miopatias inflamatórias osvaldo a. haider jr serviço de reumatologia – huec maio 2009

Miopatias inflamatórias

Osvaldo A. Haider Jr

Serviço de Reumatologia – HUEC

Maio 2009

Introdução

• Grupo heterogêneo

• Fraqueza muscular proximal

• Elevação de enzimas musculares

• Achados de inflamação não supurativa (EMG, RNM, biópsia muscular)

Introdução

• Polimiosite

• Dermatomiosite– Adulto e juvenil– Amiopática

• Miosite por corpúsculos de inclusão

• Miosites secundárias/overlap– colagenoses: LES, esclerodermia– malignidades

Manifestações clínicas

• Constitucionais– Fadiga– Febre– Perda de peso

• Hiporexia• Disfagia de transferência disfunção de

esfíncter esofágico superior• Malignidade associada (PM)


• Muscular– Início insidioso– Bilateral e simétrico– Proximal > distal

• Cadeiras e escadas• Manter-se em pé

– Disfagia alta: mau prognóstico– Paresia facial e ocular: outro diagnóstico


• Pele– Rash: antes, durante, depois– Heliótropo– Pápulas de Gottron– Fotossensibilidade

• sinal do “V”• sinal do xale• sinal do coldre

– Fenômeno de Raynaud– Mãos de mecânico– Calcinose

Manifestações clínicasManifestações clínicas

• Pele– Heliótropo


• Pele– Pápulas de Gottron


• Pele– Fotossensibilidade

• sinal do “V”• sinal do xale• sinal do coldre


• Pele– Mãos de mecânico


• Pele– calcinose


• Pele– Eritema periungueal


• Articulações– Artralgia/artrite– Distribuição semelhante à AR– Leve– “Overlap”– DM juvenil


• Pulmões– Principal alvo extra-muscular– Dispnéia mista: interstício, músculo– Pneumopatia restritiva– Hipertensão pulmonar secundária– TC: vidro fosco e faveolamento


• Coração– Comum e assintomática– Arritmias– ICC rara

• TGI– Disfagia alta (IBM mais comum)– DRGE– Doença ulcerosa (rara)

Miosite e malignidade• DM > PM• Primeiros 3 anos: maior risco• Fatores protetores

– Fibrose pulmonar– Auto-anticorpos miosite específicos– Colagenose associada

• Locais de acordo com a idade– Ovário - Câncer colorretal– Pulmão - Estômago– Pâncreas - Linfoma não Hodgkin

Exames complementares

• Enzimas musculares– CPK, LDH, TGO, TGP, aldolase– Qual o melhor? CPK – atividade– Valores baixos

• Estágios tardios• IBM e miosite relacionada a câncer

– Valores altos persistentes• Atividade vs seqüela do sarcolema


• Auto-anticorpos– Específicos de miosite

• Jo1 (20%) – sd. Anti-sintetase• PL7 (2%) – idem• PL12 (2%) – idem• OJ (1%) – idem• EJ (1%) – idem• KS (<1%) – doença pulmonar intersticial• Mi2 (5-10%) – DM com boa resposta a

tratamento• SRP (5%) – PM com cardiopatia e refratário

a tratamento

Síndrome anti-sintetase

• Febre

• Mãos de mecânico

• Fenômeno de Raynaud

• Artrite

• Doença pulmonar intersticial

• Miosite

• Anti-Jo1: mais comum


• Auto-anticorpos– Associados a miosite

• PM-Scl (5-10%): overlap com SSc. Miosite de melhor prognóstico

• U1-RNP (5-10%): DMTC• Ku (1%): overlap PM-SSc• Ro/SSA (10-20%): sd. Sjögren, sd. anti-

sintetase


• Eletromiografia– Sensível (90%) mas não específico– Padrão miopático clássico (50%)– Seleção de grupo muscular para biópsia– Detecção de miosite de baixo grau em

quadros mais tardios (miosite vs atrofia)– Diagnóstico diferencial de miopatia por

corticosteróides (EMG normal)


• EMG: padrão miopático– Potenciais em fibrilação– Ondas positivas pontiagudas– Potenciais de baixa amplitude


• Biópsia muscular


• Biópsia muscular - achados gerais– Inflamação crônica por MMN– Endomísio, perimísio, vasos sangüíneos– Áreas concomitantes de:

• Necrose e não necrose• Hipertrofia e atrofia• Substituição muscular por fibrose ou gordura

ACHADOS NÃO ESPECÍFICOS DISTROFIAS MUSCULARES


• Biópsia – cuidados:– Análise por equipe experiente– Cuidados com seleção do local: atrofia,

EMG, RNM– Congelação rápida– HISTOQUÍMICA– HE e tricromo de Gomori– Corante fosfatase alcalina


