MEDICAMENTOS OTOTÓXICOS

Dr. David Gustavo Rodríguez Cisneros

Investigación y CapacitaciónBlauton México S.A. de C.V.

gustavo.rodriguez@Blauton.com.mx

La ototoxicidad es la alteración, temporal o permanente, de la funciónauditiva o vestibular, o del nervio auditivo o de todas a la vez, ocasionadapor medicamentos, sustancias limpiadoras, desinfectantes hospitalarios ocaseros, sustancias químicas industriales o por agentes varios como elalcohol, la cafeína, la nicotina u otros.

Los primeros casos comprobados deototoxicidad por medicamentos,ocurrieron en 1944, con lageneralización del uso de laEstreptomicina como parte deltratamiento para la Tuberculosis.

En la gran mayoría de los pacientes quepresentaron ototoxicidad, los dañosfueron irreversibles, en parte porque lostratamientos para la tuberculosis durabanalrededor de un año y en parte porqueaun suspendiendo de inmediato el uso dela estreptomicina, los daños tienden a serpermanentes en el 50% de los casos.

La ototoxicidad puede afectar a cualquiera de las estructuras del oídointerno, por lo que puede dañar el sistema vestibular, o la cóclea, oambas, por lo que pueden ocasionar una sintomatología vestibular(cefalea, vértigo, mareo, nistagmo, ataxia) o auditiva (tinnitus, otalgia,hipoacusia) o combinada.

Lo menos frecuente es la afectación al ganglio espiral o a cualquiera de lasramas del VIII par craneal, coclear o auditiva o del nervio auditivo en sí.Provocando hipoacusia irreversible, súbita y severa.

En general, el primer síntoma de la ototoxicidadcoclear es la disminución imperceptible de laaudición en los tonos sobreagudos (4,000 Hz omás)El segundo síntoma es la aparición del Tinnitus.La otalgia y la otodinia no son síntomasfrecuentes.La aparición de la hipoacusia puede ser lenta osúbita.Las ototoxicidades agudas se les considerareversibles. Las crónicas se les considerairreversibles.

Los síntomas de la ototoxicidad vestibular: inestabilidad; perdida de equilibrio;mareo; nauseas; vértigo y nistagmo, se presentan al mismo tiempo que lossíntomas de la ototoxicidad coclear y tienden a ser temporales.En la ototoxicidad vestibular se recomiendan los estudios funcionales comoElectronistagmografia, Prueba Rotatoria, Potenciales Evocados Auditivos delTronco Cerebral y Posturografía Dinámica.En general el diagnóstico es clínico, basándose en el historial médico.

El tratamiento de la ototoxicidad es básicamente sintomático; en los casosagudos se aconseja el reposo en cama para paliar los síntomas vestibularesademás de medicamentos antivertiginosos y antieméticos.

En el caso de presentarse otodinia (dolorintenso al tacto o presión del oído) u otalgia(dolor de oído) se recomienda el uso deAINES u opioides no ototóxicos. No existeningún tratamiento médico especificorecomendado para los casos crónicos.

Como tratamiento medicamentoso en los casos agudos (menos de dos atres semanas de evolución) se recomienda: interrumpir en forma inmediatael uso de los medicamentos ototóxicos; si no es posible descontinuar losmedicamentos ototóxicos, hay que evitar totalmente la exposición delpaciente a ruidos y movimientos fuertes; se aconseja el empleo decorticoides, como la metilprednisolona intravenosa a dosis de hasta 120 mgpor día por 7 días , para luego seguir un esquema descendente vía oral conprednisona por 14 días más; pentoxifilina a dosis de 400 mg diarios por víaoral desde el inicio de la corticoterapia y por periodos de varios mesesparece ser de utilidad..

Hasta el momento solo se ha demostrado que el tratamiento médicoayuda a acelerar la recuperación en los casos reversibles, sin tenerningún efecto en los casos irreversibles.

