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5/26/2018 MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS.pdf

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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS Y SU

EVALUACIN

Dr. Francisco Javier Flores Murrieta.Jefe de la Unidad de Investigacin en Farmacologa,

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y ProfesorTitular de la Seccin de Estudios de Posgrado e

Investigacin de la Escuela Superior de Medicina del IPN.E-mail: [email protected]


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Biotecnologa

Uso de organismos vivos para laelaboracin de productos de utilidad


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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS

Iniciativas teraputicas generadas a partirde procesos biolgicos

Medicamentos basados en molculasbiolgicas incluyendo protenas y cidosnucleicos

Diferentes a la sntesis qumica demolculas


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I. Protenas recombinantes: Las protenasproducidas por cualquier ente biolgicoprocariote o eucariote al que se le introduce, portcnicas de ingeniera gentica, una secuenciade cido desoxirribonucleico que las codifica;

II. Anticuerpos monoclonales: Las

inmunoglobulinas intactas producidas porhibridomas, inmunoconjugados, fragmentos deinmunoglobulinas y protenas recombinantesderivadas de inmunoglobulinas;


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III.Pptidos sintticos: Los pptidos constituidospor menos de cuarenta aminocidos producidospor tcnicas de biotecnologa molecular;

IV. cidos nucleicos sintticos o de plsmidos:Los cidos nucleicos obtenidos de plsmidosnaturales o modificados por tcnicas deingeniera gentica, y

V. Los dems que, en su caso, determinemediante acuerdo la Secretara, conforme a losavances tcnicos y cientficos.


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Clasificacin

Anticuerpos.

Protenas. Pptidos.
http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Inmunoglobulina.png


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Clasificacin

Anticuerpos Monoclonales.

Interleucinas. Interferones. Factores Estimulantes de Colonias.

Vacunas. Terapias Gnicas.


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Que son los Mab?

Son anticuerpos producidos por un nico clon,linfocitos B ( derivado de una misma clula), sonqumicamente puros y que pueden producirse avoluntad.

Antisuero convencional formado por una mezclavariada de inmunoglobulinas que nunca puede

ser reproducida: Policlonales.


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Caractersticas

Policlonales1. Mezcla heterognea.2. Variacin.

3. Irrepetibles.4. Se usan antigenos.5. Reconocen varios epitopos6. Fcil produccin7. Baratos.

Monoclonales1. Qumicamente puros.2. Invariables.

3. Produccin ilimitada.4. No se necesitan Ags.

Purificados.5. Muy especficos.6. Un solo isotipo.

7. Produccin compleja.8. Caros


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En 1975 George Kohler y Cesar Milsteindescribieron la tcnica de produccin dehibridomas para la obtencin de Mab.

Se les concedi el Premio Nobel en 1984. Trabajo de gran impacto en la investigacin,

desarrollo e innovacin de todos las reas

que emplean la unin antigeno-anticuerpo.


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Tecnologa anticuerposmonoclonales


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Interleucinas

Protenas solubles de bajo peso molecular Crecimiento celular, inmunidad, diferenciacin

tisular, inflamacin, entre otros Son el principal medio de comunicacin intracelular

ante una invasin microbiana. 33 interleucinas, las cuales difieren entre si tanto

desde el punto de vista qumico como biolgico.


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Interferones

Protena la mayora de los animales comorespuesta a agentes externos.

En los seres humanos hay tres tipos principalesde Interfern: El primer tipo est compuesto por 14

diferentes isoformas del Interfern. Alfa, yotras individuales del beta, omega, epsilon ykappa.

El segundo es el Interfern gamma. Tercera clase el Interfern lambda.


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Interferones

Acciones bsicas: Impide la replicacin en clulas infectadas

que an no han sido destrudas por la accin

vrica. Activa linfocitos especficos, NK capaces de

reconocer clulas infectadas por el virus yeliminarlas.


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Interferones

Conjuntamente con quimio y radioterapiapara tratamiento del cncer.

Hepatitis B y C.

Esclerosis Mltiple. Shock Sptico.


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Factores Estimulantes deColonias

Estimulan las clulas madre de la mdulasea para que se dividan y se conviertanen leucocitos, plaquetas y glbulos rojos.

Tratamiento para cncer y otras patologasdaan este proceso.


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Factores Estimulantes deColonias

Los mas utilizados son: El G-CSF ( Filgastrim) y el GM-CSF

(Sargramostim): aumenta el N de

leucocitos. La Eritropoyetina (Epoiten)puedeaumentar el N de glbulos rojos yreducir la necesidad de transfusiones.

La Interleucina-11(Oprelvekin) ayuda alorganismo a producir plaqueta y reducela necesidad de transfusiones.


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Aspectos importantes de drogasbasadas en protenas

1) Antigenicidad.2) Estabilidad.

3) Administracin.


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Antigenicidad

Protenas extraas pueden inducir reaccionesalrgicas

Administrar protenas humanasAnticuerpos humanizados

i) Anticuerpos quimricos.ii) Anticuerpos producidos por ratonestransgnicos.


