada apenas a primeira injeção, desconsiderando-se o

acompanhamento após a injeção subseqüente. Foram excluídos olhos com

hipotonia, glaucoma mal controlado e história de cirurgia refrativa, além daqueles

submetidos a vitrectomia via pars plana com injeção de óleo de silicone e aqueles

com alterações do segmento anterior que pudessem influenciar a medida da pressão

intra-ocular. Olhos com glaucoma controlado e submetidos a vitrectomia via pars

plana sem injeção de óleo de silicone foram mantidos, por constituírem subgrupos

importantes a serem analisados. Do total, foram selecionados 161 olhos de 150

pacientes que puderam ser seguidos por pelo menos três meses após a injeção.

Finalmente, incluiu-se apenas o primeiro olho tratado daqueles pacientes que

tiveram ambos os olhos submetidos à injeção, chegando-se a 150 olhos de 150

pacientes.

Page 45: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

43

A avaliação oftalmológica consistiu de anamnese e exame oftalmológico completo,

registrados em prontuários. Estes foram revistos, colhendo-se informações de

aspectos demográficos, doenças sistêmicas e oculares coexistentes, tratamentos

prévios e concomitantes, indicação para a injeção intravítrea de triancinolona e

dados do exame oftalmológico, incluindo a tonometria de aplanação de Goldmann,

realizada pela manhã, entre um e sete dias antes da injeção e ao longo de todo o

acompanhamento.

4.2 TÉCNICA DE INJEÇÃO INTRAVÍTREA

Todas as injeções intravítreas foram realizadas em centro cirúrgico, com técnica

asséptica. Após antissepsia com iodo-povidona a 10% e colocação de campos

estéreis, uma gota de colírio anestésico (cloridrato de proximetacaína a 0,5%;

Anestalcon, Alcon Laboratórios do Brasil, São Paulo) era instilada no fórnice

conjuntival. Seguindo-se à colocação de blefarostato, realizava-se então

paracentese, com agulha de calibre 30 gauge, retirando-se cerca de 0,1 mL de

humor aquoso. Finalmente, 4 mg de triancinolona acetonida, em 0,1 mL de

suspensão (Kenalog-40; Bristol Myers Squibb Princeton, New Jersey, EUA) eram

injetados, através da pars plana temporal inferior, com agulha de calibre 26 gauge.

Era então instilada uma gota de colírio antibiótico (ciprofloxacino a 0,3%; Ciloxan,

Alcon Laboratórios do Brasil, São Paulo) e feito curativo oclusivo, a ser retirado no

dia seguinte. Muitos dos olhos se submeteram a terapia fotodinâmica com

verteporfirina (TAP, 1999) associada à injeção intravítrea de triancinolona.

Page 46: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

44

4.3 ACOMPANHAMENTO

A partir do primeiro dia após a injeção, os pacientes foram orientados a usar

antibiótico profilático tópico (ciprofloxacino a 0,3%), uma gota, quatro vezes ao dia,

por cinco dias. A seguir, foram orientados para retornar na primeira semana, sempre

que possível e, daí em diante, mensalmente, de acordo com a necessidade do

tratamento.

4.4 DEFINIÇÃO DE HIPERTENSÃO OCULAR

Hipertensão ocular secundária à triancinolona intravítrea foi definida como medida

da Po igual ou superior a 21 mmHg no olho submetido à injeção, durante o

acompanhamento. Cotejava-se sempre a Po no olho contralateral, a fim de se

ratificar tal definição. Diante da ausência de consenso na literatura a esse respeito,

foram também avaliados outros critérios de elevação significativa da Po pós-

triancinolona intravítrea, como o aumento absoluto de 5 mmHg ou relativo de 30%,

sempre em relação à Po inicial pré-injeção.

4.5 ARMAZENAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS

Os dados colhidos eram anotados em formulário padronizado (APÊNDICE A),

digitados em base eletrônica e, finalmente, importados e analisados por programa

estatístico (SPSS for Windows Version 12. Chicago: SPSS Inc.; 2004).

Page 47: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

45

Na análise descritiva, utilizaram-se tabelas de freqüências, gráficos e medidas de

dispersão – média, mediana, desvio padrão, percentis. A análise categórica foi

realizada através do teste do Qui-quadrado de Pearson, aplicando-se a correção de

Yates nos casos de tabelas 2 x 2 com freqüências esperadas inferiores a 10. O teste

de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para se avaliar o padrão de distribuição das

variáveis contínuas. Aquelas de distribuição não-gaussiana foram comparadas pelo

Teste de Postos com Sinais (Wilcoxon Signed Rank Test), para amostras pareadas,

e pelo Teste U de Mann-Whitney, para amostras independentes. Variáveis contínuas

de distribuição gaussiana foram comparadas pelo teste t de Student (pareado ou

não-pareado). Foi também utilizado o teste de correlação de Spearman. O nível de

significância (valor-p) foi de cinco por cento.

Page 48: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

46

5 RESULTADOS

Page 49: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

47

5 RESULTADOS

A idade dos pacientes variou de 19 a 92 anos (média: 67,8 ± 13,8 anos; mediana: 71

anos), havendo concentração maior de indivíduos na oitava década de vida (moda:

74 anos) – GRAF. 1. Apenas seis pacientes (4,0%) tinham idade inferior a 40 anos.

A distribuição por sexos foi semelhante, com 76 mulheres (50,7%) e 74 homens

(49,3%).

Gráfico 1

Distribuição etária dos 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

Quarenta e três pacientes (28,7%) eram hipertensos e 16 (10,7%) eram diabéticos.

Do total de olhos submetidos à injeção de triancinolona, 49 (32,7%) eram

0

5

10

15

20

25

30

16-2

0

21-2

5

26-3

0

31-3

5

36-4

0

41-4

5

46-5

0

51-5

5

56-6

0

61-6

5

66-7

0

71-7

5

76-8

0

81-8

5

86-9

0

91-9

5

Freqüência absoluta

Faixa etária

(anos)

Page 50: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

48

pseudofácicos. Outras cirurgias prévias incluíram vitrectomia via pars plana (17

olhos; 11,3%), trabeculectomia (quatro olhos; 2,7%) e retinopexia com introflexão

escleral (três olhos; 2,0%) – GRAF. 2. Vinte olhos (13,3%) apresentavam glaucoma

crônico simples controlado.

FECVVPP

TRECIE

S1

49 olhos

32,7%

17 olhos

11,3%

4 olhos

2,7%3 olhos

2,0%

0

10

20

30

40

50

Gráfico 2

Freqüência de procedimentos cirúrgicos oftalmológicos prévios em 150 olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea

de 4 mg de triancinolona acetonida

FEC: cirurgia de catarata com implante de lente (extracapsular ou facoemulsificação) VVPP: vitrectomia posterior via pars plana sem injeção de óleo de silicone

TREC:cirurgia filtrante antiglaucomatosa (trabeculectomia) IE: cirurgia de introflexão escleral (retinopexia convencional)

A principal indicação para a injeção intravítrea de triancinolona foi a degeneração

macular relacionada à idade, na sua forma exsudativa, presente em 79 olhos

(52,7%), seguida por membrana neovascular sub-retiniana de outras etiologias, em

Cirurgia prévia

Freqüência absoluta

Page 51: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

49

22 olhos (14,7%), edema macular relacionado ao diabetes mellitus, em 14 olhos

(9,3%), oclusão de veia central da retina, em 12 olhos (8,0%), oclusão de ramo de

veia central da retina, em oito olhos (5,3%), e outras causas de edema macular, em

15 olhos (10,0%) – GRAF. 3. Em 76 olhos (50,7%), foi realizada terapia fotodinâmica

com verteporfirina, associada à injeção intravítrea de triancinolona.

DMRI-eMNVSR-o

EM-oEMD

OVCRORVCR

S1

79 olhos52,7%

22 olhos14,7%

14 olhos9,3%

12 olhos8,0% 8 olhos

5,3%

15 olhos10%

010

20

30

40

50

60

70

80

Gráfico 3

Indicações para injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida em 150 olhos de 150 pacientes

DMRI-e: degeneração macular relacionada à idade exsudativa

MNVSR-o: membrana neovascular sub-retiniana de outra etiologia EM-o: edema macular de outras etiologias

EMD: edema macular diabético OVCR: oclusão da veia central da retina

ORVCR: oclusão de ramo da veia central da retina

Freqüência absoluta

Indicação para TAIV

Page 52: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

50

A média da pressão intra-ocular inicial (pré-injeção) era de 14,8 ± 3,3 mmHg

(mediana: 14 mmHg), no olho a ser tratado e 15,0 ± 3,3 mmHg (mediana: 14

mmHg), no olho contralateral. Após três meses, aumentou significativamente para

18,2 ± 6,3 mmHg (mediana: 18 mmHg), no olho injetado (p < 0,001) e se manteve,

no olho adelfo (média: 15,6 ± 3,9 mmHg; mediana: 15 mmHg; p = 0,634). Após seis

meses, a Po reduziu para 15,7 ± 3,9 mmHg (mediana: 15 mmHg; p = 0,001) no olho

tratado e se manteve no olho contralateral (média: 15,1 ± 3,1 mmHg; p = 0,157) –

TAB. 1 e GRAF 4. O tempo de acompanhamento variou entre três e 19 meses

(média: 7,7 meses; mediana: sete meses).

Tabela 1

Pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de tempo após

injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

Pós-injeção

Pré-injeção

1 mês

3 meses

6 meses

Po Máxima

Po† no olho tratado

(mmHg)

14,8 ± 3,3

(mediana:14)

17,7 ± 6,0

(mediana: 16)

18,2 ± 6,3

(mediana: 18)

15,7 ± 3,9

(mediana: 15)

19,6 ± 5,9

(mediana: 18)

Po† no olho adelfo

(mmHg)

15,0 ± 3,3

(mediana: 14)

15,5 ± 3,5

(mediana: 15)

15,6 ± 3,9

(mediana: 15)

15,1 ± 3,1

(mediana: 15)

17,3 ± 4,0

(mediana: 17)

Po: Pressão intra-ocular

† Média ± desvio-padrão

Page 53: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

51

14,0

15,0

16,0

17,0

18,0

19,0

. Injeção 3 meses 6 meses

Olho tratado Olho contralateral

Gráfico 4

Média da pressão intra-ocular em 150 olhos submetidos a injeção

intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e nos olhos contralaterais, ao longo do tempo de seguimento

Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea

Do total, 48 olhos (32,0%) exibiram Po igual ou superior a 21 mmHg, em algum

momento do acompanhamento. Dentre esses, a hipertensão ocular foi detectada no

primeiro mês após a injeção, em 10 olhos (20,1%), no segundo mês, em seis olhos

(12,5%) e, no terceiro mês, em 24 olhos (50,0%). Nos oito olhos remanescentes

(12,5%), detectou-se a hipertensão ocular no quarto mês (três olhos), quinto (um

olho), sexto (três olhos) e 12º meses (um olho) – GRAF. 5. Entretanto, quatro

(50,0%) desses oito pacientes com detecção tardia da hipertensão ocular haviam

comparecido irregularmente às consultas prévias, não tendo sido possível descartar

algum pico pressórico mais precoce. Avaliando-se outros critérios para hipertensão

Po (mmHg)

Tempo

de TAIV

Page 54: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

52

ocular secundária, 63 olhos (42,0%) apresentaram aumento da Po ≥ 5 mmHg e 67

olhos (44,7%) mostraram aumento ≥ 30%, em relação à Po inicial.

1o. mês2o. mês

3o. mês4o. mês

5o. mês6o. mês

12o. mês

S1

10 olhos

6 olhos

24 olhos

3 olhos

1 olho3 olhos

1 olho0

5

10

15

20

25

Gráfico 5

Momento de detecção da elevação da pressão intra-ocular, em 48 olhos com hipertensão ocular secundária a injeção

intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

A Po máxima no olho submetido à injeção, ao longo do período de

acompanhamento, variou de 10 a 48 mmHg (média: 19,5 ± 5,9 mmHg; mediana: 18

mmHg) – GRAF. 6.

Tempo

Freqüência absoluta

Page 55: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

53

0

5

10

15

20

25

30

35

8-10

11-1

3

14-1

6

15-1

7

18-2

0

21-2

3

24-2

6

27-2

9

30-3

2

33-3

5

36-3

8

39-4

1

42-4

4

45-4

7

48-5

0

Gráfico 6

Distribuição da pressão intra-ocular máxima em 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

Po: pressão intra-ocular

Em termos absolutos, houve um aumento médio da Po (Po máxima menos Po

inicial) de 4,7 mmHg (mediana: 4 mmHg), considerando-se o total de olhos, e de

10,4 mmHg (mediana: 9,5 mmHg), nos olhos com hipertensão ocular secundária –

GRAF. 7. Em termos relativos, o aumento médio foi de 35,3%, em relação à medida

inicial (mediana: 22,9%), considerando-se todos os olhos, e de 74,7% (mediana:

61,8%), naqueles que desenvolveram hipertensão ocular. Aumento da Po ≥ 10

mmHg, ≥ 15 mmHg e ≥ 20 mmHg ocorreu em, respectivamente, 24 (16,0%), nove

(6,0%) e dois (1,3%) olhos, do total daqueles submetidos à injeção e em,

respectivamente, 24 (50,0%), nove (18,8%), e dois (4,2%) daqueles com hipertensão

ocular secundária.

