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CAUSIDICUSMEDICUS
VALORACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS
Nusinersen en Atrofia Muscular Espinal
Nusinersen in Spinal Muscular Atrophy
Primera Revisión
Quito / Ecuador / www.causidicusmedicus.com /
Febrero 2020
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II
CausidicusMedicus es una institución independiente, formada por un grupo de profesionales polivalentes
en el área, dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para la gestión de los sistemas de
salud. Con la intención de mejorar las acciones en el sector de la salud.
Autores
MD. Edison G. Feijoó Jaramillo
Médico, Universidad Central del Ecuador
Especialista en Administración de Instituciones de Salud, Universidad de las Américas Ecuador
Magister Internacional en Gestión de Instituciones de Salud, Universidad Andrés Bello Chile
Especialista en Medicina del Deporte, Pontificia Universidad Católica Argentina “Santa María de Buenos
Aires”
Especialidad en Auditoría de Atención de Salud, Universidad ISALUD Buenos Aires - Argentina
Ab. Mayra A. Vela Cevillano
Magister en Ciencias de la Legislación, Universidad del Salvador Buenos Aires – Argentina
Doctoranda PhD. Derecho, Universidad de Ciencias Empresariales y Sociales Buenos Aires - Argentina
Certificado N° QUI-058227
Inscripción: 20012020
Reservados todos los derechos. Queda prohibida, sin autorización previa de los titulares del “Copyright”,
bajo las sanciones previstas en la normativa legal pertinente, la reproducción parcial o total de esta obra,
por cualquier medio o procedimiento.
Cita sugerida: Feijoó-Jaramillo, E., Vela-Cevillano, M. (2019) Nusinersen en Atrofia Muscular Espinal.
Valoración de Tecnologías Sanitarias, Primera Revisión, Quito - Ecuador. Disponible en
www.causidicusmedicus.com.
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III
ÍNDICE
ÍNDICE ................................................................................................................................................. III
ÍNDICE DE TABLAS .......................................................................................................................... VII
ÍNDICE DE GRÁFICOS ..................................................................................................................... VIII
EN ATROFIA MUSCULAR ESPINAL................................................................................................. IX
RESUMEN ............................................................................................................................................. X
1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 1
2 ALCANCE ....................................................................................................................................... 2
3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................................................... 2
3.1 Formulación del Problema para investigar ................................................................................ 2
3.2 Descripción y Argumentación ................................................................................................... 3
3.3 Justificación ............................................................................................................................. 6
4 OBJETIVO ....................................................................................................................................... 7
5 METODOLOGÍA Y ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS ............................................................... 8
5.1 Tipo de diseño .......................................................................................................................... 8
5.2 Criterios de inclusión y exclusión ............................................................................................. 8
5.2.1 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 8
5.2.2 Criterios de exclusión ........................................................................................................... 8
5.3 Población ................................................................................................................................. 8
5.4 Estrategia para la valoración de la tecnología sanitaria .............................................................. 8
5.5 Análisis de datos ..................................................................................................................... 11
5.6 Criterios éticos ....................................................................................................................... 12
6 CONTEXTO CLÍNICO .................................................................................................................. 12
7 MARCO JURÍDICO ....................................................................................................................... 21
8 TECNOLOGÍA SANITARIA ......................................................................................................... 24
8.1 Propiedades Farmacológicas ................................................................................................... 24
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IV
8.2 Forma de administración......................................................................................................... 26
8.3 Contraindicaciones, advertencias y precauciones especiales de empleo ................................... 26
8.4 Fertilidad, embarazo y lactancia .............................................................................................. 27
8.5 Reacciones adversas ............................................................................................................... 28
8.5.1 Respiratorias ....................................................................................................................... 28
8.5.2 Renales ............................................................................................................................... 28
8.5.3 Sistema nervioso ................................................................................................................. 28
8.5.4 Musculoesqueléticas ........................................................................................................... 28
8.5.5 Hematológicas .................................................................................................................... 29
8.5.6 Dermatológicas ................................................................................................................... 29
8.5.7 Metabólicas ........................................................................................................................ 29
8.5.8 Gastrointestinales................................................................................................................ 29
8.5.9 Inmunológicas .................................................................................................................... 29
8.5.10 Otras ............................................................................................................................... 29
8.6 Datos farmacéuticos ............................................................................................................... 29
8.7 Precauciones especiales de conservación ................................................................................ 29
9 DESARROLLO .............................................................................................................................. 30
9.1 Estudios Primarios .................................................................................................................. 31
9.1.1 Características del estudio CS3B (ENDEAR), [NCT02193074] .......................................... 32
9.1.2 Características del estudio CS4 (CHERISH), [NCT02292537] ............................................ 35
9.1.3 Características del estudio (EMBRACE), [NCT02462759] ................................................. 38
9.1.4 Características del estudio C3A, [NCT01839656] ............................................................... 40
9.1.5 Características del estudio NURTURE, [NCT02386553] .................................................... 43
9.1.6 Características del estudio CS1, [NCT01494701] ................................................................ 46
9.1.7 Características del estudio CS2, [NCT01703988] – CS12, [NCT02052791] ........................ 48
9.1.8 Características del estudio EAP, (Programa de Acceso Expandido) ..................................... 51
9.1.9 Características del estudio AME en Adultos ........................................................................ 53
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V
9.2 Revisiones Sistémicas ............................................................................................................. 55
9.3 Síntesis Amplias ..................................................................................................................... 56
9.4 Sumarios ................................................................................................................................ 59
9.4.1 Guía de Atención Pediátrica en el Manejo de la Atrofia Muscular Espinal 2019, Hospital de
Pediatría Garrahan 75. ...................................................................................................................... 59
9.4.2 Atrofia muscular espinal: pasado, presente y futuro ............................................................. 59
9.4.3 Terapia génica para la atrofia muscular espinal: una opción de tratamiento emergente para una
enfermedad devastadora .................................................................................................................. 60
9.4.4 El panorama clínico para la AME en una nueva era terapéutica ........................................... 60
9.5 Resultados encontrados mediante la estrategia efectuada ......................................................... 61
9.5.1 Sobrevida ........................................................................................................................... 61
9.5.2 Mejoría en las habilidades motoras ..................................................................................... 61
9.5.3 Eventos adversos ................................................................................................................ 63
9.5.4 Efectos asociados al tratamiento.......................................................................................... 63
9.5.5 Trabajos primarios con evidencia muy baja ......................................................................... 63
9.5.6 Revisiones Sistémicas ......................................................................................................... 63
9.5.7 Síntesis Amplias ................................................................................................................. 64
9.5.8 Sumarios ............................................................................................................................ 64
9.6 Beneficios frente a riesgos ...................................................................................................... 64
