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Malárias humanasPlasmodium
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Vetor e hospedeiro definitivo: Anopheles spec.
Na África: Anopheles gambiaeNo Brasíl: Anopheles darlingii
reino filo subfilo classe ordem subordem gênero e espécie
ProtozoaApicomplexa
Sporozoa Coccidia
EucoccidiidaHaemosporina Plasmodiidae
Plasmodium vivax P. falciparumP. ovaleP. malariaeP. knowlesi
Taxonomia dos plasmódios
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-Dizimou as populações desde o começo da civilização (“Mal ar”)
-Parasita foi decoberto por Laveran (1880), Golgi descreveu em 1885 a esquizogonia eritrocítica, Pfeiffer reconheceu a relação biológica dos plasmódios com os outros coccídeos
-Manson sugeriu a transmissão vetorial que Ross comprovou em 1898. Grassi demonstrou que somente a fêmea dos Anofelinos transmite os plasmódios
-A fase hepática da infecção foi comprovada somente em 1948 por Shortt e colegas, forma hepática visualizada nos anos 80
- Foi erradicada na Europa somente depois da segunda guerra mundial
Malária e Plasmodium : Dados históricos
- A transmissão pode se espalhar para áreas antes não acometidas com o aquecimento global, migrações e invasão de áreas florestais sem políticas públicas de prevenção
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Distribuição da Malaria
1946
(Guerra et al. 2008)
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(Guerra et al. 2008)
2007
Distribuição da Malaria
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Nú
mer
o d
e ca
sos
( x
100
0)Casos de malária no Brasil vs. espécie (1970 a 2009)
Aproximadamente 75% P.vivax.
0
100
200
300
400
500
600
700
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Casos P. falciparum P. vivax
Fonte de dados: SISMAL e SIVEP-Malária, excluídas LVC
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Ciclo eritrocítico
Fase hepática
Inseto
Fase hepática
Ciclo eritrocitário
Ciclo de vida do parasita
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A infecção
Kappe et al. TIP 2003
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Movimento de esporozoitas na pele
Invasão de vasos sangüíneos
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Esporozoítas invadem células de duas maneiras:
- invasão temporária - invasão definitiva
O contato com citossol de células é necessário para capacitaros esporozoitas à invasão definitiva da célula hepática
Kappe et al. TIP 2003
CD81
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O desenvolvimento do esporozoíta na célula hepática ocorre dentro do vacúolo parasitóforo
Dia 1 pós infecção
Fluxo sangüíneo
CK CK
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Dia 3 pós infecção
O esporozoita se divide em um processo especial de divisão celular: a esquizogonia
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Dia 5 pós infecção
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Após 7-10 dias, a célula hepática morre e libera 20.000-40.000 merozoítas empacotados em “merossomos” ao fluxo sangüíneo
Sturm et al. 2006, Science 313, p 1287f
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Esporozoítas de Plasmodium vivax e ovale podem não entrar em multiplicação mas ficar por semanas/meses e raramente anos em estágio dormente (hipnozoíta)
Dia 1 dia 48 dia 221 dia 225
?
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O merozoíta
Bannister et al. TIP
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- A invasão da hemácia é facilitada pela secreção de enzimas contidas na róptria e nas micronemas
- A interação firme/invasão depende de proteínas da superfície do merozoíta e da hemácia:
P. vivax: Duffy binding protein 1 e 2 e fator Duffy* SOMENTE
P. falciparum: EBA-175 (e parálogas), RH5 e glicoforinas, Basigina, respectivamente
• Hemácias de Negros não possuem o fator Duffy! Por isso pouco P. vivax na África (vantagem evolutiva)
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O ciclo sangüíneo começa com a forma “anel” do parasita(P. falciparum : 2~12 horas após infecção), dentro de um vacúolo
Bannister et al. TIP
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No trofozoíta, o DNA começa a ser replicado e a hemácia infectada profundamente reestruturada (instalação de um sistema de secreção no citossol da hemácia), pigmento (heme polimerizado) é acumulado (14~36 h)
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- Durante o crescimento do plasmódio, hemoglobina da hemácia é metabolizada para fornecimento de energia e metabolitos e para manter a pressão osmótica
hemoglobina ------> aminoácidos + heme--> polímero (hemozoína)
energia e/ou síntese protéica do plasmódio
www.vtnews.vt.edu
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No esquizonte, começa a formação de novos merozoítas (36-46 h)
Bannister et al. TIP 2000
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A liberação dos merozoítas ocorre em dois passos mediadospor proteases diferentes do plasmódio
-Ruptura do vacúolo parasitóforo- Ruptura da hemacia
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Durante o ciclo sangüíneo alguns parasitas se desenvolvem para formas sexuadas (Gamontogonia-> gametócitos)
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Eventualmente, o indivíduo infectado vai para um criadouro de Anofelinos...
