mecanismos de defesa contra infecçõesmos de defesa contra infecções
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Cliqueparaimprimirestapgina
Mecanismosdedefesacontrainfeces
BeatrizTavaresCostaCarvalho,VctorNudelman,MagdaMariaSalesCarneiroSampaio
JPediatr(RioJ)199874(Supl.1):S3S11
RESUMO
Objetivo:Oobjetivodestarevisoapresentardeformasimplificadaalgunsaspectosdaaodosistemaimunolgicofrenteaosmicroorganismos.
Mtodos:Foramrevistosartigosdeliteratura,especficosdarea,selecionandoseaspectosmaisinteressantesparaopediatra.
Resultados:Descrevemosnoartigoarespostadosistemaimunolgicofrenteaosdiferentesantgenos,assimcomoasfunesdeclulasecitocinasnelaenvolvidas.Tentamostambmenfatizarascaractersticaspeculiaresdarespostaimunenorecmnascidoenacriana.
Concluso:Oconhecimentodosmecanismospelosquaisosistemaimunolgicoatuadevitalimportnciaparaqueopediatrapossaentenderadefesacontrainfeceseaimaturidadedecorrentedaidade.
Introduo
Emboraonossoorganismosejaconstantementeexpostoaagentesinfecciosos,adoenainfecciosarelativamenterara.Arespostaimuneadequada,decertomodo,garantiadeintegridadeeresistnciadoorganismoainfeces.realizadapelosistemaimunolgico,representadodidaticamentepelosmecanismosespecficosenoespecficosqueatuamdemodosincronizadoedefendemoindivduocontrainfeces,almdepromoveremvigilnciacontratumoresearejeiodeenxertosnocompatveis.Vriosfatorespodeminterferirnarespostaimune,tornandoamenoseficaz:idade,ambiente,fatoresgenticos,anatmicos,fisiolgicos,metablicosemicrobianos.Fazempartedosmecanismosimunesnoespecficosouimunidadeinataosistemacomplementoeosistemafagoctico(1,2).Estesdoissistemasdesenvolvemseindependentementedapresenadeinfecesenosoprovidosdeespecificidadeparaumdeterminadomicroorganismo.Adefesainespecficaaprimeiraaserativadaatravsdosfagcitosepermiteexcluiroagenteagressorsemquehajadanotecidualnamaioriadasvezes.Poroutrolado,ossistemasimunolgicosespecficos,ouimunidadeadaptativa,socompostospeloslinfcitosB,produtoresdeanticorpos,epeloslinfcitosT.Ainteraoadequadadestesdiferentesmecanismosdedefesalevaprevenooueliminaodasinfeces(3).
Umaprovadaevoluodosistemaimunolgicooconstantecontatocommicroorganismosinvasoreseararaocorrnciadedoena.Osistemaimunolgicodohomemdesenvolveuestratgiasquepermitem:
1.distinoentreantgenosexternoseestruturasprpriasdoorganismo2.reconhecimentoespecficodosantgenosexternos3.mobilizaodemecanismosefetoresqueeliminemessesantgenos.
Amaioriadosmicroorganismosdetectadaedestrudaemalgumashoraspormecanismosdo
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sistemaimunenoespecficoequenorequerumperodolongodeinduo:sochamadosdemecanismosdaimunidadeinata.Nocasodomicroorganismoburlarestaprimeiralinhadedefesa,ocorrerarespostaimuneadaptativacomgeraodeclulasefetorasantgenoespecficas,queatingirooalvo,especificamente,eproduziroclulasdememriaqueatuaronaprevenodohospedeiroainfecessubseqentespelomesmoagente.Nafalhaoudeficinciadealgunsdessessistemasdedefesa,teremosmaiorfreqnciadeinfeces,caractersticadasimunodeficinciasprimriase/ousecundrias,esuagravidadepodeservarivelnadependnciadavirulnciadoagenteetiolgicoedograudecomprometimentodosistemaimune(4).
Diferentespatgenosestimulampredominantementeumououtromecanismosdedefesa:
bactriasextracelularesevrus:complemento,anticorposefagocitosebactriasintracelulares,fungoseparasitas:linfcitosT,moncitosemacrfagosvrusintracelulares:clulasnaturalkiller(NK),linfcitosTcitotxicostoxinas:anticorpos.
Nagrandemaioriadasvezes,asagressesmenoresaoorganismoterminamnumaprimeiraetapa,estimulandoapenasosmecanismosdedefesainespecficos,semquehajamanifestaodedoena.
Aseqnciadodesenvolvimentodosistemaimuneexplicaopadrodesusceptibilidadeparadiferentespatgenosnosprimeirosanosdevida.Infecespersistentesougraves,causadaspormicroorganismosintracelularessorarasemcrianassaudveis,independentementedaidade,oquedemonstraqueaimunidademediadaporlinfcitoTjestbemdesenvolvida,comomecanismodedefesadohospedeiro,desdeonascimento(3).AmbososlinfcitosTCD4+eCD8+estoemnmeroelevadoduranteosprimeirosanosdevidae,gradualmente,essenmerodeclinanaidadeadultaevelhice(5).Linfcitosdecordoumbilicaljsocapazesderesponderamitgenos(6).Entretanto,apresentamumrepertrioantgenoespecficomuitolimitado,umavezqueaindanotiveramcontatocomantgenos.