Freqüência absoluta

Faixa de Po

(mmHg)

Page 56: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

54

0

10

20

30

40

50

60

-5 0 5 10 15 20 25 30 35

Gráfico 7

Distribuição da variação da pressão intra-ocular (∆Po) em 150 olhos de 150 pacientes submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida

Po: pressão intra-ocular ∆Po = Po máxima – Po inicial

Todos os pacientes com hipertensão ocular secundária receberam hipotensores

tópicos, principalmente beta-bloqueadores, evoluindo com normalização da pressão

intra-ocular. Em nenhum caso estudado, foi necessária cirurgia filtrante. A TAB. 1

resume os dados sobre o comportamento da pressão intra-ocular após a injeção

intravítrea de triancinolona, incluindo a freqüência de sua elevação nos olhos

estudados, ao longo do tempo de acompanhamento. A TAB. 2 mostra as

características dos pacientes com e sem hipertensão ocular secundária a injeção

intravítrea de triancinolona. Observa-se que não houve associação estatisticamente

significativa entre hipertensão ocular secundária e idade (p = 0,172), sexo (p =

0,417), condições sistêmicas como hipertensão arterial (p = 0,769) e diabetes

Freqüência absoluta

∆Po (mmHg)

Page 57: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

55

mellitus (p = 0,829) e indicação para a injeção (p = 0,665). O tempo de

acompanhamento também não foi diferente nos grupos com e sem hipertensão

ocular secundária (p = 0,136). A realização de terapia fotodinâmica com

verteporfirina (PDT) associada à injeção intravítrea de triancinolona não alterou o

risco de hipertensão ocular secundária (p = 0,348) – TAB. 2. Olhos pseudofácicos

tiveram incidência semelhante de hipertensão ocular, quando comparados aos

fácicos (p = 0,170), da mesma forma que os olhos vitrectomizados, em relação aos

não-vitrectomizados (p = 0,604) – TAB. 2.

É interessante ressaltar que pacientes mais jovens (≤40 anos) tiveram risco relativo

de hipertensão ocular de 1,6, quando comparados àqueles com idade superior a 40

anos; entretanto tal associação não se mostrou estatisticamente significativa (0,69 <

IC95% [intervalo de confiança de 95%] < 3,69; p = 0,604).

Page 58: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

56

Tabela 2

Características dos pacientes com e sem hipertensão ocular

secundária a injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida

Hipertensão ocular no

acompanhamento

Características

Sim n = 48

Não n = 102 Valor-p

Idade† (anos) 65,7 ± 14,1 (67,0) 68,8 ± 13,7 (73,0) 0,172*

Sexo‡ F: 22 (45,8%)

M: 26 (54,2%)

F: 54 (52,9%)

M: 48 (47,1%) 0,417**

Hipertensão arterial‡ Sim: 13 (27,1%)

Não: 35 (72,9%)

Sim: 30 (29,4%)

Não: 72 (71,6%) 0,769**

Diabetes mellitus‡ Sim: 6 (12,5%)

Não: 42 (87,5%)

Sim: 10 (9,8%)

Não: 92 (90,2%) 0,829***

Glaucoma preexistente‡ Sim: 12 (25,0%)

Não: 36 (75,0%)

Sim: 8 (7,8%)

Não: 94 (92,2%) 0,009***

Pseudofacia‡ Sim: 12 (25,0%)

Não: 36 (75,0%)

Sim: 37 (36,3%)

Não: 65 (63,7%) 0,170**

Vitrectomia prévia‡ Sim: 4 (8,3%)

Não: 44 (81,7%)

Sim: 13 (12,7%)

Não: 89 (87,3%) 0,604***

PDT concorrente‡ Sim: 27 (56,3%)

Não: 21 (43,7%)

Sim: 49 (48,0%)

Não: 53 (52,0%) 0,348**

Indicação para TAIV‡

DMRI-e: 21 (43,8%)

MNVSR-o: 8 (16,7%)

EMD: 6 (12,5%)

EM-o: 5 (10,4%)

OVCR: 4 (8,3%)

ORVCR: 4 (8,3%)

DMRI-e: 58 (56,9%)

MNVSR-o: 14 (13,7%)

EMD: 6 (7,8%)

EM-o: 10 (9,8%)

OVCR: 8 (7,8%)

ORVCR: 4 (3,9%)

0,665**

Acompanhamento†

(meses) 8,4 ± 4,2 (8,0) 7,4 ± 4,4 (6,0) 0,136*

†: Média ± desvio-padrão (mediana); ‡: Freqüência absoluta (percentual); F: Feminino; M: Masculino; *Teste U de Mann-Whitney; **Qui-quadrado de Pearson; ***Qui-quadrado com correção de Yates;

PDT: Terapia fotodinâmica com verteporfirina; TAIV: Triancinolona acetonida intravítrea; DMRI-e: Forma exsudativa da degeneração macular relacionada;

MNVSR-o: Membrana neovascular sub-retiniana relacionada a outras doenças; EMD: Edema macular relacionado ao diabetes mellitus; EM-o: Edema macular relacionado a outras doenças;

OVCR: Oclusão da veia central da retina; ORVCR: Oclusão de ramo da veia central da retina.

Page 59: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

57

Análise comparativa dos subgrupos de olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados

não detectou valores de Po diferentes entre eles antes e três e seis meses após a

injeção (p = 0,512, 0,058 e 0,448, respectivamente). Contudo, houve tendência a

pico de Po pouco menor no grupo vitrectomizado, em relação ao não-vitrectomizado

(17,1 ± 5,6 [mediana:16 mmHg] versus 19,9 ± 5,9 [mediana: 19 mmHg) – p = 0,044)

– TAB. 3 e GRAF. 8.

Tabela 3

Comparação entre olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados

quanto à pressão intra-ocular inicial e em diferentes intervalos de

tempo, após injeção intravítrea de 4 mg triancinolona acetonida

Pressão intra-ocular† (mmHg)

Pós-injeção

Pré-injeção

3 meses

6 meses

Po Máxima

Vitrectomizados‡

(n = 17)

14,3 ± 3,7

(mediana:14) 15,3 ± 5,3

(mediana: 15)

14,5 ± 2,1

(mediana: 15)

17,1 ± 5,6

(mediana: 16)

Não-vitrectomizados

(n = 133)

14,9 ± 3,3

(mediana: 14)

18,6 ± 6,3

(mediana: 18)

15,6 ± 3,9

(mediana: 15)

19,9 ± 5,9

(mediana: 19)

† Média ± desvio-padrão

‡ Sem injeção de óleo de silicone

Page 60: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

58

14,0

15,0

16,0

17,0

18,0

19,0

. Injeção 3 meses 6 meses

Vitrectomizados Não-vitrectomizados

Gráfico 8

Média da pressão intra-ocular em olhos vitrectomizados e não-vitrectomizados, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento

Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea

Olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior risco relativo (RR)

de hipertensão ocular (RR = 2,17; 1,38 < IC95% < 3,41; p = 0,009) – TAB. 2. Ademais,

mostraram maior pico pressórico ao longo do acompanhamento (23,8 ± 5,5 versus

18,9 ± 5,4 mmHg; p = 0,002). Com seis meses, a média de Po se igualou nos olhos

com e sem glaucoma preexistente (16,0 ± 5,3 versus 15,6 ± 3,6 mmHg; p = 0,773) –

TAB. 4 e GRAF. 9.

Po (mmHg)

de TAIV

Tempo

Page 61: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

59

Tabela 4

Comparação entre olhos com e sem glaucoma, quanto à pressão intra-ocular inicial e em

diferentes intervalos de tempo após injeção intravítrea de 4mg de triancinolona acetonida

Pressão intra-ocular† (mmHg)

Pós-injeção

Pré-injeção

3 meses

6 meses

Po Máxima

Glaucomatosos

(n = 20)

16,6 ± 4,4

(mediana:16,5)

21,9 ± 10,0

(mediana: 21)

16,0 ± 5,3

(mediana: 15)

23,8 ± 7,5

(mediana: 23)

Não-glaucomatosos

(n = 130)

14,5 ± 3,0

(mediana: 14)

17,6 ± 5,4

(mediana: 17)

15,6 ± 3,6

(mediana: 15)

18,9 ± 5,4

(mediana: 18)

† Média ± desvio-padrão

14,0

15,0

16,0

17,0

18,0

19,0

20,0

21,0

22,0

23,0

. Injeção 3 meses 6 meses

Glaucomatosos Não-glaucomatosos

Gráfico 9

Média da pressão intra-ocular em olhos previamente glaucomatosos e não-glaucomatosos, submetidos a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida, ao longo do tempo de seguimento

Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea

Po (mmHg)

de TAIV

Tempo

Page 62: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

60

Dos quatro olhos submetidos a cirurgia filtrante (trabeculectomia) no passado, dois

(50,0%) apresentaram hipertensão ocular após a injeção de triancinolona. Excluindo-

se os olhos com glaucoma crônico simples preexistente, a incidência de elevação da

Po para níveis iguais ou superiores a 21 mmHg reduziu de 32,0% para 27,7%.

Olhos que desenvolveram hipertensão ocular secundária mostraram níveis de Po

inicial (pré-injeção) mais elevados que aqueles sem hipertensão ocular durante o

acompanhamento (p = 0,003) – TAB. 5.

Tabela 5

Comportamento da pressão intra-ocular após injeção

intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida,

em olhos com e sem hipertensão ocular secundária

Hipertensão ocular secundária

Po Sim n = 48

Não n = 102

Valor-p

Inicial† (mmHg) 15,9 ± 3,4

(mediana: 16)

14,3 ± 3,2

(mediana:14) 0,003*

3 meses† (mmHg) 24,9 ± 6,1

(mediana:24)

15,1 ± 3,4

(mediana:15) < 0,001*

6 meses† (mmHg) 16,6 ± 4,9

(mediana:15)

14,9 ± 2,7

(mediana:15) 0,334*

Máxima† (mmHg) 26,1 ± 4,7

(mediana:26)

16,4 ± 3,1

(mediana:17) < 0,001*

Po: Pressão intra-ocular; † Média ± desvio-padrão; * Teste U de Mann-Whitney

Nos olhos não-glaucomatosos, a Po inicial ≥ 16 mmHg se associou a maior risco

relativo de hipertensão ocular secundária (RR = 2,31; 1,32 < IC95% < 4,05; p = 0,002)

– TAB. 6.

Page 63: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

61

Tabela 6

Relação entre pressão intra-ocular inicial e incidência de hipertensão ocular

secundária a injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida,

em olhos não-glaucomatosos

Hipertensão ocular secundária†

Po inicial† Sim n = 36

Não n = 94

Total

≥ 16mmHg 21 (58,3%) 28 (29,8%) 49 (37,7%)

< 16mmHg 15 (41,7%) 66 (70,2%) 81 (62,%)

Total 36 (100,0%) 94 (100,0%) 130 (100,0%)

Po: Pressão intra-ocular; † Freqüência absoluta (percentual); Qui-quadrado de Pearson = 9,886; p = 0,002

Foi verificada correlação positiva entre a Po inicial e a incidência de hipertensão

ocular secundária à triancinolona intravítrea. Assim, Po iniciais < 12 mmHg, 12-14

mmHg, 15-17 mmHg, 18-20 mmHg e > 20 mmHg se relacionaram, respectivamente,

a incidências de hipertensão ocular secundária de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e

50,0% (p = 0,01) – GRAF. 10.

Page 64: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

62

0

10

20

30

40

50

60

<12 12-14 15-17 18-20 >20

Gráfico 10

Relação entre incidência de hipertensão ocular após injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida e pressão intra-ocular inicial

Po: pressão intra-ocular TAIV: triancinolona acetonida intravítrea

* Teste de correlação de Spearman

Não houve registro de complicações relacionadas ao procedimento, como

endoftalmite infecciosa, hemorragia vítrea ou descolamento de retina. Entretanto,

três olhos (2,0%) tiveram endoftalmite asséptica, manifesta já no primeiro dia após a

injeção (FIG. 1), um deles com resolução espontânea e, dois, tratados com injeção

subconjuntival de dexametasona a 0,4%. Em um olho (0,7%), foi detectado pseudo-

hipópio, constituído por cristais de triancinolona depositados na câmara anterior

(FIG. 2), que desapareceram na primeira semana, após observação.

