LEPTINA E GRELINA: O PAPEL NA PATOGNESE DA OBESIDADE.

RESUMO:

A incidncia mundial de obesidade dobrou nos ltimos trinta anos e o aumento da

prevalncia do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, s mudanas nos

estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposio gentica para

ser obeso. O objetivo deste trabalho relacionar o papel da leptina e da grelina no

controle do peso corporal; identificar o mecanismo de ao das mesmas e verificar as

limitaes existentes no tratamento da obesidade e abordar as perspectivas futuras do

tratamento. Os mtodos utilizados foram reviso na literatura, utilizando, como

instrumento de pesquisa, artigos, publicaes cientficas nacionais e internacionais, e

as bases de dados Medline, Scielo, PubMed no que concerne temtica da relao

entre os hormnios leptina, grelina e a obesidade. A leptina um peptdeo que

desempenha importante papel no controle da ingesto alimentar e no gasto

energtico, gerando maior gasto energtico e menor ingesto alimentar. Alm dos

avanos no estudo da clula adiposa, um hormrnio relacionado ao metabolismo foi

descoberto, a grelina. A grelina um peptdeo produzido nas clulas do estmago, e

est diretamente envolvida no controle do balano energtico a curto prazo. Portanto,

As recentes investigaes envolvendo a leptina e a grelina, abrem novos campos de

pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas reas de nutrio e

metabolismo. O aprofundamento dos conhecimentos sobre esses hormnios torna-se

de grande relevncia na manuteno e preservao da qualidade de vida da

populao, podendo proporcionar novas abordagens teraputicas no tratamento da

obesidade.

Termos indexao: leptina, grelina, obesidade, metabolismo.

ABSTRACT:

The worldwide incidence of obesity has doubled in the last thirty years, and the

increasing prevalence of overweight and obesity is attributed to changes in lifestyles

that affect the susceptibility or genetic predisposition to obesity. The objective in this

work is to correlate the function of leptin and ghrelin in body weight control. Identify the

mechanism of these hormones. Verifying the existing limitations in the obesity

treatment and approach the future prospects of that. The methods used were literature

2

review as a research tool, papers, national and international scientific journals and

Medline, Scielo, PubMed databases regarding the topic of the relationship between the

hormone leptin, ghrelin and obesity. Leptin is a peptide that plays an important role in

controlling food intake and energy expenditure, generating higher energy expenditure

and reduced food intake. In addition to advances in the study of adipose cell, a

hormone related to metabolism has been recently discovered, the ghrelin. Ghrelin is a

peptide produced in the stomach and is directly involved in the control of energy

balance in the short term. Therefore, the recent investigations involving leptin and

ghrelin, offer new research fields for controlling of obesity, especially in areas nutrition

and metabolism areas. Hence, improving knowledge of these hormones becomes very

important in maintaining and preserving the life's quality, and may provide new

therapeutic approaches for obesity treatment.

Indexing terms: Leptin; ghrelin; obesity; metabolism.

INTRODUO

De acordo com a Pesquisa de Oramentos Familiares (POF) 2008-2009

sobre Antropometria - Estado Nutricional de Crianas, Adolescentes e Adultos no

Brasil a populao brasileira est ficando mais gorda e em velocidade acelerada. O

excesso de peso j atinge metade da populao adulta; uma em cada trs crianas

com faixa etria de 5 a 9 anos de idade e um quinto dos adolescentes do pas

(INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATSTICA, 2010). Assim, a

obesidade considerada um importante problema de sade pblica nos pases

desenvolvidos e em desenvolvimento, e para a OMS, uma epidemia global

(BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

A obesidade pode ser definida como o acmulo excessivo de gordura

corporal, fator que traz prejuzos sade, destacando-se as dificuldades respiratrias,

problemas dermatolgicos e distrbios do aparelho locomotor, alm de favorecer o

desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenas cardiovasculares

e alguns tipos de cncer (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).

No fcil identificar a etiologia da obesidade, uma vez que a mesma

resultado de uma complexa interao entre fatores comportamentais, culturais,

genticos, fisiolgicos e psicolgicos, ou seja, caracterizada como uma doena

multifatorial. Dessa forma, pode, ser classificada em dois contextos, um por fatores

genticos ou endcrinos e metablicos, ou ento, por influncia de fatores externos,

3

sejam eles de origem diettica, comportamental ou ambiental. Acredita-se que os

fatores externos so mais relevantes na incidncia de obesidade do que os fatores

genticos (NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

Entre os tratamentos para a obesidade, o clnico fundamental, uma vez

que tem como objetivo mudar o estilo de vida do indivduo obeso, melhorar os seus

hbitos alimentares e estimular a prtica de atividade fsica. No existem evidncias

que indiquem qual a composio mais adequada da dieta, no mbito de promover uma

maior perda de peso; porm, uma alimentao equilibrada promove mais sade e

bem-estar do que dietas altamente restritivas em algum tipo de nutriente, apesar de

serem igualmente eficaz em promover perda de peso (DAMASO, 2003).