Asusceptibilidadeainfecesbacterianassistmicasegravesnosprimeirosmesesdevida,provavelmente,refleteaimaturidadefuncionaldossistemascomplementoefagocticonestafaixaetria,principalmentesenohouveranticorposmaternosespecficosparaoagenteinfectante(7).Muitopoucasinfecesbacterianassistmicasocorremapsamaturaofuncionaldossistemascomplementoefagoctico,quesedporvoltados6mesesdevida.Noentanto,infecesbacterianaslocalizadas,comoaotitemdia,deinstalaosubseqenteainfecesviraisoucondieslocaisfavorveis,podemserfreqentesemalgumascrianas(8).Poroutrolado,asinfecesviraisaumentamconformedecresceonveldeIgGmaternatransmitidacrianaporviatransplacentria,chegandoaumataxade11,8episdiosdedoenarespiratriaporcriana/ano,emcrianasdeat5anosdeidade,nacidadedeSoPaulo(9).Apsestaidade,podeseesperar1a2infecesviraisporano,enquantosorarasasinfecesbacterianassemcausapredisponentedohospedeiro(3).
Imunidadenoespecfica
constitudaporumasriedemecanismosesubstnciasqueseroativadosindependentementedascaractersticasdoagenteinfectantee,portanto,nonecessitamdesensibilizaoprvia.Integramessesistemaasbarreirasmecnicas(pele,mucosas),lisozima,lactoferrina,fibronectina,sistemadocomplemento,interferonseafagocitose.
Asuperfcieepitelialdocorposervecomoumabarreiraeficienteparaamaioriadosmicroorganismos.Quandoestesconseguemtranspla,ainfecoocorre.Patgenosextracelularessedisseminampelossistemaslinfticoesanguneo,osintracelularessemultiplicamatravsdainteraoclulaclula,sejaportransmissodiretadeumaclulaparaoutraoupelaliberaodefluidoextracelularereinfecodeclulasdistantes(7,10).Bactriasextracelularesso
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normalmentesusceptveisfagocitose,ealgumasdesenvolvemmeiosderesistncia.Porexemplo,cocosencapsuladosgrampositivoscrescemnoespaoextracelulareresistemfagocitosepelapresenadesuacpsuladepolissacrideentretanto,aopsonizaofacilitaafagocitose.Osrecmnascidos(RN),sobretudoosprematuros,porapresentaremadelgaamentodapelecomoumtodo,commenorproduodessassubstnciasbactericidas,estomaispropensosaapresentarpiodermites(7).
Oprimeiromecanismocapazdeeliminarmicroorganismosinvasoresdasuperfcieepitelialafagocitoserealizadaporfagcitospolimorfoemononucleares(11).Noinciodeumprocessoinfecciosobacteriano,nohavendoanticorposespecficos,ospolissacardesdasuperfciebacterianaativamaviaalternativadocomplemento(12).
Osistemacomplemento(C)representadoporumconjuntodeprotenaspresentesnosoroeestveisapartirdeuminibidor(C1INH).QuandoativadooC,querpelaviaclssica(complexoantgenoanticorposIgM,IgG1,IgG2ouIgG3)oualternativa(apartirdeC3lipopolissacardes,toxinasbacterianas,etc.),culminacomaformaodeumcomplexoquefacilitaalisedamembranacelular.AativaodocomponenteC3bdesencadeiaumareaoemcascataque,ativandooutrasfraes,formaoscomponentesdeataquemembrana(C5C9)quelisaabactria.
Almdisso,durantesuaativao,fragmentosativadossoliberadoseproporcionamatividadequimiotticaedequimioadernciadefagcitos,aumentodapermeabilidadevascular,entretantasoutras.AativaodoCpelaviaalternativaeoengolfamentodomicroorganismopormacrfagosteciduaisocorrenasprimeirashoras,nolocaldainfeco.Pequenasinfecesbacterianassoeliminadasporestesmecanismossemamanifestaodedoenataisinfecessubclnicaspodemsersuficientesparainduziremaformaodeanticorposprotetores,aimunidademediadaporclulasouambos(3,12).
AsconcentraesdosdiferentescomponentesdoCnosanguedoRNatermoatingemvaloresentre50%e70%dosobservadosemadultosnormais,comexceodeC9,cujosnveissode16%.Aofinaldoprimeiroanodeidade,todososcomponentesatingemvaloressemelhantesaosdeadultosnormais.EssesbaixosnveissricosdoscomponentesdoCemrelaoaosdeadultossoparcialmenteresponsveispelaatividadeopsnicareduzidadosorodoRN,menorcapacidadeemlisarbactriasGramnegativasealgunsvrus,menorgeraodeprocessoinflamatrioassimcomoquimiotaxiadiminudadepolimorfonuclearesemoncitos(13).Osistemamacrfagomoncito,almdeparticiparativamentedafagocitoseeremoodepartculasestranhas,temparticipaofundamentalnoprocessamentoeapresentaodeantgenos,essenciaisparaasntesedeanticorposereaesmediadasporclulas.Apsafagocitose,essasclulasapresentadorasdeantgenossocapazesdeexteriorizaremsuamembranaosmaisvariadosantgenose,aseguir,apresentlosaoslinfcitosT,sempreemassociaoaosantgenosdocomplexoprincipaldehistocompatibilidade(MHC)classeII,presentesempoucasclulas,taiscomomacrfagos,clulasdendrticas(sistemalinfide),clulasdeLangerhans(pele),clulasdeKupfer(fgado),clulasmicrogliais(sistemanervosocentral)elinfcitosTfacilitadores(2).
