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Medicamentos antimitóticos com atuação nosítio de ligação colchicinaArtigo por Anna Luisa Aguiar Guimarães - sábado, 2 de agosto de 2014

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O câncer é uma doença que vem ganhando destaque no cenário mundial por estar se tornandoum problema de saúde pública. Dados da Organização Mundial da Saúde estima-se que até 2030teremos 27milhões de novos casos e 17 milhões de óbitos e o maior efeito desse aumento serámelhor observado em países de baixa e média renda (Ministério da Saúde, 2011).

Segundo Barros (2011), Câncer é uma doença causada pela proliferação anormal das células,formando tumores. Na maioria dos tumores, os mecanismos fisiológicos estão com “defeito” nasua regulação e normalmente está associado a fatores genéticos.

Existem vários tipos câncer, como exemplo podemos citar o de pele, pulmão, mama, fígado,estômago, rim, ovário, cérebro, próstata, pâncreas e ossos, sendo responsáveis anualmente pelamorte de mais de 4 milhões de pessoas em todo mundo. O tratamento para câncer varia deacordo com o tipo e a gravidade da doença ( Barros, 2011). Por haver semelhança entre célulasmalignas e normais do corpo, o desafio para o tratamento de cânceres é a diferenciação entreessas células. Normalmente, o tratamento dos casos de câncer se dá pela combinação de técnicasdiferentes como, por exemplo, quimioterapia e cirurgia.

A quimioterapia, diferente da radioterapia e da cirurgia, é usada em tratamento que atua em todo

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O tratamento para câncer varia de acordo com o tipo e a gravidade da doença

corpo, ou seja, sistêmico, à base de fármacos que impossibilitam a reprodução celular e, porconsequência, levam à morte das células malignas. Estes fármacos podem ser administrados deforma isolada (monoquimioterapia) ou podem ser combinados (poliquimioterapia), sendo que acombinação de fármacos apresenta resultados mais eficientes, pois obtém maior resposta a cadaaplicação, diminuindo assim o risco de resistência a eles e conseguindo alcançar as células emvárias fases do seu ciclo. Nos dias de hoje, um alvo quimioterápico significativo são osmicrotúbulos, que possui extrema importância à replicação celular, pois se tornam ineficientes em

presença de alguns produtos naturais, os quais serão abordados mais adiante.

MÉTODO

Pesquisou-se em bases de dados Medline, Lilacs e Scielo artigos do sobre o tema: “Agentesantineoplásicos que interagem com o fuso mitótico”. Foram selecionados trinta e sete artigos deidioma português e inglês, sendo em sua grande maioria de língua inglesa. Em seguida, realizou-se uma revisão sistemática extraindo dados compatíveis ao tema.

MICROTUBULOS

Segundo Jouk and Giannakakou ( 2005) ,os microtúbulos são polímeros celulares formados porfilamentos proteicos (tubulinas e almetralopina) em forma de tubo montada a partir de polímerosde α-e β-tubulina heterodímeros e que fazem parte do citoesqueleto. Realizam diferentes papéisdentro da célula que são essenciais na proliferação celular, ajudando no tráfego, na sinalização ena migração em células eucarióticas. De acordo com Pasquier et all (2008), esses podem serutilizados como pesticidas, antiparasitários e, principalmente, como agentes anticancerígenos, porterem ação essencial na divisão celular, sendo assim altamente dinâmicos e extremamentesensíveis a inibidores. Isso explica por que os compostos que alteram a função de microtúbulostem provado ser altamente ativo em doentes com câncer.

Segundo Jordan (1998), um importante comportamento dinâmico é a "instabilidade dinâmica",que se trata de um processo em que os microtúbulos são capazes alternar entre as fases decrescimento sustentado lento e encurtamento rápido e sustentado. O segundo comportamentodinâmico, denominado "treadmilling", é o crescimento líquido nos extremos maiores eencurtamento líquido nas extremidades menores. Os mecanismos controladores do grau em queuma determinada população de microtúbulos são expostos um ao outro são mal compreendidos,mas, envolvem pelo menos as ações das diferentes proteínas reguladoras, que tem capacidade demodular a dinâmica e estabilidade desses microtúbulos. Importante evidência indica que o anti-mitótico fármacos vantajosos para o tratamento de câncer desempenham poderosos efeitossobre a dinâmica dos microtúbulos do fuso, reproduzindo as ações das proteínas reguladoras.

