Medicamentos Orais: Transformação de Formas Farmacêuticas

Produto comercialmente disponível

Forma farmacêutica alternativa

Manipulação extemporânea

Necessidade terapêutica

Alteração física da forma farmacêutica de um medicamento com o objetivo de atender uma demanda terapêutica

Forma Farmacêutica

Forma Farmacêutica: estado final de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem

após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com ou sem a adição de excipientes

apropriados, a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com

características apropriadas a uma determinada via de administração.

RDC 67 / 2007

FF básica

FF derivada

Líquidas

• Soluções / Soluções extrativas• Xarope• Suspensões• Emulsões

Semissólidas

• Cremes• Géis• Pomadas• Pastas• Óvulos• Supositórios

Sólidas

• Pós • Granulados• Cápsulas• Comprimidos• Comprimidos revestidos /

drágeas

Forma Farmacêutica .... estado final de apresentação ....

Outras formas: pastilhas, pirulitos, chocolates, filmes, sistemas

orodispersíveis, moldáveis, geléias

Novos sistemas farmacêuticos: liberação modificada, sistemas

transdérmicos, sistemas nanoestruturados (lipossomas, nanoemulsão,

nanoparticulas)

Forma Farmacêutica

Aerossóis

Outras

Obtenção de FF – Farmacotécnica / Tecnologia Farmacêutica

Fármaco

Operações Farmacêuticas

Forma Farmacêutica

Fórmula Farmacêutica

f.s.a.

Transformação - Forma Farmacêutica

Forma farmacêutica Tipo de transformação

Comprimido Divisão, quebra, corteTrituração e fracionamentoDispersão em líquido

Cápsula Abertura e fracionamento do sólidoAbertura e dispersão

Supositório Corte ou divisão

Transdérmico Corte e aplicação de porçãoCobertura de porção

Outras....

Alteração física da forma farmacêutica

Barker, 2018 – Modric

Junto com alimento?

Dispersão em água?

Transformação - Forma Farmacêutica

Sólidas

• Pós • Granulados• Cápsulas• Comprimidos• Comprimidos revestidos /

drágeas

Líquidas

• Soluções / Soluções extrativas• Xarope• Suspensões• Emulsões

- Maior estabilidade- Facilidade de escalonamento- Menor volume ocupado- Possibilidade de revestimento- Possibilidade de controle da

liberação

- Terapia líquida oral- Facilidade de deglutição- Ajuste de dose- Instabilidade meio líquido- Formulações extemporâneas –

manipulação extemporânea

Aspectos a avaliar

Acesso a terapia

vs

EstabilidadeBiodisponibilidade / eficácia

Forma farmacêutica – aspectos FQ

Processo

Formulação

Medicamento

QUALIDADE MEDICAMENTO

Eficaz

Seguro Estável

Dose tóxica

Dose efetiva

Tempo

•Tipo de FF

•Excipientes e processo

# Ausência de compostos tóxicos – produtos de degradação

Eficácia e segurança

Aspectos biofarmacêuticos

EFEITO

desagregação

liberação

Fármaco em solução

dissolução

Fármaco na corrente

sanguíneaAbsorção

Metabolização

Eliminação

Receptor

BIOFARMACÊUTICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

Aspectos biofarmacêuticos

Fármaco em solução

Fármaco em solução

Fármaco em solução

Fármaco em solução

Solução

Aspectos biofarmacêuticos

Estudos de biodisponibilidade

Comparação dos parâmetros farmacocinéticos

AminoglutetimidaBexarotenoBussulfanoCapecitabinaEtoposideoMetotrexatoSorafenib

Diferentes tipo de estudos

ComprimidoComprimido dispersoSuspensão

Estudo in vitroEstudo in vivo

+ INPUTSSimulação biodisponibilidade

2013

Dose tóxica

Dose efetiva

Tempo

Convencional

Prolongada

Adiada

Aspectos biofarmacêuticos

FF Sólidas

Revestimento e controle da liberação

Aspectos biofarmacêuticos

Riscos potenciais associados à transformação de FF

FF – não triturar Riscos potenciais

Liberação estendida ou sustentada Aumento da toxicidade / efeitos adversos

Revestimento GR – ativo instável em pH ácido

Redução eficácia / alteração absorção

Revestimento – proteção luz Redução eficácia / alteração absorção

Liberação retardada Redução eficácia / alteração absorção

Revestimento GR – proteção mucosa Aumento da irritação local

Revestimento açucarado / mascaramento características organolépticas

Comprometimento da adesão ao tratamento

Haywood; Glass 2007

Extensão em que o produto retém, dentro de limites específicos e dentro do período de

armazenagem e estocagem, as mesma propriedades e características que possuía quando foi

preparado

Tipos de estabilidade

•Química

•Física

•Microbiológica

•Terapêutica

•Toxicológica

Estabilidade

Fatores que afetam a estabilidade

•pH

•temperatura

•solvente

•luz

•oxigênio

•umidade

•tamanho de partícula

Reações químicas

•Hidrólise

•Oxidação

•Fotólise

Estabilidade

Preparações líquidas são mais susceptíveis a perda da estabilidade

Interação entre os componentes

Adjuvantes estabilidade

•Anti-hidrolíticos

•Anti-oxidantes

•Conservantes:

•Soluvel em água

•Não irritante e não sensibilizante

•Estável

•Compatível

•Espectro de ação (pH)

Estabilidade

Estudo estabilidade

•Processo e variáveis de manipulação

•Método analítico

•Condições de armazenamento

•Material de embalagem

1a. Tablet modified to an oral liquid mixture (solution/ suspension)1d. I/V preparation modified to an

oral liquid mixture (solution/ suspension)2a. Lack of a commercially available oral liquid (paediatric) formulation for dose adjustment according to body weight or swallowing difficulties2b. Ease of administration due to swallowing difficulties2d. oral liquid dosage form not commercially available; including patients requiring a non-standard dose.3a. Glass prescription bottles3b. Plastic prescription bottles3c. Polyethylene terephthalate prescription bottles3d. High density polyethylene prescription bottles

Preparo

Estabilidade física

Temperatura ambiente (23°C) e refrigerada (4°C)

Avaliação 1 vez por semana por 13 semanas

pH, alteração de cor ( fundo branco e preto), sabor, odor, consistencia, formação do sedimento e facilidade de ressupensão

1. Abertura de quatro cápsulas2. Trituração em gral e pistilo por 10 -15 min3. Adicionar pequena quantidade de oralblend®

ate formar uma pasta4. Adicionar mais Oralblend® e transferir para

copo graduado5. Completar o volume para 25 mL6. Envasar em frasco de vidro ou PET, rotular,

refrigerar (validade menor que 90 dias)

Validação analitica e estabilidade química

HPLC / UV

Sem diferença entre temperatura e material de embalagem

… based on the higher limit of the 95% confidence interval of the degradation rate, suspensions stored at room temperature achieved 10% loss within 66 to 85 days, compared to greater than 100 days when stored at 4°C….

Estável 28 dias TAAumento da viscosidade em 4oC

Temperatura ambienteGeladeira

Incompatibilidade com veículoAglomerados após 14 dias

Temozolomide stability in extemporaneously compounded oral suspensions

Int J Pharm Compd. 2006 Sep-Oct;10(5):396-9.

Trissel LA Bs Rph Fashp1, Zhang Y Bs, Koontz SE Pharmd Bcop.

Veículo – 2 tipos

Estável 60 dias 4o CPouco estável TA – 1 semana

Adição PVP-K30 e ácido cítrico

Formulação - Excipientes...com ou sem a adição de excipientes apropriados...

Insumo inerte: substância complementar, de natureza definida, desprovida de propriedades

farmacológicas ou terapêuticas, nas concentrações utilizadas, e empregada como veículo ou

excipiente, na composição do produto final.

RDC 67 / 2007✓Garantir estabilidade

✓Otimizar processo

✓Modular biodisponibilidade

✓Características organolépticas

Excipientes

Sólidos

• Diluentes

• Aglutinantes

• Desintegrantes

• Lubrificantes

• Materiais de revestimento

Líquidos

• Veículo

• Conservante

• Antioxidante

• Edulcorante

• Umectante

• Agente suspensor

• Agente molhante

• Alcalinizante

• Acidulante

• Tampão

• Quelante

• Retardante de liberação

Tipo de adjuvante Exemplos

Diluentes Amido, lactose, celulose microcristalina, manitol, fosfato de cálcio

Aglutinantes Povidona, CMC Na, goma de amido, gelatina

Desintegrantes Amido glicolato, croscarmelose, lactose, amido

Lubrificantes Estearato de magnésio, talco, dióxido de silício

Revestimento Sacarose, HPMC, PVP, cera

Cada comprimido revestido de Alkeran® contém: melfalana ....... 2 mg excipientes ... q.s.p. .... 1 comprimido Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol* e água purificada

Cada comprimido do produto contém: metotrexato de sódio ..2,74 mg (equivalente a 2,5 mg de metotrexato) Excipientes q.s.p..........1 comprimido Componentes não ativos: lactose, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio

Excipientes

Tipo de adjuvante Exemplos

Agente suspensor CMC, bentonita, HEC, HPMC,MC, gomas

Agente molhante Polissorbato, laurilsulfato de sódio

Umectante Glicerina, propilenoglicol, sorbitol

Edulcorante Aspartame, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarose

Conservante Parabenos, benzoato de sódio

Antioxidante Ácido ascórbico, metabissulfitode sódio

Veículo Água, xarope simples

Cada mL da suspensão oral contém: mebendazol............20 mg veículo*q.s.p...........1 mL*carmelose sódica + celulose microcristalina, propilparabeno, metilparabeno, simeticona, sacarina sódica, essência de framboesa, ciclamato de sódio, ácido cítrico, polissorbato 80, sorbato de potássio, corante vermelho eritrosina 3, álcool etílico e água purificada.