Umaimportantefunodosistemaimuneinatoorecrutamentodemaisemaisclulasfagocticasemolculasefetorasparaolocaldeinfecoatravsdaliberaodecitocinasedemediadoresinflamatriosproduzidosprincipalmentepormoncitosemacrfagosativados.Emcondiesnormais,osleuccitoscirculamlivrementenointeriordosvasossanguneos.Emprocessosinflamatrios,ondeocorredilataodosvasos,reduodavelocidadedefluxo,osleuccitosinteragemcomasuperfciedoendotliovascular.Essainteraorealizadapelasmolculasdeadesoquepassamaserexpressasemmaiorquantidadeapsestmulolocal.Dessaformahmaiorrecrutamentodeclulas.Comessasalteraes,humaumentodapermeabilidadecapilar,levandoaoacmulolocaldefluidos,assimcomoacmulodeimunoglobulinas,Ceoutrasprotenasinflamatrias.Ascitocinasliberadasexercematividadescomplementaresnolocaldainfeco.Porexemplo,ainterleucina(IL)1ativaoendotliovascular,ativalinfcitosefacilitaoacessode
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clulasefetorasaolocalaIL8umfatorquimiotticoparaleuccitos,tambmfacilitaachegadadeclulasefetoraseaumentaaexpressodasmolculasdeadeso.Ofatordenecrosetumoral(TNF)aaumentaapermeabilidadevascularfacilitandoaentradadeIgG,Cedeclulas.AIL6ativaoslinfcitosaumentandoaproduodeanticorpoeaIL12ativaasclulasNK(14,15).
Amigraodosleuccitosparaforadovasodenominadadeextravasamento.Esseprocessofeitoemquatroetapas(14):
1ligaodosleuccitosaoendotlioatravsdainteraodemolculasdeadesodogrupodasselectinas
2interaomaisfortedoleuccitosuperfcieendotelialatravsdaexpressodemolculasICAM1comoreceptorLFA1noleuccitonesteestgioosleuccitosjestofortementeaderidosaoendotlio
3diapedeseoleuccitomigraeatravessaoendotlio
4migraoosleuccitosmigramparaotecidoatravsdeumgradientedeconcentraoinduzidoporcitocinascomo,porexemplo,IL8.
Duranteumarespostainflamatrialocal,vriostiposdeclulasaseacumulamparaestabelecerumadefesaadequada(15).Emtecidosinvadidosporbactrias,orpidoacmulodeneutrfilosfundamentalparaimpedirocrescimentobacterianoeaconseqenteinfeco.Alocomoodosneutrfilosocorredevidoquimiotaxia,ouseja,migraodirecionada,determinadapelapresenadesubstnciasquimioatraentes.Assubstnciasquimiotticasmaisimportantessoencontradasnosorohumano.
Apsosfagcitosatingiremostioinflamatrio,omecanismodafagocitosepassaaseraprincipallinhadedefesacontraospatgenosqueultrapassaramasbarreirasmecnicas.Osfagcitoscirculantessoosneutrfilos,eosinfilosemoncitos,eosteciduaissoosmacrfagos.Apsadernciasuperfciedosfagcitos,osmicroorganismossointeriorizadose,comaformaodolisofagossoma,sodestrudosporaodasenzimaslisossomais.Bactriasencapsuladas,paraseremfagocitadas,necessitamseropsonisadas(16,17).
Outrasbactrias,denominadascatalasepositivas,porexemplo,Staphilococcusaureus,paraseremdestrudas,necessitamdapresenadeguaoxigenadaintracelular,produtoliberadopelaativaodoshuntdahexosemonofosfato(16).
Apsafagocitose,macrfagosemoncitossoativadoseproduzempolipeptdeoqueatuacomohormnioindutordarespostainfecciosaeinflamatriadohospedeiro,denominadointerleucina1(IL1).Localmente,aIL1promovevasodilataoemaiorafluxodeclulasfagocitrias,fatoresquimiotticos,opsoninas,animaisvasoativas,entreoutras.Nohipotlamoanterior,aIL1aumentaatemperaturacorpreaeassimcontrolaocrescimentodomicroorganismo.AIL1atuasobreamedulasseafavorecendoaliberaodeneutrfilosjovensparaosangueperifrico,aumentandoasuaatividademetablicaefuncionandocomofatorquimiotticoparaneutrfiloselinfcitosT.Sobreosgranulcitosinduzaliberaodelisozimaedelactoferrina,diminuindoassimadisponibilidadedeferroparaasbactriasdeledependentesparaseucrescimento.Atuaaindaanvelheptico,aumentandoaproduoeliberaodasprotenasdefaseaguda,importantesnamodulaodasrespostasimuneeinflamatrialocal.PorativarlinfcitosBeTfacilitadores,aIL1tambmparticipadarespostaimuneespecfica.InduzaproliferaodoslinfcitosBe,conseqentemente,maiorsntesedeanticorposeativaodelinfcitosT,promovendoasuaativaoeproduodeoutraslinfocinas(18,19).