Na atualidade, existem três tipos de ligação de drogas bem determinadas nos sítios na β-tubulina:o domínio da vinca, o local e o taxano, e o sítio de colchicina. O domínio da vinca está localizadode forma adjacente ao sítio de troca GTP obrigatório em β-tubulina. O sítio do taxano estálocalizado na parte hidrofóbica, entre a interface lateral e adjacente dos protofilamentos, nointerior do lúmen do microtúbulo. Por fim, o sítio da colchicina está localizado na parte intra-dimerinterface entre β-tubulina e α-tubulina. O CICLO CELULAR

Segundo Souza (2004), o ciclo celular é basicamente o programa para o crescimento e a divisão(proliferação) celular. Há quatro fases no ciclo celular: G1, S, G2 e M. A fase G1 é definida porapresentar expressão de genes e síntese proteica, permitindo o crescimento da célula e produçãodas proteínas necessárias para que ocorra a síntese do DNA. A fase S responsável pela replicaçãodo DNA da célula, possuindo então duas fitas completas de DNA. Durante a terceira fase, G2, acélula irá crescer novamente e sintetizar as proteínas essenciais para o processo de divisãocelular. Após completar essa fase, a célula irá entrar na fase M, na qual a célula irá passar por umprocesso chamado “citocinese”, dando origem a duas células filhas, completando assim o ciclocelular. Nesse ciclo, o alvo dos fármacos que possui capacidade de atuarem na estabilização dosmicrotúbulos é a metáfase, impedindo a fase G2-M na anáfase (Figura 1), podendo levar à mortecelular ou à resistência das células aos fármacos utilizados, sobrevivendo e continuando a semultiplicar.

Tabela1- Classificação Dos agentes Anti neoplásicos

Classe Tipo Droga

 

 

 

 

Agentes alquilantes

 

 

Mostardas nitrogenadas

Mecloretamina

Ciclofosfamida

Melfalam

Clorambucil

 

Etileniminas e metilmelaminas

Tiotepa

Altretamina

TEM

Alquil sulfonato Bussulfam

 

 

Nitrosuréias

Carmustina (BCNU)

Lomustina (CCNU)

Semustina

Estreptozocina

Triazenos Dacarbazina

Temozolomida

Fig 1: Ciclo da divisão celular onde os fármacos que são capazes de estabilizarem os microtúbulosatuam.

É de suma importância ficar bem claro que as drogas quimioterápicas atuam por intervençãodireta no metabolismo da célula, quer seja na duplicação do DNA, na síntese de RNA, na sínteseprotêica e nas fases S, G1, G2 e M do ciclo celular, com consequente parada da via metabólica eevidente morte da célula. Já na fase G0 do ciclo celular as drogas não tem ação considerável(Ponchet et all 2003).

FÁRMACOS

Os fármacos antineoplásicos são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação citotóxica,que são os agentes alquilantes e antimetábolitos, os de ação fisiológica (hormônios) ou ainda osoriginados a partir de produtos naturais. Os agentes que não se enquadram nessas categorias sãoclassificados como miscelânea (tabela 1).

Nos últimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais maisconvencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintéticos, como o etopósido.Todos essesavanços só foi possível graças a evolução da biologia do câncer, e atualmente vem crescendo osestudos a respeito dos produtos naturais e será foco de nossas discussões. 

* Dados

 

 

 

 

Antimetabólitos

Análogo do ácido fólico Metotrexato

 

 

Análogos das pirimidinas

5- Fluoracil

Floxuridina

Idoxuridina

Citarabina

Capecitabina

Azacitidina

Gencitabina

 

 

Análogos das purinas

Mercaptopuria

Fludarabina

Tioguanina

Pentostatina

Cladribina

 

 

 

 

 

Produtos Naturais

 

Alcalóides da Vinca (antimitóticos)

Vincristina

Vimblastina

Vinorelbina

Vindesina

 

Taxanas (promoção de microtúbulos)