Apesar de ser uma das doenas metablicas mais antigas da humanidade,

as opes farmacolgicas para o tratamento da obesidade so limitadas e apresentam

diversos efeitos colaterais. As descobertas relativamente recentes dos hormnios

leptina e grelina tm estimulado a investigao e a descoberta de vrios novos

hormnios e outras substncias relacionadas com a saciedade, obesidade e gasto

energtico (FLIER, 2007).

Entender o mecanismo de ao do controle endcrino do balano

energtico, seja atravs da regulao do apetite e saciedade ou mediante a regulao

do gasto energtico, pela maior ou menor propenso para a atividade fsica ou pela

regulao do metabolismo basal, contribui para os avanos nos estudos relacionados

patognese da obesidade e conseqentemente no desenvolvimento de novos

tratamentos e prevenes mais eficazes, perante o aumento epidmico da obesidade

e das conseqncias a ela associadas (NOBREGA, 1998).

Nestes diversos mecanismos, complexos e ainda em fase inicial de estudo,

a leptina e a grelina ocupam papis centrais.

O interesse pelo tema surgiu devido leptina e a grelina serem um

hormnio, cujo papel importante na regulao da ingesto alimentar, no consumo

energtico e no peso corporal. Considerando o fato de que a leptina um marcador da

adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado

nutricional no indivduo obeso e que a grelina diminui a oxidao das gorduras e

aumenta a ingesto alimentar e a adiposidade, questionou-se qual a relao do

hormnio leptina e da grelina no controle do peso corporal, sendo este o principal

objetivo deste trabalho. Procurou-se tambm identificar o mecanismo de ao da

4

leptina e da grelina, as limitaes existentes no tratamento da obesidade e as

perspectivas futuras do tratamento.

OBJETIVOS

Geral

Relacionar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal.

Especfico

Identificar o mecanismo de ao da leptina e grelina;

Verificar as limitaes existentes no tratamento da obesidade e;

Abordar as perspectivas futuras do tratamento.

MTODOS

Foi realizada uma reviso da literatura, utilizando, como instrumento de

pesquisa, artigos, livros e publicaes cientficas nacionais e internacionais, no que

concerne temtica da relao entre os hormnios leptina, grelina e a obesidade. A

pesquisa foi realizada nas bases de dados Medline, Scielo, PubMed com os termos de

indexao leptina, grelina, obesidade e metabolismo.

REVISO DA LITERATURA

Captulo I. Regulao hormonal do comportamento alimentar.

Regulao hormonal e hipotalmica da gordura corporal e da

ingesto de alimentos.

Segundo Constanzo (2004), uma breve interrupo do suprimento de

glicose ao crebro de uma pessoa pode levar perda da conscincia, leses cerebrais

srias, e at mesmo morte da mesma. Dessa maneira, complexos mecanismos

regulatrios evoluram para armazenar energia no corpo, de forma que ela esteja

disponvel quando necessria.

Imediatamente aps o consumo de uma refeio as reservas energticas

corporais so repostas e armazenadas na forma de glicognio e triglicrides; as

5

reservas de triglicrides so encontradas no tecido adiposo, gordura, e tm uma

capacidade virtualmente ilimitada.

Durante a condio de jejum entre as refeies, estas molculas so

quebradas para fornecer ao corpo um suprimento contnuo de combustvel para o

metabolismo celular. Um ajuste fino do balano energtico deve ocorrer para que as

reservas sejam repostas na medida em que so gastas, uma vez que se a ingesto e

o armazenamento de energia exceder a utilizao, a quantidade de gordura corporal,

aumenta, resultando em sobrepeso e eventualmente em obesidade. Porm, se a

ingesto de energia consiste em no alcanar as demandas corporais, ocorre perda

do tecido adiposo e conseqentemente perda de peso (BERNE, 2004; CONSTANZO,

2004).

Mltiplos mecanismos regulatrios agem a curto prazo ou a longo prazo

para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilbrio.

De acordo com os estudos realizados por Hetherington & Ranson (1940),

de que pequenas leses nos dois lados do hipotlamo do rato podem levar o enorme

efeito sobre o comportamento alimentar, e conseqentemente, sobre a adiposidade.

As leses bilaterais do hipotlamo lateral causam anorexia, ou seja, o apetite por

alimento diminudo drasticamente. Por outro lado, leses bilaterais do hipotlamo

ventromedial causam um aumento na ingesto de alimento, tornando-se o animal

obeso.

O acoplamento entre gordura e comportamento alimentar sugere a

possibilidade de uma comunicao entre o tecido adiposo e o crebro. A ingesto de

alimentos estimulada quando neurnios no hipotlamo detectam uma queda nas

concentraes plasmticas de uma substncia liberada pelos adipcitos conhecida

como hormnio leptina que aumenta com os estoques de gordura e age no crebro

para inibir a ingesto de alimentos e as reservas no tecido adiposo (LEHNINGER,

2002; BERNE, 2004).