Osmecanismosdedefesanoespecficossoimportantesnocombateainfecesporbactrias,vrusefungos.Atuamdemaneirasincronizadadificultandoasuapenetraoemultiplicaono
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hospedeiroe,conseqentemente,suadisseminao.Clulasinfectadasporvrusproduzemprotenasconhecidascomointerferon(INFaeINF),porqueelasinterferemcomareplicaoviral.EstasprotenasinibemareplicaoviralativandogensquedestroemomRNAviralinibindoatranslocaodaprotena(10).
Imunidadeespecfica
Aimunidadeadaptativaouespecficadesenvolveseapsaapresentaodecomponentesantignicosdomicroorganismoporclulasapresentadorasdeantgenos(macrfagos,clulasdendrticas,linfcitosTeB)(20).Emrespostaestimulaopelosantgenosbacterianos,asclulasapresentadorasdeantgenointeragemcomasmolculasdesuperfciedelinfcitosTauxiliares(CD4+),ocorrerendoproliferaoesecreodelinfocinas,queserocruciaisdurantetodooprocessodarespostaimune.UmadessaslinfocinasoINFg,queativaosmacrfagos(21).Estes,aoseremativadospeloslinfcitosTgeramprodutosessenciaisdestruiodepatgenosintracelularesquenosoeliminadosapsingestodaprimeiraetapa.NainteraocomantgenosdelinfcitosTCD8+(citotxicos),socapazesdematarclulasinfectadasporvrus.AligaodeumantgenosimunoglobulinasdesuperfciedeclulasBasestimulamepromovemasuaproliferaoediferenciaoemclulasprodutorasdeimunoglobulinas.AproduodeanticorposespecficosamuitosantgenosmicrobianosdependentedainteraodaclulaBcomolinfcitoTCD4+.Osanticorposatuamcontraopatgenopormecanismosdeopsonizao,neutralizao,fixaodeCeADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo)(18).Almdisso,aIgGeaIgMativamoComplementopelaviaclssica,levandoalisedebactriasusceptvel(12).
Afunoinicialdarespostaimuneadaptativafrenteaumainfecocontrolla,livrandosedoagenteinfeccioso.Entretanto,deveproveraoorganismoproteocontraesteagente,evitandoumareinfeco.Aimunidadecontraareinfecodenominadaimunidadeprotetoraeomecanismopeloqualasvacinasatuam.AimunidadeprotetorarequeraexistnciadeanticorposprformadoseclulasTefetoras.Porexemplo,aproteocontraapoliomieliterequeraexistnciadeanticorposaestevrus,jformados,queatuaroneutralizandoesteagente,impedindoqueeleatinjaasterminaesnervosascomconseqentedanomotorirreparvel(8,10).
Imunidadecelular
Emtornodaoitavasemanadevidaintrauterina,clulasprimitivastotipotentesmigramemdireoaotimofetal,onde,sobaaodehormnio(s)produzido(s)pelasclulasepiteliais,sofremintensaproliferaoematurao,transformandoseemlinfcitosT.Estes,aosaremdotimo,vocolonizarosrgoslinfidesperifricose,nasegundasemana,jpodemserencontradosnosangueperifrico.EsseslinfcitosTfetaismostramcapacidadefuncionaljna12semanadegestao,quandosocapazesderesponderinvitroaoestmulomitognicoeblastognicodafitohemaglutinina(PHA)(7).Apresenademolculasdesuperfcie(clustersdediferenciaoouCD),identificadasatravsdeanticorposmonoclonais,tempossibilitadoestabelecerumpadroevolutivodesseslinfcitos.Nosangueperifrico,doslinfcitosTtotais(CD3+),cercade65%expressamfentipoCD3/CD4esodenominadosdeauxiliares/indutoreseosrestantessoportadoresdosCD3/CD8esodenominadossupressores/citotxicos.Pequenaporcentagemdoslinfcitoscirculantes,pornoexpressarememsuasuperfcieCDoumolculasdeimunoglobulinas(Ig),conhecidacomoclulanula(noT,noB)(22).AmaturidadedarespostacelularnoRNcomprovadapelosucessodavacinaoneonatalcontraatuberculoseevarola,bemcomopelacapacidadederejeitartransplantesdepelehomloga.OnmeroabsolutodelinfcitosTnosangueperifricodosRNmaiorqueodeadultos(5,22).