• Biópsia – pistas diagnósticas– Dermatomiosite

• Perimísio e perivascular


• Biópsia – pistas diagnósticas– Dermatomiosite (imuno-histoquímica)

• Complexo C5b-C9 (capilares e miócitos)• Linfócitos B e T CD4


• Biópsia – pistas diagnósticas– Polimiosite e IBM

• Endomísio• Parafina dissolve corpúsculos da IBM


• Biópsia – pistas diagnósticas– Polimiosite e IBM(imuno-histoquímica)

• Linf. T CD8 ao redor e invadindo miócitos• Vermelho do Congo: depósitos amilóides IBM


• Biópsia de pele– “dermatite de interface” (~ LES)– Alteração vacuolar da camada basal– Ceratinócitos necrosados– Vasodilatação– Infiltrado linfocítico perivascular

Patogênese

• Fatores genéticos

• Fatores ambientais

• Mecanismos citotóxicos (PM/IBM)

• Mecanismos humorais/endoteliais (DM)

• Citocinas e quimiocinas

• Papel do MHC

Fatores genéticos

• PM:– Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501– Protetor: DQA1*0201

• IBM:– Risco: DRB1*0301 e alelo Cw*14 do MHCI– Protetor: DQA1*0201

• DM:– Risco: A1B8-Cw07-DRb1*0301-DQA1*0501, alelo

308A do TNFα (gravidade)

Fatores ambientais

• Agentes infecciosos– Vírus influenzae, streptococcus grupo A

miosites juvenis– Toxoplasmose DM adulto– Echovirus DM-símile em

agamaglobulinêmicos– Outros: borreliose, doença de Chagas,

retrovírus (menos evidências)– Parvovirose B19: nenhuma evidência

Fatores ambientais

• Agentes não infecciosos– Luz UV: DM>PM e mais anti-Mi2 em

países com maior exposição UV– Atividade física– Estresse psicológicos– Implantes de colágenos– Drogas

• D-Penicilamina (1-2%)• Hipolipemiantes• Terapias biológicas (TNFα e IL2)

Mecanismos citotóxicos

• PM e IBM

• ↑ linfócitos T circulantes ativados

• ↑ resposta proliferativa e citotoxicidade a músculo autólogo in vitro

• Grânulos de granzima e perforina contra sarcolema

• Linfócitos T CD8: ataque a miócitos que expressam MHC I

Mecanismos humorais/endoteliais

• DM adulto e juvenil• ↑ linfócitos B e T CD4 periférico e

muscular• Depósitos Ig e complemento nas fases

iniciais capilarite e isquemia• ↑ expressão de genes de ICAMs e

VCAMs, angiogênese e diferenciação endotelial

• ↑ expressão de genes induzíveis de Interferon α e β

Citocinas e quimiocinas

• Regulação da resposta imune: quimiotaxia e ativação funcional

• Quimiocinas: citocinas com função quimiotáxica

• Efeito deletério muscular direto– TNFα: ↑ catabolismo muscular com

disfunção contrátil– IL1: menor suprimento energético via IGF,

com supressão da proliferação de mioblastos

Papel do MHC

• Aumento da expressão do MHC I

• Maior chance de ataque por linfócitos CD8

• Disfunção do metabolismo celular– Resposta ao estresse do retículo

sarcoplasmático– Demanda aumentada da função do RE– Disparo de vias intracelulares pró-

inflamatórias (NFκB)

Tratamento

• Medidas gerais de reabilitação– Exercícios passivos (alongamentos):

prevenção de atrofia e contraturas– Exercícios ativos: melhora da força

muscular

Tratamento

• Terapia farmacológica– Corticosteróides

• Terapia inicial de escolha• Dose depende da gravidade de apresentação• Pulso: miosite grave, formas extra-musculares • Acompanhar mensalmente força muscular e

níveis de CPK• Agente poupador de corticóide para

manutenção

Tratamento

• Terapia farmacológica– MTX, AZA: 1as escolhas– Ciclosporina– Tacrolimus– Micofenolato mofetil– Ciclofosfamida: formas graves e

refratárias

Tratamento

• Terapia farmacológica– Gamaglobulina EV

• Terapia de “ponte”• PM, DM, IBM• Isolada não tem benefício

– Outras terapias• Anti-TNFα: pouca evidência – casos

refratários• Rituximab: um estudo piloto - efetivo

Tratamento

• Manifestações extra-musculares– Pulmão

• Pulsoterapia com metilprednisolona • Associar imunossupressor: CYC, MTX, tacrolimus

– Artrite• Corticosteróides• DMARDS da AR

– Rash cutâneo• Anti-maláricos• Isotretinoína• Tacrolimus tópico, MMF

– Calcinose• Tratamento incerto e com poucas evidências

miopatias inflamatórias osvaldo a. haider jr serviço de reumatologia – huec maio 2009

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