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LIPOFILIA

► A lipofilia de um composto é comumente estimada usando Log P a partir da partição de um sistema octanol/água

► A lipofilia é uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME e a atividade biológica

► A lipofilia está diretamente correlacionada com muitas outras propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo, toxicidade, biodisponibilidade, etc

LIPOFILIA

► DEFINIÇÃO

A lipofilia é a tendência de um composto dissolver (particionar) em uma fase apolar frente a uma fase aquosa

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO



► Log P

► O log do coeficiente de partição* pode ser determinado através da partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) e uma fase aquosa em um pH onde as moléculas encontram-se na forma neutra

EFEITOS DA LIPOFILIA

► Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P moderado (usualmente entre 0 e 3)

► Nesta faixa, é provável que exista um bom balanço entre permeabilidade e solubilidade

Gráfico ilustrativo de como o Log P pode afetar a biodisponibilidade oral de série de compostos

Hidrofílico Hidrofóbico Fármacos


COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO

► Log D

► O log do coeficiente de distribuição pode ser determinado através da partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase orgânica (octanol) em um pH específico. Um


► Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixa permeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminação renal.

► 1 < Log D7,4 < 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente têm boa absorção intestinal, devido a um bom balanço entre solubilidade e permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa ligação às enzimas metabólicas.

► 3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a absorção não é significativa, devido a baixa solubilidade. Os metabolismo é mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligação às enzimas metabólicas.

► Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e biodisponibilidade, devido a baixa solubilidade. O metabolismo é alto em função da alta afinidade por enzimas metabólicas.


Impacto do Log D7,4 em Propriedades Fármaco-Similar

Impacto em PropriedadesFármaco-Similar Impacto in vivo

Solubilidade altaPermeabilidade baixaMetabolismo baixo

Solubilidade moderadaPermeabilidade moderadaMetabolismo baixo

Solubilidade baixaPermeabilidade altaMetabolismo moderado ou alto

Solubilidade baixaPermeabilidade altaMetabolismo alto

Volume de distribuição baixoAbsorção oral desfavorávelEliminação renal alta

Biodisponibilidade oral moderada oubaixaAbsorção oral variável

Volume de distribuição favorávelAbsorção oral favorável

Volume de distribuição altoAbsorção oral desfavorável


hidrofílicohidrofílico

hidrofílico

lipofílico

lipofílico

CLORANFENICOL

• Medida da lipofilia de um substituinte em relação aohidrogênio

• Valores tabelados para substituintes aromáticos ealifáticos

• Medida experimental pela comparação com o log P docomposto original

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

Exemplo:

• Valores positivos implicam em substituintes maishidrofóbicos do que o H

• Valores negativos implicam em substituintes menoshidrofóbicos do que o H

Benzeno(Log P = 2,13)

Clorobenzeno(Log P = 2,84)

Benzamida(Log P = 0,64)

Cl CONH2

Cl = 0,71 CONH = -1,492

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

• O valor de p é somente válido para compostosrelacionados estruturalmente

• É possível calcular log P usando valores de p

● P é uma medida da lipofilia total da molécula

● identifica regiões específicas da molécula que podeminteragir com regiões hidrofóbicas na cavidade deligação de proteínas

m- Clororobenzamida

Cl

CONH2

Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH= 2.13 + 0.71 - 1.49

= 1.35Log P (observado) = 1.51

2

CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

● Valores de para diferentes substituintes alifáticos earomáticos

(Substituintes alifáticos)

(Substituintes aromáticos)

► A ionização de um composto é indicada pelo pKa

► A ionização está relacionada diretamente com propriedadescomo solubilidade e permeabilidade

► Quando o pH = pKa, a concentração das formas neutra eionizada da molécula em solução é igual

► A basicidade das bases aumenta a medida que o pKaaumenta. A acidez dos ácidos aumenta a medida que o pKadiminui

pKa

► A maioria dos fármacos contem grupos ionizáveis (a maioriaé de bases). Estima-se que somente 5% não sejamionizáveis.