Algumasbactrias,aoseremfagocitadas,permanecemintactasnointeriordosmacrfagos(bacilosdatuberculose,hansenase,listeriose,etc.).Aaobactericidae/oubacteriostticadessesmacrfagosserdecorrentedaliberaodefatoresativadoresequimiotticos,almdevriasinterleucinas(IL)secretadaspeloslinfcitosTapsseremativados.Emconseqnciadisso,
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teremos,emalgumasocasies,aformaodegranulomasquecontrolaroocrescimentodessesmicroorganismos.ClulasTinflamatriasrecrutammacrfagospordoismecanismos.Primeiro,estimulamosfatoresdecrescimentohematopoiticos(IL3eGMCSF),osquaisiroestimularamedulasseaaproduzireliberarclulasfagocticas.Segundo,aslinfotoxinasTNFaeTNFsecretadaspeloslinfcitosnolocaldainflamao,alteramasuperfciedasclulasendoteliaisatravsdaexpressodemolculasdeadesodemodoapermitiraadesodofagcitoaoendotlio,enquantooutrascitocinasatuamnodirecionamentoemigraodestesfagcitos(10,14).
OslinfcitosTCD4+,deacordocomopadrodecitocinasqueproduzem,sosubdivididosemduassubpopulaes:clulasTH1quecaracteristicamenteproduzemINFgeIL2,eclulasTH2,quesecretamIL4,IL5eIL10(23).LinfcitosTinflamatriosCD4+(padroTH1)elinfcitosTauxiliadoresCD4+(TH2),ambos,expressamocoreceptorCD4ereconhecemfragmentosdeantgenosdegradadosdentrodevesculasintracelulares,apresentadosnasuperfciedaclulaatravsdamolculadeclasseIIdoMHC.OslinfcitosTH1ativammacrfagosqueliberamINFg,permitindoadestruiodomicroorganismointracelularmaiseficientemente.AsclulasCD4+(TH2)ativamlinfcitosBatravsdasecreodasIL4,IL5eIL6,quevosediferenciaremplasmcitoseproduzirimunoglobulinas,molculasefetorasdarespostaimunehumoral.LinfcitosTcitotxicos,quandoativados,liberamperforinaseproteasesassimcomooINFg,dessamaneiramatamclulasalvoqueliberamfragmentosantignicosdepatgenoscitoslicos,principalmentevrus,ligadosmolculadeclasseIdoMHCdasuperfciecelular(10,18)(Figura1).
Figura1DiferenciaoefunesefetorasdeLinfcitosTCD4+
Bactriasintracelularesapresentamcaractersticasprpriascomobaixatoxicidadeelocalizaointracelular.Nessascondies,arespostaimuneelaboradapeloorganismopredominantementecelular.AativaodemacrfagosporprodutosgeradosnolinfcitoTumpassoessencialparaaeliminaodepatgenosintracelularesquenoforameliminadosapsafagocitose(24).Osmacrfagosteciduaisativadosconseguemeliminarboapartedosmicroorganismosintracelulares.Aproduoderadicaisdeoxignioporessasclulasapresentaaltopodermicrobicida.OslinfcitosTsoosmediadoresespecficosparaaaquisioderesistnciacontrabactriasintracelulares.OslinfcitosTCD4+,quereconhecempeptdeosantignicosnocontextodeclasseIIdoMHC,sopotentesprodutoresdecitocinascomooINFgeoTNF,almdeIL4,IL10eoTGF,quepromovemaativaodemacrfagos,almdeexpressarematividadecitoltica.OslinfcitosTCD8+,aocontrriodosCD4+,reconhecemantgenosligadosmolculadeclasseIdoMHC.Apresentamatividadecitolticaespecficae,dessaforma,socapazesdelisarmacrfagosinfectados(10).
Deummodogeral,aimunidadeparabactriasintracelularesmediadapredominantementeporclulaspadroTH1.Bactriasintracelularescontmumavariedadedemolculascompotentesatividadesimunomodulatrias.AestimulaodessescomponentesativaasecreodoTNFaedaIL12pormacrfagos.AIL12importantenaativaodeclulaspadroTH1eoTNFajuntocomaIL12servemcomocoestimuladoresdasclulasNKquesoprodutorasdeINFg.Esta
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ltimacitocinaimportantenadiferenciaodoslinfcitosparapadroTH1(19).
Osvrusso,obrigatoriamente,patgenosintracelulares.Ossereshumanos,freqentemente,adquiremvruspelasuperfciedemucosa.Normalmentesoidentificadospelosistemaimunolgicoapsinvasonoorganismo.Oslinfonodosregionaissooslocaisondeocorreamultiplicaodessesvrus.Porocasiodainteraocomoantgeno,linfcitosTCD8+diferenciamseemclulascitotxicascapazesdelisaremclulasdohospedeiroinfectadasporvrus(7).Issocontribuiparaaeliminaodainfecoviralumavezqueosvrusliberadosdaclulahospedeiraficamexpostosaaodeanticorpos,Ceclulasfagocitrias.Atravsdainteraoentreasclulasapresentadorasdeantgenos,clulasauxiliadorasesupressorasqueseestabelecerarespostaimunecelular.Estatambmdenominadademediadaporclulasoudehipersensibilidadetardiaeresponsvelpelasdefesascontravrus,fungos,protozoriosebactriasintracelulares,rejeiodeenxertosevigilnciacontratumores.AproteopodeocorrerporaocitotxicadiretadoprpriolinfcitoTouatravsdemecanismosamplificadoresobtidosporaodelinfocinas.Nasinfecesvirais,aproduodeINF,linfocitotoxinas,fatorinibidoreativadordemacrfagos,fatordetransfernciaedeoutraslinfocinasexercepapelimportantenoseucontrole.Asclulas,umavezparasitadasporvrus,exprimiropartculasdestenasuasuperfciee,atravsdaativaodelinfcitosTeproduodelinfocinas,promoverodestruiodaclulainfectadaporaocitotxicadireta(19).