Excipientes

MEGACE Oral Suspension is suppliedas an oral suspension containing 40 mg of micronized megestrol acetateper mL.Inactive ingredients: alcohol (max. 0.06% v/v from flavor), citric acid, lemon-lime flavor, polyethyleneglycol, polysorbate 80, purified water, sodium benzoate, sodium citrate, sucrose, and xanthan gum.

Obtenção de FF líquidas

Dissolução

Neutralização das forças intermoleculares

Dispersão / suspensão

Dispersão heterogênea – 2 fases

Obtenção de FF líquidas -Aspectos físico-químicos suspensões

Energia livre E= . S

InstabilidadeAdesão entre as particulas

Flutuação Molhabilidade –tensão interfacial

Agente molhante

S-L

S-A

L

L-A

S

q > 90Cq < 90

O líquido não molhaO líquido molha

parcialmente O líquido espalha

Velocidade de sedimentação

[2r2 g (d sol – d liq)]V =

9

Agente suspensor → ↑ η

Tipo de sedimento

FloculadoDefloculado

Crescimento cristalino

Obtenção de FF líquidas -Aspectos físico-químicos suspensões

Aspectos de solubilidade

• Granulometria

• Mistura – homogeneidade

• Fluxo

• Umidade / higroscopicidade

• Compressibilidade

• Dureza e friabilidade

• Desintegração e liberação / dissolução

Processo

Biodisponibilidade

Qualidade

Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas

Propriedades das FF sólidas

Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas

Desintegração em água

Fase dispersaFase dispersante – veículo estruturado+

Agente molhante / levigante

Obtenção de FF líquidas -A partir de FF sólidas

CMC / MCXarope / edulcorante

Veículos comerciais para preparações orais extemporâneas

Glass; Haywood, 2006

Considerações Possíveis excipientes

Estabilidade química Estabilidade do IFA e efeito dos excipientes na solução; pH de estabilidade; necessidade de tampão

Antioxidantes, quelantes, tampões

Estabilidade física Caking, crescimento cristalino, ressuspensão, precisão na dose

Agentes suspensores, molhantes

Estabilidade microbiana Conservantes Conservantes

Palatabilidade Mascaramento sabor desagradável Edulcorantes, flavorizantes, corantes

Excipientes Alcool free – crianças; sugar free – diabéticos

Embalagem Proteção da luz, segurança em relação a crianças; possíveis interações (vidro, plástico)

Biodisponibilidade Diferença entre as FF

Manipulação Equipamentos, precisão de pesagens, exposição de insumos sensíveis a luz, tipo de água

Fatores a considerar

• Literatura e guias disponíveis – manipulação, estabilidade,

biodisponibilidade

• Conhecer características do ativo – estabilidade, solubilidade,

toxicidade

• Critério para ajuste de formulação / dose

• Minimizar riscos de erro na manipulação

• Uniformidade de dose – agitar antes de usar e outras instruções de

administração

• Avaliar o material de acondicionamento

Fatores a considerar

Revisões de literatura

Referências bibliográficas

BATCHELOR, H.K.; MARRIOT, J.F. Formulation for children: problems and solutions. British Journalof Clinical Pharmacology. V. 79, n. 3, p. 405-418, 2013.GLASS, B.D.; HAYWOOD, A. Liquid dosage forms extemporaneously prepared from commerciallyavailable products – considering new evidence on stability. Journal of Pharmacy andPharmaceutical Sciences. v.16, n. 3, p. 441-455, 2013.GLASS, B.D.; HAYWOOD, A. Stability in liquid dosage form extemporaneously prepared fromcommercially available products. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. v.9, n. 3, p.398-426, 2006.HAYWOOD, A.;GLASS, B.D. Managing extemporaneous oral liquid in practice. Journal of PharmacyPractice and Research v. 37, n. 2, p. 131-133, 2007

Referências bibliográficas

LAM, M.S.H. Extemporaneous compounding or oral liquid dosage formulations and alternativedrug delivery methods for anticancer drugs. Pharmacotherapy v.31, n. 2, p. 164-192, 2011.LOPEZ, F.K.; ERNEST, T.B.; TULEU, C.; GUL, M.O. Formulaion approaches tod pediatric oral drugdelivery: benefits and limitations of current plataforms. Expert Opinion in Drug Delivery. V. 12,n. 11, p. 1727-1740, 2015.NAKATA, M.C.; ALLEN JR, L.V. Extemporaneous drug formulations. Clinical Therapeutics n. 30, v.11, p. 2112-2119, 2008.WORLD HEALTH ORGANIZATION. Annex 2. FIP-WHO techinal guidelines: Points to consider inthe provision by health- care professionals of children- specific preparations that are notavailable as authorized products. Disponível em https://www.fip.org/file/1556. Acesso em 01de setembro de 2019.