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...e vira “jantar”
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Vetores e não-vetores de Plasmodium vivax e falciparum
Anopheles gambiae
Anopheles darlingi
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2n
Membrana peritrófica
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Penetração do oocineto pela matriz peritrófica é mediada por quitinases do plasmódio
microvilosidades
sangue
OOCINETO
MATRIZPERITRÓFICA
Trends in Parasitol 17:269-272, 2001
Se o parasita não sair da matriz peritrófica, é eliminado
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2n
2n R!
Lumen intestinal
hemolinfa
Se o pernilongomelanizar esta célulaantes da hora, a infecção é eliminada“Time bomb model”
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Oocistos de Plasmodium gallinaceum
SEM
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Esporogonia
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Lumen intestinal
hemolinfa
Interação receptor-ligante, MAEBL + CS + proteina Saglina
O “estouro” dos oocistos é assincrônico, do gametócito até o esporozoita na glândula salivaria demora 8-15 dias
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~14 dias depois, um outro indivíduo vai para um criadouro de Anofelinos...
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...e é picado
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- vetores competentes
- condições ecológicos apropriados para os vetores
- temperatura média acima 16-20°C
- indivíduos infectados (-> fonte de gametócitos!)
!!P. falciparum : A parasitemia tem que ser mantida em indivíduos infectados
Fatores importantes na transmissão
Não é zoonose
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Curva de Parasitemia e febre de um paciente não-immune
---> Aquisição da imunidade protetora mas não esterilizante demora em torno de 5-10 anos
(Staalsoe e Hviid, Parasitology Today 1998)
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O que é uma resposta protetora encontrada em pessoasda área endémica?
- Resposta humoral: Anticorpos contra determinados antígenos do merozoita: MSP1, MSP3, GLURP, EBA175 e outros, subclasses citofílicos de anticorpos
- Associação não muito clara com o tipo da resposta Th1/Th2
- Resposta células T plus IFN contra antígenos do estágio hepático
- Anticorpos contra a superfície da hemácia infectada (PfEMP1, RIFIN, e outros)
- Imunidade estéril naturalmente muito rara ou inexistente
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- crescimento intracelular em células com pouco ou sem apresentação em MHC1
- Não deixar a hemácia infectada passar pelo baço: citoaderência (apenas P. falciparum) e variação antigênica
- interferência imunológica: anergia, inibição da resposta celular contra estágios sanguineos (o parasita não é eliminado por completo), o sistema imunológico deixa de reagir ao parasita (parecido com cancer – exaustão clonal)
Estratégias do plasmódio de evitar/modular a resposta imunológica do hospedeiro
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Plasmodium falciparum: Formas maduras não se encontramno fluxo sanguíneo
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Hemácias infectadas com formas >20 h após reinvasãotem protrusões (“knobs”)
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Capillary endothelial cells
baço
Proteínas no knobs (PfEMP1s) se ligam a receptores em célulasendoteliais
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As proteínas associadas as knobs e responsáveis pelacitoaderência possuem domínios altamente variáveis, mas as regiões responsáveis pela ligação são conservadas, porém, parecem pouco imunogênicas
Superficie do knob
PfEMP1
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- Por genoma de Plasmodium falciparum, existem ca. 50 cópias diferentes de genes que codificam para PfEMP1s
- Somente uma espécie de PfEMP1 é expressa por hemácia infectada (exclusão alélica transcripcional)
- A expressão das PfEMPs varia em torno de 2% por ciclo sangüíneo
4 98 + 2
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Aspectos clínicos: A malária
Sintomas da infecção com Plasmodium spec. em pessoas não-imunes
• febre• cefaléia• sudorese• artralgia• mialgia• calafrios
frequente: febre intermitenteas vezes: esplenomegalia
diarréia, vômitos anemia
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Somente em infecções com P. falciparum:
devido a: grande acúmulo de substâncias tóxicas,citoaderência de hemácias infectadas, tendo comoconsequência suboxigenação de determinados orgãos
Malaria grave:
- malaria cerebral- anemia grave- insuficiência renal- síndrome pulmonar- Malaria gestacional
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Markell´s and Voge´s Medical Parasitology
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Diagnose da malária
-> Detecção e discriminação de formas sangüíneas
- Esfregaço de sangue, corado com corante Giemsa (quando tem muitos parasitas: >0,1% parasitemia)
- Gota espessa, corado com Giemsa (quando tem poucos parasitas, <0,1% parasitemia)
- QBC (quantitative buffy coat)
- “Dip stick” tests, detectam antígenos maláricos circulantes (no campo): Histidin rich protein
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Técnica de QBC
Luz UV
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P. vivax P. falciparum
A identificação da espécie de Plasmodium em sangue de infectados requer treinamento de microscopistas
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Terapia da Malaria
• O diagnóstico da espécie infectante é essêncial! O tratamento deve ser supervisionado SEMPRE por um médico.