Substncias envolvidas no controle do apetite, ingesto alimentar e

saciedade.

6

Controle do comportamento alimentar e do peso corporal.

O controle da ingesto alimentar e do peso corporal divido em dois

sistemas: controle da ingesto alimentar em curto prazo, que determina o incio e o

trmino de uma refeio e controle do peso corporal em longo prazo, responsvel

pelo estoque de gordura corporal. A figura 1 demonstra estes dois sistemas de

controle.

Assim como a insulina, o hormnio leptina informa a adequao das

reservas energticas ao hipotlamo, os quais so importantes para o controle do peso

corporal de longo prazo. Em relao ao controle da ingesto alimentar de curto prazo,

alm da CCK e do PYY, uma nova substncia pertencente a este sistema tem sido

estudada: a grelina, um estimulador do apetite (MARX, 2005).

Logo aps uma refeio, a distenso do estmago e a digesto dos

alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberao de

CCK e PYY. Estas informaes chegam ao ncleo do trato solitrio no tronco cerebral

e ao hipotlamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anablica e determinando o fim da

refeio (sistema de curto prazo).

Por sua vez, o aumento dos nveis de leptina, que ocorre com o aumento

da gordura corporal e nas situaes de balano energtico positivo, estimula o POMC

e o CART por via catablica e conseqentemente inibe os neurnios NPY/AGRP por

via anablica no hipotlamo. O -MSH, derivado da POMC, age sobre o MC4R,

Tabela 1. Mecanismos hipotalmicos do apetite (SCHWARTZ, 2000).

7

levando reduo da ingesto alimentar (RODRIGUES, 1999; SCHWARTZ, 2000;

MARX, 2005.

Figura 1. Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e ingesto alimentar

(MARX, 2005).

Aproximadamente duas horas antes de uma refeio, ocorre o aumento

dos nveis da grelina, que funciona como um "iniciador de refeio". Os nveis de

grelina tambm se elevam nas situaes de balano energtico negativo, fazendo

parte dos sistemas de curto e longo prazo de regulao do peso corporal. Este

hormnio estimula os neurnios NPY/AGRP. Desta forma, a AGRP bloqueia a

sinalizao do MC4R atravs do sistema da melanocortina, promovendo o aumento

da ingesto alimentar, adiposidade e consequentemente aumento do peso corporal.

Com propriedades anablicas, outros neurnios secundrios no SNC so

ativados e levando ao aumento da ingesto alimentar a longo prazo. O hipotlamo e o

ncleo do trato solitrio no tronco cerebral se interconectam sendo responsveis pelo

controle da ingesto alimentar e do peso corporal (RODRIGUES, 1999; SCHWARTS,

2000; MARX, 2005).

As caractersticas principais das mutaes descritas na espcie humana

dos genes envolvidos no controle neuroendcrino do peso corporal esto resumidas

na tabela 1.

Tabela 2. Sndromes monognicas de obesidade em humanos (FAROOQI, 1998).

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Captulo II. LEPTINA

Caractersticas

Em 1940 Kennedy props a existncia de um mecanismo de regulao da

gordura corporal por meio de um sinal produzido pelos adipcitos (SIMN & DEL

BARRO, 2002).

A leptina (do grego leptos = magro) um hormnio peptdico formado por

167 aminocidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em

camundongos. Sua estrutura semelhante s da citocinas, do tipo interleucina-2 (IL-

2), sendo produzida, no tecido adiposo branco, principalmente (ROMERO &

ZANESCO, 2006).

Quando a leptina injetada em camundongo ob-/ob que apresenta

deficincia gentica de leptina, o mesmo reduz o consumo de alimentos e aumenta o

gasto energtico. Porm, quando a leptina injetado em camundongo db-/db-, que

apresenta deficincia do receptor de leptina, no ocorre nenhuma perda de peso

corporal ou diminuio do consumo energtico. Seu pico de liberao ocorre durante

a noite e s primeiras horas da manh, com meia-vida plasmtica de 30 minutos

(CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI, 2005).

9

Apesar da leptina ser considerado um potente anorexgeno, que controla a

ingesto alimentar e gasto energtico, esse hormnio no pode ser considerado um

regulador de curto prazo, pois, no promove alterao do total ingerido no decorrer de

uma refeio. Sua resposta ao consumo de alimento tem seu pico somente algumas

horas (4-7 horas) aps o trmino da refeio (NIEUWENHUYS et al., 2008).

Segundo Simn & Del Barro (2002), apesar dos resultados encontrados

nos estudos realizados com animais em relao s perspectivas para o tratamento da

obesidade, em humanos a concentrao plasmtica de leptina est relacionada

apenas parcialmente ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo, uma

vez que seus nveis plasmticos so diferentes em indivduos que possuem o mesmo

ndice de massa corporal (IMC).