Incidência de hipertensão ocular (%)

Intervalos de Po inicial (mmHg)

p = 0,01*

Page 65: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

63

Page 66: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

64

6 DISCUSSÃO

Page 67: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

65

6 DISCUSSÃO

Com o advento do uso da triancinolona intravítrea no tratamento de várias doenças

retinianas que cursam com edema, proliferação e neovascularização (JONAS e al.,

2005d), a preocupação com as complicações do seu emprego (ainda considerado

off-label) tem sido crescente (JAGER et al., 2004; JAISSLE et al., 2004; JONAS et

al., 2004c,e e 2005a,c; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; KONSTANTOPOULOS et al.,

2007). No primeiro ano após a injeção, a hipertensão ocular é a mais freqüente

dessas complicações, podendo se relacionar tanto às típicas alterações bioquímicas

e ultra-estruturais na malha trabecular, induzidas por corticosteróides (WORDINGER

& CLARK, 1999; KUBOTA et al., 2006), quanto à própria deposição de cristais da

triancinolona nesse sítio (SINGH et al., 2004; VEDANTHAM, 2005).

A incidência de hipertensão ocular secundária à triancinolona tem variado

amplamente na literatura, situando-se entre 20 a 30% das injeções subtenonianas

(HELM & HOLLAND, 1995; BUI-QUOC et al., 2002; FINAMOR et al., 2003) e 20 a

64% das injeções intravítreas (WINGATE & BEAUMONT, 1999; DANIS et al., 2000;

BAKRI & BEER, 2003; JONAS et al., 2003a; GILLIES et al., 2004; SMITHEN et al.,

2004; JONAS et al., 2005c; KOK et al., 2005; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et

al., 2005; VASCONCELOS-SANTOS et al., 2005; AVCI et al., 2006; RHEE et al.,

2006; THOMPSON, 2006; KONSTANTOPOULOS et al., 2007). Entre os fatores que

podem interferir nessa larga incidência estão a dose da triancinolona, os critérios

para se definir a hipertensão ocular, a susceptibilidade da população estudada, o

tempo de acompanhamento e mesmo o percentual de reinjeções (RHEE et al., 2006;

VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006). A TAB. 7 resume alguns desses parâmetros

Page 68: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

66

Tabela 7

Hipertensão ocular secundária a triancinolona intravítrea em várias séries publicadas

Publicação No de olhos /

No de pacientes Indicações para TAIV†

Dose de TAIV /

Reinjeção‡‡‡‡ Glaucoma

preexistente‡ Definição de HO / Incidência de HO‡

Cirurgia filtrante‡

Acompanhamento (meses)

Wingate & Beaumont,

1999

Austrália

113 olhos

113 pacientes DMRI-e

4 mg

0/113 (0,0%) 0/113 (0,0%)

Aumento ≥ 5 mmHg

36/113 (31,9%) N / D 3,0 ± 0,5

Danis et al., 2000

EUA

16 olhos

16 pacientes DMRI-e

4 mg

0/16 (0,0%) N / D

> 21 mmHg

4/16 (25,0%)

0/16

(0,0%) Até 12,0

Bakri & Beer, 2003

EUA

43 olhos

38 pacientes

EMD, DMRI-e,

MNVSR-o

4 mg

0/43 (0,0%) 6/43 (14,0%)

Aumento ≥ 5 mmHg

21/43 (48,8%)

0/43

(0,0%) 3,0

Jonas et al., 2003

Alemanha

75 olhos

71 pacientes DMRI-e, EMD

25 mg

12/87 (13,8%) 6/75 (8,0%)

> 21 mmHg

39/75 (52,0%)

1/75

(1,3%) 6,9 ± 2,5

Gillies et al., 2004

Austrália

75 olhos

N /D DMRI-e

4 mg

0/75 (0,0%) N / D

≥ 21 mmHg

32/75 (42,7%)

0/75

(0,0%) 12,0-36,0

Smithen et al., 2004

EUA

89 olhos

89 pacientes

DMRI-e, EM-o,

OVR

4 mg

32/121 (26,4%) 12/89 (13,5%)

≥ 24 mmHg

36/89 (40,4%)

0/89

(0,0%) 9,4 ± 2,1

Jonas et al., 2005

Alemanha

305 olhos

272 pacientes

DMRI-e, EMD,

OVR, EM-o

20 mg

0/305 (0,0%) 11/305 (3,6%)

> 21 mmHg

112/272 (41,2%)

3/305

(1,0%) 10,4 ± 6,7

Kok et al., 2005

Austrália e Reino Unido

65 olhos

54 pacientes EMU

4 mg

8/73 (10,9%) N / D

Aumento > 5 mmHg

42/65 (64.6%)

0/65

(0,0%) 8,0

Ozkiris & Erkilic, 2005

Turquia

212 olhos

180 pacientes

EMD, OVR,

DMRI-e, MNVSR-o

8 mg

53/270 (19,6%) 17/212 (8,0%)

> 21 mmHg

44/212 (20,8%)

3/212

(1,4%) 9,2 ± 5,4

Park et al., 2005

Coréia do Sul

60 olhos

60 pacientes

EMD, OVR,

DMRI-e

4 mg

8/68 (11,8%) 0/60 (0,0%)

> 21 mmHg

26/60 (43,3%)

2/60

(3,3%) 6,1

Vasconcelos-Santos, 2005

Brasil

40 olhos

40 pacientes

DMRI-e, EM-o,

MNVSR-o

4 mg

0/40 (0,0%) 4/40 (10,0%)

Aumento ≥ 5 mmHg

11/40 (27,5%)

0/40

(0,0%) 3,0

Avci et al., 2006

Turquia

59 olhos

36 pacientes EMD

4 mg

0/59 (0,0%) N / D

> 21 mmHg

10/59 (16,9%)

0/59

(0,0%) 7,8 ± 2,6

Rhee et al., 2006

EUA

570 olhos

536 pacientes

EMD,OVR,

EM-O

4 mg

43/613 (7,0%) 90/536 (16,8%)

Aumento ≥ 5 mmHg

245/528 (45,8%)

6/570

(1,1%) 5,7 ± 3,6

Thompson, 2006

EUA

93 olhos

81 pacientes

EMD, EM-o,

OVR

4 mg

35/126 (27,7%) 13/93 (14,0%)

> 30 mmHg¶

9/93 (9,7%)

1/93

(1,1%) 14,4

Konstantopoulos, 2007

Reino Unido

114 olhos

108 pacientes

EMD, OVR,

EM-O

4 mg

7/121 (5,8%) N / D

> 21 mmHg

53/114 (46,5%)

1/114

(0,9%) 30

Série atual, 2007

Brasil

150 olhos

150 pacientes

DMRI-e, MNVSR-

o, EMD, EM-o

4 mg

0 (0,0%) 20/150 (13,3%)

≥ 21 mmHg

48/150 (32,0%)

0/150

(0,0%) 7,7 ± 4,4

TAIV:Triancinolona acetonida intravítrea; † Sublinhado destaca a indicação principal; ‡ Freqüência relativa (percentual); HO: Hipertensão ocular; DMRI-e: Forma exsudativa da degeneração macular relacionada à idade; MNVSR-o: Membrana neovascular sub-retiniana relacionada a outra doença; EMD: Edema macular relacionado ao diabetes mellitus;

EMU: Edema macular relacionado a uveíte. EM-o: Outras causas de edema macular; OVR: Oclusão venosa retiniana; N / D: Não-disponível; ¶ Medida por Tonopen™

Page 69: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

67

estudados nas maiores séries concernentes à hipertensão ocular secundária a

triancinolona intravítrea.

A incidência de hipertensão ocular secundária verificada em nosso estudo é

compatível com as taxas já descritas em outros estudos em que foi utilizada dose

semelhante de triancinolona acetonida (TAB. 7). Diferentes critérios para definir a

hipertensão ocular secundária implicam diferentes percentuais de incidência. Assim

é que, neste estudo, 48 olhos (32,0%) exibiram Po ≥ 21 mmHg, 63 olhos (42,0%)

apresentaram aumento da Po ≥ 5 mmHg e 67 olhos (44,7%) mostraram aumento ≥

30%. É difícil de se estabelecer qual o critério mais adequado. O critério de Po ≥ 21

mmHg tem a vantagem de estipular um valor de corte independente da Po pré-

injeção, mas, por outro lado, classifica como normais grandes aumentos

proporcionais que ocorreriam em pacientes com Po inicial constitucionalmente mais

baixa (por exemplo, seria considerado normal indivíduo com Po inicial de 10 mmHg

que aumentasse para 20 mmHg, após a injeção – incremento de 100%). O critério

de aumento da Po ≥ 30% poderia ser interessante para pacientes com Po no limite

superior da normalidade, mas talvez não seja tão útil em pacientes com Po próxima

do limite inferior, como, por exemplo, naqueles cuja Po se eleva de 10 mmHg para

13 mmHg. Já o critério de elevação ≥ 5 mmHg poderia ser importante para olhos de

indivíduos que se encontrem no limite superior da normalidade, por exemplo, um

olho cuja Po aumente de 17 mmHg para 22 mmHg. Pode também ser relevante,

mesmo para indivíduos com pressões mais baixas. Um exemplo disso seria

indivíduo com Po de 10 mmHg que se elevasse para 15 mmHg, após a injeção

(significativos 50% de incremento).

.

Page 70: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

68

Em que pesem essas considerações, foge aos propósitos deste estudo determinar o

melhor critério para definição de hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea

de triancinolona. Obviamente, todos esses critérios devem ser considerados para

cada paciente, assim como outros importantes parâmetros, tais como o

comportamento da Po no olho contralateral, antecedentes pessoais e familiares de

glaucoma, espessura corneana e presença de danos anatômicos e funcionais.

Optamos por incluir somente o primeiro olho de cada paciente tratado, devido à

possível influência da correlação esperada entre os dois olhos do mesmo paciente,

na análise estatística (SMITHEN et al., 2004; VASCONCELOS-SANTOS et al.,

2006). Podemos constatar esse vício em várias das séries publicadas (TAB. 7).

Também de acordo com outros trabalhos da literatura, a maior parte dos nossos

pacientes com hipertensão ocular teve aumento discreto a moderado da Po.

Recentemente, Jampol et al. (2005) propuseram classificação de hipertensão ocular

pós-triancinolona intravítrea, baseada na gravidade desse efeito adverso. Assim, um

aumento da Po ≥ 15 mmHg ou a um nível consistentemente acima de 32 mmHg

seria considerado evento adverso leve, sobretudo se retornasse aos níveis iniciais

dentro de três meses, com ou sem tratamento. Se tal elevação da Po não

respondesse a tratamento hipotensor ou persistisse além de três meses, impondo

assim risco de dano progressivo ao nervo óptico, seria considerada um evento

adverso moderado. Finalmente, aumento da Po > 20 mmHg, a um nível além de 40

mmHg ou mesmo refratário ao tratamento clínico, exigindo cirurgia filtrante seria

considerado evento adverso grave. À luz dessa classificação, tivemos muito poucos

casos de evento adverso moderado e apenas um de evento adverso grave, este

Page 71: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

69

último em indivíduo cuja Po se elevou a 48 mmHg, mas cedeu prontamente ao

tratamento com hipotensores tópicos. Apesar de não termos tido nenhum paciente

cuja hipertensão fosse refratária e exigisse cirurgia filtrante, essa situação tem sido

reportada em até 3,3% dos olhos que se submetem a injeção intravítrea de

triancinolona acetonida e em 1,9 a 11,1% daqueles que desenvolvem hipertensão

ocular no período após a injeção (JONAS et al., 2003a; JONAS et al., 2005c;

OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et al., 2005; RHEE et al., 2006;THOMPSON et al.,

2006; KONSTANTOPOULOS et al., 2007) – TAB. 7. É possível que nossa amostra

tenha tido tamanho insuficiente para o levantamento desse evento pouco comum.

Além da cirurgia filtrante, alguns autores têm preconizado a vitrectomia posterior via

pars plana nos casos de hipertensão refratária, para remover os cristais de

triancinolona da cavidade vítrea (AGRAWAL et al., 2004, 2005 e 2006; KAUSHIK et

al., 2004). A trabeculoplastia com laser de argônio tem sido também descrita em

alguns casos, como alternativa pouco invasiva e eficaz (PIZZIMENTI et al., 2006;

RICCI et al., 2006; VIOLA et al., 2006).

A duração do efeito hipertensor da triancinolona intravítrea é variável, mas tende a

ser mais longa que a meia-vida da droga e que o momento do desaparecimento dos

cristais de triancinolona da cavidade vítrea (MEYER et al., 2005; KOSOBUCKI et al.,

2006). Estudo clínico com a dose de 4 mg demonstrou meia-vida de 18,6 dias, em

olhos não-vitrectomizados e 3,2 dias, em olhos vitrectomizados (BEER et al., 2003).

Ainda segundo esse estudo, pôde ser detectado corticosteróide na cavidade vítrea

por até 93 ± 28 dias. Mason et al. (2004) não encontraram níveis detectáveis da

droga, quando passados três meses da injeção de 4 mg, em pacientes fácicos.