Paclitaxel

Docetaxel

Epipodofilotoxinas (complexaçãocomTopoisomerase II e DNA)

Etoposida

Teniposida

Análogos da camptotecina (inibição detopoisomerase I)

Irinotecam

Topotecam

 

 

 

Antibióticos

Dactinomicina

Daunorubicina

Doxorubicina

Valrubicina

Idarubicina

Epirubicina

Mitoxantrona

Bleomicina

Mitomicina

Plicamicina

 

Modificadores de resposta biológica

 

Interferon alfa

Interleucina 2

Enzimas L-asparaginase

 

 

 

 

 

Miscelânea

 

Complexos de platina

Cisplatina

Carboplatina

Oxaliplatina

Uréia substituída Hidroxiuréia

Derivado de metilidrazina Procarbazina

 

Supressor adrenocortical

Mitotano (o,p’ -DDD)

Aminoglutetimida

 

Inibidor da tirosina quinase

Imatinib

Trastuzumab

Rituximab

extraídos do site da Anvisa

Nos últimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais maisconvencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintéticos, como o etopósido.Todos essesavanços só foi possível graças a evolução da biologia do câncer.

Segundo Ponchet et all (2003) , as drogas citostáticas são divididas em diferentes classes, levandoem conta sua sua interferência no metabolismo celular e sua constituição química.

As drogas que interferem na estrutura dos microtúbulos e impedem a sua função são divididasem dois grupos: “estabilizantes” ( taxanos ) e “desestabilizantes” ( vincas ). Um outro local deligação da droga à tubulina é o sítio de ligação a colchicina, que mesmo não sendo semelhante àsvincas, a nível de estrutura molecular, possui também um fenótipo “desestabilizador”.

Atualmente estão disponíveis quimioterápicos como os taxanos e uma variedade de alcalóides devinca, para o tratamento de um largo espectro de tumores malignos humanos. No entanto, essasduas classes de drogas possuem como alvo diferentes tipos de câncer. Os taxanos (paclitaxel edocetaxel) são empregados principalmente contra uma gama de tumores sólidos, tais como demama, ovário, gastro-esofágico, bem como cânceres da cabeça e do pescoço e câncer do pulmão.Por outro lado, os alcalóides de vinca, tais como vimblastina, vincristina e vinorelbina, são maisfrequentemente utilizados para malignidades hematológicas, tais como linfomas e leucemias.

Devido alta toxicidade da colchicina, ela em si, não é utilizada como agente anticancerígeno, mas

as calconas estão sendo pesquisadas quanto à sua ação anticancerígena.

Os mecanismos de ação dos agentes antineoplásicos que afetam a função microtubular têm sidomais esclarecidos ao longo da última década, indicando que, possuem locais de ligação diferentespara estes agentes e que eles, em concentrações baixas, interferem na dinâmica dos microtúbulos(crescimento / encurtamento), e em altas concentrações recordam a agregação ou dissociaçãomicrotubular.

Figura 2. Atividade dos agentes quimioterápicos antineoplásicos,dependendo da fase do ciclocelular

COLCHICINA

A colchicina tem sido associada aos microtúbulos, e é a clássica ligação tubulina-agente. A tubulinajá foi conhecida como "proteína colchicina vinculante", e a colchicina foi usada nas preparaçõespurificadas da primeira tubulina. Isoladamente do açafrão prado, Colchicum autumnale, acolchicina é um alcalóide muito solúvel, conhecido por ser um tratamento eficiente para a gota, eé empregado para esse tipo de tratamento até hoje. Sua alta toxicidade, entretanto, impossibilitaseu uso em outras terapias.

A colchicina é um dos primeiros fármacos anti-mitóticos que vem sendo estudada e investigada,levando em conta a compreensão da ação da droga nos microtúbulos. A droga leva a váriosefeitos na tubulina, principalmente a uma mudança na estrutura secundária da proteína, causadapela ligação a um local de alta afinidade no heterodímero tubulina. Esta ligação depende datemperatura e é irreversível. A temperatura induz a uma alteração na estrutura do dímero,dificultando a montagem de tubulina, levando a um parcial desdobramento da estruturasecundária da β-tubulina no terminal carboxi. Sugere-se que este desdobramento é responsávelpela perturbação das regiões da proteína necessárias para a formação de microtúbulos. Acolchicina pode adicionalmente ligar-se a um segundo sítio de afinidade, menor que a tubulina,denominado ”manner”.