9.7 Costos del Tratamiento con Nusinersen .................................................................................. 66
9.8 Registro y políticas de cobertura en Distintos Sistemas de Salud ............................................. 69
9.9 Estimación de Costos por AME con tratamiento conservador .................................................. 71
9.9.1 Estimación de promedios en AME por tipo ......................................................................... 71
9.9.2 Estimación de costos por AME con tratamiento conservador ............................................... 72
9.9.3 Estimación de costos en paciente con posible AME sin diagnóstico..................................... 73
9.9.4 Estimación de costos en paciente para diagnóstico de AME ................................................ 73
9.9.5 Estimación de costos integrales por casos esperados de AME en Ecuador ........................... 74
9.10 Estimación de costos por tratamiento (Nusinersen) en casos esperados de AME en Ecuador ... 74
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VI
9.11 Impacto Económico en Ecuador .............................................................................................. 75
Estimación de costos anuales esperados del tratamiento en AME, reflejados en rubros nacionales ... 75
10 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ............................................................................................ 76
11 NUSINERSEN Y OTROS ENFOQUES TERAPÉUTICOS........................................................ 79
11.1 Estudios de exploración .......................................................................................................... 79
11.1.1 Supervivencia, función e hitos motores: comparación de AVXS-101 en relación con
Nusinersen para el tratamiento de lactantes con atrofia muscular espinal tipo 1................................ 79
11.1.2 Evidencia clínica que respalda el tratamiento temprano de pacientes con atrofia muscular
espinal: perspectivas actuales .......................................................................................................... 79
11.1.3 ¿Hay esperanza en la farmacoterapia sintética para la atrofia muscular espinal?............... 81
11.1.4 Resumen de fármacos y moléculas actuales en el desarrollo de la terapia de atrofia
muscular espinal ............................................................................................................................. 81
11.1.5 Tratamiento farmacológico para la atrofia muscular espinal tipos II y III. ........................ 82
12 ESQUEMA PARA AUTORIZACIÓN ....................................................................................... 82
13 CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 85
14 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................ 86
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VII
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1 Pregunta Pico .............................................................................................................................. 9
Tabla 2 Score de Calidad Metodológica ................................................................................................. 10
Tabla 3 Escala de Jadad ......................................................................................................................... 11
Tabla 4 Clasificación de la Atrofia Muscular Espinal ............................................................................. 15
Tabla 5 Enfoques terapéuticos principales para el tratamiento de la AME ............................................... 18
Tabla 6 Esquema de estudios revisados para el tratamiento con Nusinersen. ........................................... 30
Tabla 7 Estudios Primarios .................................................................................................................... 31
Tabla 8 Estudio ENDEAR ..................................................................................................................... 34
Tabla 9 Estudio CHERISH .................................................................................................................... 37
Tabla 10 Estudio EMBRACE ................................................................................................................ 39
Tabla 11 Estudio C3A. Elaborado en base a Finkel, 2016 41.................................................................... 42
Tabla 12 Estudio NURTURE ................................................................................................................. 45
Tabla 13 Estudio CS1 ............................................................................................................................ 47
Tabla 14 Estudio CS2– CS12 ................................................................................................................. 50
Tabla 15 Estudio (EAP) Programa de Acceso Expandido ....................................................................... 52
Tabla 16 Estudio AME en Adultos ......................................................................................................... 54
Tabla 17 Revisiones Sistémicas Nusinersen ........................................................................................... 55
Tabla 18 Investigaciones con Síntesis Amplias....................................................................................... 57
Tabla 19 Evaluaciones Tecnología en Salud ........................................................................................... 59
Tabla 20 Beneficios contra riesgos ......................................................................................................... 65
Tabla 21 Registro y cobertura de nusinersen........................................................................................... 70
Tabla 22 Epidemiología de dos trabajos latinoamericanos sobre número de pacientes con AME ............. 71
Tabla 23 Estimación de AME en costos por muerte ................................................................................ 72
Tabla 24 Estimación de costos en AME en personas con discapacidad ................................................... 72
Tabla 25 Simulación de costos por paciente con posible AME sin diagnóstico ....................................... 73
Tabla 26 Simulación de costos en paciente con AME para el diagnóstico ............................................... 73
Tabla 27 Estimación de costos integrales por casos esperados de AME en Ecuador ................................ 74
Tabla 28 Simulación de AME en Ecuador .............................................................................................. 75
Tabla 29 Simulación por costos anuales esperados en AME reflejados en rubros nacionales ................... 75
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VIII
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1 Un espectro continuo de fenotipos en AME ............................................................................ 14
Gráfico 2 Algoritmo de diagnóstico para atrofia muscular espinal .......................................................... 16
Gráfico 3 Estudios encontrados a nivel mundial para atrofia muscular espinal ........................................ 18
Gráfico 4 Descripción general de posibles enfoques combinatorios para la terapia de la AME. ............... 19
Gráfico 5 Cronologías clínicas de aprobación por FDA y a nivel global de Nusinersen. .......................... 20
Gráfico 6 Representación esquemática del mecanismo de acción de nusinersen (Spinraza). .................... 25
Gráfico 7 Descripción general de la administración y el modo de acción de nusinersen. ......................... 26
Gráfico 8 Riesgo relativo ENDEAR ....................................................................................................... 65
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IX
EN ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Los días transcurren y a tu mente vienen lo que un diagnóstico dice, tiene Atrofia Muscular Espinal su
expectativa de vida es corta podría ser 2 años, dependiendo del tipo de AME, podría ser más, irá
perdiendo su capacidad para moverse 44.
Y el mundo se te acaba, el corazón se te parte en pedazos, la mente no entiende, principalmente las
complicaciones serán respiratorias 44. Y no se dijeron otras tantas no podrá caminar, necesitaría apoyo
respiratorio, necesitará un botón gástrico para alimentarse, perderá la capacidad de deglución 44. Podría no
hablar 44.
La evidencia en salud es parte fundamental en la que se sustenta la toma de decisiones médicas, tanto en
ámbitos asistenciales, como de investigación o de gestión en salud 44. Los sistemas de salud necesitan
instrumentos que permitan obtener datos completos y con el menor sesgó posible, para mejorar la toma de
decisiones en el medio 44.
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X
RESUMEN
La atrofia muscular espinal es un trastorno neuromuscular causado por un nivel insuficiente de proteína de
supervivencia de la neurona motora (SMN). Nusinersen es un fármaco antisentido modificado para tratar
la atrofia muscular espinal (AME), diseñado para alterar el ARN pre mensajero del gen SMN2, por lo
tanto, aumentar la cantidad de proteína funcional de SMN que es deficiente en pacientes con atrofia
muscular espinal.
Objetivo: Se enfoca principalmente en explorar la evidencia disponible sobre nusinersen para el
tratamiento de la atrofia muscular espinal y proponer una herramienta de ayuda al sistema de salud.
Metodología: Se realizó la siguiente revisión de diferentes estudios, a través de la búsqueda en las
siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane Library, Epistemonikos, Tripdatabase, Lilacs, NICE, FDA,
Scielo, además se realizó búsqueda manual en otras fuentes y artículos relevantes. Mediante el esquema
planteado, los estudios seleccionados facilitaron el análisis para cumplir con lo planteado.
Desarrollo: Los avances en la atención de la enfermedad han extendido significativamente la vida de las
personas con AME, se observa estabilizaciones y mejoras en las funciones motoras, que pueden tener un
impacto relevante en la autonomía y calidad de vida de los pacientes. La evidencia de alta calidad
proporciona efectos significativos para el tratamiento con nusinersen en AME. La terapia ha demostrado
un efecto positivo sobre la supervivencia y la función motora en pacientes con AME tipo I. El tratamiento
temprano puede ser necesario para maximizar el beneficio del medicamento. En las AME tipo II y III
nusinersen ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora, sin datos por el momento en la
mejora de la supervivencia. Al momento se dispone de escasa información con datos en pacientes que
tienen AME tipo IV. En general, el perfil de seguridad de nusinersen es favorable, las evaluaciones de
seguridad revelaron eventos adversos, pero no están relacionados o es poco probable que estén
relacionados con el medicamento. Las altas cargas financieras asociadas con el tratamiento nusinersen
resaltan la necesidad de establecer la infraestructura y los programas necesarios para apoyar a los
pacientes.