Page 72: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

70

Jonas (2004) relatou detecção de triancinolona acetonida no humor aquoso por até

18 meses após injeção intravítrea de 20 mg da droga, sugerindo que doses maiores

tendem a se manter por um período mais prolongado. Kosobucki et al. (2006)

notaram desaparecimento dos cristais de triancinolona da cavidade vítrea, através

da oftalmoscopia binocular indireta com depressão escleral, numa média de 102,

113 e 191 dias após injeção intravítrea de 20 mg, em olhos respectivamente

pseudofácicos, vitrectomizados e não-vitrectomizados. Esses dados são

consistentes com os relatos dos efeitos prolongados da droga, tanto os terapêuticos,

quanto os adversos, como a hipertensão ocular, principalmente com as doses mais

altas do corticosteróide (MEYER et al., 2005; JONAS, 2004; JONAS et al., 2004b).

Mesmo com a dose mais modesta de 4 mg de triancinolona, oito dos nossos 48

olhos com hipertensão ocular (15,1%) a manifestaram tardiamente, entre o quarto e

o oitavo mês após a injeção. Devemos ressaltar, entretanto, que, em quatro (50,0%)

desses pacientes, não foi possível estabelecer se a elevação da Po teria ocorrido

antes, em função do comparecimento irregular às consultas agendadas.

A análise de fatores de risco para hipertensão ocular secundária é importante para a

melhor individualização da razão risco/benefício da injeção intravítrea de

triancinolona acetonida. Poucos estudos, entretanto, ativeram-se, mesmo que

superficialmente, a esse aspecto (SMITHEN et al., 2004; JONAS et al., 2005c; KOK

et al., 2005; OZKIRIS & ERKILIC, 2005; PARK et al., 2005; VASCONCELOS-

SANTOS et al., 2005; RHEE et al., 2006). Idade menor foi associada a um maior

risco de hipertensão ocular secundária a triancinolona acetonida intravítrea, em três

desses estudos (KOK et al., 2005; JONAS et al., 2005; PARK et al., 2005). Em

nossa casuística, essa associação não foi estatisticamente significativa (p = 0,172).

Page 73: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

71

No entanto, apenas seis (4,0%) dos nossos pacientes tinham idade igual ou inferior

a 40 anos, o que pode ter influenciado a análise. De fato, 50,0% desses pacientes

tiveram hipertensão ocular secundária, comparados a 31,3% daqueles com idade

superior a 40 anos (RR = 1,6; 0,63 < IC95% < 3,61), embora sem significância

estatística (p = 0,385). Nas casuísticas de Kok et al. (2005) e Park et al. (2005), a

idade média dos pacientes foi, respectivamente, cerca de 20 e 10 anos inferior à dos

nossos. Park et al., (2005) também identificaram a pseudofacia como fator de

proteção para hipertensão ocular pós-triancinolona intravítrea, o que não foi

constatado no presente estudo (p = 0,170). Ozkiris & Erkilic (2005) identificaram que

pacientes com uveíte posterior em atividade tiveram maior risco de hipertensão

ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona (RR = 2,17). Tal observação

é corroborada pela incidência elevada (64,6%) de hipertensão ocular secundária a

triancinolona intravítrea, em série de olhos com edema macular relacionado a uveíte

(KOK et al., 2005). Nenhum dos nossos pacientes apresentava antecedente ou sinal

de inflamação intra-ocular.

Na nossa amostra, também não foi encontrada associação estatisticamente

significativa entre hipertensão ocular secundária e sexo, indicação para a injeção e

antecedentes pessoais de hipertensão arterial e diabetes mellitus (TAB. 2), a

exemplo do verificado em outras séries publicadas (SMITHEN et al., 2004; JONAS et

al., 2005c; PARK et al., 2005; VASCONCELOS-SANTOS et al., 2005; RHEE et al.,

2006).

Em nosso estudo, olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior

risco de elevação significativa da Po (RR = 2,17; 1,38 < IC95% < 3,41; p = 0,009). De

Page 74: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

72

fato, a média da Po inicial aumentou de 16,7 ± 4,4 mmHg para 23,8 ± 7,5 mmHg,

nos olhos glaucomatosos, contra um aumento de 14,6 ± 3,0 mmHg para 18,9 ± 5,4

mmHg, nos olhos não-glaucomatosos (TAB. 4 e GRAF. 9). Apesar de já verificada

em duas outras séries publicadas (SMITHEN et al., 2004; OZKIRIS & ERKILIC,

2005), essa associação não foi observada em dois outros estudos maiores (JONAS

et al., 2005; RHEE et al., 2006), embora seja amplamente reconhecida a resposta

patológica dos olhos glaucomatosos aos corticosteróides (BECKER, 1965; ARMALY,

1965; BARTLETT et al., 1993; BUI et al., 2005). É possível que vícios de seleção

tenham influenciado os resultados de Jonas et al. (2005) e Rhee et al. (2006), seja

incluindo um número menor de indivíduos glaucomatosos (3,6% no estudo de Jonas)

ou selecionando indivíduos com doença mais branda e menor susceptibilidade a

hipertensão cortisônica, como relatado e discutido no estudo de Rhee. A prevalência

de glaucoma crônico, previamente à injeção, varia largamente nas séries publicadas,

(TAB. 7). Em nosso estudo, essa prevalência foi de 13,3%. Acreditamos, portanto,

que o glaucoma crônico preestabelecido, de gravidade variável, pode ser fator de

confusão, influenciando pelo menos em parte a prevalência e a gravidade da

hipertensão ocular cortisônica, nos estudos com triancinolona acetonida intravítrea

(VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006).

Em nossos pacientes, verificamos também que a Po inicial influenciou o risco de

hipertensão ocular secundária. Assim, análise estratificada, em olhos não-

glaucomatosos, revelou Po inicial ≥ 16 mmHg como o valor de corte que se associou

mais fortemente com a hipertensão ocular secundária, com risco relativo de 2,31

(1,32 < IC95% < 4,05; p = 0,002). Análise semelhante realizada por Smithen et al.

(2004) havia mostrado corte de Po inicial ≥ 15 mmHg como fator de risco

Page 75: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

73

significativo para o aumento da Po a nível ≥ 23 mmHg (RR = 2,1; p < 0,01), após

injeção intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida. Constatamos também uma

correlação positiva entre intervalos de Po inicial e a incidência de hipertensão ocular

secundária (p = 0,01) – GRAF. 10. Tal incidência variou de 11,1%, nos olhos com Po

inicial < 12 mmHg, até 50,0%, naqueles com Po > 20 mmHg. Análise de sobrevida

em outra grande série retrospectiva (RHEE et al., 2006), também com a dose de 4

mg, constatou que Po inicial mais elevada se correlacionava a maior probabilidade

de aumento da Po ≥ 5 mmHg (p = 0,0001) e ≥ 30% (p = 0,0001). Menor Po inicial,

por outro lado, associava-se a menor risco de hipertensão ocular, ao longo do

tempo.

É possível que o uso profilático de hipotensores tópicos diminua a incidência de

hipertensão ocular secundária (VASCONCELOS-SANTOS et al., 2006), podendo

beneficiar pacientes com maior risco de desenvolver essa complicação.

Chang (2006) sugeriu que o glaucoma crônico de ângulo aberto poderia representar

complicação tardia e usualmente negligenciada da vitrectomia via pars plana,

provavelmente relacionada a um maior estresse oxidativo após a cirurgia. No nosso

estudo, a vitrectomia via pars plana sem injeção de óleo de silicone não influenciou o

risco de hipertensão ocular secundária (p = 0,604), ao menos no curto prazo (até

oito meses após a injeção). Olhos não-vitrectomizados e vitrectomizados não

mostraram Po estatisticamente diferente entre si, antes e três e seis meses após a

injeção de triancinolona. Entretanto, o pico de Po foi menor nos olhos

vitrectomizados, em relação aos não-vitrectomizados (p = 0,044) – TAB. 3 e GRAF.

8. É possível que a distinta farmacocinética da triancinolona acetonida nesses dois

Page 76: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

74

grupos, com eliminação mais rápida no grupo vitrectomizado (SCHINDLER et al.,

1982; BEER et al., 2005; CHIN et al., 2005), tenha proporcionado pico pressórico

menor ou mesmo mais precoce.

Outro fator que pode interferir na incidência de hipertensão ocular secundária são as

reinjeções de triancinolona acetonida, principalmente quando intercaladas por curto

intervalo de tempo, com cumulatividade de seu efeito hipertensor (KOK et al., 2005;

JONAS, 2004; JONAS et al., 2003a e 2004a; RHEE et al., 2006). A TAB. 7 mostra a

freqüência de reinjeções nos estudos concernentes à hipertensão ocular secundária

à triancinolona acetonida. Essa análise não pôde ser feita em nosso estudo, por

termos avaliado apenas a primeira injeção de cada paciente, não incluindo injeções

subseqüentes.

A triancinolona tem sido cada vez mais utilizada como adjuvante à terapia

fotodinâmica com verteporfina, no tratamento das membranas neovasculares sub-

retinianas (SPAIDE et al., 2003; AUGUSTIN & SCHMIDT-ERFURTH, 2006).

Desconhece-se, entretanto, se a PDT tem qualquer influência na resposta

hipertensiva ocular cortisônica. No nosso estudo, cerca da metade dos olhos

(50,7%) se submeteu a tratamento combinado de PDT com triancinolona intravítrea,

sem influência no risco de desenvolvimento de hipertensão ocular secundária (p =

0,348).

Um detalhe técnico que tem incitado debate é a necessidade de se realizar

paracentese, antes ou após o procedimento de injeção intravítrea de triancinolona

acetonida (CHEN et al., 2004c; DEGENRING & SAUDER, 2005; DWINGER et al.,

Page 77: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

75

2005; BENZ et al., 2006; LIN et al., 2006; LEE et al., 2007). É improvável que a

hipertensão ocular transitória que se segue à injeção intravítrea da droga, sem a

realização de paracentese, aumente o risco de elevação tardia da Po. Não obstante,

realizamos rotineiramente tal procedimento antes da injeção, a fim de minimizar

tanto o pico pressórico (por mais transitório que seja – BENZ et al., 2006; LEE et al.,

2007), quanto o risco de escape de humor vítreo para o espaço subconjuntival.

Acreditamos que o risco de infecção de um pavio vítreo sob a conjuntiva suplanta

aquele de uma paracentese realizada em condições assépticas.

Este estudo tem algumas limitações. Primeiramente, a amostra não é representativa

da população brasileira, já que não foi selecionada aleatoriamente. Irregularidade no

acompanhamento pode ter levado a uma subestimação da incidência de hipertensão

ocular secundária. Ademais, trabalhos recentes têm sugerido o desenvolvimento de

hipertensão ocular tardiamente à injeção intravítrea de triancinolona acetonida

(JONAS, 2004; MEYER et al., 2005; CONWAY, 2006; RHEE et al., 2006). Apesar de

nosso acompanhamento não ter sido muito prolongado (média de 7,7 meses e

mediana de sete meses), contemplou intervalo de tempo em que a grande maioria

das hipertensões oculares secundárias se desenvolve. É importante ressaltar que

não houve diferença entre o tempo de acompanhamento dos olhos com e sem

hipertensão ocular (p = 0,136). O tamanho da amostra foi adequado para a maior

parte das análises, mas para análise de características menos comuns, como

antecedentes de vitrectomia e glaucoma, seria ideal um número maior de indivíduos.

O presente estudo envolveu majoritariamente indivíduos com idade mais avançada,

o que limita a extrapolação desses resultados para outras faixas etárias. Finalmente,

por conta do direcionamento dos objetivos, nosso enfoque foi a Po, apesar de a

Page 78: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

76

abordagem atual da hipertensão ocular e do glaucoma envolver avaliação de

diversos outros aspectos não contemplados nesse trabalho, como a análise de

testes funcionais, da espessura corneana, da camada de fibras nervosas da retina,

do disco óptico e mesmo do fluxo sangüineo ocular (FRIEDMAN et al., 2004).

Em síntese, este estudo mostrou que a hipertensão ocular é uma complicação

freqüente da injeção intravítrea de triancinolona acetonida e identificou alguns

importantes fatores de risco para o seu desenvolvimento. Diante do grande potencial

terapêutico dessa droga, é fundamental que o especialista conheça e esteja

preparado para lidar com seus efeitos adversos.

Page 79: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

77

“De tudo, ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sono uma ponte, da procura um encontro.” Fernando Sabino

7 CONCLUSÃO

Page 80: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

78

7 CONCLUSÃO

O presente trabalho permitiu concluir que:

1) A hipertensão ocular secundária é freqüente após injeção intravítrea de 4 mg de

triancinolona acetonida: Po ≥ 21 mmHg ocorreu em 32,0% dos olhos tratados.

