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Marzia Puccioni Sohler, MD, PhD Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano UFRJ NEURODENGUE

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Page 1: Meningites e encefalites virais - goeventos.com.br · PATOGENIA do Acometimento do sistema Nervoso - Neurotropismo e neurovirulência? Neuropatogênese da Dengue: Neuroinvasão

Marzia Puccioni Sohler, MD, PhD

Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano UFRJ

NEURODENGUE

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Etiologia: Vírus da Dengue

• Composto de fita simples de RNA

• Proteínas E e NS1

• Sorotipos: DENV-1,DENV-2, DENV-3, DENV-4 e

DENV-5

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Dengue: Transmissão e

Ciclo Biológico

http://www.secom.unb.br/especiais/imagens/dengue-02f3.jpg

• Vetor: mosquitos Aedes

aegypti/ albopictus

• Ser humano:

- Fonte da infecção e

reservatório

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Dengue: Arboviroses mais frequente no mundo

• 4 bilhões de pessoas em risco

• 100 milhões de infecções sintomáticas/ano

• 20.00 óbitos/ano

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Distribuição da Dengue no Brasil Boletim Epidemiológico

Secretaria de Vigilância em Saúde − Ministério da Saúde − Brasil

Sorotipos:

DENV-1 e-4

486 mil --------1,320 milhão de casos

Incidência -1º Goiás (1.175 1.830/100.000)

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Prevalência da Neurodengue

• Primeiro relato: encefalopatia aguda associada a Dengue

(Sanguansermsri et al, 1976)

• Inúmeros relatos de casos isolados DENV-2 e -3

• 1- 21% anormalidades neurológicas em casos de

Dengue (Thisyakorn et al, 1999; Domingues et al, 2008)

• 4 -13,5% dentre casos suspeitos de infecções virais do

SNC (Solomon et al, 2000; Jackson et al, 2008)

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• Distúrbios Metabólicos

• Distúrbios Hemorrágicos (plaquetopenia)

• Processo Autoimune Pós-Infeccioso

• Invasão Direta do Vírus no Sistema Nervoso

PATOGENIA do Acometimento do

sistema Nervoso

- Neurotropismo e neurovirulência?

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Neuropatogênese da Dengue: Neuroinvasão

Puccioni-Sohler & Rosadas. Arq Neuropsiquiatr, 2015

Blood-brain

barrier invasion

Blood-CSF

barrier invasion

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Neuropatogênese da Dengue:

Neurotropismo Viral?

• Antígenos virais no tecido cerebral por imunohistoquímica (Bhoopat et al, 1996; Miagostovich et al, 1997);

• RT-PCR p/ DENV-4 e imunohistoquímica – neurônios,

micróglia, astrócitos, células endoteliais, plexo coróide (Ramos

et al, 1998);

• Presença dos vírus DENV-2, -3 e -4 no LCR -– encefalite,

meningite, mielite;

• Síntese Intratecal de IgG Anti-Dengue - mielite (Puccioni-Sohler et

al, 2009).

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http://www.aan.com/news

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Neuropatogênese da Dengue:

Neurovirulência Viral

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- LESÕES INESPECÍFICAS (n=4)

- LESÕES DESMIELINIZANTES PERIVENOSAS (n=1)

Leucoencefalopatia imunoalérgica

• focos de desmielinização peri-vascular e infiltrado

inflamatório peri-vascular (Chimelli et al, 1990)

Neuropatologia Dengue

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• > Assintomática

• Dengue com e sem sinais de alerta/ dengue grave

Dengue (WHO 2009)

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DURANTE A INFECÇÃO AGUDA

• Encefalopatia

• Encefalite, meningite, mielite, miosite viral aguda

• Hemorragia Cérebro-Meníngea - AVE

• Paralisia Hipocalemica associada com febre da dengue

Manifestações Neurológicas

Associadas a Dengue

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RM: Encefalite associada a Dengue

Wasay et al,

2008

Rastogi & Garg, 2015

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Mielite Dengue

Exame do LCR: • Aspecto turvo

• Cor: xantocrômica

• Celularidade: 1109 céls./mm3, 74%

neutrófilos, 22% linfócitos, 4%

monócitos e 128 hemácias

• Proteínas: 560 mg/dl

• Glicose: 40mg/dl

• Quociente de albumina:

49,7 x 10-3

• Índice de IgG: 0,98

• IgM dengue reativa no soro e LCR

• AI HTLV-1: 20 (V.R. <1,5)

RM de Medula espinhal dorsal

Lesão em T2 em toda

extensão da medula dorsal

Soares et al. 2006

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Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2010

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DISTÚRBIOS PÓS-DENGUE

• Síndrome de Guillain-Barrè/ Miller Fisher;

• Neuromielite Óptica/ Neurite Óptica;

• Encefalomielite Disseminada Aguda ;

• Neuralgia Amiotrófica;

• Polineuropatia, Mononeuropatia Ulnar;

• Paralisia de Nervos Cranianos (+Facial).