As concentraes de leptina so diferentes entre os sexos, nas mulheres

so superiores a partir da puberdade e permanente aps a maturao sexual. As

explicaes para este fato a porcentagem de gordura corporal nas mulheres maiores

e a ao inibitria do hormnio testosterona na secreo da leptina no sexo masculino.

Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os nveis plasmticos de leptina

se apresentam elevados (BRANDS, 2000).

O aumento da concentrao de leptina ocorre tambm nas gestantes

durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma reduo deste

hormnio aps o parto, concomitante a um processo de dessensibilizao dos

receptores hipotalmicos, o que se relaciona com a dificuldade para perda de peso no

ps-parto (MOCKUS, 2001; NETO & PAREJA, 2006; GEORGE, 2008).

Segundo Pisabarro et. al., (1999), a leptina sintetizada no estmago,

placenta, glndula mamria e msculo-esqueltico. Um aspecto importante com

relao leptina que sua produo diferente entre os adipcitos. Sabe-se que o

tecido adiposo subcutneo tem maior produo e secreo de leptina, o que pode ser

comprovado pelas determinaes de leptina nos adipcitos de diferentes depsitos in

vitro e in vivo, enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associao com

a presena de menor sensibilidade insulnica. Quanto ingesto alimentar

concentraes menores de leptina obtido aps horas de restrio alimentar ou jejum

de 12 horas, enquanto uma hora aps a ingesto alimentar as concentraes de

leptina est aumentado.

Mecanismos de ao da leptina.

10

A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalizao da

leptina no hipotlamo: os neurnios do ncleo arqueado, que uma regio do

hipotlamo, apresentam receptores de leptina. A ligao da leptina ao seu receptor

estimula a sntese de neuropeptdeos anorexignicos como: POMC, a-MSH, CRH e

CART que diminuem a ingesto de alimentos porque provocam a sensao de

saciedade. Os neuropeptdeos anorexignicos, por sua vez, inibem a sntese de NPY

pelos neurnios neuropeptidrgicos do ncleo arqueado, que estimula a ingesto de

alimentos (neuropeptdeo orexignico) e inibe a termognese (NIEUWENHUYS et al.,

2008).

Alm disso, uma queda nas concentraes de leptina aumenta a produo

de NPY no ncleo arqueado e MCH e orexina na rea hipotalmica lateral. Tais

peptdeos orexignicos atuam no encfalo estimulando o comportamento alimentar e

diminuindo o metabolismo. O sistema MCH est em uma posio estratgica para

informar o crtex sobre as concentraes circulantes de leptina contribuindo

significativamente na motivao da busca por comida ou ataque geladeira. Por

outro lado, a propriedade de aumentar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina

estimular as aes da norepinefrina e a liplise no tecido adiposo, levando

termognese. Por estimulao do sistema nervoso simptico, a leptina causa aumento

na liberao de norepinefrina que formam canais que permitem a entrada de prtons

na matriz mitocondrial sem passar atravs do complexo ATP sntase, permitindo a

oxidao contnua de cidos graxos sem sntese de ATP, com dissipao de energia

na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com

estmulo da liplise (NIEUWENHUYS et al., 2008).

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Figura 2. Mecanismos de ao da leptina (MARX, 2003). A leptina produzida pelo

tecido adiposo (proporcionalmente ao nmero e ao volume dos adipcitos) e em

resposta a estmulos positivos tais como insulina e glicocorticides ou aps uma

refeio. Agentes que aumentam AMPc intracelular e jejum diminui a produo de

leptina. Um aumento nas concentraes plasmticas de leptina sinaliza no hipotlamo

um aumento de sntese dos neuropeptdeos anorexignicos (POMC, a-MSH, CART e

CRH) que por sua vez diminuem a sntese de NPY, levando a uma diminuio do

apetite, um aumento do gasto de energia e reduo do peso corporal.

Leptina e Obesidade.

Foi descoberta em 1950 a mutao do gene da leptina, em ratos ob/ob

obesos, que demonstraram um disparate na mutao do cdon 105 do rato original,

resultando na ausncia na produo de leptina. Esta mutao causa obesidade,

extrema resistncia insulina, alimentao excessiva, infertilidade, diminuio da

funo das gnadas, hipercortisolismo e uma massa ssea duas a trs vezes maiores

que o animal selvagem. A condio normal restabelecida com a administrao de

leptina. Em todos os mamferos preservada a estrutura do gene da leptina, ou seja, a

leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqncia idntica. O gene

ob expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas tambm no

tecido adiposo marrom, em proporo ao tamanho e nmero dos adipcitos. A

produo do recentemente clonado gene ob provoca uma acentuada reduo do peso

12

corporal, da porcentagem de gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do

aumento na energia consumida e reduzindo a concentrao srica de glicose e

insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998; BORBA; KULAK; CASTRO, 2003;

PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).