Muitos empenhos têm sido voltados para análogos simplificados de colchicina, comoexemplificado pela MTC. Sintetizada como parte de um estudo de análogos bifuncionais, a MTCliga-se ao local de colchicina da tubulina e impossibilita a montagem de microtúbulos emconcentrações semelhantes à da colchicina em si.

A. Carbamatos aromáticos

Num empenho para preparar análogos de metotrexato o conhecido como agenteanticancerígeno, que é um inibidor da enzima Di-hidrofolato-redutase (DHFR), determinadonúmero de dihydropiridopyrazinas foram sintetizados de acordo com precursores dos inibidoresde propostas e ensaiados para a atividade anticancerígena. Estes intermediários impedem ocrescimento das células, mas não por inibição DHFR. Segundo Temple (1982), os carbamatosdemonstrou ligar-se a tubulina em concentrações nanomolares, bloqueando a formação demicrotúbulos e também inibindo a ligação da colchicina. De acordo com Temple (1991), oscarbamatos adicionaram atividades e mostraram um número de células resistentes a múltiplasdrogas (Woo and H. T. Lee, 1994).

Muitos derivados sintetizados possuem geometrias planares, mas os compostos com maioratividade foram mostrados por modelagem molecular para ser enrugada, dando uma leve torçãoentre o fenil e anéis pirazina (McGown and B. W. Fox, 1982). Este aumento na atividade, com as

moléculas de franzidos, sugere que se trabalhe fazendo uma relação entre as formas dasampethinile, colchicina e combretastatina e, a sua capacidade de ligar-se à tubulina.

Segundo Sackett et all (1993), o quinazolona difenil relacionada (figura 6) também possui açãoanti-mitótica potente, e é altamente ativo in vivo. O composto é altamente insolúvel, embora aincorporação do composto em lipossomas (várias camadas concêntricas de bicamadas lipídicas)transmita solubilidade em água para a

O quinazolona difenil relacionada também possui ação anti-mitótica potente, e é altamente ativoin vivo. O composto é altamente insolúvel, embora a incorporação do composto em lipossomas(várias camadas concêntricas de bicamadas lipídicas) transmita solubilidade em água para adroga, permitindo o transporte para dentro da célula. Estando dentro da célula, o lipossoma shellse espalha, deixando o fármaco livre para exercer os seus efeitos. Pesquisas complementaressobre estes compostos estão sendo feitas (Ludena, Roach 1990).

Em uma segunda série relacionada, um número de imidazol piridinas produzidos, substituição doanel de piridina com um sistema de anel de imidazol, e estes também demonstraram atividadecontra a formação de microtúbulos in vitro, e alguma atividade in vivo. Todavia, estes compostoseram muito menos do que os dihydropyridopyrazines. As atividades dos dihydropyridopyrazinesincentivou a se estudar uma série de derivados de piridina, análogos relacionados com a pirazinaonde tem o anel aberto, representado pela molécula demonstrada na (figura 9). Também foidemonstrado alguma atividade anti-tubulínica in vivo (Fitzgerald 1976).

Segundo Li (1998), o bis-carbamato (figura 10), também apresenta propriedades inibidoras detubulina in vitro, e é ativada em concentrações micromolar. Estes compostos, juntamente com asua forma cíclica e análogos acíclicos, possuem a funcionalidade de carbamato aromático, isto é,Ar-NHCO2R, e, são também relacionadas com nocodazole e tubulazole-C .

Segundo Van Belle ( 1993), utilizado como um tratamento para as infecções por Leishmaniaparasitária, o tubulazole-C verificou-se ser citotóxico para as células de mamíferos, bem comopara os organismos parasitas. Análises desta toxicidade demonstraram que a droga era ummicrotúbulo eficaz em desestabilizar agentes, sendo mais eficaz do que a colchicina e o nocodazol.Tumores sólidos parecem ser susceptíveis ao tratamento. No entanto, o tubulazole-C mostrou serpouco solúvel em água, o que levou ao desenvolvimento de derivado mais solúvel, o erbulazole ,que mostrou um aumento de 10 vezes na atividade.