Observou-se aumento da Po ≥ 5 mmHg em 63 olhos (42,0%). Elevação da Po ≥

30% pôde ser observada em 67 olhos (44,7%). Considerando-se todos os olhos

que receberam a injeção, observou-se aumento médio da Po de 4,7 mmHg

(mediana: 4 mmHg), correspondendo a um acréscimo médio de 35,3% em

relação à medida inicial (mediana: 22,9%). Considerando-se apenas os olhos que

apresentaram hipertensão ocular secundária, o aumento médio da Po foi de 10,4

mmHg (mediana: 9,5 mmHg), correspondendo a um incremento médio de 74,7%

em relação à medida inicial (mediana: 61,8%). Elevações mais significativas da

Po, com incremento ≥ 10 mmHg, ≥ 15 mmHg e ≥ 20 mmHg ocorreram em,

respectivamente, 24 (16,0%), nove (6,0%) e dois (1,3%) olhos do total daqueles

submetidos à injeção e em, respectivamente, 24 (50,0%), nove (18,8%), e dois

(4,2%) daqueles que desenvolveram hipertensão ocular secundária;

2) Na maioria dos casos, o aumento da Po ocorreu nos primeiros três meses após a

injeção;

Page 81: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

79

3) A hipertensão ocular secundária respondeu ao uso de medicação hipotensora

tópica em todos os pacientes estudados. Nenhum paciente necessitou de cirurgia

filtrante;

4) Não houve associação entre hipertensão ocular secundária à triancinolona

acetonida e sexo, morbidades como hipertensão arterial, diabetes mellitus e

indicação para a injeção. A idade também não alterou significativamente o risco

de hipertensão ocular, embora essa análise tenha sido prejudicada pelo pequeno

número de indivíduos jovens, em nosso estudo;

5) Procedimentos cirúrgicos prévios, como a cirurgia de catarata e a vitrectomia via

pars plana sem injeção de óleo de silicone não modificaram o risco de

hipertensão ocular. Entretanto, olhos vitrectomizados apresentaram menor pico

pressórico que aqueles não-vitrectomizados;

6) A realização concomitante de terapia fotodinâmica com verteporfina (PDT) não

alterou o risco de hipertensão ocular;

7) Olhos com glaucoma crônico simples preexistente tiveram maior risco de

hipertensão ocular secundária que aqueles sem glaucoma (RR = 2,17; p =

0,009);

8) Houve correlação direta entre maior Po previamente à injeção e maior incidência

de hipertensão ocular secundária, de modo que Po iniciais < 12, 12-14, 15-17,

18-20 e > 20 mmHg se relacionaram, respectivamente, a incidências de

Page 82: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

80

hipertensão ocular de 11,1%, 25,4%, 40,0%, 46,2% e 50,0% (p = 0,01). Entre os

olhos não-glaucomatosos, aqueles com Po inicial ≥ 16 mmHg tiveram maior risco

de desenvolver hipertensão ocular que aqueles com Po < 16 mmHg (RR = 2,31;

p = 0,002).

Page 83: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

81

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Page 84: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

82

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Agrawal S, Agrawal J, Agrawal TP. Conjunctival ulceration following

triamcinolone injection. Am J Ophthalmol 2003;136:539-40.

2. Agrawal S, Agrawal J, Agrawal TP. Intravitreal triamcinolone and IOP.

Ophthalmology 2006;113:159-60.

3. Agrawal S, Agrawal J, Agrawal TP. Management of intractable glaucoma

following intravitreal triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 2005;139:575-

6.

4. Agrawal S, Agrawal J, Agrawal TP. Vitrectomy as a treatment for elevated

intraocular pressure following intravitreal injection of triamcinolone acetonide.

Am J Ophthalmol 2004;138:679-80.

5. Aiello LP, Brucker AJ, Chang S et al. Evolving guidelines for intravitreous

injections. Retina 2004; 24:S3-S19.

6. Albini TA, Abd-El-Barr MM, Carvounis PE et al. Long-term retinal toxicity of

intravitreal commercially available preserved triamcinolone acetonide

(Kenalog) in rabbit eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:390-5.

7. Alldredge CD, Garretson BR. Intravitreal triamcinolone for the treatment of

idiopathic juxtafoveal telangiectasis. Retina 2003;23:113-6.

8. Armaly MF. EUect of corticosteroids on intraocular pressure and fluid

dynamics. Arch Ophthalmol 1963;70:482-491.

9. Armaly MF. Statistical attributes of the steroid hypertensive response in the

clinically normal eye. I. The demonstration of three levels of response. Invest

Ophthalmol 1965;4:187–97.

10. Amato JE, Lee DH, Santos BA, Akduman L. Steroid hypopyon following

intravitreal triamcinolone acetonide injection in a pseudophakic patient. Ocul

Immunol Inflamm 2005;13:245-7.

Page 85: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

83

11. Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR et al. Intravitreal triamcinolone for uveitic

cystoid macular edema: an optical coherence tomography study.

Ophthalmology 2001;108:765-72

12. Audren F, Tod M, Massin P et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic

modeling of the effect of triamcinolone acetonide on central macular thickness

in patients with diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci

2004;45:3435-41

13. Augustin AJ, Schmidt-Erfurth U. Verteporfin therapy combined with intravitreal

triamcinolone in all types of choroidal neovascularization due to age-related

macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:14-22.

14. Avci R, Kaderli B, Akalp FD. Intravitreal triamcinolone injection for chronic

diffuse diabetic macular oedema. Clin Experiment Ophthalmol 2006;34:27-32.

15. Bacsal K, Chee SP. Ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2007;114:616.

16. Bakri SJ, Beer PM. The effect of intravitreal triamcinolone acetonide on

intraocular pressure. Ophthalmic Surg Lasers Imag 2003;34:386-90.

17. Bandello F, Pognuz DR, Pirracchio A et al. Intravitreal triamcinolone acetonide

for florid proliferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2004;242:1024-7.

18. Bartlett JD, Woolley TW, Adams CM. Identification of high intraocular pressure

responders to topical ophthalmic corticosteroids. J Ocul Pharmacol 1993;

9:35-45.

19. Baum J, Peyman, GA, Barza M. Intravitreal administration of antibiotic in the

treatment of bacterial endophthalmitis, III: consensus. Surv Ophthalmol 1982;

26, 204–206.

20. Becker B, Mills DW. Corticosteroids and intra-ocular pressure. Arch.

Ophthalmol 1963;70:500-507.

21. Becker B. Intraocular pressure response to topical corticosteroids. Invest

Ophthalmol 1965;26:198-205.

Page 86: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

84

22. Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, Liu W, Peters GB 3rd, Miller M. Intraocular

concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single

intravitreal injection. Ophthalmology 2003;110:681-6.

23. Benhamou N, Massin P, Haouchine B et al. Intravitreal triamcinolone for

refractory pseudophakic macular edema. Am J Ophthalmol 2003;135:246-9.

24. Benz MS, Albini TA, Holz ER et al. Short-term Course of Intraocular Pressure

after Intravitreal Injection of Triamcinolone Acetonide. Ophthalmology

2006;113:1174-1178.

25. Black RL, Oglesby RB, Von Sallmann L, Bunim JJ. Posterior subcapsular

cataracts induced by corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis.

JAMA 1960;174:166-71.

26. Blankenship GW. Evaluation of a single intravitreal injection of

dexamethasone phosphate in vitrectomy surgery for diabetic retinopathy

complications. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991;229:62–65.

27. Bonanomi MT, Susanna Júnior R. Intravitreal triamcinolone acetonide as

adjunctive treatment for neovascular glaucoma. Clinics 2005;60:347-50.

28. Brooks HL Jr, Caballero S Jr, Newell CK. Vitreous levels of vascular

endothelial growth factor and stromal-derived factor 1 in patients with diabetic

retinopathy and cystoid macular edema before and after intraocular injection

of triamcinolone. Arch Ophthalmol 2004;122:1801-7.

29. Bucher RS, Hall E, Reed DM et al. Effect of intravitreal triamcinolone

acetonide on susceptibility to experimental bacterial endophthalmitis and

subsequent response to treatment. Arch Ophthalmol 2005;123:649-53.

30. Bui CM, Chen H, Shyr Y, Joos KM. Discontinuing nasal steroids might lower

intraocular pressure in glaucoma. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1042-7.

31. Bui-Quoc E, Bodaghi B, Adam R, et al. Intraocular pressure elevation after

subtenon injection of triamcinolone acetonide during uveitis. J Fr Ophtalmol

2002; 25:1048-1056.

Page 87: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

85

32. Burk SE, Da Mata AP, Snyder ME et al. Visualizing vitreous using Kenalog

suspension. J Cataract Refract Surg 2003;29:645-51.

33. Bynoe LA, Weiss JN. Retinal endovascular surgery and intravitreal

triamcinolone acetonide for central vein occlusion in young adults. Am J

Ophthalmol 2003; 135:382-4.

34. Campos VE, Maia A, Muccioli C, Belfort R Jr. Pseudohypopyon immediately

after intravitreal injection of triamcinolone acetonide-case reports. Arq Bras

Oftalmol 2005;68:251-2.

35. Cantrill HL, Palmberg PF, Zink HA et al. Comparison of in vitro potency of

corticosteroids with ability to raise intraocular pressure. Am J Ophthalmol

1975;79:1012-7.

36. Cekic O, Chang S, Tseng JJ et al. Cataract progression after intravitreal

triamcinolone injection. Am J Ophthalmol 2005;139:993-8.

37. Challa JK, Gillies MC, Penfold PL et al. Exudative macular degeneration and

intravitreal triamcinolone: 18 month follow up. Aust N Z J Ophthalmol

1998;26:277-81.

38. Chang S. LXII Edward Jackson lecture: open angle glaucoma after vitrectomy.

Am J Ophthalmol 2006;141:1033-1043.

39. Chen SD, Lochhead J, McDonald B et al. Pseudohypopyon after intravitreal

triamcinolone injection for the treatment of pseudophakic cystoid macular

oedema. Br J Ophthalmol 2004a;88:843-4.

40. Chen SD, Lochhead J, Patel CK, Frith P. Intravitreal triamcinolone acetonide

for ischaemic macular oedema caused by branch retinal vein occlusion. Br J

Ophthalmol 2004b;88:154-5.

41. Chen SD, Mohammed Q, Bowling B, Patel CK. Vitreous wick syndrome: a

potential cause of endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone

through the pars plana. Am J Ophthalmol 2004c;137:1159-60.

Page 88: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

86

42. Chen SD, Sundaram V, Lochhead J et al. Intravitreal triamcinolone for the

treatment of ischemic macular edema associated with branch retinal vein

occlusion. Am J Ophthalmol 2006;141:876-883.

43. Chin HS, Park TS, Moon YS, Oh JH. Difference in clearance of intravitreal

triamcinolone acetonide between vitrectomized and nonvitrectomized eyes.

Retina 2005;25:556-60.

44. Cibis PA, Becker B, Okun E, Canaan S. The use of liquid silicone in retinal

detachment surgery. Arch Ophthalmol 1962;68:590–599.

45. Clark AF. Steroids, ocular hypertension and glaucoma. J Glaucoma

1995;4:354-369.

46. Conti SM, Kertes PJ. The use of intravitreal corticosteroids, evidence-based

and otherwise. Curr Opin Ophthalmol 2006;17:235-244.

47. Conway MD, Canakis C, Livir-Rallatos C et al. Intravitreal triamcinolone

acetonide for refractory chronic pseudophakic cystoid macular edema. J

Cataract Refract Surg 2003;29:27-33.

48. Conway MD. The problem of pressure elevation associated with intravitreal

triamcinolone. Br J Ophthalmol 2006;90:934-935.

49. Cronin TP. Cataract with topical use of corticosteroid and idoxuridine. Arch

Ophthalmol 1964;72:198-9.

50. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the

risk of cataract. N Engl J Med 1997;337:8–14.

51. Dalessandro L, Bottaro E. Reactivation of CMV retinitis after treatment with

subtenon corticosteroids for immune recovery uveitis in a patient with AIDS.

Scand J Infect Dis 2002;34:780-2.

52. Danis RP, Ciulla TA, Pratt LM, Anliker W. Intravitreal triamcinolone acetonide

in exudative age-related macular degeneration. Retina 2000;20:244 –250.

Page 89: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

87

53. Degenring RF, Sauder G. Vitreous prolapse and IOL dislocation during

intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol 2005; 20:1-2.

54. Dickerson JE Jr, Dotzel E, Clark AF. Steroid-induced cataract: new

perspective from in vitro and lens culture studies. Exp Eye Res 1997;65:507–

516.

55. Dierks D, Lei B, Zhang K, Hainsworth DP. Electroretinographic effects of an

intravitreal injection of triamcinolone in rabbit retina. Arch Ophthalmol

2005;123:1563-9.

56. Dwinger MC, Pieper-Bodeewes I, Eter N, Holz FG. Variations in intraocular

pressure (IOP) and necessity for paracentesis following intravitreal

triamcinolone injection. Klin Monatsbl Augenheilkd 2005;222:638-42.