AsclulasNKsomuitoimportantesnacitotoxicidadecelulardependentedeanticorpo(ADCC).Essasclulastmcapacidadedematarclulastumoraisenadefesacontrapatgenosintracelulares,especialmenteoHerpesvruseaListeriamonocytogenes.Emboraessasclulaspossamdestruirasclulasinfectadas,essaatividadeaumentadaem20a100vezesquandohassociaodefatorescomoINFa,INFgeIL12(18).
Imunidadehumoral
AimunidadehumoralrepresentadaporlinfcitosBeoRNosapresentaemsangueperifricoemnmerosemelhanteaodeadulto.EmboraasclulasprBjpossamseridentificadasemfgadofetalhumanoporvoltada7aou8asemanasdegestao,emcondiesdenormalidade,ofetonoproduzanticorposeosplasmcitossoraros(25).
Apscontatocomoantgeno,oslinfcitosBdiferenciamseemplasmcitos,clulasenvolvidasnasnteseeexcreodasimunoglobulinas(Ig)circulantes,queexercemfunodeanticorpo.Nafasefinaldeamadurecimento,estasclulasBexteriorizamemsuamembranamolculasdeIgdamesmaclasseparaaqualforamdiferenciadasparaproduzir.ExisteumaseqnciadematuraoetodasasclassesdelinfcitosBsoderivadasdeprecursorescomIgMnamembrana,comdiferenciaoparalinfcitosBespecficosparaIgD,IgM,IgG,IgAeIgE.
AligaodeumantgenocomIgpresentesnamembranadelinfcitosBlevadivisoediferenciaodestasclulasemplasmcitos.AproduodeanticorposespecficosavriosantgenosmicrobianosdependentedainteraocomlinfcitosTCD4+especficosparaoantgenoemquesto(10).AmaturaodessasclulasocorrenamedulasseaeindependentedeantgenosedeclulasT.Amaturaoeproliferaocelulardirigidapelocontatoclulaclula(atravsdasmolculasdeadeso)ecitocinaspresentesnomeioambiente,comconseqenteproduodeanticorpo,umafasedependentedeantgeno(18,26).
AinteraodoantgenocomessesreceptoresespecficosiniciaumprocessodeproliferaoediferenciaoquelevaaodesenvolvimentodeclulasdememriaeplamcitosprodutoresdeIg.AIgMaprimeiraIgaserproduzidafrenteaumainfeco,temmeiavidacurtaeapredominantenarespostaprimria.JaIgGapredominantenarespostasecundria(1).Entretanto,aclassedeIgproduzidadependedaidade,dotipodeantgenoaoqualsetemcontatoedaviadeinoculaodesteantgeno.Paraqueocorraproduoadequadadeimunoglobulinas,ha
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necessidadedainteraodoslinfcitosBcomoslinfcitosTCD4+.EstesirosecretarlinfocinasessenciaisnadiferenciaoadequadadoslinfcitosBparaplasmcitos.Dessemodo,odesenvolvimentodeanticorposespecficosdependentedaexposiodoantgeno,daclulaTCD4+edamaturaodoslinfcitosB.Todoesseprocessodeamadurecimentodosistemaimunelevaumtempo,deformaquelactentessocapazesderesponderaantgenoscujaestruturaqumicasejamprotenas(vrus,algumasbactrias)e,porisso,soimunizadosprecocementecontraessesagentes(1).Entretanto,atos2anosdeidade,olactenteapresentadificuldadeemmontarumarespostaimuneadequadaabactriascujascpsulassejampolissacrides(Haemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae),motivopeloqualessapopulaotoacometidaporestesagentes(27,28).
Osanticorpossecretadosligamsebactriaquesobreviveuaosmecanismosdedefesanoespecficos,produzindoopsonizaoadicionalparaumafagocitosemaisefetiva(29).Almdisso,imunoglobulinasdasclassesIgGeIgMativamosistemaCatravsdaviaclssica,quelevalisedebactriassuscetveis(12).Numprazode3a6diasapsainfecoinicial,anticorpossricosespecficosjpodemserdetectadosecontribuemdiretamenteparaamplificaromecanismodedefesadohospedeiro,promovendoaeliminaodemicroorganismosquesobreviveramsdefesasnoespecficas(3).Casoainfeconosejatotalmenteeliminada,aativaocontnuadasclulasfagocitriaspodecausardanotecidualatravsdaliberaoderadicaisdeoxignio,proteaseseoutrosmediadoresinflamatrios(30).