A deficincia de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, so

muito raros. A leptina srica, em mdia, usualmente elevada, na obesidade e

positivamente relacionada ao ndice de massa corporal, porcentagem de gordura

corporal e massa gorda. Porm, vrios laboratrios tm notado um aumento dos

valores da leptina srica em alguns nveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos

esto expostos, particularmente, a nveis superiores ou inferiores de leptina que esto

de acordo com sua massa de gordura, sugerindo que outro mecanismo, e no a

massa gorda, por si, regula a leptina srica. Este ponto parte para a possibilidade que

uma diferenciao na regulao da secreo da leptina, contribuindo para manter o

peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al., 2000).

Estima-se que a presena de altos nveis de leptina, no plasma, seriam

indicativos de uma resistncia a este hormnio, seja pela alterao da sua sntese

e/ou secreo, por alteraes no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores

e ou posterior sinalizao; tambm sugerido que as taxas deste hormnio no lquor

estariam deprimidas. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo

traduzido em aumento da concentrao srica de leptina, envolvem tanto o nmero de

clulas adiposas quanto a induo do RNAm ob.

Segundo Cisternas (2002); Romero & Zanesco (2006), indivduos obesos

apresentam um nmero maior de clulas adiposas, logo uma maior quantidade de

RNAm ob, encontrada em seus adipcitos, do que em indivduos eutrficos. Todavia, o

tamanho do tecido adiposo no depende somente da concentrao srica de leptina,

uma vez que a reduo de 10% do peso corporal provoca uma diminuio de

aproximadamente 53% de leptina plasmtica, sugerindo alm da adiposidade tecidual,

outros fatores, esto envolvidos na regulao de sua produo.

Os estudos envolvendo os nveis de leptina srica, em relao s vrias

medidas de adipcitos, demonstraram que a obesidade no caracterizada pela

deficincia de leptina, mas pela hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A

incapacidade da elevao dos nveis de leptina para alterar o estado de obesidade

destas pessoas, pode ser relacionada com a resistncia leptina, uma incapacidade

da leptina em entrar no fluido crebro-espinhal, para alcanar as regies hipotalmicas

13

que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a quantidade de tecido adiposo

nessas pessoas. Indivduos obesos apresentam elevados nveis plasmticos de

leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros

(PARACCHINI & PEDOTTI, 2005; ROMERO & ZANESCO, 2006).

Segundo Flier (2004); Romero & Zanesco (2006), a hiperleptinemia,

encontrada em pessoas obesas, atribuda a alteraes no receptor de leptina ou a

uma deficincia em seu sistema de transporte na barreira hemato-enceflica,

denominado resistncia leptina. Existem dois mecanismos identificados. O primeiro

pode envolver um defeito no transporte da leptina, atravs da barreira

hematoenceflica, para stios de ao dentro do SNC, visando regular o balano

energtico. A existncia de um transporte defeituoso ressaltada pela potencial

administrao da leptina no crebro em ratos, com dieta induzida para obesidade.

A resistncia insulina pode permitir um balano dos estoques energticos

negativos, culminando na obesidade. Outra hiptese compatvel com estudos em

humanos demonstrando que, diferente dos ratos ob/ob, a obesidade no um

problema pela ausncia de leptina, j que elevados nveis de leptina so encontrados

em indivduos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido interrupo no

sinal da leptina nos seus stios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA

et al., 1998; MARX et. al., 2003).

Na obesidade humana, estudos da relao liqurica/leptina srica, sugerem

que a resistncia poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC.

Outra hiptese que a mesma poderia ocorrer devido um defeito no ps-receptor,

levando falha na ativao dos mediadores neuroendcrinos, que so os reguladores

do peso corporal. Postula-se que um acmulo excessivo de leptina, a curto prazo,

poderia levar a uma diminuio dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito

inibitrio sobre o apetite. Desta maneira, uma concentrao supranormal de leptina

seria necessria para o mesmo efeito inibitrio sobre o apetite. Outra possibilidade

uma insuficincia do sistema de transporte da leptina para dentro do crebro, pois

pacientes obeso tm uma diminuio das concentraes liquricas de leptina, quando

comparadas s concentraes plasmticas do hormnio (NEGRO & LICINIO, 2000;

RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).

Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidncias de que a

leptina aumenta a oxidao de cidos graxos no msculo esqueltico de indivduos

magros, o que j no ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de

14

resistncia leptina no msculo esqueltico de obesos. Na obesidade, o aumento dos

nveis de leptina pode ocorrer devido hiperinsulinemia crnica. Mais importante do

que o papel antiobesidade, antes atribudo leptina, que este hormnio

responsvel pelo fornecimento da informao ao crebro de que o organismo est

passando fome. Com a ausncia da leptina, o crebro tem a sensao de fome,

apesar da obesidade. Deficincia da leptina leva fome, supresso da energia

consumida e inibe os componentes da reproduo, sendo que todos estes eventos

ocorrem para adaptar-se falta de alimento (FLIER, 2004).