• É necessário considerar quais estágios devem ser combatidos (Hipnozoítas, gametócitos, trofozoitas)
Trofozoitas : Quinina, Cloroquina, Mefloquina, Halofantrin, Pyrimethamin, Tetraciclina, Doxiciclina, Artemisinina e derivados
Estágios hepáticos: Primaquina, Proguanil, TetraciclinasGametócitos : Primaquina, Cloroquina,
Amodiaquina
Terapia de P. vivax : Cloroquina plus PrimaquinaTerapia de P. falciparum : Quinina + Tetraciclina ou
Artemisinina + AmodiaquinaArtemisinina + Lumefantrina (Coartem)
Cloroquina não exerce mais nenhum efeito contra P. falciparum
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“Balas de prata” perdidas para terapia de P. falciparum
- Fansidar (pirimetamina + sulfadoxina)- Cloroquina
Terapéuticos com relatos de função parcial
- Mefloquina, quinina, amodiaquina, primaquina...(todos os lugares)- Artemisinina (Venezuela, Cambodia)
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Novas drogas
•derivados de Vitamin B (“suicide drugs”)
•Inibidores da síntese de lipídeos
•Outras drogas que inibem a síntese de poliprenóides
•Atualmente existem poucas drogas contra as quais não existe alguma resistência
•Cloroquina foi perdida para terapia de P. falciparum
•Resistências variadas contra diversas drogas complicam o tratamento (follow-up necessário)
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Profilaxia
- Quimoprofilaxia é possível mas deve ser limitada a casos emergenciais (pessoas splenoectomizadas)
- Usar repelente quando possível, uso de mosquiteiros impregnados com piretroides
- Uso de luvas no tratamento cirúrgico de maláricos- Teste de contaminação de conservas em bancos de sangue- tratar os assintomáticos
- Medidas ambientais- tratar igarapés com óleo (larvacido), ou criar tilápias para combater procriação de anofelinos- desmatar o terreno ao redor de moradias
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from Good & Doolan 1998
Vacinas contra Malária
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Vacinas contra Malaria
- Esporozoítas irradiadas (imunidade estéril) Revés: formas sangüíneas parecem interferir com esta resposta protetora, curta duração, logisticamente difícil
- vacinas recombinantes baseadas em antígenos do esporozoita e merozoita (anti-pre-eritrocítico e anti-formas sangüineas) Revés: Mutações e recombinações podem levar a escape imunológico, variantes locais- vacinas contra antígenos dos gametas ou gametócitos (anti-transmissão) (- vacinas anti-aderentes contra formas graves da infecção com P. falciparum?)- Esporozoítas transgênicos que não se desenvolvem para formas sanguíneas
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90% dos casos de malária acontecem na áreasubsaariana e a maioria de 800.000 de mortes
são de crianças com menos de 5 anos
Novas aproximações são perseguidas
- Genoma de P. falciparum, Anopheles gambiae e Homo sapiens publicado em 2002- 1. Transcriptoma e proteoma de P. falciparum em cultivo publicado em 2003- plasmodb.org: vários proteomas, transcriptomas, genomas- Uma politica eficiente para África onde morre a maioria das pessoas infectadas é urgente
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Literatura:
Markell´s & Voge´s Medical ParasitologyL. Rey: Parasitologia
Diversos Reviews ao longo dos anos em Trends in Parasitology, Nature, Science
http://plasmodb.org
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Perguntas / Take home message
Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via?
Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?
Por que não podemos ver formas maduras do parasita sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ?
Por que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ?
O que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria?
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Toxoplasmose
e Toxoplasma gondii
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O parasita:Toxoplasma gondii
• Parasita intracelular obrigatório, capaz de infectar
diversos tipos de tecidos e hospedeiros.
• Descoberto em 1908 por Nicolle e Manceaux em um
roedor do Norte da África denominado “gundi“.
• Em 1923 a transmissão congenital foi descrita, e um teste
diagnóstico estabelecido por Albert Sabin e Henry Feldmann,
comprovou que a infecção com T. gondii é muito comum
• Em 1956 foi postulado que a infecção seria por ingestão
de carne crua infectada com cistos, comprovado em 1965.
• O ciclo de vida completo foi descoberto somente em
1970.
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• Filo Apicomplexa
• Classe Sporozoa
• Subclasse Coccidia
• Ordem Eucoccidiida
• Família Sarcocystidae
Apicoplasto
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Cisto tecidual
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• Genoma de 80 Mb distribuido em vários cromossomos de 2-6 Mb, organismo predominantemente haploide.
• Genoma mitocondrial de 6 kb e do apicoplasto de 35 kb
• Geneticamente accessivel por transfecção de plasmídeos com diferentes marcadores de resistência, por isso as vezes utilizado como organismo modelo para Plasmodium • Três cepas diferentes existem em circulação, somente cepa I é virulento em seres humanos
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Ciclo de vida
No ser humano existem tachizoitas e bradizoitas
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A locomoção e invasão é ativae depende de um “motor“ actina-miosina e proteinas parecidas com trombospondinana superfície
(Opitz e Soldati, 2002)
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A passagem de T. gondii por celulas não interfere com a viabilidade das células e não influi na infectividade do tachizoita ao contrário do que acontece com esporozoitas de Plasmodium
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Dentro da célula hospedeira, o tachizoito se desenvolve dentro de um vacúolo parasitóforo com o qual não ocorre fusão com lisossomos
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Interação parasita-hospedeiro: Como reage o hospedeiro ao parasita?
M
IL12
NO
OH.
NK
IFN T
1. Resposta celular
T (CD8+)
IFN, IL2
PQ(Tromboxano)
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2. Resposta humoral
(Antígenos reconhecidos: SAG1, proteinas MIC etc.)
IgG, IgM, IgA e IgE, complemento lisa tachizoitos na presença de anticorpos específicos
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3. Controle de formas bradizoitos em cistos
- O rompimento ou não da parede do cisto parece depender do nivel de IFN e NO
- No caso de imunossupressão bradizoitas se transformam em tachizoitos novamente! Mensageiro: Acido abscisico
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A resposta é diferente em lugares diferentes
Cerebro (dados de estudos em camundongos)
Células T possivelmente se ligam a receptores endoteliaisantes da extravasão
Antigeno de parasitas é apresentado por células glia ecelulas T são ativadas para secretar IFN
Microglia e astrócitos participam na destruição do parasitae de células infectadas
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Olhos
Normalmente, o liquido intra-ocular contém imunosupressores
Tachizoitos e cistos são encontrados na neuroretina e no epitélio pigmentado da retina
IFN e TNF plus NO parecem limitar a infecção ao menos no camundongo
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Patogenia da infecção com Toxoplasma gondii
•Em imunocompetentes, infecção passa despercebida. 10-20% dos pacientes podem desenvolver linfoadenopatia cervical e/ou um quadro semelhante a uma virose pela multiplicação do parasita (destruição de tecido e pequenas necroses), raramente ocorre hepatite, pneumonite e retinocoroidite. Sobram calcificações e bradicistos. A presença do parasita pode causar neuro-disturbios complexos, as vezes sutis – difícil de comprovar• Em imuno-suprimidos (pacientes com transplantes, aidéticos),
infecções latentes são reativadas e levam em 25-50% dos casos a encefalite (90% letal se não tratado), convulsões, efeitos neurologicos, as vezes miocardite.