Conclusión: La evidencia proporcionó efectos clínicamente significativos para el tratamiento con
nusinersen, mostrando que mejora una variedad de resultados que son importantes para personas con
AME. El medicamento representa una transición exitosa del tratamiento conservador a una terapia con
certeza en bien de los pacientes.
Palabras clave: Atrofia Muscular Espinal, Nusinersen, Spinraza
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1
1 INTRODUCCIÓN
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa que conlleva una pérdida de
fuerza progresiva e hipotonía 104. Desde hace varios años, la implantación de medidas de soporte ha
conseguido aumentar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes, pero el desarrollo de nuevos
fármacos es lo que supondrá un cambio radical en la historia natural de la enfermedad 104.
Los cambios con el paso del tiempo y la modernidad han conllevado ha avances significativos en los seres
humanos, dotándolos de una expectativa de vida mayor a la que se tenía varias décadas atrás, con una
conducta diferente orientada a terapias innovadoras y hábitos o costumbres en relación con el avance de la
tecnología 38. Sin embargo existen inconvenientes que no han sido superados como las enfermedades.
La evolución de la calidad en los servicios de salud ha cambiado, con el tiempo, caminando desde el
empirismo, para luego pasar a las escuelas, hasta llegar a la medicina basada en evidencia, estos dos
anteriores métodos basados en el método científico, para finalmente llegar en la actualidad a la gestión
clínica.
El progreso en la gestión en salud permite tratar una patología multisistema, desarrollando un circuito
asistencial que coordine a todos los especialistas implicados, esto permite el seguimiento de los pacientes
diagnosticados con AME y que reciban el tratamiento correcto para el período.
A pesar de que la angustia de los padres de niños con enfermedades raras como la AME inicialmente
puede llevarlos a aislarse, pronto se dan cuenta de que hablar con personas que están atravesando por la
misma situación es invalorable 82, asimismo recibir apoyo del Estado para superar este gran inconveniente.
La investigación tiene como finalidad mejorar la calidad de la atención brindada al usuario, así como
mejorar la calidad del servicio 39. Según Torres (2015) el proceso de observación es indispensable para la
identificación de problemas, pero también es necesario que sea un proceso activo y participativo 105.
Los doctores son hombres que prescriben medicinas que conocen poco, curan enfermedades que conocen
menos, en seres humanos de los que no saben nada 50.
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2
2 ALCANCE
Población diana: pacientes con diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal. Población de usuarios,
profesionales de la salud y sistema de salud, del país.
3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
3.1 Formulación del Problema para investigar
La problemática de la investigación debe observarse desde el Derecho a la Salud consagrado en la
Constitución de la República del Ecuador (2008) en los artículos 3, 32, 43, 45, 46 y 66 33, el cual se
vincula con el Plan Nacional de Desarrollo “Toda una Vida” 2017-2021 orientando también a mejorar la
calidad de vida de la población y con la Ley Orgánica de la Salud (LOS) 34, 35, contexto en el cual el
ejercicio profesional médico debe buscar siempre el mayor beneficio para la salud de los pacientes 39.
En Ecuador la Atrofia Muscular Espinal está clasificada dentro del grupo de Enfermedades raras
afectando a un reducido porcentaje de la población donde el desarrollo medico es mínimo y no existen
instituciones privadas o estatales que aborden esta problemática, asociada a una difícil detección,
asimismo no existen cifras oficiales del porcentaje nacional de enfermedades raras, originando escasa
información sobre métodos de tratamientos efectivos que alarguen la esperanza de vida de éstos pacientes
89.
Los parlamentarios desarrollaron la siguiente normativa la cual expresa que “El Estado garantizará a toda
persona que sufra de enfermedades catastróficas o de alta complejidad el derecho a la atención
especializada y gratuita en todos los niveles, de manera oportuna y preferente” 13, a pesar de este avance
plasmado en un documento existen muchos pacientes que siguen sin diagnóstico y tratamiento de su
dolencia 89.
Las enfermedades raras en su mayoría son costosas tanto el diagnóstico y el tratamiento, estos costos
económicos son asumidos generalmente por los pacientes y sus familias, afectando gravemente a la
situación económica del grupo familiar, en otros casos es asumida por el Estado, demostrando un costo
social claro independientemente de quien lo asuma 89. La enfermedad es compleja, se asocia con otras
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3
acciones como contención psicológica, sumándose discriminación, exclusión, deserción laboral y
estudiantil, aislamiento, entre muchos otros factores sociales que afectan a todos los involucrados 89.
Sufrir una patología como la AME afecta no solo al paciente, si no a su entorno familiar y a la sociedad 89.
Las personas con la enfermedad claman por un mundo sin AME 44. Expresando “Seguimos a la espera de
que las autoridades den prioridad a nuestro pedido 44. Es nuestro derecho a la vida, a la salud” 44.
Surge entonces la importancia de dar a conocer a la población en general, la información disponible sobre
la patología, para que se vincule a la normativa quien debería brindar acceso a los especialistas, apoyo
legal, médico y psicológico.
Dentro de este contexto surge la pregunta ¿Nusinersen está aprobado como tratamiento para la
Atrofia Muscular Espinal en el Ecuador? ¿Para qué poblaciones y bajo qué condiciones debería
cubrirse nusinersen?
3.2 Descripción y Argumentación
En 1891 se efectúan las primeras observaciones de AME por Guido Werdnig, describiendo un caso con
afectaciones en la médula espinal así como características clínicas de la forma más severa 43. Ese mismo
año, Johann Hoffmann utiliza los términos de Atrofia Muscular Espinal y describió la enfermedad en
niños de una misma familia con los mismos rasgos clínicos 43. Más tarde Wohlfart y colaboradores en
1955 así como Kugelberg colaboradores en 1956, identificaron una forma menos severa que la de
Werdnig- Hoffman que se iniciaba entre los 12 y 17 años. La gran mayoría de los estudios de incidencia
se ha realizado en poblaciones europeas 43.
La lesión genética que produce la AME fue localizada en el año 1995 en el laboratorio de la Dra. Judith
Melki, neuropediatra e investigadora del Instituto de Salud e Investigación Médica (INSERM) de Francia
43. Este daño, que se encuentra en aproximadamente el 95 por ciento de los enfermos AME, corresponde a
la pérdida de un pequeño fragmento del ADN, denominado gen SMN1, en el cromosoma 5 43. Esta ruptura
del ADN está presente tanto en el cromosoma heredado de la madre como en el del padre, quienes son
portadores de un cromosoma sano y de uno roto y, por lo tanto, no están enfermos 43. Estos padres tienen
el 25 por ciento de posibilidad de tener un hijo con AME, en cada nueva concepción. Se encuentra en
doble dosis, el SMN1 en el telómero que contiene 9 exónes y el gen SMN2 en el centrómero que es la
copia. Los individuos sanos tienen una copia telomérica (SMNt) del gen SMN y una copia centromérica
(SMNc) 43.