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Vida de drogas proteina-recombinantes

ProteinPhysical

FormExpiration Dating Period

Humulin HI liquid 2 years (2-8 C)

Orthoclone

OKT3MuMAb liquid 1 year (2-8 C)

Roferon-A IFN-a2a solid 3 years (2-8 C)

Intron A IFN-a2b solid 3 years (2-8 C)Activase TPA solid 2.5 years (2-8 C)

Protropin hGH solid 2 years (2-8 C)


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Estabilidad del TNF1 almacenado(2-8C)

Time in Storage

(months)Potency

0 100 %

3 100 %

6 70 %

9 60 %

12 50 %


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Administracin delmedicamento

ProblemasDesnaturalizacin / alteracin qumica.Depuracin heptica.

Solucin: Mtodos alternativosParenteral.

Nasal.Implantes.Inhaladores: Insulina.


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TERAPIA ANTI-IgE


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Burrows B et al. N Engl J Med 1989

Prevalencia de asma (%)

La prevalencia de asma se relacionacon el nivel de IgE-srica *

Edad 6 a


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Terapias Anti-IgE:Omalizumab

anticuerpo monoclonal anti-IgE Basado en esqueleto de IgG1

humano

5% de aminocidos de ratn

antibody complementarity-determining regions (Mw~150kD)

Fija IgE libre en la circulacin

Evita que IgE se fije a receptores dealta y baja afinidad (FceRI y II)

Riesgo mnimo de anafilaxia

Forma pequeos complejosinactivos de omalizumab:IgE

El anticuerpo no fija complemento


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Omalizumab detiene la cascada

alrgica

Linfo B

IgE

Omalizumab forma complejoscon IgE libre

OmalizumabClula cebada

Linfo B estimuladopor alergeno

produce IgE

FcRI


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Pacientes que pudieron suspenderCE inhalados por completo

0

60

50

40

30

20

10

**

******

Pacientes (%)

Placebo

**p


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EVALUACIN DE LOS

BIOCOMPARABLES


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Bioequivalencia de dos formulaciones, innovador ygenrico, de un medicamento convencional

(molcula pequea)

Tiempo (horas)

Conc

entracinplas

mtica(mg/L)

Flores-Murrieta, Castaeda-Hernndez y Medina-Santillan, 2002


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Determination of conventionaldrugs in plasma

Diclofenac

HPLCDiclofenac


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Peso molecular en kDa

Conventional Drugs Biotherapeutic Products

Aspirin 0.180

Adrenaline 0.183

Diclofenac 0.296Paroxetine 0.329

Ranitidine 0.351

Doxorubicin 0.580

Levofloxacin 0.740

Tacrolimus 0.804

Paclitaxel 0.854

Insulin 5.8

Filgrastim 18.8

Interferon alpha 19.5Somatotropin 22

Erythropoietin 30.4

Rituximab 145

Trastuzumab 146

Infliximab 149

Bevacizumab 149


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Diclofenac

Eritropoyetina


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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES

ARTCULO 177 Bis 2. Para obtener el registro sanitariode medicamentos biotecnolgicos biocomparables serequiere presentar solicitud en el formato oficial, quepara tal efecto se publique en el Diario Oficial de la

Federacin, a la que se anexar la documentacincontenida en las fracciones I a IX del artculo 177 y losestudios preclnicos y clnicos que seale la Secretaracomo estudios de biocomparabilidad, estudios deinmunogenicidad y reportes de eventos adversos, y

otros que la Secretara determine, previa opinin delComit de Molculas Nuevas, previa consulta que sterealice al Subcomit de Evaluacin de ProductosBiotecnolgicos


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Los estudios in vitro. No se requerirn destos cuando la Secretara, con base en laopinin del Comit de Molculas Nuevas,

previa consulta que ste realice alSubcomit de Evaluacin de ProductosBiotecnolgicos, as lo determine


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Estudios preclnicos: a.Reporte comparativo del efecto

farmacodinmico y actividad relevante para la

aplicacin clnica; b. Reporte comparativo de toxicologa

(llevando a cabo las pruebas que apliquenincluyendo la toxicocintica).


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Estudios clnicos: Estudios comparativos de farmacocintica

(incluyendo parmetros de absorcin y

eliminacin).

Podrn realizarse en voluntarios sanos o

en pacientes.


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Estudios de farmacodinamia con las siguientescaractersticas:

Los marcadores acordes a la relevancia parademostrar eficacia teraputica del producto;

b. El efecto farmacodinmico del medicamentobiotecnolgico biocomparable y del medicamentobiotecnolgico de referencia debe compararse enuna poblacin donde puedan observarse las

posibles diferencias y no se utilIzar la dosis quealcanza el efecto mximo.

c. El diseo y duracin de los estudios debenjustificarse.


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Los estudios combinados de farmacocinticay farmacodinamia pueden proporcionarinformacin de utilidad sobre la relacin entre

la exposicin y el efecto, y segn lo determineel subcomit de biotecnolgicos del Comitde Molculas Nuevas de la COFEPRIS, conestudios en los que se obtengan resultados

satisfactorios puede ser suficiente para elregistro.