Duranteagestaoexisteumapassagemtransplacentria,deanticorposdaclasseIgG,dameparaofeto.EssetransporteocorrepelapresenadereceptoresparaIgGmaternapresentesnotrofoblasto.Atransfernciaocorredemodomaisacentuadomedidaqueagestaoseaproximadotermo,demodoquerecmnascidosprematurosapresentam,aonascimento,nveisdeIgGinferioresaosrecmnascidosatermo(31,32).Dentreas4subclassesdeIgG,aIgG1eaIgG3apresentamtransfernciaplacentriademodosemelhante,aocontrriodaIgG2,que,mesmoaotermo,orecmnascidoapresentaemnveismaisbaixosemrelaoaomaterno(33).Essesanticorposmaternosvosendonaturalmentecatabolizadospelorecmnascido,deformaque,porvoltadosextomsdevida,essesanticorposmaternosestopraticamenteausentes.EssesanticorposdaclasseIgGrefletemaexperinciaantignicamaternaeprotegemorecmnascidocontrainfeces(7).
AimunoglobulinasricamaisabundanteaIgG,seguidadaIgAeIgM.AIgEencontradaemconcentraesbeminferioressoutrasmuitoemborasuaaobiolgicasejaimportante.Paraqueocorraoswitchdeclasse,ouseja,olinfcitoBapresenteoutrasclassesdeimunoglobulinasemsuasuperfcie,necessriaaparticipaodelinfcitosTCD4+.NainteraoentreolinfcitoTCD4+padroTH2,eolinfcitoBvaihaverliberaodecitocinas,e,deacordocomopredomniodealgumasdelas,olinfcitoBirproduzirumaououtraclassedeimunoglobulina.Porexemplo,sehouverproduodemaiorquantidadedeIL5oudeTGFb,oslinfcitosBvosediferenciarnumplasmcitoprodutordeIgA.ApresenadaIL4importanteparaproduodeIgEeassimpordiante(Figura2).
Figura2FunodascitocinasnadiferenciaodoslinfcitosB
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Osanticorposcontribuemparaproteodohospedeirodequatroformas:
1neutralizao:vrusebactriasintracelulares,osquaisnecessitamficarnointeriordasclulasparacrescer,seespalhamatravsdocontatoclulaclula.Osanticorpospodemneutralizaresteprocessoetambmatuamnaproteocontratoxinas
2opsonizao:facilitaafagocitosedoantgenoatravsdaligaocomoantgenopeloreceptorFabecomofagcitoligandoseaestepeloreceptorFc
3ativaodoC:oanticorpoativaosistemaCquetambmvaiopsonizaroantgenoparasermelhorfagocitado.Almdisso,asprotenasdoSistemaCpodemlisardiretamenteopatgenoatravsdadestruiodesuasmembranas
4ADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo):oanticorpoligaseclulaalvopelofragmentoFabeaclulasNKpeloreceptorFc.Dessaforma,essasclulassocapazesdedestruiroantgeno.
Osanticorpossonotveisnoapenaspeladiversidadedeligaoaoantgenoqueapresentam,mastambmpelaversatilidadequeessasmolculasapresentam.Aespecificidadedoanticorpodeterminadapelostiodeligaoaoantgeno(Fab),enquantoaoutraporodamolcula(Fc)ondeseligaaumasuperfciequepossuareceptorparaestaestatura.Aaoefetoradoanticorpodeterminadapelaclassedeimunoglobulina(2).
AIgGummonmero,aimunoglobulinademaiorconcentraoplasmtica,correspondendoacercade80%dasimunoglobulinassricaseaclasseprincipaldasdefesassorolgicasdocorpo.Possuiatividadeantibacteriana,antiviraleantiprotozorios.Emcondiesdenormalidade,avelocidadedesntesedaIgGde35mg/kg/diaoqueequivalea2g/diadeIgGsintetizadaporumadultocompesode70kg.AmeiavidaplasmticadaIgGde23diassendoaprotenadevidamaislonga(7).AIgGsubdivididaem4subclasses(IgG1,IgG2,IgG3eIgG4)quediferemumadasoutraspelasequnciadosaminocidosdacadeiapesadaeporsuaspropriedadesbiolgicas(34).
TodasassubclassesdeIgGpodemfixarC,excetoaIgG4.AIgG1,aIgG2eaIgG3podempromoverafagocitose,iniciaraquimiotaxia,induziraliberaodeanafilatoxinaselisarclulasalvo(34).EmboratodososquatroisotiposdesubclassedeIgG,quandoligadosaoAg,possammediaraligaocomfagcitos,apenasaIgG1eaIgG3socapazesdeativaraviaclssicadoC35.
OsanticorposdasubclasseIgG1eIgG3so,namaioriadasvezes,timodependentesedirecionadosaantgenosproticos.Atingemnveissemelhantesaosdeadultoaos2anosdeidade.