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4
Asimismo el Ministerio de Salud Pública (MSP - 2012) indica que las enfermedades raras o huérfanas son
aquellas consideradas potencialmente mortales o debilitantes a largo plazo, de baja prevalencia y alta
complejidad, constituyen un conjunto amplio y varado de trastornos que se caracterizan por ser crónicos y
discapacitantes 72. Sus recursos terapéuticos son limitados y de alto costo, algunos se encuentran en etapa
experimental. Se considera de baja prevalencia a las enfermedades raras cuando se presentan en una por
cada 10.000 personas. Y ultra raras cuando la prevalencia es menor a una por cada 50.000 personas 72.
Según el listado de enfermedades raras encontramos a la Atrofia Espinal Infantil, Tipo I (Werdnig-
Hoffman), codificada por el CIE – 10 G12.0 y la Atrofia Muscular Espinal Progresiva codificada por el
CIE – 10 G12.2, como parte de este registro 72.
El 80% de enfermedades raras son genéticas y en su mayoría crónicas y degenerativas y pueden llegar
hasta la muerte en un paciente que no cuente con un tratamiento adecuado 89. Un amplio grupo de la
sociedad padece o padecerá de una enfermedad genética o rara, completamente determinable
genéticamente, produciendo alta morbimortalidad y alto grado de discapacidad, donde los programas de
cribado pre y postnatal y el estudio de las personas y familias con la enfermedad son el primer paso para la
prevención, diagnóstico y tratamiento de este problema 89.
En Ecuador las anomalías congénitas están comprendidas entre las 17 primeras causas de mortalidad, con
una tasa de 4,9 por 100.000 habitantes 85.
Rueda-Villacis (2015) indica que en las últimas cifras presentadas por el MSP, en Ecuador existen
alrededor de 150.000 personas afectadas por alguna enfermedad rara, sin embargo, la misión Manuela
Espejo pudo determinar que existen 2000 ecuatorianos con enfermedades raras, pero se desconoce la
patología de cada una de ellas, el origen es desconocido ya que no existe un estudio pormenorizado de las
mismas 89.
El MSP precisa 106 enfermedades dentro del grupo de enfermedades raras o huérfanas 72, en contraste con
el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (NIU en inglés National Institute of Health) el cual
estima que en ese país hay aproximadamente 7000 enfermedades raras que afectan entre 25 a 30 millones
de personas, aproximadamente el 10% de la población 89.
Para el MSP es significativo mejorar el acceso a los servicios de salud esenciales para la población con
énfasis en grupos de atención prioritaria y de mayor vulnerabilidad: niños menores de 5 años, mujeres
embarazadas, adultos mayores, personas con discapacidad 83. En relación con la Organización Mundial de
la Salud (OMS) la cual exterioriza que la población debe contar con atención en salud empezando por los
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5
grupos prioritarios siendo estos niños, mujeres embarazadas, cuestión que no ha ocurrido menos a
personas con enfermedades raras 89.
Según Rueda-Villacis (2015) dentro de la sociedad es primordial velar por los grupos focales o sectores
más vulnerables, por tanto, este grupo de pacientes con enfermedades raras en Ecuador entre estas la
AME, son uno de los grupos más vulnerables 89.
Muchos son los casos y pacientes cuyo denominador común es el desconocimiento de la enfermedad y su
retraso en el diagnóstico acertado y su respectivo tratamiento 89. Además exterioriza que muchos de los
tratamientos que reciben los pacientes no están acordes a los padecimientos de los pacientes y en
ocasiones los tratamientos y medicamentos utilizados en los pacientes no están aprobados por la entidad
estatal de salud, por lo que no garantiza una mejora en la presentación de los síntomas o decrecimiento
progresivo de la enfermedad 89.
Los tratamientos y los medicamentos tienen un costo elevado, presentándose el inconveniente a nivel
mundial, por diferentes problemas como son la falta de investigación, el involucramiento de los sistemas
de salud, sumado al poco interés por el reducido número de pacientes. Esta dificultad se enlaza con la
insuficiente gestión de los profesionales del sistema y los no profesionalizados a los cuales se les podría
escapar un rubro monetario muy alto facilitando un sistema sin prevención, pobre en diagnóstico y con
tratamientos errados los cuales lograrían inflar el costo impidiendo llegar a la actualidad, gestión clínica,
desatando el vendaje de facilitar cosas que no sirven como si sirvieran.
Si a continuación de haber pasado por varios facultativos, con un sinnúmero de pruebas para realizar el
diagnóstico muchas veces errado, se llega a una pared sin salida donde entendemos que el costo del
tratamiento es muy alto, haciendo imposible acceder a la gran mayoría de la población ecuatoriana al
tratamiento. Algunas personas han intentado llegar a tratamientos de alto costo, sin embargo, la noticia es
que falleció sin obtener el tratamiento para su patología muchas veces teniendo un seguro, ni se diga de
los que no tienen uno.
Una encuesta a 38 pacientes con enfermedades raras indica que el 63% no realiza actividades productivas
(desempleo, retirado a causa de la enfermedad, trabajo doméstico, otros), el 16% indica que a echo de lado
todo tipo de actividad económica por la enfermedad; el 58% de los pacientes con enfermedades raras
presenta algún tipo de discapacidad, el 31% de aquejados encuestados depende de un familiar o de otra
persona, el 5% indica que tiene diagnóstico definitivo y acertado, y el 58% de pacientes no cuenta con
diagnóstico acertado 89. El 63% ha tenido que esperar aproximadamente 4 años para que su enfermedad
sea diagnosticada adecuadamente y contar con un tratamiento acorde; solo el 31% cuenta con un
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tratamiento adecuado; el 75% de encuestados gasta el 25% de sus ingresos en acceso a la salud; para 35 de
los encuestados el mayor inconveniente para no acceder a la medicación es por ser de alto costo 89.
Según el INEC el último reporte encontrado (2015), con diagnóstico de Atrofia muscular espinal y
síndromes afines (G12) se miró, 43 egresos hospitalarios, días de estada 2680, promedio día de estancia
62,3; < 1 año un egreso, de 1 a 4 años dos egresos, 15 a 19 años un egreso, 20 a 64 años veinte y siete
egresos, 65 años o más 12 egresos 84.
En Ecuador no se evidencia una guía, manual o algún tipo de protocolo macro para la atención de
enfermedades raras a nivel nacional, o en algunos casos la información solo se maneja puertas adentro 89,
además no existe un centro de investigación que estudie este tipo de enfermedades, ni alianzas estratégicas
con instituciones nacionales e internacionales que permitan acceder a ayuda médica 89.
El medicamento Nusinersen (Spinraza) no es parte del Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 90.
Distintos países a lo largo del mundo presentan estrategias diferentes en cuanto a registro del tratamiento
(nusinersen) y cobertura de financiamiento, sin embargo, el Ecuador en la región es uno de los países que
no tiene registro, ni aprobación 80.
Son pocos los logros alcanzados en temas de enfermedades huérfanas, mínimo en la AME, asimismo hay
poco conocimiento y profesionalidad en formular proyectos de ley para incluir este tipo de enfermedades
en una asistencia real.
Es importante denotar la escasa información sobre la AME en Ecuador, lo cual nos lleva a reflexionar, en
contraste con el gran avance a nivel mundial sobre el conocimiento de esta enfermedad, además cabe
resaltar que el estudio permite aprovechar estos documentos como instrumento para mejorar el sistema de
salud. Finalmente la presente investigación contribuye como inicio para posteriores estudios y se
constituye en una fuente de consulta para futuras investigaciones.