B. As calconas

Segundo Peyrot (1992), verificou-se potentes agentes citotóxico que são as series decalconas(fígura 12), tipificados por 15, com valores de IC50 de cerca de 4 nM em ensaios de HeLacells. Segundo Further atividade promissora contra linhagens de células também apresentouleucemia L1210 e B16 de melanoma. As calconas também se ligam à tubulina e induzir a paragemda mitose em culturas de células. Estudos em modelos de tumores em animais apontam queestes fármacos são até 300 vezes mais eficaz bloqueando a divisão de células do que a colchicina.As calconas são deslocadas de seu local de ligação a tubulina ligando-se, total ou parcialmente,para o local de colchicina tubulina.

C. Combretastatina

Isolado no Sul da Africa, Combretum caffrum, combretastatina A-4 é um dos anexos mais simplespara mostrar as consequencias do anti-mitóticos, por influência mútua com o sítio de ligação de

colchicina tubulina, e é um dos inibidores mais fortes da ligação colchicina atualmenteconhecidos. Segundo Cushman (1993 ), não é só o seu espectro de atividade impressionante, mascombretastatina A-4, não é reconhecido pela resistência a vários fármacos (MDR) de bomba, umabomba celular que rapidamente expulsa moléculas estranhas, incluindo muitos fármacosanticancerígenos, a partir da célula.

Além disso, tem sido mostrado recentemente que a combretastatina A-4 pode bloquear aangiogénese (o crescimento e desenvolvimento dos vasos sanguíneos), um processo efetivo parao crescimento do tumor. Devido a esses fatores, combretastatina A-4 foi estimado para testesclínicos, sob a supervisão da Campanha de Pesquisa do Câncer, ainda que o avanço deles tenhasido dificultado pela baixa solubilidade em água da droga. Ultimamente um grande interessenesta área está tentando formar novos equivalentes da combretastatina potentes, comsolubilidade aumentada(Wood 1993).

Segundo Hamel (1988), entre estes estão uma série de cloridrato benzilanilina, tipificados pelocomposto ( figura 14). Estes altamente solúveis em água, compostos se unem à tubulina damesma configuração como combretastatina A-4, com os valores de IC50 na região de 3,5 µm emensaios de tubulina de ligação.

Segundo Jordan et all ( 1998) , atualmente, o núcleo de combretastatina foi unido a um pequenonúmero de unidades de açúcar, numa experiência de produzir análogos solúveis em água. Namaioria destes compostos foi a combretastatina glucuronido (figura 15), que apesar de altamentesolúvel em água, foi cerca de 100 vezes menos potente.

Uma segunda classe de análogos produzidos na tentativa de copiar a combretastatina são osdiphenylselenides e diphenylsulfides, exemplificados pelas figuras 15 e 16. Estes compostosporém, não parecem bloquear a formação de microtúbulos, mas a interromper o ciclo celular ecausar a paragem da mitose, por interação com os microtúbulos. Agentes das figuras 15 e 16ligam fortemente à tubulina, mas, ao contrário de combretastatina A-4, que parece promover aformação de microtúbulos, e podem não se ligar ao sítio colchicina na tubulina. Pensa-se que aligação dos compostos das figuras 15 e 16, para o dímero podem de alguma forma modificar aestrutura da proteína tubulina, para que ocorra a polimerização ocorra.

O produto isolado a partir de Colchicum cornigerum, cornigerine (figura 17) se assemelha a umhíbrido de colchicina, podofilotoxina, e steganacin. Como era de se esperar, talvez, a partir da suasemelhança estrutural, cornigerine liga-se ao local da colchicina na tubulina e provoca efeitosanálogas com um aumento de aproximadamente três vezes na potência (Batra 1986)

