BIOLOGIA MOLECULAR E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS

NEUROPATIA AMILÓIDES

Mateus Mistieri Simabukuro16 de setembro de 2011

INTRODUÇÃO

Amiloidoses:

Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos.

Pelo menos 27 precursores amilóides descritos

Exemplos: doença de Alzheimer, priônica, genéticas.

Fribilas amilóides compartilham conformação estrutural folha Beta-pregueada

Virchow – 1854 – depósitos similares à celulose

INTRODUÇÃO

Classificação:

Sistêmica x localizada

Adquiridas x congênitas

Padrão clínico

INTRODUÇÃONOMENCLATURA

tipo de fibrila ↑

AX ↓ amiloidose

NEUROPATIA AMILÓIDE

Neuropatia é uma das principais carcterísticas dos diferentes tipode de amiloidose sistêmica

Mais freqüente na amiloidose familiar transtirretina

Presente na AApoAI causada pela mutação glicina 26 arginina

Característica na amiloidose gelsolina (AGel)

NEUROPATIA AMILÓIDE

Neuropatia periférica não é encontrada na amiloidose secundária (AA, aposerum, reativa)

Não é esperada na maioria das amiloidoses hereditárias caracterizadas por depósito renal, hepático ou cardíaco.

A principal causa de neuropatia amilóide éa a amiloidose de cadeia leve (20% dos pacientes, número ainda maior apresenta túnel do carpo)

AL deve ser considerada no diferencial de pacientes com amiloidose e neuropatia com história familiar insuficiente

AMILOIDOSE TRANSTIRRETINA

Mais freqüente forma de amiloidose sistêmica hereditária autossômica dominante

Mutação na transtirretina

Proteína de transporte plasmático para hormônio tireoidiano e ligadora de retinol/vitamina A

Praticamente toda transtirretina plasmática é sintetizada no fígado

Também é expressa no plexo coróide e no epitélio pigmentado retiniano

Mais de 100 mutações na estrutura primária da transtirretina foram descobertas e a maioria têm associação com amiloidose

A TTR variante só começa a formar amilóides na vida adulta

Penetrância varia de acordo com a mutação (50-100%)

Suécia: idade média de início 55-60 anos. Penetrância <50%

Portugal: idade de início 30-35 anos

Alta penetrância

QUADRO CLÍNICO

Polineuropatia sensitivo-motora (daí provém o nome PAF)

Neuropatia de fibras finas iniciadas nos MMII, similar à neuropatia diabética, porém alteração da sensibilidade térmica é um achado precoce

Disestesias com ou sem dor

Perda sensitiva progride lentamente dos pés para os tornozelos, pernas e joelhos. Neste ponto já é esperado acometimento de MMSS

Neuropatia autonômica: ocorre de forma precoce, resulta em impotência sexual, diarréia, retenção urinária

QUADRO CLÍNICO

Rouquidão – paralisia do nn. Laríngeo recorrente

“scalloped pupil” – amiólide nos nn. Ciliares

Opacidades vítreas

QUADRO CLÍNICO

Síndrome oculoleptomeníngea: AVCs, crises, hidrocefalias, infarto medular, hemorragias intraparenquimatosas

Miocardiopatia amilóide

QUADRO CLÍNICO

Morte: úlceras infectadas, osteomielite, desnutrição pela diarréia

Cardiomiopatia restritiva

Arritmias

ENMG

Polineuropatia x neuropatias focais (túnel do carpo)

Polineuropatia axonal com acometimento mais precoce de fibras sensitivas

PATOGENIA

1)Estrutura da proteína precursora de fibrila

2) Metabolização da TTR

3) Envolvimento seletivo de certos órgãos e sistemas

AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)

12 mutações do gene ApoAI associadas à amiloidose sistêmica

Apenas 1 destas com acometimento de sistema nervoso periférico

Gly26Arg

A principal característica é a deposição renal de amilóide

AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)

Acometimento de fígado, baço e ocasionalmente cardíaco são esperados

AA e AL: Deposição nos glomérulos(proteinúria)

ApoAI: depósitos nos vasos e na estruturas medulares (proteinúria é discreta)

AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)

Doença autossômica dominante iniciada na fase adulta

Início com neuropatia Neuropatia similar à ATTR Fraqueza em MMII e pé caído geralmente

ocorrem no início da doença Impotência Ataxia, arreflexia, atrofia Morte geraamente devida à insuficiência

renal

AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)

Depósitos em leptomeninges

Não há descrição de hemorragias

Não há opacidade vítrea

hiperproteinorraquia

AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)

Patogenia

Mutação no gene da ApoAI, no cromossomo 11

Penetrância não conhecida

Somente a forma variante de apoAI é encontrda nas fibrilas

AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)

Neuropatia craniana progressiva em pacientes com idade por volta dos 40 anos

Tardiamente pode haver envolviemnto dos membros

Doença geralmente se manifesta com “lattice corneal dystrophy”

AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)

Mutação Asp187Asn

Gelsolina –proteína moduladora da actina

Maioria são heterozigotos

Homozigotos apresentam doença mais grave

Maioria dos casos na Finlândia

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de qualquer tipo de amiloidose é feito com a demonstração histológica

Biópsia retal ou aspirado de gordura abdominal

Biópsia de nervo sural

Se biópsia negativa o diagnóstico não deve ser descartado

DIAGNÓSTICO

Após confirmação de neuropatia amilóide, diferenciar entre AL e hereditária

DIAGNÓSTICO

Imunohistoquímica com anticorpos específicos

Demonstração de discrasia monoclonal de plasmócitos e presença de pico monoclonal no soro ou urina está presente em 80% dos pacientes com AL

História familiar nem sempre evidente (variação na penetrância, mutações de novo)

Teste genético Seqüenciamento para gelsolina e apoAI não

comercialmente disponíveis

TRATAMENTO

Tratamento sintomático: gabapentina, amitriptilina, pregabalina.

Dieta rica em fibras, loperamida para alterações do hábito intestinal

Disfunção erétil

TRATAMENTO

Específico: Transplante hepático ortotópico

Elimina a transtirretina mutante sintetizada pelo fígado

Relato de 1200 de fígado até a publicação do artigo

80% de sobrevida em 5 anos nos portadores de Val30Met

Outras mutações 55-60%

TRATAMENTO

Moléculas que se ligam à transtirretina mutante e a estabilizam -teste com salicilato AINH modificado