57. Erol N, Topbas S, Sahin A. Retinal break following an intravitreal

triamcinolone acetonide injection. Int Ophthalmol 2005;26:163-5.

58. Erol N, Topbas S. Acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis after an

intravitreal triamcinolone acetonide injection. Acta Ophthalmol Scand

2006;84:435.

59. Finamor LP, Dimantas MAP, Campos VE, et al. Efeitos da injeção

subtenoniana posterior de corticóide em pacientes com uveíte. Arq Bras

Oftalmol 2003; 66:289-291.

60. Fishburne BC, Wilson DJ, Rosenbaum JT, Neuwelt EA. Intravitreal

methotrexate as an adjunctive treatment of intraocular lymphoma. Arch

Ophthalmol 1997;115:1152–1156.

61. Food and Drug Administration. Vitravene® Injection (fomivirsen sodium

intravitreal injectable).Approval letter, p1–4, 26 de agosto de 1998. U.S. Food

and Drug Administration Web site. Disponível em:

<www.fda.gov/cder/foi/nda/98/20961_Vitravene_Approv.pdf>. Acesso em 31

mar.2007.

Page 90: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

88

62. Forster RK, Zachary IG, Cottingham AJ Jr, Norton EWD. Further observations

on the diagnosis, cause, and treatment of endophthalmitis. Am J Ophthalmol

1976;81:52–56.

63. François J. Cortisone et tension oculaire. Ann Ocul (Paris) 1954;187:805-816.

64. Friedman DS, Wilson MR, Liebmann JM, Fechtner RD, Weinreb RN. An

evidence-based assessment of risk factors for the progression of ocular

hypertension and glaucoma. Am J Ophthalmol 2004;138:S19-31.

65. Garay-Aramburu G, Bilbao-Urtiaga A, Cuesta-Garcia M et al. Un caso de

pseudoendoftalmitis por triamcinolona tras vitrectomia. Arch Soc Esp Oftalmol

2005;80:615-7.

66. Garcia-Arumi J, Boixadera A, Giralt J et al. Comparison of different techniques

for purification of triamcinolone acetonide suspension for intravitreal use. Br J

Ophthalmol 2005;89:1112–1114.

67. Giles CL. Bulbar perforation during periocular injection of corticosteroids. Am J

Ophthalmol 1974;77:438–41.

68. Gillies MC, Kuzniarz M, Craig J et al. Intravitreal triamcinolone-induced

elevated intraocular pressure is associated with the development of posterior

subcapsular cataract. Ophthalmology 2005;112:139-43.

69. Gillies MC, Simpson JM, Billson FA, et al. Safety of an intravitreal injection of

triamcinolone. Arch Ophthalmol 2004;122:336-40.

70. Gillies MC, Simpson JM, Luo W et al. A randomized clinical trial of a single

dose of intravitreal triamcinolone acetonide for neovascular age-related

macular degeneration: one-year results. Arch Ophthalmol 2003;121:667-73.

71. Gillies MC, Sutter FK, Simpson JM et al. Intravitreal triamcinolone for

refractory diabetic macular edema: two-year results of a double-masked,

placebo-controlled, randomized clinical trial. Ophthalmology 2006;113:1533-8

72. Goldmann H. Cortisone glaucoma. Arch Ophthalmol 1962;68:621-6.

Page 91: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

89

73. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham et al. VEGF Inhibition Study in

Ocular Neovascularization Clinical Trial Group. Pegaptanib for neovascular

age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805–2816.

74. Graham RO, Peyman GA. Intravitreal injection of dexamethasone. Treatment

of experimentally induced endophthalmitis. Arch Ophthalmol 1974;92:149–54.

75. Greenberg PB, Martidis A, Rogers AH et al. Intravitreal triamcinolone

acetonide for macular oedema due to central retinal vein occlusion. Br J

Ophthalmol 2002;86:247-8.

76. Gregori NZ, Rosenfeld PJ, Puliafito CA et al. One-year safety and efficacy of

intravitreal triamcinolone acetonide for the management of macular edema

secondary to central retinal vein occlusion. Retina 2006;26:889-95.

77. Hassan AS, Johnson MW, Schneiderman TE, et al. Management of

submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen activator

injection and pneumatic displacement. Ophthalmology 1999;106:1900–1907.

78. Hastings WD Jr, Hanna CB. Triamcinolone acetonide (Kenalog) injected into

joint and muscle. A clinical study. J S C Med Assoc 1960;56:11-4.

79. Hauser ED. Intrasynovial instillation of triamcinolone acetonide. JAMA

1960;173:487-9.

80. Hayashi K, Hayashi H. Intravitreal versus retrobulbar injections of

triamcinolone for macular edema associated with branch retinal vein

occlusion. Am J Ophthalmol 2005;139:972-82.

81. Helm CJ, Holland GN. The effects of posterior subtenon injection of

triamcinolone acetonide in patients with intermediate uveitis. Am J Ophthalmol

1995; 120:55-64.

82. Hernaez-Ortega MC, Soto-Pedre E. A simple and rapid method for purification

of triamcinolone acetonide suspension for intravitreal injection. Ophthalmic

Surg Lasers Imaging 2004;135:350–351.

Page 92: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

90

83. Hida T, Chandler D, Arena JE, et al. Experimental and clinical observations of

the intraocular toxicity of commercial corticosteroid preparations. Am J

Ophthalmol 1986;101:190–5.

84. Igersheimer J. Intraocular injection of sulfanilamide in a case of purulent

iridocyclitis. Am J Ophthalmol 1943;26:1045–1047.

85. Ishibashi T, Miki K, Sorgente N, et al. Effects of intravitreal administration of

steroids on experimental subretinal neovascularization in the subhuman

primate. Arch Ophthalmol 1985;103:708–11.

86. Islam MS, Vernon SA, Negi A. Intravitreal triamcinolone will cause posterior

subcapsular cataract in most eyes with diabetic maculopathy within 2 years.

Eye 2007;21:321-323.

87. Jager RD, Aiello LP, Patel SC, Cunningham ET. Risks of intravitreous

injections: a comprehensive review. Retina 2004; 24:678-698.

88. Jaissle GB, Szurman P, Bartz-Schmidt KU. Ocular side effects and

complications of intravitreal triamcinolone acetonide injection. Ophthalmologe

2004; 101:121-128.

89. James AP. Intradermal triamcinolone acetonide in localized lesions. J Invest

Dermatol 1960;34:175-6.

90. Jampol LM, Yannuzzi LA, Weinreb RN. Glaucoma and intravitreal steroids.

Ophthalmology 2005;112:1325-6.

91. Jonas JB, Heatley G, Spaide R, Varma R. Intravitreal triamcinolone acetonide

and secondary ocular hypertension. J Glaucoma 2005a;14:168-71.

92. Jonas JB, Akkoyun I, Budde WM, et al. Intravitreal reinjection of triamcinolone

for exudative age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol

2004a;122:218 –22.

93. Jonas JB, Degenring R, Vossmerbauemer U et al. Frequency of cataract

surgery after intravitreal injection of high-dosage triamcinolone acetonide. Eur

J Ophthalmol 2005b;15:462-4.

Page 93: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

91

94. Jonas JB, Degenring RF, Kamppeter BA et al. Duration of the effect of

intravitreal triamcinolone acetonide as treatment for diffuse diabetic macular

edema. Am J Ophthalmol 2004b;138:158-60.

95. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I et al. Intraocular pressure elevation after

intravitreal triamcinolone acetonide injection. Ophthalmology 2005c;112:593-8.

96. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I et al. Safety of intravitreal high-dose

reinjections of triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 2004c;138:1054–5.

97. Jonas JB, Hayler JK, Panda-Jonas S. Intravitreal injection of crystalline

cortisone as adjunctive treatment of proliferative vitreoretinopathy. Br J

Ophthalmol 2000; 84:1064–1067.

98. Jonas JB, Hayler JK, Panda-Jonas S. Intravitreal injection of crystalline

cortisone as treatment of pre-phthisical ocular hypotony. Graef. Arch. Clin.

Exp. Ophthalmol 2001a; 239: 464–465.

99. Jonas JB, Hayler JK, Sofker A, Panda-Jonas S. Intravitreal injection of

crystalline cortisone as adjunctive treatment of proliferative diabetic

retinopathy. Am J Ophthalmol 2001b;131:468-71.

100. Jonas JB, Hayler JK, Sofker A, Panda-Jonas. Regression of neovascular iris

vessels by intravitreal injection of crystalline cortisone. J Glaucoma

2001c;10:284-7.

101. Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intravitreal triamcinolone acetonide for

treatment of intraocular proliferative, exudative, and neovascular diseases.

Prog Retin Eye Res 2005d;24:587-611.

102. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Factors influencing visual acuity after

intravitreal triamcinolone acetonide as treatment of exudative age-related

macular degeneration. Br J Ophthalmol 2004d; 88:1557–1562.

103. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Intraocular pressure after intravitreal

injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2003a;87:24-7.

Page 94: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

92

104. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Intravitreal triamcinolone acetonide as

treatment of ischemic ophthalmopathy. Eur J Ophthalmol 2003b;13:575-6.

105. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Neovascular glaucoma treated by

intravitreal triamcinolone acetonide. Acta Ophthalmol Scand 2003c;81:540-1.

106. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Retinal complications of intravitreal

injections of triamcinolone acetonide. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2004e;242:184-5.

107. Jonas JB, Kreissig I, Spandau UH, Harder B. Infectious and noninfectious

endophthalmitis after intravitreal high-dosage triamcinolone acetonide. Am J

Ophthalmol 2006;141:579-80.

108. Jonas JB, Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive

treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2001;132:425-7.

109. Jonas JB, Söfker A. Intravitreal triamcinolone acetonide for cataract surgery

with iris neovascularisation. J Cataract Refract Surg 2002; 28:2040–2041.

110. Jonas JB, Vossmerbaeumer U, Kamppeter BA. Chronic prephthisical ocular

hypotony treated by intravitreal triamcinolone acetonide. Acta Ophthalmol

Scand 2004f;82:637.

111. Jonas JB. Intraocular availability of triamcinolone acetonide after intravitreal

injection. Am J Ophthalmol 2004;137:560-2.

112. Jonas JB. Intravitreal triamcinolone acetonide: a change in a paradigm.

Ophthalmic Res 2006;38:218-45.

113. Jonas JB. Intravitreal triamcinolone for treatment of chronic focal

immunological corneal graft reaction. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2003;241:779-80

114. Kai W, Yanrong J, Xiaoxin L. Vehicle of triamcinolone acetonide is associated

with retinal toxicity and transient increase of lens density. Graefes Arch Clin

Exp Ophthalmol 2006;244:1152-9.

Page 95: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

93

115. Kaushik S, Gupta V, Gupta A et al. Intractable glaucoma following intravitreal

triamcinolone in central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol

2004;137:758-60.

116. Kaynak S, Celik L, Kocak N et al. Staining of vitreous with triamcinolone

acetonide in retained lens surgery with phacofragmentation. J Cataract

Refract Surg 2006;32:56-9.

117. Kim H, Csaky KG, Gravlin L et al. Safety and pharmacokinetics of a

preservative-free triamcinolone acetonide formulation for intravitreal

administration. Retina 2006;26:523-30.

118. Kimura H, Kuroda S, Nagata M. Triamcinolone acetonide-assisted peeling of

the internal limiting membrane. Am J Ophthalmol 2004;137:172-3.

119. Kivilcim M, Peyman GA, El-Dessouky ES et al. Retinal toxicity of triamcinolone

acetonide in silicone-filled eyes. Ophthalmic Surg Lasers 2000;31:474-8.

120. Kok H, Lau C, Maycock N, McCluskey P et al. Outcome of intravitreal

triamcinolone in uveitis. Ophthalmology 2005;112:1916e1-e7.

121. Konstantopoulos A, Williams CP, Newsom RS, Luff AJ. Ocular morbidity

associated with intravitreal triamcinolone acetonide. Eye 2007;21:317-20.

122. Kosano H, Nishigori H. Steroid-induced cataract: other than in the whole

animal system, in the lens culture system, androgens, estrogens and

progestins as well as glucocorticoids produce a loss of transparency of the

lens. Dev Ophthalmol 2002;35:161–168.

123. Kosobucki BR, Freeman WR, Cheng L. Photographic estimation of the

duration of high dose intravitreal triamcinolone in the vitrectomised eye. Br J

Ophthalmol 2006;90:705-8.

124. Koutsandrea C, Moschos MM, Brouzas D et al. Intraocular triamcinolone

acetonide for pseudophakic cystoid macular edema: optical coherence

tomography and multifocal electroretinography study. Retina 2007;27:159-64.