El uso de la microscopia electrónica ha permitido determinar elmecanismo por el cual cada medicamento ototóxico o la combinación deellos, daña el vestíbulo y la cóclea, sin particularizar podemos decir que:dañan y destruyen las Células Ciliadas Externas (CCE) del órgano deCorti en la cóclea, por alteración mitocondrial, o del mRNA, o del DNAnuclear; estimulan la apoptosis celular por la aparición de óxidos ysuperóxidos plasmáticos; dañan y destruyen la estría vascular del órganode Corti; dañan y destruyen las Células de la Macula Sacular en elVestíbulo, por alteración mitocondrial, o del mRNA, o del DNA nuclear;generan edema en las células intersticiales del órgano de Corti; alteranlas propiedades fisicoquímicas de la endolinfa y perilinfa.

El daño ocurre primero en las CCEmás cercanas a la ventana oval yva avanzando progresivamente alápex coclear.Muchos, pero no todos losmedicamentos ototóxicos sontambién nefrotóxicos, enconcordancia, la mayor parte, perono todos los medicamentosnefrotóxicos son ototóxicos.

El riesgo de ototoxicidad puede ser mayor por factores dependientes de laindicación médica y del propio paciente. Los factores dependientes de laindicación médica son: duración del tratamiento, dosis diaria y dosis total delmedicamento. Vía de administración, dosis única o dosis múltiples delmedicamento. Los medicamentos aplicados por la vía intravenosa son los másriesgosos, le siguen los inyectados intramuscularmente.

Mientras más dosis se apliquen al día delmedicamento, mayor será el riesgo deototoxicidad; tratamientos previos conmedicamentos ototóxicos; combinación de dos omás medicamentos ototóxicos en un mismotratamiento; falta de conocimiento del médico delos síntomas de la toxicidad coclear y vestibular, osu incapacidad para detectarlos; falta de revisiónprecoz de la función coclear y vestibular ante laaparición de los primeros síntomas sugestivos.Las gotas óticas con antibióticos ototóxicos, solopueden afectar la audición si el tímpano estaperforado.

Los factores dependientes de la condición del paciente son: edad, el mayorriesgo de ototoxicidad está en los extremos de la vida, niños y ancianos;pacientes recién nacidos prematuros; pacientes hipotensos; pacientessepticémicos; predisposición genética; pacientes con insuficiencia renal ohepática;

Pacientes que han recibido radioterapiasprevias de cabeza o cuello; pacientes quehan recibido tratamientos previos conototóxicos; pacientes con anemias quecursan con hematocrito y hemoglobinabaja; paciente deshidratado; pacientesdesnutridos; pacientes con altasconcentraciones de hierro sérico; pacientesque por su discapacidad, edad, patologíasprevias o estado de conciencia, no puedenrelatar su sintomatología.

Los pacientes con mayor riesgo de presentar ototoxicidad son: recién nacidosprematuros, niños y ancianos; recién nacidos cuyas madres fueron tratados conototóxicos en el primer trimestre del embarazo; pacientes con insuficiencia renal ohepática; pacientes deshidratados y con desequilibrio electrolítico; pacientesdesnutridos o con bajo peso; pacientes sometidos a tratamientos prolongados o conaltas dosis de ototóxicos; pacientes con daños previos al oído interno con o sinhipoacusia notable; pacientes que han recibido tratamientos previos con ototóxicos;pacientes cuyas profesiones requieren de un equilibrio fino (bailarinas, pilotos, etc.);pacientes expuestos a ruidos intensos, durante o después del tratamiento conototóxicos.

Las combinaciones de medicamentos reconocidas como mas ototóxicas son:Antibióticos aminoglucósidos combinados con diuréticos de asa (por ejemplo,Amikacina con Furosemida).Antibióticos aminoglucósidos combinados con medicamentos antipalúdicos(por ejemplo, Kanamicina con Quinina).Analgésicos opioides, como la Hidrocodona, combinada con Paracetamol,analgésico inhibidor de la COX-3.