Tm sido verificados nveis aumentados de leptina, em crianas obesas.

Alguns estudos avaliaram a relao da leptina com a sensibilidade insulina e

constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relao

circunferncia cintura-quadril, houve associao inversa, isto , quanto menor a

sensibilidade insulina, maior o nvel de leptina (OLIVEIRA et al., 2004).

Sudi et al. (2000), observaram que o determinante principal da variao dos

nveis de leptina, em crianas e adolescentes obesos, o IMC e no a insulina basal e

o ndice de resistncia insulina. Na etiologia da obesidade, a importncia gentica,

tambm tem sido foco de pesquisa em todo o mundo. A identificao e a seqncia do

gene ob, que codifica o peptdeo leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene,

parece ser a simples causa da obesidade em ratos ob/ob, tem gerado considervel

interesse no estudo da gentica da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA,

2003).

Leptina Recombinante

Ensaios clnicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de

investigaes, que se tinham iniciado com modelos animais de obesidade, e chegaram

at ao tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada

com sucesso numa paciente obesa com deficincia deste hormnio, devido a uma

mutao do gene ob (HUKSHORN & PLATENGA, 2003).

Segundo Flier (2004); Chen et. al. (2006), espera-se que o paciente

apresente reduo do peso corpreo com o tratamento da leptina recombinante,

embora ainda faltem muitos estudos. Os nveis de leptina em pacientes obesos esto

aumentados em proporo gordura corporal; verifica-se uma escassa resposta do

peso corporal teraputica com leptina recombinante definindo, assim, um estado de

resistncia leptina.

15

Como j referido, existe, uma homologia entre o gene da leptina humana e

o gene encontrado em ratos (PARACCHINI & PEDOTTI, 2005). Demonstrou-se que a

leptina administrada em ratos ob/ob levava a uma perda de peso e reduzia a ingesto

calrica.

Uma pequena queda na produo de leptina seria percebida pelo sistema

de regulao do peso corporal, com o aumento de massa gorda, de modo a restaurar

os nveis de leptina num novo set point (BULLMORE et. al., 2007; FAROOGI et. al.,

2007).

Segundo Hukshorn & Platenga (2003), pessoas obesas com nveis

relativamente baixos de leptina, com ou sem mutaes, poderiam beneficiar-se do uso

da leptina recombinante.

Aplicaes e perspectivas futuras.

A identificao dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento

sobre como esta causa os seus efeitos a nvel do peso e do apetite, e tambm pode

abrir novos campos de investigao no que diz respeito criao de novos frmacos

que estimulem a perda de peso. O crescente conhecimento deste hormnio abre

novas perspectivas no difcil e vasto campo teraputico da obesidade. Quando se

conseguir contornar o mecanismo de resistncia a leptina, certamente que se iro criar

novas armas teraputicas mais eficazes no tratamento do paciente obeso.

Atualmente esto a desenvolver protocolos clnicos de tratamento com

administrao de leptina recombinante a obesos humanos diabticos (DM tipo 2),

assim como ensaios clnicos com uma molcula de leptina de segunda gerao que

sugerem ser um melhor produto candidato do que a molcula nativa. Os estudos no

mbito dos efeitos da leptina na perda ponderal em seres humanos continuam em

curso, mas os investigadores tm ainda muitos caminho a percorrer antes de

compreender completamente como este hormnio afeta o sistema nervoso e outros

tecidos do organismo. Alm da sua aplicao no tratamento da obesidade, a leptina

tem perspectivas de aplicao em outras reas, como na preveno da retinopatia

diabtica e do risco de trombose vascular, assim como nas alteraes do sistema

reprodutor, entre outras (GEORGE & BRAY, 2007).

Captulo III. GRELINA

Caractersticas

16

Segundo Kojima (1999), a grelina um novo hormnio gastrointestinal

identificado no estmago do rato. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na

linguagem Proto-Indo-Europia correspondente, em ingls, palavra grow, que

significa crescimento Ghre (grow hormone release) descreve uma das principais

funes desse peptdeo, responsvel pelo aumento da secreo do hormnio do

crescimento (GH).

A grelina composta de 28 aminocidos com uma modificao octanica

no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que essencial para o desempenho de sua

funo liberadora de GH. Ela produzida predominantemente no estmago, e tambm

no intestino, rins, placenta, hipfise e hipotlamo. Ela funciona como um "iniciador de

refeio", seus nveis se elevam uma a duas horas antes de uma refeio, caindo logo

aps. A grelina parece estimular o apetite atravs da ativao dos neurnios

NPY/AGRP no ncleo arqueado do hipotlamo. A produo excessiva de grelina pode

levar obesidade (RODRIGUES, 2003; ROMERO, 2006).