3.3 Justificación
La Atrofia Muscular Espinal es una patología poco frecuente, altamente discapacitante y con elevada
mortalidad cuando se expresa en sus formas más graves.
En Latinoamérica los pacientes con enfermedades neuromusculares hereditarias (ENH) a menudo no
tienen acceso a centros médicos especializados y muchos de ellos no se diagnostican 74. El manejo general
-
7
y la atención de los pacientes con distrofia muscular espinal (AME) en la región varía debido a la atención
de salud heterogénea 74.
La situación es muy grave por varios factores, no existe un sistema de Salud que los atienda de manera
integral, tampoco disponen de una dotación de fármacos para sus tratamientos, en los aspectos
educacionales y sociales tampoco hay acciones que faciliten el día a día de estos pacientes 23. Además
exteriorizan que al trabajar en una institución pública se generó el diagnóstico de aproximadamente 300
enfermedades raras, esto conlleva a que por lo menos el 80 por ciento de personas que tienen alguna
enfermedad rara no atendida por el sistema de Salud 23.
En una revisión de 824 artículos identificados, 15 cumplieron los criterios del estudio, mostrando que la
calidad de vida está alterada en la AME, principalmente debido a la salud física comprometida, pero
también revela que se sabe poco del impacto de la enfermedad en diferentes fenotipos e intervenciones
clínicas 58.
La AME tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias y constituye una de las
principales causas de mortalidad infantil por una enfermedad genética 65.
En la actualidad no existen tratamientos específicos para la AME y solo se brinda atención de apoyo a los
pacientes. El manejo de los pacientes con AME tienen una necesidad insatisfecha ya que hasta la fecha no
se ha aprobado ninguna terapia.
Es fundamental velar por los sectores más vulnerables como los pacientes con la enfermedad AME,
muchos son los casos de pacientes que desconocen de la enfermedad y tienen un retraso en un diagnóstico
acertado y su respectivo tratamiento.
La tecnología valorada presenta resultados prometedores con impacto en la morbimortalidad en algunos
de los tipos de padecimiento, pero a un costo que podría ser cuantioso constituyendo un trabajo en equipo
para las áreas clínicas, auditoría, gestión y otras.
4 OBJETIVO
Se enfoca principalmente en explorar la evidencia disponible sobre nusinersen para el tratamiento de la
atrofia muscular espinal y proponer una herramienta de ayuda al sistema de salud.
-
8
5 METODOLOGÍA Y ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS
5.1 Tipo de diseño
El diseño de investigación comprende, una revisión mediante un estudio observacional 45.
5.2 Criterios de inclusión y exclusión
5.2.1 Criterios de inclusión
Pacientes con diagnóstico confirmado de atrofia muscular espinal.
5.2.2 Criterios de exclusión
Pacientes que no cumplen con los criterios para el diagnóstico de atrofia muscular espinal o con otras
enfermedades de las neuronas motoras.
5.3 Población
No se realizó estimación muestral, ya que la presente valoración de la tecnología sanitaria se enfoca a la
localidad, al explorar la evidencia disponible sobre nusinersen para el tratamiento de la atrofia muscular
espinal 55. En el 2012 y según las proyecciones, Ecuador tiene 15,5 millones de habitantes, para el 2020
serán 17,5 millones de habitantes 55.
5.4 Estrategia para la valoración de la tecnología sanitaria
Para realizar del presente trabajo se revisó la evidencia disponible sobre tratamiento en Atrofia Muscular
Espinal, mismo que permitió la valoración de la tecnología sanitaria.
Para esta investigación se llevó a cabo una exploración bibliográfica utilizando los siguientes términos
principales de búsqueda como “Spinal Muscular Atrophy” AND “nusinersen” OR “spinraza”. La
búsqueda de los trabajos se realizó explorando las siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane Library,
Epistemonikos, Tripdatabase, Lilacs, NICE, FDA, Scielo. También se realizó búsqueda manual en otras
fuentes y artículos relevantes.
-
9
Adicionalmente se examinó en sitios específicos de financiadores de servicios de salud internacionales y
agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, utilizando los términos “Nusinersen”, “Spinraza”,
“ISIS-SMN (Rx)”, “AVXS-101”, “Onasemnogene Abeparvovec”, “clinical practice guideline”, “guía de
práctica clínica” y “coverage policy”, “política de cobertura”, se buscó con el nombre de la tecnología,
sinónimos y/o la patología.
La valoración y selección de los estudios identificados en la búsqueda bibliográfica se efectuó en base al
apoyo del esquema PICO Tabla N° 1, método utilizado para seleccionar estudios de investigación
científica en el ámbito de salud.
Esquema PICO
Población Pacientes con diagnóstico de Atrofia Muscular Espinal
Intervención Nusinersen
Comparadores Placebo.
Resultados Sobrevida, mejoría de habilidades motoras, efectos asociadas al tratamiento, eventos adversos.
Tipo de estudios
Metaanálisis, Revisiones sistemáticas, Ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA),
Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Políticas de Cobertura de diferentes sistemas de salud,
Guías de Práctica Clínica, otros.
Tabla 1 Pregunta Pico
La estrategia secuencial facilitó fuentes prefiltradas de evidencia. La estructuración de exploración
suministra información agrupada que facilita la gestión clínica, para esto se proyectó seguir varios
peldaños que nos provean información científica mediante diferentes estudios, sinopsis de estudios
individuales, síntesis de varios estudios, sinopsis de síntesis y sumarios.
La información recabada nos permite explorar evidencia con la mayor escala sobre la terapia en la atrofia
muscular espinal y plantear una herramienta de ayuda al sistema de salud.
Los estudios que fueron seleccionados se sometieron a un análisis de calidad mediante el Score de Calidad
Metodológica, este sistema está compuesto por 3 apartados: el primero, relacionado con el tipo de diseño
del estudio; el segundo, con el tamaño de la población estudiada ajustada según exista, o no, justificación
del tamaño de la muestra, y el tercero, relacionado con la descripción de la metodología empleada en el
estudio (mención de los objetivos, justificación del diseño, criterios de elegibilidad de la muestra y
justificación de ésta) 62.
Con una puntuación final que puede fluctuar entre 7 y 39 puntos, se asignó 7 puntos al estudio de menor
calidad metodológica y 39 puntos al de mejor 62. Se estableció como punto de corte para dicotomizar el
concepto de buena o mala calidad los 18 puntos. Además de la calidad metodológica, se consideraron
-
10
otras variables como el año de la publicación y el ensayo está realizado de conformidad a los lineamientos
requeridos 62.