D. Curacin A

Isolado a partir da cianobactéria azul-verde, majuscula Lyngbya, curacin A estrutura representadana figura 18 é uma de uma origem de lípidos naturais encontrados relacionados para bloquear aformação de microtúbulos e a ligação da colchicina à tubulina dímeros. Isolado em rendimentosgrandes (8-10% w / w) a partir do extrato bruto de bactérias, curacin, é o mais potente destafamília, e tem um valor de IC50de 1,8 pM em células de hamster chinês B1 Aux (Brabander et all1986). De acordo com Licchius et all ( 1994),os estudos têm mostrado que curacin compete comcolchicina em ensaios de tubulina de ligação, mas não com os alcalóides da vinca, estabelecendo oseu modo de ação, tal como um membro da classe dos inibidores da colchicina montagem demicrotúbulos. A atividade deste composto deu origem a uma grande quantidade de interesse nasua síntese A e um número de grupos relataram recentemente sínteses totais.

E. Dietilestilbestrol

Desenvolvida em 1940, como um estrogênio sintético, e usado no tratamento da ameaça deaborto, dietilestilbestrol foi encontrado para induzir tumores cervicais e vaginais nas filhas dealguns mulheres tratadas com a droga. Este efeito foi neoplásicas causadas por despolimerizaçãode microtúbulos e de ligação para o local de colchicina tubulina ( Jordan et all 1998).

F. 2-Metoxiestradiol

O metabolito natural da hormona de mamíferos de estradiol, 2-metoxiestradiol (figura 20), édesenvolvido no corpo, por oxidação no fígado, seguido de O-metilação. O 25-diol é citotóxicopara várias linhagens de células tumorais, liga-se ao local de colchicina tubulina, induzindo odesenvolvimento de microtúbulos anormais(Shi et all 1995). Além disso, o composto impede aangiogênese. Interessantemente, metoxiestradiol não parecem causar desestabilização dosmicrotúbulos, em concentrações aceitáveis para a ligação de tubulina e bloqueio mitótico eprovoca pouca alteração perceptível na morfologia dos microtúbulos montados. Pensa-se que osMetoxiestradiol desempenham os seus efeitos por meio da alteração da dinâmica depolimerização da tubulina(Cushman et all 1995).

G. Nocodazol

Descoberto como parte de um esforço para encontrar agentes eficazes contra os helmintosparasitas Ascaris lumbricoide, (que infecta cerca de um quarto da população do mundo e éresponsável por desnutrição da proteína e má absorção da vitamina A), o nocodazol (figura 21) é omembro mais ativo de uma família de derivados do benzimidazol (Arai 1983). São inibidorescompetitivos da ligação da colchicina à tubulina, embora não tenha um anel trimetoxifenilo,comum a muitas colchicina local ligantes, espera-se que o grupo fenil possa agir se ligando aomesmo local que o anel e colchicina trimetoxifenil (Hanaoka et all 1986) .

Segundo Jordan et all ( 1998), trabalhos adicionais nesta área levaram a 1069C , que foidesenvolvido a fim gerar um agente seletivo e desestabilizador de microtúbulos. O composto dafigura 22 possui eficácia em concentrações nanomolares e em um ensaio padrão contra a tubulinacerebral (cerca de cinco vezes mais potente como um desestabilizador de microtúbuloscolchicina). Esta atividade é comparável à dos alcalóides da vinca. Esse composto tambémapresentou toxicidade útil contra uma variedade de alcalóide da vinca e as linhas de célulasresistentes à adriamicina tumorais.

H. podofilotoxina, etoposido, e teniposido

Segundo Harayama et all ( 1996), o principal componente de uma mistura resinosa é conhecidacomo podofilina, isolada a partir das raízes secas da mandrágora americana Podophyllumpeltatum, podofilotoxina (figura 23) foi utilizada como um tratamento durante anos para ascondições que variam de esclerose do fígado, através de constipação, reumatismo, e câncer. Maisrecentemente, a podofilotoxina foi utilizada para ligar rapidamente e reversivelmente a pelomenos parte do local de ligação da colchicina à tubulina, e liga-se como um inibidor competitivo. Afacilidade de reversibilidade e a dependência de uma temperatura baixa de ligação, entretanto,indicam que a ligação não ocorre num local completamente idêntico à da colchicina.

Figura 23. Estrutura química da podofilotoxina.