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Los estudios clnicos de eficacia y seguridadcomparativa

Se debern establecer los parmetros y

mrgenes de biocomparabilidad Se deber cumplir con la normatividad

aplicable de buenas prcticas deinvestigacin clnica que aseguren la validezcientfica del estudio,


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Para aquellos medicamentos en donde larespuesta inmune pudiera afectar a laprotena endgena o a su funcin biolgica,las pruebas de anticuerpos deben realizarse

en los ensayos clnicos de seguridad,tomando en cuenta el papel que pudierantener la hipersensibilidad, reacciones deinfusin, la autogenicidad y prdida de la

eficacia.


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Posibles Problemas al Escalar

Posibilidad de diferencias1. En el corte del gene.2. En la introduccin del DNA a la clula.

3. En la unin al DNA del gene con el celular.4. En el tipo de clula (cepa o clona).5. En los eventos postransduccin.6. En la conformacin de la protena.7. En la purificacin de la protena.8. En el vehculo de la formulacin.EL PRODUCTO ES EL PROCESO

U t t i l t t i t d


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Una nueva estrategia para el tratamiento deenfermedades crnico degenerativas: Los

anticuerpos monoclonales

f f C


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Linfoma con linfocitos B con CD20y terapia con anticuerpos antiCD20

Produccin de anticuerpos monoclonales


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Produccin de anticuerpos monoclonales


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Linfocitos Clona 1

Linfocitos Clona 2

Linfocitos Clona 3

Anticuerpo 1

Anticuerpo 2

Anticuerpo 3

AntgenoCD20

Baja afinidad

Baja afinidad

Alta afinidad


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Anticuerpo de alta afinidad

Anticuerpo de bajaafinidad

Dosis elevada

Dosis baja

Unin

delantgeno

Concentracin de anticuerpo

Afinidades diferentes, dosis diferentes

50% de unin


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Different clones: Different selectivities


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Importancia de la Formulacin en

la Biodisponibilidad A pesar de ser inyectables, la biodisponibilidad

de biomolculas puede ser modificada por el

vehculo. El ejemplo clsico es la insulina: Hay formas

de accin rpida, intermedia y lenta.

Por lo tanto, es crucial tener el vehculoadecuado para lograr eficacia y evitartoxicidad.

E it ti F l i


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Eritropoyetina: Formulacin parauso humano

Eritropoyetina Albmina


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El caso Eprex En 1998, la EMEA ordena retirar componentes humanos

de medicamentos inyectables.

Propsito: evitar contaminacin con VIH y enfermedadde Creutzfeld-Jakob.

Resultado, en las formulaciones de eritropoyetina sesustituye el estabilizante habitual, la albmina humana,por un polisacrido, el polisorbato 80, y glicina (Eprex),excipientes comunes en formulaciones de molculaspequeas.

Comenzaron a aparecer casos de anemia del tipo deaplasia pura de clulas rojas en Europa.

Lut S. Lessons from Eprex for biogeneric firms. Nature Biotechnology 2003; 21: 956957.


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Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reportsAvailable at: http://www.jnj.com/news/jnj_news/1021024_095632.htm. Accessed December 15, 2003

Epoyetina y PRCA

Causas?

EPO SCretirada

Investigacin

01020304050607080

N

merodecaso

sdePRCA

asociadosconep

oyetinaalfa


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FARMACOVIGILANCIA

ARTCULO 81 Bis. La farmacovigilancia de losmedicamentos biotecnolgicos deberrealizarse de conformidad con la normacorrespondiente. Dicha farmacovigilanciadeber permitir una clara identificacin delmedicamento biotecnolgico, refirindoseespecficamente a su fabricante, a laDenominacin Comn Internacional, a ladenominacin distintiva y al nmero de lote.

Asimismo, esta farmacovigilancia deber facilitarla identificacin de las terapias biotecnolgicasadministradas en todas las etapas deltratamiento.


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Uso de biosimilares y originalesOriginal

Biosimilar

Paciente A

Paciente B

OK

Original

Original

Biosimilar

Biosimilar

Paciente C

Paciente D

NO

El uso teraputico debe permitir la farmacovigilancia con datos sin confusin.


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Resumen y Conclusiones (1)

1. En el caso de los frmacos tradicionales,la bioequivalencia se puede determinar apartir de las concentraciones plasmticas,

ya que la sustancia qumica y suspropiedades estn perfectamente definidas.2. Para las biomolculas, ste no es el caso.

Dadas las caractersticas de la preparacin deestos medicamentos. El producto es elproceso.


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3. Solo aquellos biocomparables que cumplancon los requisitos legales pueden serusados como sustituibles con respecto aloriginal.

4. Sustituible quiere decir que en una licitacinse puede adquirir el biocomparable.

5. Nunca intercambiar en el mismo paciente.

Un mismo medicamento (original obiocomparable) por paciente, para permitirla farmacovigilancia.


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6. Un biocomparable puede requerir de unadosificacin diferente al original porvariaciones en afinidad. Por lo tanto, es

un producto diferente y debe sercaracterizado.

MUCHAS GRACIAS


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MUCHAS GRACIASPOR SU ATENCIN

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