• RESULTAM:

Depósitos de imunocomplexos mais do que do envolvimento viral

direto do sistema nervoso.

Manifestações Neurológicas

Associadas à Dengue

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• Pesquisa de anticorpos IgM para dengue no soro e LCR em

16 de pacientes com SGB (epidemia 2002 - Rio de Janeiro)

• Resultados

• 8/16 (50%) - sorologia IgM para dengue

• 2/8 (25%) - IgM + no LCR

• 4/8 (50%) - ausencia história de dengue

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- Brasil 2002:

• 696.472 casos de Dengue notificados (MS)

• Introdução do DENV-3 RJ-Recife

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Brasil 2008

• 632.680 casos de Dengue

notificados

• Recirculação do DENV-2 RJ

• n=47

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N= 45/486 (9,5%) casos confirmados de Dengue (Sahu et al, Neurology 2014)

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Fatores Predisponentes para Neurodengue

Durante fase inicial da infecção (n=484):

• > temperatura corporal, “rash”, elevação do hematócrito,

thrombocitopenia, e disfunção hepática;

• Complicações do SNC temperatura corporal,

hematócrito e contagem de plaquetas;

• Complicações do SNP aumento do hematócrito e

“rash”;

Sahu et al, 2014

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Prognóstico

• Mortalidade: 5-8% (+ edema cerebral/ herniação),

atingindo 32% Paquistão;

• Sequelas: 20-30%;

- Paraparesia espástica – mielite;

- Confusão mental, amnésia, alteração da

personalidade – encefalite.

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Tratamento da Neurodengue

• Não existe vacina licenciada para dengue ou

tratamento específico para as doenças neurológicas;

• Depende do diagnóstico neurológico;

• Medidas preventivas.

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Investigação Laboratorial

• LCR: inflamatório/normal;

• Identificação viral: isolamento, RT-PCR e pesquisa do

antígeno (NS1);

• Reações Imunológicas: anticorpo IgM soro/LCR (ELISA),

síntese intratecal de anticorpos anti-dengue (Sohler et al, 2009).

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Análise do LCR na Dengue

• Infecções virais (meningite, encefalite, mielite):

• Pleocitose, com predomínio de mononucleares

• Glicose/lactato normais

• Ausência de resposta imune intratecal nos primeiros dias de doença.

• Posteriormente pode ocorrer produção intratecal de anticorpos com ou sem disfunção da barreira hemato-LCR.

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Isolamento Viral Material biológico: nos primeiros 3 a 5 dias da doença;

1. Inoculação pode ser feita:

- Através de injeção intratorácica em mosquitos

- Em cultura de células de mosquito C6/36 (A. albopictus).

2. Seguida de identificação por imunofluorescência empregando

anticorpos monoclonais tipos-específicos.

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Multiplex RT-PCR: detecção das bandas

específicas para o vírus da Dengue 1-4

119 pb,

Dengue 2

Dengue 3

100 pb

600 pb

290 pb,

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Gel de agarose 2%

• Linha 1- tamanho molecular padrão;

• Linha 2- banda de 290 pb (amostra)

DENV 3;

• Linhas 3, 4 e 7 – ausência de

reatividades (amostras);

• Linhas 5 e 6 - banda de 119 pb

DENV 2 (amostras);

• Linha 8 - banda de 119 pb

DENV 2 (controle de extração);

• Linha 9 - banda de 290 pb

DENV 3 (controle de transcrição

reversa,;

• Linha 10 - controle negativo (água

estéril).

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• Antígeno NS1 Dengue: Infecção aguda e ativa

- Sensibilidade: 60-90% soro e 50% LCR;

- Especificidade: 100%;

• Anticorpos IgM Dengue: Infecção aguda, a partir do 5°

dia até 30-60 dias;

- Sensibilidade: 92% soro e 10-73% LCR;

- Especificidade: 99% soro e 97- 100% LCR.

Dengue: Investigação

Laboratorial

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Conclusões

• O diagnóstico das enfermidades neurológicas associadas

á dengue anticorpos IgM ou detecção viral (antígeno

ou RT-PCR) no LCR/plasma.

• Nas zonas endêmicas elevado risco de Dengue em

pacientes com suspeita de infecção viral do SNC e SNP.

• As manifestações neurológicas da Dengue são diversas,

podem ser graves e fatais

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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

Serviço de Patologia Clínica

Laboratório de Líquido Cefalorraquidiano

Contato:

Marzia Puccioni Sohler - [email protected]

Telefone: (21) 3938 - 2494

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OBRIGADA!