Existe la teoría, sustentada en algunos pocos estudios no sistematizados,de que el uso solo o combinado de las siguientes sustancias, puedeproteger contra la ototoxicidad. Aún faltan más estudios sistematizadospara que los resultados sean concluyentes: Complejo B; Salicilatos;Glutatión; Agentes quelantes del hierro; Antioxidantes, Vitamina E, N-acetil cisteína; Inyecciones intratimpanicas de Dexametasona.Sin embargo, algunos de ellos, han sido clasificados como ototóxicos.

Los medicamentos que se enlistan a continuación, son los que han sido reportadospor ocasionar toxicidad coclear, vestibular o neurológica con mayor frecuencia.Con respecto a la frecuencia se normo bajo el siguiente criterio:Muy Frecuente = uno o más casos reportados por cada diez pacientes.Frecuente = uno o más casos reportados por cada cien pacientes.Poco Frecuente = uno o más casos reportados entre 100 a 1,000 pacientes.Raro = uno o más casos reportados entre 1,000 a 10,000 pacientes.Muy Raro = uno o más casos reportados por cada mas de 10,000 pacientes.Casi Nunca = algunos pocos casos reportados, sin conocer exactamente el númerototal de pacientes tratados por ser demasiado grande o no haber estudios sobre eltema.

Descripción Tipo de Ototóxicidad

Pronos-tico

Grupo

Familia Medicamento

Coclear

Vestibular

N.

Vestibular

Reversible

Irreversible

Muy

Frecuente

Frecuente

Poco

Frecuente

Raro

Muy

Raro

Casi

Nunca

Antibióticos

Aminoglucósidos Estreptomicina X X X X XNeomicina X X X X XGentamicina X X X X XKanamicina X X X X XAmikacina X X X X XNetilmicina X X X X XSisomicina X X X X XTobramicina X X X X XFramicetina X X X X X

Cefalosporinas Cefditoreno X X XCefepima X X XCefpodoxima X X

Antibiótico

s

Quinolonas Ciprofloxacino X X XLevofloxacino X X XMoxifloxacino X X XOfloxacino X X X

Macrólidos Eritromicina X X XAzitromicina X X XClaritromicina X X XRoxitromicina X X X

Glucopéptidicos Vancomicina X X X X XPolipeptídicos Polimixina B X X X X

Colistina X X X XViomicina X X X X

Antibiótico

s

Tirotricina X X XTetraciclinas Tetraciclina X X X X

Doxiciclina X X X XMinociclina X X X X

Penicilinas Ampicilina X X X XArsenicales Atoxil X X X X

Arsacetin X X X XVarios Cloranfenicol X X X X

Capreomicina X X X X XLincomicina X X XRistocetina X X X XAztreonam X X X X

Antibiotico

s

Linezolid X X XTeicoplanina X X XCicloserina X X X XRifampicina X X X X

Imipenem/Cilastatina X X X

X

Fosfomicina X X XAntipalúdicos Quinina X X X X

Cloroquina X X XPirimetamina X X X

Antineoplasicos

Alcaloides de la Vinca Vincristina X X X XVinflunina X X X XVinblastina X X X X

Anticuerpos Monoclonales Rituximab X X X X

AlquilantesMostaza Nitrogenada X X X X

Ciclofosfamida X X X XTemosolamida X X X XIfosfamida X X X XTiotepa X X X X

Analogos del Acido Folico Metrotexato X X X XAnalogos de la Purina Pentostatina X X X XAntibioticos Polipeptidicos Dactinomicina X X X X

Actinomicina X X X XAntitumorales Bleomicina X X X XModuladores de Receptores Estrogenicos Droloxifeno X X X XInhibidores Reversibles del Proteosoma 26S Bortezomid X X X XInhibidores Selectivios de las Kinasas Dasatinib X X X X

Sorafenib X X X XNilotinib X X X X

Inhibidores de la Fase de Crecimiento de los microtubulos Eribulina X X X X

Derivados de la Talidomida Lenalidomida X X X XNitroimidazoles Misonidazol X X XPlatinos Cisplatino X X X X