Score de Calidad Metodológica
Ítem 1: Diseño del estudio Puntaje asignado
Ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, doble ciego 12
Ensayo clínico aleatorio, doble ciego * 9
Ensayo clínico (sin aleatorización, sin ciego o simple) 6
Estudio de cohorte 4
Estudio de casos y controles 3
Estudio Transversal 3
Estudio de casos 1
Ítem 2: Población estudiada por factor de justificación ** Puntaje asignado
≥ 201 6 – 12
151 – 200 5 – 10
101 – 150 4 – 8
61 – 100 3 – 6
≤ 30 1 – 2
Ítem 3: Metodología empleada
Objetivo Puntaje asignado
- Se plantea objetivos claros y concretos 3
- Se plantea objetivos vagos 2
- No se plantea objetivos 1
Diseño Puntaje asignado
- Se menciona y se justifica el diseño empleado 3
- Se menciona el diseño empleado 2
- No se menciona ni se justifica el diseño empleado 1
Criterios de selección de muestra Puntaje asignado
- Se describen criterios de inclusión y de exclusión 3
- Se describen criterios de inclusión o de exclusión 2
- No se describen criterios de selección 1
Tamaño de muestra Puntaje asignado
- Justifica la muestra empleada 3
- No justifica la muestra empleada 1
Ítem 1 + (Población estudiada x factor de justificación) + Ítem 3 6 – 36
Año de publicación Puntaje asignado
≥ 5 años 2
≤ 5 años 1
El ensayo está realizado de conformidad a los lineamientos requeridos Puntaje asignado
Se detalla 1
No detalla 0
Puntaje total
Score final 7 - 39
Tabla 2 Score de Calidad Metodológica
*Incluye ensayos clínicos con aleatorización restringida y estudios cuasi experimentales; **Multiplicado por 2 si existe
justificación del tamaño de la muestra utilizada.
Elaborado en base a Manterola, 2006 62.
-
11
Los estudios que fueron seleccionados se sometieron a un análisis de calidad más exhaustivo, se aplicó la
escala Jadad en estudios en los cuales fue factible, misma que evalúo la validez del estudio, esta escala o
sistema de evaluación de la calidad de OXFORD - puntúa los ensayos clínicos de 0 a 5 en función de que
cumplan cada uno de los siguientes criterios.
ÍTEMS PUNTAJE
El estudio es aleatorizado 1
El esquema de aleatorización se describe y es apropiado 1
El estudio es doble ciego 1
Si las condiciones de enmascaramiento son adecuadas 1
Se describen los retiros de individuos en el estudio 1
TOTAL 5 / 5
Tabla 3 Escala de Jadad
Elaborado en base a (Manterola, 2015, pp. 342 – 349), (Jadad, 1996, pp. 1 – 12).
5.5 Análisis de datos
La indagación se realizó por medio del esquema planteado para seleccionar los estudios de investigación
científica. Mediante las bases de datos, se recopiló la evidencia disponible sobre tratamiento en Atrofia
Muscular Espinal, mismo que fue consolidado con la estrategia secuencial. Cada estudio fue sometido a
una exploración observando varios parámetros que nos permitan incorporar el estudio en el presente
trabajo.
La importancia de los resultados en cuanto a la relevancia puede ser aprovechada por el nivel de gestión
medio o táctico, donde se puede coordinar la utilización de los recursos con un resultado. Además se
analizó en los estudios pertinentes la magnitud, la precisión, el Score de Calidad Metodológica y la escala
de Jadad, entre otras acciones relevantes. Por otro lado se evalúo reproducibilidad, beneficios, costos,
entre otros parámetros que nos permitan consolidar el presente trabajo. Relación entre los beneficios a
obtener, los riesgos y los costos del tratamiento.
La evaluación de la calidad de la evidencia se efectuó mediante el sistema GRADE en los casos oportunos
8, además se valoró la calidad mediante la propuesta Centro de Medicina Basada en la Evidencia de
Oxford (en inglés Centre for Evidence-Based Medicine de Oxford - CEBM), en el área de asunto 59.
De acuerdo con la pertinencia del caso se utilizaron medidas de estadística para variables categóricas o
numéricas y pruebas estadísticas afines a la investigación. Los resultados se representaron a través de
-
12
tablas y gráficos, de acuerdo a las variables pertinentes. El análisis estadístico se generó por medio de
Microsoft Office Excel e InfoStat Software Estadístico.
5.6 Criterios éticos
Los datos recogidos se utilizaron con fines de investigación y se manejaron con diligencia. Los miembros
del equipo declaran no tener conflicto de interés al momento, en la tecnología que se valoró, la
investigación se desarrolla dentro del ámbito de salud.
Todos los derechos se encuentran reservados, queda prohibida la reproducción parcial o total de esta obra,
por cualquier medio o procedimiento sin autorización previa de los autores, “Copyright”, bajo las
sanciones previstas en la normativa legal pertinente.
6 CONTEXTO CLÍNICO
La atrofia muscular espinal se caracteriza por la pérdida de las neuronas motoras α inferiores (células de la
asta anterior) en la médula espinal y el tronco encefálico 92. La AME es una enfermedad
neurodegenerativa caracterizada principalmente por la degeneración de las neuronas motoras en la médula
espinal, un trastorno debilitante que conduce a parálisis progresiva y muerte prematura en los casos más
graves 97.
Es la causa genética más común de mortalidad infantil, se ha estimado una prevalencia de
aproximadamente 1 a 2 por 100.000 personas y una incidencia de aproximadamente uno por cada 10.000
nacimientos vivos y la AME tipo I representa alrededor del 60% de todos los casos 106. Es la segunda
enfermedad autosómica recesiva más frecuente en los europeos 40, lo que significa que un individuo
hereda un gen de cada padre, la AME afecta a todas las razas y a ambos sexos, aunque es dos veces más
común en los hombres 77.
El trastorno autosómico recesivo es causado por la alteración, ausencia homocigótica o mutación, en el
gen de neurona motora de supervivencia uno o en inglés Survival Motor Neuron 1 (SMN1), ubicado en la
región cromosómica 5q13 92, con dos copias, SMN1 y SMN2 que difieren en solo cinco intercambios de
nucleótidos dentro de sus extremos 3, dos de estos intercambios de pares de bases, ubicados en los exónes
7 y 8, permiten distinguir SMN1 de SMN2 y actualmente se utilizan para el diagnóstico directo de AME
-
13
40. La mayoría de los pacientes (92%) tienen una deleción homocigótica de SMN1, en casos raros (~4%)
la AME es causada por la mutación en otro gen (AME 5q) 106.
Las personas crean la proteína SMN1 y la proteína SMN2 a partir de los genes SMN1 y 2,
respectivamente 77. Curiosamente, los humanos tienen de uno a muchos genes SMN2 pero solo un gen
SMN1 77. Según la cantidad de genes SMN2 que se posea, formará poca o mucha proteína SMN2 77. El
gen SMN2 crea un suministro de respaldo de la proteína SMN, pero un aminoácido crítico es diferente.
Debido a esa pequeña variación, la proteína es menos estable y activa 77.
La proteína SMN1 parece jugar un papel en la síntesis de ARNm de las motoneuronas e inhibición de su
apoptosis, transporte axonal 12. La AME está causada por defectos en el gen SMN1, el cual fabrica una
proteína importante para la supervivencia de las neuronas motoras la proteína SMN, los niveles
insuficientes de la proteína SMN llevan a la degeneración de las neuronas motoras inferiores 97. La
ausencia homocigota del exón 7 de SMN1 es una variante común, la prueba de portador de AME basada
en el análisis cuantitativo directo de SMN1 es un problema importante 40.
Cada paciente afectado con AME retiene al menos una copia SMN2 40. Se ha informado una correlación
inversa entre el nivel de proteína SMN2 y la gravedad de la AME. El SMN2 un gen de copia, influye en la
gravedad de la AME y puede usarse en la terapia génica somática de pacientes con AME, la gravedad de
la enfermedad se modifica por el número de copias de SMN2, un gen de respaldo, que produce una
pequeña fracción de proteína SMN funcional; menos copias de SMN2 se correlacionan con una
enfermedad más grave 40.