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• Em fetos, pode ocorrer a disseminação desenfreada do parasita e destruição em massa de tecidos e calcificação. Sequelas do feto são no caso da primi-infecção de gravidas no primeiro trimestre (observados após o parto): • morte/aborto 10%• encefalite, hidrocefalite, microcefalite ou retinocoroidite e calcificações 30%
• não se infectam 50-60%
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Patologia da infecção com Toxoplasma gondii
hidrocefaloretinocoroidite
Fase aguda
Fase crônicaRoberts & McLeod, Parasitology Today 1999
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Diagnóstico
- Diagnóstico clínico do adulto quase impossível - Diagnóstico no imunosuprimido e neonatal é sugestivo, mas tem que ser confirmado pela detecção do parasita
2. Parasitológico: a partir de material de biópsias - coloração com Giemsa - inoculação intraperitoneal ou intracerebral em camundongos suscetíveis (Balb/C), depois biópsias - inoculação de cultura de fibroblastos, formação de plaques após poucos dias
1. Clínico: sintomas
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3. Imunológico/molecular
- ELISA específico detectando IgG ou IgM em soro de pacientes- Imunofluorescência direta e indireta- Por PCR
4. Por exame neurológico
- visualizando lesões cerebrais por tomografia computadorizada ou ressonância magnética
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Epidemiologia
•Parasita quase perfeito: Aprox. 70% dos seres humanos tiveram contato com T. gondii
•Alta incidência em paises com hábitos de comer carne crua (infecção com bradicistos!): França 96%, Alemanha 70%, no Brasil, 50-80% (L. Rey)
•Gatos domésticos são uma fonte importante de oocistos: 2-20 milhões de oocistos por gato infectado são eliminados diariamente! A infecção do gato pode durar até um ano.
•O oocisto mantém se viável por 1 a 1 ½ anos•Esporadicamente ocorrem contaminações com oocistos pela água que podem levar a epidemias locais
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7 dias mais tarde...
![Page 84: Malárias humanas Plasmodium. Vetor e hospedeiro definitivo: Anopheles spec. Na África: Anopheles gambiae No Brasíl: Anopheles darlingii reinofilosubfiloclasseordemsubordemgênero](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062404/552fc15e497959413d8e5c65/html5/thumbnails/84.jpg)
• Precauções extraordinárias devem ser tomadas com mulheres grávidas ainda não infectadas
• Cozinhar/grelhar bem carne antes de comer
• Bradicistos são inativados em carne por congelamento de mais que três dias a –20°C
• Limitar a circulação de gatos a lugares ondem brincam crianças (caixa de areia!)
•Uso/troca frequente de luvas no atendimento
Controle
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Tratamento
- Indicado somente para casos graves e mulheres grávidas,
a infecção de adultos imuncompetentes não necessita terapia
- O objetivo do tratamento é duplo: • Eliminar o parasita • Abrandar reações aversas da resposta imunológica para conter destruição de tecidos nobres
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Tratamento clássico: Pirimetamina-Sulfadiazina
- Dose inicial de 75 mg Pirimetamina, depois 25 mg per diem PLUS- Dose inicial de 2 g Sulfadiazina, depois 1 g per diem
durante 4-6 semanas
Alternativamente: Clindamicina
300 mg per diem plus sulfadiazina durante 4-6 semanas
Alternativamente: Tetraciclina
Dose inical 2 g, depois 250 mg plus sulfadiazina durante
4-6 semanas
Todos tem efeitos colaterais, folato deve ser administradopara conter efeitos da Pirimetamina na medula óssea
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Tratamento imunossupressivo
- Esteroides/corticoides 20-80 mg por dia após o começo da terapia com antibióticos
- Não aplicar esteroides perioculares
- NUNCA aplicar esteroides SEM terapia com antibióticos
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Vacinas?
Objetivo é:
•Inibir infecção inicial (IgA na mucosa intestinal)
•Inibir infecção geral (resposta celular Th1)
•Inibir infecção transplacentar (IgG)
“Gold Standard“ e imunização com T. gondii cepa S48
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GM Bhopale, 2003 Microbes and Infection
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Leitura citada e recomendada:
Internet:Artigos encontrados no PubMed procurando por:
Toxoplasma gondii + vaccinesToxoplasma gondii + retinochoroiditisToxoplasma gondii + pathology
Livros:Luis Rey: ParasitologiaMarkell, John, Krotoski: Medical Parasitology
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Citoaderência/intenso contato de hemácias infectadas em células dendríticas pode levar a anergia das mesmas
DC
Células T (CD8+) específicas para peptídeos plasmodiaisapresentados em MHC1 de células hepáticas são inibidaspor estas células dendríticas