► A ionização é uma função da acidez ou basicidade de um oumais grupos de uma molécula

► É possível modificar as propriedades de acidez e basicidadede uma molécula através de modificações estruturais nosfragmentos moleculares apropriados para obter o pKadesejado e o efeito na solubilidade e permeabilidade

pKa

Não-ionizáveis

Básicos

Ácidos

► O pKa é o negativo do logaritmo da constante de ionização Ka

pKa = – log Ka

► É comum usar pKa para ácidos e bases

pKa

► Para ácidos:

HA = H+ + A-

pKa = – log ([H+] ● [A-]/[HA])

► Para bases:

HB+ = H+ + B

pKa = – log ([H+] ● [B]/[HB+])

pKa

A partir destas relações, alguns aspectos úteis do comportamentode ácidos e bases podem ser observados:

►► Para ácidos:

► A medida que o pH diminui, existe uma maior concentraçãoda forma neutra das moléculas (HA) e uma menorconcentração das moléculas ácidas aniônicas (A-) em solução

► Ácidos com um valores de pKa menores são mais fortes, poispossuem maior tendência para formar (A-)

►► Para bases:

► A medida que o pH diminui, existe uma menor concentração daforma neutra das moléculas (B) e uma maior concentração daforma catiônica das moléculas (HB+) em solução

► Bases com valores de pKa menores são mais fracas, poispossuem maior tendência para formar HB+

pKa

A equação de Henderson-Hasselbach é úil para descoberta defármacos:

►► Para ácidos:

pH = pKa + log ([A-]/[HA] ou [HA]/[A-] = 10(pKa-pH)

►► Para bases:

pH = pKa + log ([B]/[HB+] ou [BH+]/[B] = 10(pKa-pH)

pKa

Estas relações propiciam calcular as concentrações das espéciesiônica e neutra em um dado pH, se o valor de pKa for conhecido.

Podemos notar que quando pH = pKa, existe um concentraçãoigual das espécies iônica e neutra em solução:

pKa

Quando Quando

BaseÁcido

Concetração das espécies ácidas e básicas em pHs acima e abaixo de seus pKa

Log (concentração)

EFEITOS DO pKa

Moléculas ionizadas são mais solúveis em meio aquoso do quemoléculas neutras, porque são mais polares. A solubilidade édeterminada pela solubilidade intrínseca da molécula neutra e daespécie ionizada (a qual é muito maior)

Por outro lado, moléculas ionizadas têm permeabilidade menordo que moléculas neutras. As moléculas neutras são maislipofílicas do que as moléculas ionizadas e são as formaspredominantes no processo de permeação por difusão passiva

pKa

EFEITOS DO pKa

Considerando que o pKa determina o grau de ionização, o mesmopossui efeitos tanto na solubilidade quanto na permeabilidadedos compostos, que são fatores que determinam a absorçãointestinal dos fármacos após administração oral.

pKa

Perfil de permeabilidade e solubilidade para um composto ácido com pKa de 5. Apermeabilidade e a solubilidade são dependentes do pH para compostos ionizáveis.As propriedades exibem efeitos opostos com o pH em função dos efeitos de ionização

EXEMPLOS DE CASOS DE pKaExemplos de subestruturas comumente encontradas emmoléculas bioativas e os respectivos valores de pKa

pKa

EXEMPLOS DE FÁRMACOS E pKa

pKa

EFEITO DO pKa NA SOLUBILIDADE DE ÁCIDOS BILIARES

pKa pKa

pKa

Forma não-iônica Forma zwiteriônica

Ácido(doador de próton)

Base(Aceptor de próton)

Dupla natureza (caráter anfotérico): Zwitterion pode se comportar como um ácido ou como uma base

pKa

pI = 1/2 (pK1 + pK2) = 1/2 (2.34 + 9.60) = 5.97

pKa

Titulação de um aminoácido

pKa

pKa pKa

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