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AIgG1correspondeacercade6070%daIgGsricatotal,enquantoaIgG3,acercade48%dototal.AIgG2temimportanteparticipaonarespostahumoralcontraantgenosdeparedesbacterianas(carboidratosepolissacrides)quesotimoindependentes.aquemaisdemoraaalcanarnveldeadulto,porvoltadaadolescncia.Contribuicomcercade14a30%dosnveisdeIgGtotal(28,36).
OsanticorposdaclasseIgMnoatravessamaplacentaeassimnoconferemproteoaoRNcontraantgenossomticosdebactriasGramnegativas(Salmonellasp,Shigellasp,E.coli).NveisdeIgMacimade20mg/dlemsanguedecordososugestivosdeinfecointrauterinaeadeterminaodeIgMespecfica(p.ex.:rubola,toxoplasmose,sfilis,doenacitomeglica)aconfirma.
AocontrriodasclulasBprodutorasdeIgG,asdeIgMestoemnmeronormalnorecmnascidoe,quandoadequadamenteestimuladasinvitro,socapazesdesintetizarIgM.aclassedeanticorpoquepredominanarespostaimuneprimria.AIgMtempotenteaoativadoradoCcontudo,porcausadoseutamanho(pentmero),ficarestritaaocompartimentointravascular(29).
AIgAnoatravessaaplacentaeestpresentenosanguedecordoempequenaporcentagemdeRNnormais.AprincipalfunodessaclassedeIgexercidanassecreesdostratosrespiratrioegastrointestinal,sobaformadeIgAsecretora(IgAS)(31,37).
EmboraaIgAsejaencontradaemtecidosenosoro,suaprincipalfunonadefesadasmucosas.capazdeativarosistemaCpelaviaalternativa,masincapazdeativaraClssicaetematividadebactericidaquandocombinadacomalisozimaeoC.AIgApresentenassecreesdenominadaIgAS(IgAsecretora).AsfunesdaIgASincluemneutralizaodevrus,inibiodeadesodebactriaaoepitlioeimuneexcluso.Podetambminibirainternalizaooumesmoareplicaointracelulardecertosvrus.UmadasfunescruciaisdaIgASaprevenoeacolonizaodebactriasaoepitlio.
AIgASdimricaeproduzidaemnveldemucosaporplasmcitoslocais.Aoatravessaraclulaepitelial,duasmolculasdeIgAunidaspelacadeiaJjuntamseaumcomponentesecretor,passandoparaaluzdamucosacomoIgAS.Esteelaboradomecanismodedefesalocalnototalmentedesenvolvidonorecmnascido,quedeveobrigatoriamenterecebercolostroeleitematerno,muitoricosemIgAS,conferindoimunidadepassivalocal.AIgASneutralizavrus,algumasbactriase,formandocomplexoscomprotenasdadieta,impedeaabsorodasmesmas.AavaliaoquantitativadaIgASemsalivapormtodosextremamentesensveistemdemonstradoasuapresenanamucosajapartirdasegundasemanadevida(37,38).Entretanto,satingenveissemelhantesaosdeadultoporvoltade7a8anosdeidade(39).
AIgEtambmnoatravessaaplacentaeoprincipalanticorpoenvolvidonasdoenasalrgicas.NessaclassedeIgestopresentesosanticorposaparasitasintestinais(helmintos),oquejustificaaltosnvessricosdeIgEemindivduosnoalrgicos.Asuasntesecontroladapormecanismosmltiplos,emboraaIL4assumagrandeimportncia(23).
ApsoprimeirocontatodoantgenocomolinfcitoTouBocorrearespostaprimria.Nocasodaimunidadehumoral,anticorposespecficossodetectadosnacirculaoapsoperododesetea10dias,eesseanticorpopredominantementedaclasseIgM.Partedasclulascompetentes,apsarespostainicial,transformaseemlinfcitosdememria.Estes,numsegundocontatocomomesmoantgeno,produzemumamaiorquantidadedeanticorposnumprazocurto(doisaquatrodias),caracterizandoarespostasecundrianaqualaIgGaIgpredominante.OmesmoocorrecomoslinfcitosT40.
Arespostaimunedohospedeiroaosmicroorganismosfuncionacomoumarededeinteraescomfunesquefreqentementesesobrepem,podendomuitasvezeshaverredundncianos
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mecanismosparaconteroucontrolarainfeco.Poroutrolado,aespecializaodecertosmecanismosdarespostaimunecontramicroorganismospodeserdemonstradaemhospedeiroscomimaturidadeoudefeitosgenticosouadquiridosdefunesespecficasdosistemaimunolgico,quenoostornamuniversalmentesuscetveisatodasasclassesdeagentesinfecciosos.
BeatrizTavaresCostaCarvalhoProfAdjuntodaDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.
VctorNudelmanMestreemPediatriaePesquisadorassociadodaDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.
MagdaMariaSalesCarneiroSampaioProfTitulardeImunologiadoInstitutodeCinciasBiomdicasdaUSP.
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Endereoparacorrespondncia:Dra.BeatrizTavaresCostaCarvalhoDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadaUNIFESPEPMRuadosOtonis,725VilaClementinoCEP04025002SoPauloSP
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