Carboplatino X X X XOxaliplatino X X X X

Taxanos Cabazitaxel X X X XPaclitaxel X X X X

Anti VEGF Axitinib X X X XQuinazolinas Anagrelina X X X

Diuretico

s

De asa Furosemida X X XAcetazolamida X X XAmilorida X X XBumetamida X X XPiretanida X X XTorasemida X X XAc. Etacrinico X X X

Osmotico Manitol X X XInhibidor de la Anhidrasa Carbonica Acetazolamida X X X

AINE

Derivado Indol-Aceticos Indometacina X X XDerivados Aril-Aceticos Aceclofenaco X X X

Ketorolaco X X XDiclofenaco X X X

Derivados Aril-Propionicos Naproxeno X X Xketoprofeno X X XDexketoprofeno X X XIbuprofeno X X XFlurbiprofeno X X XDexibuprofeno X X XFenoprofeno X X X

Acidos Enolicos Lornoxicam X X XMeloxicam X X XPiroxicam X X X

Fenematos Ac. Mefenamico X X X

Inhibidores COX-2 Celecoxib X X XEtoricoxib X X X

Inhibidores COX1 y COX-2 Nabumetona X X X

Analgesic

os

Opioides Hidrocodona X X X XBuprenorfina X X X XHidromorfona X X X XOxicodona X X X XTramadol X X X X

Inhibidores COX-3 Paracetamol X X XSalicilatos Sulfasalazina X X X

Mesalazina X X XDerivados de veneno de caracol Ziconotida X X X X X

Varios

Glucocorticoides Prednisona X X X XBetametasona X X X XFluocinolona X X X XPrednisolona X X X X

Hidrocortisona X X X XTriamcinolona X X X X

Inhibidores de la Fosfodiesterasa Sildenafilo X X XTadalafilo X X XVardenafilo X X X

Varios

Enzimas Agalsidasa alfa X X XAgalsidasa beta X X X

Antipsicoticos Ziprasidona X X XZuclopentixol X X X

Bloqueadores Adrenergicos Doxazosina X X XNadolol X X X XNitroprusiato de sodio X X X

X

Prazosina X X X XAntiparkinsonianos Bromocriptina X X X X

Varios

Oxitócicos Metilergometrina X X X X

HormonalesMedroxiprogesterona X X X X

Buserelina X X X XCarbimazol X X XDienogest X X XTriptorelina X X X

Antihemetico para Quimioterapia Palonosetron X X X XAprepitant X X X XFosaprepitant X X X X

Varios

Antivirales Boceprevir X X XEfavirenz X X XRaltegravir X X X

Relajantes Musculares Ciclobenzaprina X X X XTratamientos Antialcoholismo Carbimida X X XTratamientos Antitabaquismo Vareniclina X X X XAnticolinesterásicos Galantamina X X X XQuelantes del Hierro Deferoxamina X X X X X

Antiparasitarios Hidroxicloroquina X X X

Varios

Tratamientos para la Angina de Pecho Estable Ranolazina X X XTratamientos para el Glaucoma Travoprost X X XAntagonistas de Opioides Naltrexona X X X XMedios de contraste Iodado para TAC Ioversol X X X XVasodilatadores Perifericos Cinarizina X X X

Medios de contraste para RMN Acido Gadobenico X X X

Gadoversetamida X X XGadoteridol X X X

Tratamientos de le Hiperuricemia Febuxostat X X X

Varios

Antihistamínicos H1 Bilastina X X X XCiproheptadina X X X X

Dexclorfeniramina X X XX

Doxilamina X X X XMepiramina X X X X

Antiepilepticos Fenobarbital X X XCarbamazepina X X XEslicarbazepina X X XGabapentina X X X