Juntamente com outras utilizações médicas, a podofilotoxina pode ser utilizada topicamente, porexemplo, para o tratamento de verrugas venéreas, mas é demasiado tóxico para ser de uso clínicopara a quimioterapia do câncer. Para acabar com este problema, os dois análogos semissintéticosmenos tóxicos, etoposide e teniposide (figura 24), foram desenvolvidos( Ji et all 1997).

Segundo Attalla et all ( 1996), etoposide, ou VP-16, é atualmente utilizado no tratamento depequenas células do pulmão, testículo e linfóides malignas do câncer, entre outros. Entretanto, afraca solubilidade em água limita a eficácia do medicamento, tendo que ser administrado por viaintravenosa em uma formulação complexa. Apesar destes problemas, etoposide é um agente anti-mitótico clinicamente muito útil, e muito utilizado em quimioterapia de combinação. O teniposideparece ser um agente clínico pouco útil, embora seja submetido a ensaios em terapia decombinação para o tratamento de tumores cerebrais metastáticos.Embora estes agentes seliguem à tubulina, funcionam principalmente por inibição da DNA topoisomerase II, uma enzimaenvolvida no dobramento e desdobramento do DNA durante a replicação celular, ao invés deinteracções microtubulares.

I. Sanguinarina, quelidonina, e queleritrina

De acordo com D’Amato et all (1994), isolado na forma de um componente de rastreio a partir dassementes da papoila de ópio, Papaver somniferum, a sanguinarina (figura 25) é um inibidornatural da benzofenantridina. A ligação da colchicina e podofilotoxina à tubulina é reversível. Asanguinarina também inibe a paclitaxel mediada por polimerização de microtúbulos emconcentrações micromolares. A sanguarina é o alcalóide relacionado a quelidonina, isolada apartir de Chelidonium majus. Quelidonina (figura 26), ao contrário da sanguinarina, não inibe aligação de podofilotoxina à tubulina (Gelbke et all 1976).

Segundo Koyanagi et all (1994), um alcalóide estruturalmente semelhante, queleritrina (figura 27),também é inibidor da colchicina e da podofilotoxina a partir de ligação à tubulina, embora sejamnecessárias concentrações superiores. Esta inibição é cerca de 20% mais fraca do que no caso dasanguinarina, que é por sua vez cerca de 10 vezes menos potente do que a quelidonina. Bemcomo a inibição da montagem de tubulina através de um mecanismo equivalente ao da colchicina,os alcalóides de sanguinarina e chelidonina, adicionalmente, parecem ter o potencial para reagirreversivelmente com grupos sulfidrilo de tubulina, evitando a montagem da tubulina(Ito et all1991).

O agente sintético TN-16 39 inibe a formação de microtúbulos, e ensaios de competição,demonstraram que este efeito é mediado pela ligação ao local de colchicina na tubulina. A drogatambém previne que os microtúbulos em células doseado com paclitaxel (taxol) se estabilizem(Wipf et all 1996).

CONCLUSÃO

O câncer representa uma enfermidade cada vez mais comum em todo o mundo e a busca pormoléculas cada vez mais potentes e menos tóxicas é constante, tendo como grande fornecedor demoléculas a natureza. Dada a ampla utilização clínica dos alcalóides de vinca e taxanos, é razoávelargumentar que os microtúbulos representam o melhor alvo até o momento para quimioterapia evontade continuam a ser um alvo promissor para novos agentes quimioterapêuticos.

Esta avaliação claramente destaca a importância da tubulina como um alvo para drogasanticâncer. Tubulina pode interagir com uma variedade de agentes estruturalmente diversos

naturais e sintéticas. Os compostos podem reagir ou ligar em vários locais da tubulina ou comgrupos sulfidrilo na tubulina. Também agentes anti-mitóticos (vários paclitaxel, dos alcalóides davinca) são clinicamente eficazes. A descoberta de agentes, tais como a epotilonas e eleuterobina,que agem de uma maneira similar à do paclitaxel, estimulou a actividade grande entre osquímicos, biólogos, e clínicos. É evidente que muitas novas drogas para o tratamento do cancroirão agir alvejando tubulina.

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COLUNISTA

Anna Luisa Aguiar Guimarães

Acadêmica do curso de farmácia da Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde de Juiz de Fora/Suprema

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