Sin embargo, SMN2 no proporciona una protección completa contra la AME debido a una diferencia de
nucleótidos traslacionalmente silenciosa en el exón 7 que interrumpe un potenciador de empalme exónico
y provoca la omisión del exón 7 40. Se ha demostrado que el ARNm de longitud completa SMN2 puede
restaurarse mediante el factor de empalme Htra2-β1 y el butirato de sodio del fármaco no tóxico 40. Es
decir, la prevención por la alteración del exón 7 mediante la regulación ascendente del ARNm de SMN2
de longitud completa representa un objetivo para la terapia de AME 40.
Según el National Institute of Health (NIH) cuando hay interrupciones en las señales entre las neuronas
motoras inferiores y los músculos, estos gradualmente se debilitan y pueden comenzar a atrofiarse y
desarrollar sacudidas incontrolables (denominadas fasciculaciones) 79. Cuando hay interrupciones en las
señales entre las neuronas motoras superiores (ubicadas en el cerebro) y las neuronas motoras inferiores,
los músculos del miembro desarrollan rigidez (denominada espasticidad), los movimientos se vuelven
-
14
lentos y laboriosos, y los reflejos tendinosos como las sacudidas de la rodilla y el tobillo se vuelven
hiperactivos. Con el tiempo, puede perderse la capacidad de controlar el movimiento voluntario 79.
A menos que haya casos familiares previos, el proceso de diagnóstico generalmente es impulsado por los
signos clínicos 65. Clínicamente presentan hipotonía, debilidad progresiva simétrica y proximal que afecta
más a las piernas que a los brazos, preservando los músculos faciales pero a menudo con debilidad
muscular bulbar 65. También hay debilidad de los músculos intercostales con un relativo ahorro del
diafragma, lo que da como resultado el típico tórax "en forma de campana" y un patrón de respiración
paradójico 65. El inicio en la infancia se caracteriza de manera similar por hipotonía y debilidad proximal,
pero con hallazgos bulbares y respiratorios menos prominentes 65.
Gráfico 1 Un espectro continuo de fenotipos en AME
A pesar de la confirmación genética de la ausencia o mutaciones de SMN1 en todos los pacientes, la presentación de la AME
varía desde recién nacidos muy comprometidos (tipo 1A) hasta adultos con manifestaciones mínimas (MM) dependiendo del
número de copias de SMN2 y proteínas de longitud completa producidas por cada paciente y moduladas por modificadores
negativos o positivos que influyen en el fenotipo final.
Fuente: Tomado de Talbot, 2017 103, Singh, 2015 99.
La AME se manifiesta en diferentes fenotipos definidos por la edad de inicio de los síntomas y el logro del
hito motor máximo, el nivel de afectación de esas neuronas no es similar en todos los pacientes por lo que
-
15
se ha clasificado en diferentes grupos 76. El espectro de la enfermedad se ha dividido en cuatro tipos es
amplio y varía desde la mortalidad infantil hasta la aparición en la edad adulta 28.
Clasificación de la Atrofia Muscular Espinal
Tipo Nombre Edad de Inicio Función motora alcanzada Sobrevida Número de
copias SMN2
0
Muy grabe - Prenatal Nunca se sienta < 1 mes 1
I
Grabe
Enfermedad de
Werdnig-Hoffman 2 años
3 en > 80 % de
pacientes
III
Leve
Enfermedad de
Kugelberg-Welander
> 18 meses a 3
años Permanece de pie y anda
asistido Adulto 3 – 4 en el 96%
> 3 años
IV
Adulta Adulto
Adulto 2da y
3era década Permanece de pie y anda Adulto 4 o más
Tabla 4 Clasificación de la Atrofia Muscular Espinal
Fuente: Elaboración en base a Mercuri, 2012 63; Silvinato, 2018 98; Malone, 2019 61; Verhaart, 2017 106; Mercuri, 2018a 65, Talbot,
2017 103.
Los pacientes con AME tipo 1 con frecuencia se vuelven sintomáticos dentro de los primeros meses de
vida al no alcanzar los hitos motores básicos del desarrollo, como la capacidad de sentarse sin apoyo, y a
menudo enfrentan una disminución en la función motora según la evaluación de métodos estandarizados
27.
La debilidad muscular rápidamente progresiva en la AME tipo 1 puede dificultar las funciones corporales,
en particular las funciones respiratorias y de deglución, lo que requiere más apoyo mecánico nutricional y
respiratorio 27. Incluso con un apoyo nutricional y respiratorio proactivo, los bebés con AME tipo 1
generalmente enfrentan una disminución de la función motora y tienen una esperanza de vida muy corta, y
rara vez sobreviven más allá de la infancia 27.
En la AME II y III también llamadas de inicio tardío, es una enfermedad incapacitante donde no se afecta
el aspecto cognitivo, por lo que los pacientes son conscientes de su propio deterioro, impactando en su
calidad de vida y a sus familias.
El diagnóstico de AME se basa en pruebas genéticas moleculares, es altamente confiable y es una
investigación de primera línea cuando se sospecha la condición en un caso típico 65. En una presentación
típica no hay necesidad de una biopsia muscular 65. Por lo general, tampoco se necesita Electromiografía
-
16
(EMG) en niños tipo 1 y 2; esta investigación puede ayudar en formas más crónicas en las que el fenotipo
podría ser menos llamativo 65. Los niveles séricos de CK suelen ser normales o solo ligeramente elevados
en la AME; sin embargo, se registran pocas excepciones con niveles marcadamente elevados (10 ×), por
lo tanto, esta prueba no excluye necesariamente el diagnóstico 65.
El estándar de oro de las pruebas genéticas de AME es un análisis cuantitativo de SMN1 y SMN2
utilizando amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple (SDLM o en inglés multiplex
ligation-dependent probe amplification MLPA), reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (RCPC o
en inglés quantitative polymerase chain reaction qPCR) o secuenciación de próxima generación (SPG o en
inglés next generation sequencing NGS) 65. Las deleciones homocigóticas de SMN1 se pueden identificar
también por PCR seguida de digestión de restricción, este método es más rápido y menos costoso, y a
menudo está disponible en cualquier laboratorio, pero no permite la cuantificación del número de copia
SMN1 o SMN2 65. Sin embargo, el conocimiento sobre las copias SMN1 es relevante para la
identificación de deleciones heterocigotas, mientras que las copias SMN2 son importantes para el
pronóstico y los enfoques terapéuticos 65.
Gráfico 2 Algoritmo de diagnóstico para atrofia muscular espinal
MLPA: sonda dependiente de la ligadura múltiple; SMA: atrofia muscular espinal; SMN1: neurona motora de supervivencia 1;
SMN2: neurona motora de supervivencia 2; NMD: trastornos neuromusculares; EMG: electromiografía; NCV: velocidad de
conducción nerviosa; CK: niveles de creatina quinasa; WES: secuenciación completa del exoma; WGS: secuenciación completa
del genoma. Fuente: Tomado de Mercuri, 2018a 65.