Page 96: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

94

125. Kubota T, Okabe H, Hisatomi T, Yamakiri K, Sakamoto T, Tawara A.

Ultrastructure of the trabecular meshwork in secondary glaucoma eyes after

intravitreal triamcinolone acetonide. J Glaucoma 2006;15:117-9.

126. Kumagai K. Introduction of a new method for the preparation of triamcinolone

acetonide solution as an aid to visualization of the vitreous and the posterior

hyaloid during pars plana vitrectomy. Retina 2003;23:881-2.

127. Kuppermann BD, Thomas EL, de Smet MD, Grillone LR; Vitrase for Vitreous

Hemorrhage Study Groups. Pooled efficacy results from two multinational

randomized controlled clinical trials of a single intravitreous injection of highly

purified ovine hyaluronidase (Vitrase) for the management of vitreous

hemorrhage. Am J Ophthalmol 2005;140:573-84.

128. Kwak HW, D'Amico DJ. Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics

of dexamethasone after intravitreal injection. Arch Ophthalmol 1992;110:259-

66.

129. Lang Y, Leibu R, Shoham N, Miller B, Perlman I. Evaluation of Intravitreal

Kenalog Toxicity in Humans. Ophthalmology 2007; 114:724-31.

130. Lee JW, Iwatsuru M, Nishigori H. Glucocorticoid-induced cataract of

developing chick embryo as a screening model for anticataract agents. J Ocul

Pharmacol Ther 1995;11:533-541.

131. Lee EW, Hariprasad SM, Mieler WF et al. Short-term intraocular pressure

trends after intravitreal triamcinolone injection. Am J Ophthalmol

2007;143:365-7.

132. Lin JM, Tsai YY, Chiu YT, Hung PT. Paracentesis before or after intravitreal

injection of triamcinolone acetonide and its necessity? Am J Ophthalmol

2006;141:985-6.

133. Machemer R, Sugita G, Tano Y. Treatment of intraocular proliferations with

intravitreal steroids. Trans Am Ophthalmol Soc 1979;77:171–180.

Page 97: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

95

134. Macky TA, Helmy D, El Shazly N. Retinal toxicity of triamcinolone's vehicle

(benzyl alcohol): an electrophysiologic and electron microscopic study.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245:817-24.

135. Magalhães E, Nehemy P, Santos DV et al. Avaliação clínica e incidência de

endoftalmite infecciosa e não-infecciosa após injeção intravítrea de acetonida

de triancinolona. Arq Bras Oftalmol 2006;69:791-4.

136. Maia-Junior OO, Takahashi WY, Bonanomi MT et al. Intravitreal triamcinolone

injection in the treatment of idiopathic juxtafoveal telangiectasis. Arq Bras

Oftalmol 2006;69:941-4.

137. Martidis A, Duker JS, Greenberg PB et al. Intravitreal triamcinolone for

refractory diabetic macular edema. Ophthalmology 2002;109:920-7.

138. Martidis A, Duker JS, Puliafito CA. Intravitreal triamcinolone for refractory

cystoid macular edema secondary to birdshot retinochoroidopathy. Arch

Ophthalmol 2001;119:1380-3.

139. Martinez JA. Intravitreal triamcinolone acetonide for bilateral acquired

parafoveal telangiectasis. Arch Ophthalmol 2003;121:1658-9.

140. Mason JO 3rd, Somaiya MD, Singh RJ. Intravitreal concentration and

clearance of triamcinolone acetonide in nonvitrectomized human eyes. Retina

2004;24:900-4.

141. McCuen BW 2d, Bessler M, Tano Y, et al. The lack of toxicity of intravitreally

administered triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1981;91:785–8.

142. McLean JM, Gordon DM, Koteen H. Clinical experiences with ACTH and

cortisone in ocular diseases. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol

1951;55:565-72.

143. McLean EB. Inadvertent injection of corticosteroid into the choroidal

vasculature. Am J Ophthalmol 1975;80:835–7.

Page 98: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

96

144. Meyer CH, Mennel S, Schmidt JC. Intravitreal triamcinolone acetonide may

increase the intraocular pressure even in vitrectomized eyes after more than 3

months. Am J Ophthalmol 2005;140:766-7.

145. Michaud C. Subconjunctival triamcinolone acetonide in ocular surgery. Union

Med Can 1969;98:447-9.

146. Mohan R, Muralidharan AR. Steroid induced glaucoma and cataract. Indian J

Ophthalmol 1989;37:13-6.

147. Morrison VL, Koh HJ, Cheng L et al. Intravitreal toxicity of the kenalog vehicle

(benzyl alcohol) in rabbits. Retina 2006;26:339–344.

148. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for

the treatment of immune recovery uveitis macular edema. Ophthalmology

2007;114:334-9.

149. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU et al. Acute endophthalmitis following

intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol 2003;136:791-

6.

150. Munir WM, Pulido JS, Sharma MC et al. Intravitreal triamcinolone for

treatment of complicated proliferative diabetic retinopathy and proliferative

vitreoretinopathy. Can J Ophthalmol 2005;40:598-604.

151. Murray RD. Kenalog and the treatment of hypertrophied scars and keloids in

Negroes and whites. Plast Reconstr Surg 1963;31:275-80.

152. Nelson ML, Tennant MT, Sivalingam A et al. Infectious and presumed

noninfectious endophthalmitis after intravitreal triamcinolone acetonide

injection. Retina 2003;23:686-91.

153. Nishimura A, Kobayashi A, Segawa Y et al. Isolating triamcinolone acetonide

particles for intravitreal use with a porous membrane filter. Retina

2003;23:777-9.

Page 99: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

97

154. Nobrega MJ, Rosa EL. Toxoplasmosis retinochoroiditis after photodynamic

therapy and intravitreal triamcinolone for a supposed choroidal

neovascularization: a case report. Arq Bras Oftalmol 2007;70:157-60.

155. Nozik RA. Periocular injection of steroids. Trans Am Acad Ophthalmol

Otolaryngol 1972;76:695-705.

156. Ohm J. Über die behandlung der netzhautablösung durch operative

entleerung der subretinalen flüssigkeit und einspritzung von luft in den

glaskörper. Albrecht von Graefes Arch Ophthalmol 1911;79:442–450.

157. Oishi M, Maeda S, Nakamura A et al. Examination of purification methods and

development of intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Jpn J

Ophthalmol 2005;49:384-7.

158. Ozkiris A, Erkilic K. Complications of intravitreal injection of triamcinolone

acetonide. Can J Ophthalmol 2005;40:63-8.

159. Park HY, Yi K, Kim HK. Intraocular pressure elevation after intravitreal

triamcinolone acetonide injection. Korean J Ophthalmol 2005;19:122-7.

160. Pathai S. Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of persistent

macular oedema in branch retinal vein occlusion. Eye 2007;21:255-6.

161. Patteau F, Bourcier T, Naacke H et al. Cataracte sous-capsulaire postérieure

dans le cadre d'une rectocolite hémorragique traitée par lavements de

corticoïdes. J Fr Ophtalmol 2003;26:834–836

162. Penfold PL, Gyory JF, Hunyor AB, Billson FA. Exudative macular

degeneration and intravitreal triamcinolone. A pilot study. Aust N Z J

Ophthalmol 1995;23:293–298.

163. Perry HT, Cohn BT, Nauheim JS. Accidental intraocular injection with

Dermojet syringe. Arch Dermatol 1977;113:1131.

164. Pescosolido N, Miccheli A, Manetti C et al. Metabolic changes in rabbit lens

induced by treatment with dexamethasone. Ophthalmic Res 2001;33:68–74.

Page 100: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

98

165. Peyman GA, Moshfeghi DM. Intravitreal triamcinolone acetonide. Retina

2004;24:488-90.

166. Peyman GA, Vastine DW, Raichand M. Experimental aspects and their clinical

application. Ophthalmology 1978;85:374–385.

167. Pizzarello LD, Jakobiec FA, Hofeldt AJ et al. Intralesional corticosteroid

therapy of chalazia. Am J Ophthalmol 1978;85:818-21.

168. Pizzimenti JJ, Nickerson MM, Pizzimenti CE, Kasten-Aker AG. Selective laser

trabeculoplasty for intraocular pressure elevation after intravitreal

triamcinolone acetonide injection. Optom Vis Sci 2006;83:421-5.

169. Rajak SN, Dubois VD, Mokete B, Casswell AG. The inadvertent administration

of intralenticular triamcinolone. Eye 2007;21:426-7.

170. Rakic JM, Zelinkova M, Comhaire-Poutchinian Y et al. Treatment of Graves

macular edema with intravitreal injection of corticosteroids. Bull Soc Belge

Ophtalmol 2003;288:43-8.

171. Ramezani A, Entezari M, Moradian S et al. Intravitreal triamcinolone for acute

central retinal vein occlusion; a randomized clinical trial. Graefes Arch Clin

Exp Ophthalmol 2006; 244:1601-6.

172. Rechtman E, Danis RP, Pratt LM, Harris A. Intravitreal triamcinolone with

photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age

related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2004;88:344-7.

173. Rhee DJ, Peck RE, Belmont J et al. Intraocular pressure alterations following

intravitreal triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2006;90:999-1003.

174. Ricci F, Missiroli F, Parravano M. Argon laser trabeculoplasty in triamcinolone

acetonide induced ocular hypertension refractory to maximal medical

treatment. Eur J Ophthalmol 2006;16:756-7.

175. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al; MARINA Study Group. Ranibizumab

for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med

2006;355:1419-31.

Page 101: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

99

176. Rosengren B. 300 cases operated upon for retinal detachment; method and

results. Acta Ophthalmol (Copenh) 1952; 30:117–122.

177. Roth DB, Chieh J, Spirn MJ et al. Noninfectious endophthalmitis associated

with intravitreal triamcinolone injection. Arch Ophthalmol 2003;121:1279-82.

178. Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Bayon A et al. Retinal toxicity of intravitreal

triamcinolone acetonide at high doses in the rabbit. Exp Eye Res

2007;84:342-8.

179. Rycroft B. Penicillin and the control of deep intraocular infection. Br J

Ophthalmol 1945;29:57–87.

180. Saidel MA, Berreen J, Margolis TP. Cytomegalovirus retinitis after

intravitreous triamcinolone in an immunocompetent patient. Am J Ophthalmol

2005;140:1141-3.

181. Sakamoto T, Miyazaki M, Hisatomi T et al. Triamcinolone-assisted pars plana

vitrectomy improves the surgical procedures and decreases the postoperative

blood-ocular barrier breakdown. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol

2002;240:423-9

182. Saraiva VS, Sallum JM, Farah ME. Treatment of cystoid macular edema

related to retinitis pigmentosa with intravitreal triamcinolone acetonide.

Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2003;34:398-400.

183. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical

steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of

adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff et al. (eds).

Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New

York: McGraw-Hill; 1996,p1459-85.

184. Schindler RH, Chandler DB, Thresher R, et al. The clearance of intravitreal

triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1982;93:415–17.

185. Schlaegel TF Jr, Wilson FM. Accidental injection of depot corticosteroids.

Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1974;78:847-855.

Page 102: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

100

186. Schneider J, Frankel SS. Treatment of late postoperative intraocular infections

with intraocular injection of penicillin. Arch Ophthalmol 1947;37:304–307.

187. Scott IU, Flynn HW Jr, Rosenfeld PJ. Intravitreal triamcinolone acetonide for

idiopathic cystoid macular edema. Am J Ophthalmol 2003;136:737-9.

188. Shah GK, Rosenblatt BJ, Blinder KJ et al. Triamcinolone-assisted internal

limiting membrane peeling. Retina 2005;25:972-5

189. Shaikh S, Ho S, Engelmann LA, Klemann SW. Cell viability effects of

triamcinolone acetonide and preservative vehicle formulations. Br J

Ophthalmol 2006;90:233-6.

190. Sharma MC, Lai WW, Shapiro MJ. Pseudohypopyon following intravitreal

triamcinolone acetonide injection. Cornea 2004;23:398-9.

191. Shields CL, Demirci H, Dai V et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for

radiation maculopathy after plaque radiotherapy for choroidal melanoma.

Retina 2005;25:868-74.

192. Singh IP, Ahmad SI, Yeh D, Challa P, Herndon LW, Allingham RR, Lee PP.

Early rapid rise in intraocular pressure after intravitreal triamcinolone

acetonide injection. Am J Ophthalmol 2004;138:286-7.

193. Smithen LM, Ober MD, Maranan L, Spaide RF. Intravitreal triamcinolone

acetonide and intraocular pressure. Am J Ophthalmol 2004;138:740-3.

194. Spaide RF, Laud K, Fine HF et al. Intravitreal bevacizumab treatment of

choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration.

Retina 2006;26:383-90.

195. Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Combined photodynamic therapy with

verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal

neovascularization. Ophthalmology 2003;110:1517-25.

196. SPSS for Windows: Version 12. Chicago: SPSS Inc.; 2004.

Page 103: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

101

197. Srinivasan S, Prasad S. Conjunctival necrosis following intravitreal injection of

triamcinolone acetonide. Cornea 2005;24:1027-8.