Varios

Lacosamida X X XTopiramato X X X

Estatinas Atorvastatina X X XPitavastatina X X X

Antiarritmicos Flecainida X X XLidocaina X X X

Antisepticos Urinarios Hexadina X X XMandelamina X X X

Desinfectantes uso externoCloruro de Benzalconio X X X

X

Varios

Cloruro de Benzetonio X X X

X

Clorhexidina X X X XCompuestos Yodados X X X

X

Antifungicos Amfotericina B X X X XItraconazol X X X XVoriconazol X X X X

Inmunosupresores Adalimumab X X XBelatacept X X X X

Certulizumab Pegol X X XX

Eculizumab X X X XTacrolimus X X X

Inmunomoduladores Interferon X X X X

Varios

Mifamurtida X X X XPeginterferon X X X X

Antimigrañosos Almotriptan X X X XEletriptan X X X XFrovatriptan X X X X

Anestésicos Locales Lidocaína X X X

Varios

Bupivacaína X X XPrilocaína X X XRopivacaína X X XBenzocaína X X XTetracaína X X X

Antiagregantes Plaquetarios Ac. Acetil Salicílico X X X

Cilostazol X X XTiclopidina X X XTriflusal X X X

Sustancias Adictivas Nicotina X X X XAlcohol X X X XCafeina X X X

Antidepresivos

Tricíclicos Amitriptilina X X X

Doxepina X X XImipramina X X XClomipramina X X XNortriptilina X X X

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina

Duloxetina X X XBupropion X X XVenlafaxina X X XDesvenlafaxina X X X

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina Citalopram X X XSertralina X X XEscitalopram X X XDapoxetina X X XParoxetina X X X

Inhibidores de la Monoaminoxidasa Tranilcipromina X X X X XSales de Litio Litio X X X

Cardiovasculares

Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) Irbesartan X X X

Losartan X X XBloqueadores de Canales de Calcio (BBC) Amlodipino X X X

Diltiazem X X XNisoldipino X X XNitrendipino X X XVerapamilo X X X X

Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) Benazepril X X X X

Delapril X X X XEnalapril X X XFosinopril X X X XImidapril X X XPerindopril X X XQuinapril X X X XRamiprilo X X XTrandolapilo X X X

Betabloqueadores Propranolol X X X

Los medicamentos de la presente lista, han sido mencionados como ototóxicosen algún articulo, sin que existan estudios exhaustivos o mas publicacionessistematizadas que lo comprueben:

Agonistas Adrenérgicos • Clonidina

Aminosalicilatos• Mesalazina

Ansiolíticos, Hipnóticos• Alprazolam• Clordiazepoxido• Diazepam• Flurazepam• Lorazepam• Oxazepam• Quazepam• Triazolam

Antibacterianos, Cefalosporinas

• Cefalexina• CefiximaAntibacterianos, Quinolonas• NorfloxacinoAntibacterianos, Sulfamidas

• Sulfadiazina• SulfametoxazolAntibacterianos, Imidazoles• Metronidazol

Antidepresivos• Maprotilina• Mianserina• Trazodona• Trimipramina

Antiepilépticos• Tiagabina• Ac. Valproico• Vigabatrina• Zonisamida

Antihelmínticos• Mebendazol

Antihistamínico H1• Prometazina

AINE

• TenoxicamAntiparkinsoniano

• SelegilinaAntihistamínico H2

• FamotidinaInhibidor de Bomba de

Protones • Lansoprazol

Antivíricos• Ribavirina

Bifosfonatos• Ac. Risendronico

Citotóxicos• Ifosfamida• Imatinab

Inmunosupresores• Ciclosporina

Cardiovasculares ARA II• Valsartan

Cardiovasculares BCC

• Nicardipino• Nimodipino• Nifedipino

Cardiovasculares IECA• Cilazapril• Lisinopril

Hormonales• Clomífero

Otros• Atovacuona• Baclofeno• Vacuna Hepatitis B• Isotretinoina• Misoprostol• Penicilamina

Dr. David Gustavo Rodríguez Cisneros

Investigación y CapacitaciónBlauton México S.A. de C.V.

gustavo.rodriguez@Blauton.com.mx