Mecanismo de ao.

Segundo Mota & Zanesco (2007), o hormnio grelina um considerado um

estimulador potente da libertao de GH nas clulas somatotrficas da hipfise e do

hipotlamo, sendo o ligante endgeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R).

Alm da sua ao como libertadora de GH, a grelina possui outras importantes

atividades, como mostra a figura 3 incluindo estimulao da secreo lactotrfica e

corticotrfica, atividade orexgena acoplada ao controle do gasto energtico; controle

da secreo cida (estimulao) e da motilidade gstrica, influncia sobre a funo

endcrina pancretica e metabolismo da glicose e, ainda, aes cardiovasculares e

efeitos antiproliferativos em clulas neoplsicas.

17

Figura 3. Ao da grelina (KOJIMA, 1999).

Atravs de estudos realizados em modelos animais indicaram que este

hormnio desempenha um importante papel na sinalizao dos centros hipotalmicos

que regulam a ingesto alimentar e o balano energtico (NAKAZATO et al., 2001).

Segundo Ukkola & Poykoo (2002), recentes estudos com ratos sugerem que a grelina,

administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidao das gorduras e

aumenta a ingesto alimentar e a adiposidade. Assim, este hormnio demonstra estar

envolvido no estmulo para iniciar uma refeio, como mostra a figura 4.

Figura 4. Mecanismo ao da grelina iniciador da refeio (CUMMINGS,

2001).

Sabe-se ainda que as mudanas agudas e crnicas no estado nutricional

so influenciadas pelos nveis de grelina, que se encontram elevados nos estados de

anorexia nervosa e reduzidos na obesidade (ROSICKA et. al., 2003).

A grelina est diretamente envolvida na regulao a curto prazo do

balano energtico. Em situaes de jejum prolongado e em estados de hipoglicemia,

os nveis circulantes de grelina encontram-se aumentados, enquanto que se

encontram diminudos aps uma refeio ou administrao intravenosa de glicose

(LEIDY et. al., 2004). Segundo Salbe (2004), este fato foi confirmado em um estudo

realizado com os ndios Pima, no qual se verificou que a concentrao plasmtica

18

endgena de grelina durante o perodo de jejum estava elevada, mostrando uma

relao inversa entre os nveis de grelina e a ingesto energtica. Aps a ingesto

alimentar a libertao endgena de grelina encontra-se reduzida, retornando

progressivamente aos valores basais prximos ao fim do perodo ps-prandial.

Quanto libertao deste hormnio em humanos, estudos prvios mostram

que so os tipos de nutrientes contidos na refeio, e no o seu volume, os

responsveis pelo aumento ou diminuio ps-prandial dos nveis plasmticos de

grelina. Isto sugere que a contribuio da grelina na regulao ps-prandial da

alimentao pode diferir, dependendo do macronutriente predominante no contedo

alimentar ingerido (INUI et. al., 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Aps refeies ricas

em hidratos de carbono, a sua concentrao plasmtica encontra-se diminuda

concomitantemente com a elevao da insulina plasmtica. Por outro lado, foram

encontrados nveis aumentados de grelina aps refeies ricas em protenas animais

e lipdeos, associados aumento pequeno da insulina plasmtica.

Segundo Zhang et. al. (2005), a obestatina, um hormnio que tambm foi

isolada do estmago do rato, tambm codificada pelo gene da grelina, e ope-se aos

efeitos da grelina no que diz respeito ingesto alimentar. O tratamento de ratos com

obestatina suprime a ingesto de alimentos, inibe a contrao a nvel do jejuno e

diminui o ganho de peso.

Fatores que alteram as concentraes de Grelina.

Segundo Holdstock (2003), a cirurgia baritrica reduz a ingesto alimentar,

acelera a saciedade e causa m-absoro de nutrientes da dieta levando ao balano

energtico negativo.

A cirurgia de bypass gstrico freqentemente usada como um tratamento

de sucesso para a obesidade. A mesma, est associada a nveis extremamente

suprimidos de grelina, o que, possivelmente, contribui para a diminuio do apetite,

auxiliando na perda de peso dos pacientes submetidos a esse procedimento. A

cirurgia causa marcadas mudanas no peso corporal nos pacientes portadores da

obesidade mrbida, atua nos reguladores do metabolismo do tecido adiposo, mediante

aumento nos nveis de grelina e diminuio dos nveis da insulina e leptina (FANDIO,

2004).

Os pacientes submetidos a esta cirurgia apresentam diferentes padres na

concentrao plasmtica da grelina; no se verifica o aumento pr-prandial na

19

concentrao srica de grelina, assim como ocorre nos indivduos sem cirurgia e a

secreo cumulativa de grelina bastante menor. Esta falta de resposta da grelina

pode ser um dos mecanismos que contribui para o sucesso e balano energtico

negativo observado aps a cirurgia de bypass gstrico (ROMERO & ZANESCO,

2006).