198. Sutter FK, Gillies MC. Intravitreal triamcinolone for radiation-induced macular

edema. Arch Ophthalmol 2003;121:1491-3.

199. Szurman P, Kaczmarek R, Spitzer MS et al. Differential toxic effect of

dissolved triamcinolone and its crystalline deposits on cultured human retinal

pigment epithelium (ARPE19) cells. Exp Eye Res 2006;83:584-92.

200. Tano Y, Chandler D, Machemer R. Treatment of intraocular proliferation with

intravitreal injection of tramcinolone acetonide. Am J Ophthalmol

1980a;90:810–16.

201. Tano Y, Sugita G, Abrams G et al. Inhibition of intraocular proliferation with

intravitreal corticosteroid. Am J Ophthalmol 1980b;89:131–6.

202. Thompson JT. Cataract formation and other complications of intravitreal

triamcinolone for macular edema. Am J Ophthalmol 2006;141:629-37.

203. Toh T, Borthwick JH. Acute retinal necrosis post intravitreal injection of

triamcinolone acetonide. Clin Experiment Ophthalmol 2006;34:380-2.

204. Tong JP, Lam DS, Chan WM et al. Effects of triamcinolone on the expression

of VEGF and PEDF in human retinal pigment epithelial and human umbilical

vein endothelial cells. Mol Vis 2006;12:1490-5.

205. Torqueti-Costa L, Vasconcelos-Santos DV, Magalhães EP et al. Pseudo-

endoftalmite associada à injeção intravítrea de triancinolona. Rev Bras

Oftalmol 2005;64:37-41.

206. Treatment of Age-Related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy

(TAP) Study Group, Photodynamic therapy of subfoveal choroidal

neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-

year results of 2 randomized clinical trials—TAP report 1. Arch Ophthalmol

1999;117:1329–1345.

Page 104: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

102

207. Ufret-Vincenty RL, Singh RP, Lowder CY, Kaiser PK. Cytomegalovirus retinitis

after fluocinolone acetonide (Retisert) implant. Am J Ophthalmol

2007;143:334-5.

208. Urban RC Jr, Cotlier E. Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol

1986;31:102–110.

209. Vasconcelos-Santos DV, Costa LT, Magalhães EP et al. Efeito da

triancinolona intravítrea na pressão intra-ocular. Rev Bras Oftalmol 2005;

64:32-36.

210. Vasconcelos-Santos DV, Magalhães EP, Nehemy MB. IVTA and glaucoma:

Brazil report. [e-letter] Br J Ophthalmol 13 set.2006. Disponível em

<http://bjo.bmj.com/cgi/eletters/90/8/999> Acesso em 13 set.2006.

211. Vasconcelos-Santos DV, Magalhães EP, Nehemy MB. Macular edema

associated to gyrate atrophy managed with intravitreal triamcinolone - case

report. Arq Bras Oftalmol 2007. In Press.

212. Vastine DW, Peyman GA, Guth SB. Visual prognosis in bacterial

endophthalmitis treated with intravitreal antibiotics. Ophthalmic Surg

1979;10:76-83.

213. Vedantham V. Intraocular pressure rise after intravitreal triamcinolone. Am J

Ophthalmol 2005;139:575.

214. Viola F, Morescalchi F, Staurenghi G. Argon laser trabeculoplasty for

intractable glaucoma following intravitreal triamcinolone. Arch Ophthalmol

2006;124:133-4.

215. Wenk EJ, Hernandez MR, Weinstein BI et al. Glucocorticoid receptor binding

in bovine lens. Invest Ophthalmol Vis Sci 1982;22:599–605

216. Westfall AC, Osborn A, Kuhl D et al. Acute endophthalmitis incidence:

intravitreal triamcinolone. Arch Ophthalmol 2005;123:1075-7.

Page 105: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

103

217. Wilson CA, Berkowitz BA, Sato Y. Treatment with intravitreal steroid reduces

blood-retinal barrier breakdown due to retinal photocoagulation. Arch

Ophthalmol 1992;110:1155-9.

218. Wingate RJB, Beaumont PE. Intravitreal triamcinolone and elevated

intraocular pressure. Aust NZ J Ophthalmol 1999;27:431-2.

219. Wordinger RJ, Clark AF. Effects of glucocorticoids on the trabecular

meshwork: towards a better understanding of glaucoma. Prog Ret Eye Res

1999;18:629–667.

220. Yamakiri K, Uchino E, Kimura K, et al.Intracameral triamcinolone helps to

visualize and remove the vitreous body in anterior chamber in cataract

surgery. Am J Ophthalmol 2004;138:650-2

221. Yasukawa T, Ogura Y, Tabata Y et al. Drug delivery systems for vitreoretinal

diseases. Prog Retin Eye Res 2004; 23:253-281.

222. Young S, Larkin G, Branley M, Lightman S. Safety and efficacy of intravitreal

triamcinolone for cystoid macular oedema in uveitis. Clin Exp Ophthalmol

2001;29:2-6.

223. Yu SY, Damico FM, Viola F, D'Amico DJ, Young LH. Retinal toxicity of

intravitreal triamcinolone acetonide: a morphological study. Retina

2006;26:531-6.

224. Zheng Y, Sun N, Xiong Q, Wang X, Quan Y. Triamcinolone-assisted pars

plana vitrectomy for retinal disease. Yan Ke Xue Bao 2005;21:142-6.

Page 106: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

104

9 APÊNDICES

Page 107: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

105

APÊNDICE A – Formulário utilizado na coleta dos dados

Page 108: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

106

APÊNDICE B – Trabalho com cauística preliminar, publicado na Revista Brasileira de Oftalmologia

Page 109: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

107

Page 110: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

108

Page 111: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

109

Page 112: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

110

Page 113: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

111

APÊNDICE C – Carta publicada no British Journal of Opthalmology

HOME HELP FEEDBACK SUBSCRIPTIONS ARCHIVE SEARCH

To SUBMIT an e-letter please go to the abstract/full text of the article and click the 'Submit a response' link in the box to the right of the text. For further help click here.

Electronic Letters to:

Clinical science - Extended reports:

D J Rhee, R E Peck, J Belmont, A Martidis, M Liu, J Chang, J Fontanarosa, and M R Moster Intraocular pressure alterations following intravitreal triamcinolone acetonide Br J Ophthalmol 2006; 90: 999-1003 [Abstract] [Full text] [PDF]

eLetters: Submit a response to this article

Electronic letters published:

IVTA and glaucoma: Brazil report Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, Érika P. Magalhães, Márcio B. Nehemy (13 September 2006)

IVTA and glaucoma: Brazil report 13 September 2006

Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, Post-graduate student (doctorate) Federal University of Minas Gerais, Érika P. Magalhães, Márcio B. Nehemy

Send letter to journal: Re: IVTA and glaucoma: Brazil report

Email Daniel Vítor Vasconcelos-Santos, et al.

Dear Editor,

We read with interest Rhee and co-workers' paper on intra-ocular pressure (IOP) alterations following intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) injection.[1] They presented the largest published patient series with the 4mg dose of IVTA (570 eyes of 536 patients). Furthermore, their comprehensive analysis concerning multiple criteria of IOP elevation (>5mmHg, >10mmHg and 30% increase from the baseline) was thorough. However we would like to address some important issues and also share our similar experience (albeit of less extent).[2,3]

First of all including both eyes of the same patient may pose bias on risk factor analysis, as there is an expected correlation between them.[4] Considering the retrospective nature of this study, authors' inclusion criteria (at least one pre-injection and one post-injection IOP recording) appears not to be adequate. For example, having a single IOP measure at six months does not exclude an earlier IOP spike. Although mean follow-up of 5.67 months seems to be satisfactory, scrutinising these numbers reveals that some eyes may have had only two months of follow-up. Establishing a minimum follow-up of at least three months as an inclusion criterion would also be desirable.[2-6] This obviously

Page 114: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

112

does not invalidate their justified concern on later IOP elevation, highlighted in the corresponding editorial [7] and elsewhere reported.[3,4,8-10] In our series of 150 eyes of 150 patients [3], where increase in IOP ≥5mmHg, ≥10mmHg and >30% was observed in respectively 42%, 16% and 44% of eyes receiving a 4mg IVTA dose, later elevation of IOP (after three months) was disclosed in 16.7% of eyes with secondary ocular hypertension.

Another relevant aspect is the prevalence of previous glaucomatous eyes as this may predispose to IOP elevation after IVTA injection [1,11- 14]. Agreeing with the report of Rhee et al., other series have failed to show the association between previous chronic glaucoma and secondary ocular hypertension following IVTA.[4-6] It is possible that selection bias might have influenced these results. In our study, whose sample had a 13.3% prevalence of chronic glaucoma before injection, we found previous glaucoma to be predictive of secondary ocular hypertension after IVTA (p=0.004), with a relative risk (RR) of 2.17 (1.38<95%CI[confidence interval]<3.41). In fact, mean baseline IOP was 16.7±4.4mmHg in glaucomatous vs. 14.6±3.0mmHg in nonglaucomatous eyes and increased to a mean peak of 23.8±7.5mmHg and 18.9±5.4mmHg, respectively. We thus believe that pre-existent glaucoma of variable severity may be a confounding factor and contribute to the wide range in prevalence and severity of IOP elevation in various series [3], in addition to definitions of IOP rise, sample size and range of follow- up.[1]

Finally, baseline IOP has gained recent concern as a possible risk factor for subsequent secondary ocular hypertension following IVTA.[1,4] We also found that baseline IOP≥16mmHg was a significant risk predictor (RR=2.31; 1.32<95%CI<4.05; P=0.003). Nevertheless it is not known whether reduction of baseline IOP with hypotensive drops prior to IVTA injection would modify this risk.[3] It is possible that this could occur in eyes with pre-existent glaucoma under topical treatment.

We congratulate Rhee and co-workers on their comprehensive report and hope future prospective studies further mitigate some of these questions.

Daniel V. Vasconcelos-Santos, MD Érika P. Magalhães, MD, PhD Márcio B. Nehemy, MD, PhD

Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.

References

1. Rhee DJ, Peck RE, Belmont J, Martidis A, Liu M, Chang J, Fontanarosa J, Moster MR. Intraocular pressure alterations following intravitreal triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2006;90:999-1003.

2. Vasconcelos-Santos DV, Costa LT, Magalhães EP, Accioly SL,

Page 115: hipertensão ocular secundária à injeção intravítrea de triancinolona

113

Nehemy PG, Nehemy MB. Efeito da triancinolona intravítrea na pressão intra- ocular. Rev Bras Oftalmol, 2005; 64:32-36.

3. Vasconcelos-Santos DV, Magalhães EP, Nehemy MB. Secondary ocular hypertension following intravitreal triamcinolone injection in Brazil: incidence and risk factors. Clin Exp Ophthalmol, submitted.

4. Smithen LM, Ober MD, Maranan L, Spaide RF. Intravitreal triamcinolone acetonide and intraocular pressure. Am J Ophthalmol 2004;138:740-3.

5. Jonas JB, Degenring RF, Kreissig I, Akkoyun I, Kamppeter BA. Intraocular pressure elevation after intravitreal triamcinolone acetonide injection. Ophthalmology 2005;112:593-8.

6. Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intra-ocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2003;87:24-27.

7. Conway MD. The problem of pressure elevation associated with intravitreal triamcinolone. Br J Ophthalmol 2006;90:934-5.

8. Jonas JB. Intraocular availability of triamcinolone acetonide after intravitreal injection. Am J Ophthalmol 2004;137:560-2.

9. Jonas JB, Degenring RF, Kamppeter BA, Kreissig I, Akkoyun I. Duration of the effect of intravitreal triamcinolone acetonide as treatment for diffuse diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2004;138:158-60.

10. Meyer CH, Mennel S, Schmidt JC. Intravitreal triamcinolone acetonide may increase the intraocular pressure even in vitrectomized eyes after more than 3 months. Am J Ophthalmol 2005;140:766-7.

11. Armaly MF. Statistical attributes of the steroid hypertensive response in the clinically normal eye. I. The demonstration of three levels of response. Invest Ophthalmol 1965;4:187-97.

12. Becker B. Intraocular pressure response to topical corticosteroids. Invest Ophthalmol 1965;26:198-205.

13. Jones R 3rd, Rhee DJ. Corticosteroid-induced ocular hypertension and glaucoma: a brief review and update of the literature. Curr Opin Ophthalmol 2006;17:163-7.

14. Park HY, Yi K, Kim HK. Intraocular pressure elevation after intravitreal triamcinolone acetonide injection. Korean J Ophthalmol 2005;19:122-7.

HOME HELP FEEDBACK SUBSCRIPTIONS ARCHIVE SEARCH

Terms and conditions relating to subscriptions purchased online ¦ Website terms and conditions ¦ Privacy policy Copyright © 2007 by the BMJ Publishing Group Ltd.