Em estudo com pacientes obesos ps-gastrectomia, Hidalgo et. al., (2002)

observaram que os nveis de grelina diminuram em torno de 65%, fato este que

demonstra o estmago como local primrio de produo da grelina.

Segundo Cummings et. al. (2002), a sndrome de Prader-Willi uma

sndrome de obesidade congnita, caracterizada por hiperfagia severa, deficincia do

hormnio de crescimento, hipogonadismo, dismorfia e alteraes cognitivas. na

perda funcional de vrios padres de expresso de genes relativos ao cromossomo 15

que sua base gentica fundamentada. Enquanto a obesidade leva a uma diminuio

dos nveis de grelina, a obesidade associada a esta sndrome acompanha-se de nveis

elevados de grelina srica, que no declinam aps uma refeio. Nesta sndrome os

nveis de grelina so similares queles que iriam estimular o apetite e aumentar a

ingesto de alimentos em indivduos que recebam infuses de grelina exgena; isto

sugere que a secreo anormal de grelina pode resultar a alimentao excessiva

observada no Sndrome de Prader-Willi.

Aplicaes e perspectivas futuras

Considerando-se que a grelina estimula a ingesto de alimentos

promovendo um balano energtico positivo, assim como um aumento de peso,

necessita-se do desenvolvimento de antagonistas do receptor da grelina, que uma

das reas de investigao da indstria farmacutica. Assim, os antagonistas seriam

capazes de bloquear os sinais que estimulam o apetite vindo do trato gastrointestinal

para o crebro e, portanto, atuem como tratamento para a obesidade. de particular

interesse determinar se intervenes que diminuam os nveis circulantes de grelina ou

antagonistas da grelina ser efetivo para o tratamento da hiperfagia e obesidade que

foram observadas na sndrome de Prader-Willi.

Segundo Rodger (2007), outro ponto importante determinar se a

administrao da grelina, anlogos ou agonistas da grelina tero utilidade para tratar

condies como anorexia, caquexia ou gastroparsia.

20

Segundo Cummings et. al. (2002), estudos recentes realizados por

pesquisadores da Veteran Affairs Puget Sound, da Califrnia, e da Universidade de

Washington, afirmam, independentemente, que descobriram uma soluo nova que

um dia poderia resultar a um novo frmaco para reduzir o apetite. Ambas as equipes

de investigao encontraram uma enzima responsvel pela adio de um cido gordo

grelina. Sem esse cido gordo a grelina pode no ter o mesmo efeito no apetite e na

saciedade. Essa enzima foi denominada de Gastric O-Acyl Transferase (GOAT), a

qual vinha sido estudada desde 1999, quando a grelina foi identificada.

Porm, a descoberta desta enzima s o comeo de um longo processo

na inovao do tratamento da obesidade. Entretanto, esto a ser testados centenas de

compostos, no mbito de encontrar a molcula que possa bloquear a referida enzima.

um processo que pode ser moroso. Esto a ser realizados estudos no mbito de

tentar desenvolver um inibidor da enzima. Uma das alternativas possveis tentar

bloquear o hormnio com anticorpos ou, ento, bloquear o receptor no crebro que

responsvel pelo sinal de saciedade.

CONSIDERAES FINAIS

A obesidade confundida constantemente com desajustes

comportamentais criticados, ignorando-se os fatores endgenos que possam estar

causando esta morbidade. O nmero de pessoas obesas vem aumentando de forma

crescentes mundialmente, decorrentes provavelmente de novos hbitos alimentares

inerentes modernizao das sociedades, o que torna cada vez mais necessrio a

compreenso dos fatores que comprometem o controle do peso corporal.

As recentes investigaes envolvendo a descoberta da leptina e da grelina,

abrem novos campos de pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas

reas de nutrio e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos

sobre esses hormnios torna-se de grande relevncia na manuteno e preservao

da qualidade de vida da populao, podendo proporcionar novas abordagens

teraputicas no tratamento da obesidade.

Atualmente o ponto principal do tratamento da obesidade baseia-se em

terapias comportamentais no sentido de modificao das atividades e hbitos

alimentares, exerccio para aumentar o gasto calrico e orientaes nutricionais para

diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com

agentes farmacolgicos so considerados um adjunto a esta teraputica bsica.

21

Assim, faz-se necessrio o incentivo s diversas linhas de pesquisa que

visem explicao e compreenso dos mecanismos fisiolgicos e patolgicos da ao

da leptina, e conseqentemente da grelina, para que no futuro possam surgir terapias

efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substncias que regulem a

fisiologia da economia metablica no combate obesidade, bem como os efeitos

prejudiciais da hiperleptinemia.

8. REFERNCIAS

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