-
17
La ausencia de ambas copias completas de SMN1 proporcionará un diagnóstico de AME 65. Si solo está
presente 1 copia completa y el fenotipo clínico es compatible con la AME, el gen SMN1 restante debe
secuenciarse en busca de otras mutaciones sutiles 65. Si ambas copias completas de SMN1 están presentes,
el diagnóstico de AME es muy poco probable, pero el gen SMN1 debe secuenciarse si existe un fenotipo o
consanguinidad típica sorprendente 65. Si la secuenciación indica un gen SMN1 intacto en presencia de un
fenotipo sugestivo de AME que incluye también EMG neurogénica, se deben considerar otras
enfermedades de las neuronas motoras 65.
La determinación del número de copias SMN2 tiene una fuerte correlación entre las copias de SMN2 y la
gravedad de la enfermedad, según el tipo podría poseer diferentes copias como lo muestra la (Tabla N° 4),
actualmente también se usa como criterio para la inscripción de pacientes en ensayos clínicos 65. Existen
excepciones y, en casos individuales, el número de copias de SMN2 puede no predecir la gravedad del
fenotipo 65. Esta limitación debe mencionarse cuando se informa el número de copias o se aconseja a los
pacientes o sus familias 65.
Durante la última década la evidencia ha sido creciente los avances en la historia natural de todos los tipos
de AME, incluso en el tipo 1, la forma más grave de AME, ha habido un aumento de la supervivencia
como resultado de un enfoque más proactivo, luego de la introducción de ventilación no invasiva y
alimentación enteral, sugerida en las recomendaciones 65. Históricamente, el tratamiento de la AME ha
sido de soporte dirigido a tratar las comorbilidades de la enfermedad (principalmente respiratorias,
ortopédicas y nutricionales), para lo que es fundamental un equipo multidisciplinario 104.
Siguiendo la necesidad de incluir datos publicados más recientemente y avances, impulsados por la
llegada de nuevos estudios, la aprobación del primer medicamento para la AME y los resultados iniciales
prometedores de otros ensayos clínicos han cambiado la perspectiva de los médicos y las familias que
ahora están más dispuestos a ser proactivos en el manejo de este trastorno, especialmente en el tipo 1 65.
El mapa disponible para los estudios exterioriza 141 trabajos encontrados para atrofia muscular espinal, de
los 5 estudios evidenciados en el Gráfico N° 2 en Sur América, 4 son en Brasil y 1 en Colombia 22.
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18
Gráfico 3 Estudios encontrados a nivel mundial para atrofia muscular espinal
Fuente: Tomado de ClinicalTrials.gov, 2020 22
Los investigadores han identificado cuatro enfoques terapéuticos diferentes principales que son
prometedores en el tratamiento de la AME:
1. Reemplazo del gen SMN1 2. Mejora del gen SMN2 3. Protección de la neurona motora 4. Protección muscular
AVXS-101
Novartis (AveXis)
Spinraza
Biogen
Olesoxime
Roche
Redelsemtiv
Cytokinetics
Branaplam
Novartis SRK 015
Scholar Rock Risdiplam (RG7916)
Roche
Tabla 5 Enfoques terapéuticos principales para el tratamiento de la AME
Fuente: Tomado de SMA Europe, 2020 101.
Los resultados de estos estudios son esperanzadores con una mejora a través de tratamientos como
nusinersen intratecal en pacientes con atrofia muscular espinal de inicio temprano y posterior.
Nusinersen (Spinraza) es la primera terapia farmacológica aprobada para el tratamiento de la AME en
varios países, este medicamento es un oligonucleótido antisentido modificado para tratar la AME causada
por mutaciones en el cromosoma 5q que conducen a la deficiencia proteica de la neurona motora de
supervivencia 97. Se espera que los estudios SHINE y NURTURE en el tratamiento con nusinersen en
AME se completen en 2023 y 2022, respectivamente 93.
-
19
La mayoría de las terapias actualmente en desarrollo para el tratamiento de la AME apuntando a niveles
SMN 97. Enfoques adicionales siendo las exploraciones incluyen medicamentos diseñados para mejorar la
función muscular 97.
Otras terapias, incluyendo olesoxime y varias alternativas prometedoras, derivaciones preclínicas apoyan
el sistema neuromuscular (y potencialmente otras células y tejidos no neuronales) apuntando a una serie
de vías celulares, como la mitocondria (olesoxime), dinámica de actina (PLS3, fasudil e Y-27632),
endocitosis (NCALD) y / o ubiquitina homeostasis (UBA1, ML372) 97. En combinaciones de varios
medicamentos probablemente se requerirán enfoques para proporcionar un rescate robusto de todas las
patologías asociadas a la AME a lo largo de la vida de un paciente, NCALD neurocalcina delta, PLS3
plastina-3, SMN neurona motora de supervivencia, activador del modificador UBA1 similar a la
ubiquitina enzima 1, los cuales se observa en qué lugar puede actuar como muestra el Gráfico N° 4 97.
Gráfico 4 Descripción general de posibles enfoques combinatorios para la terapia de la AME.
Fuente: Tomado de (Shorrock, 2018, p. 301).
La terapia llamada nusinersen fue aprobado a fines de diciembre del 2016 por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA o en inglés Food and Drug Administration) y ahora está disponible
comercialmente, luego se analizaría en varios países a nivel mundial, como en la Agencia Europea de
Medicamentos quien aprobó la terapia en junio de 2017, Canadá en junio del 2017 y otros países 93. La
intervención farmacológica exitosa es evidente a partir de dos ensayos clínicos patrocinados por Biogen
que prueban el nusinersen en lactantes sintomáticos y presintomáticos 93. Se ha estudiado la seguridad, la
farmacocinética y la eficacia de nusinersen en ensayos controlados aleatorios y abiertos, donde los
estudios muestran una mejora en la función motora en todo tipo de AME 93.
-
20
Gráfico 5 Cronologías clínicas de aprobación por FDA y a nivel global de Nusinersen.
Los años de designaciones del medicamento, de vía rápida y el estado de revisión prioritaria están en negrita. Las aprobaciones
globales son de color rojo intenso. Con base en los prometedores resultados preliminares obtenidos con nusinersen, los ensayos de
Fase III comenzaron antes de la finalización del ensayo de Fase II. La aprobación de la FDA para este medicamento también se
otorgó antes de la finalización de los ensayos de Fase II y CHERISH Fase III.
Fuente: Tomado de Ruger, 2019 93.
Para evaluar en los trabajos, con las terapias basadas en un oligonucleótido antisentido se han utilizado
algunos métodos como diferentes escalas funcionales entre estas:
Escala de examen neurológico infantil Hammersmith sección 2 (HINE-2 en inglés Hammersmith Infant
Neurological Examination), posee 8 categorías de hitos motores: control cefálico, sentarse, agarrar
voluntariamente, patear, rodar, gatear, pararse, caminar. Con un rango de escala, de 0 peor función motora
a 26 mejor función motora 42.
La Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Hospital de niños de Filadelfia (CHOP-INTEND en
inglés Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders), posee 16 ítems
movimiento espontáneo de miembro superior, movimiento espontáneo de miembro inferior, agarre,
cabeza en la línea media ante un estímulo visual, aducción de cadera, rodar con los brazos, rodar con las
piernas, flexión de hombros y codos, extensión de rodilla, flexión de cadera y dorsiflexión de pie, control
de cabeza, flexión del codo, flexión del cuello, extensión del cuello y encorvadura espinal 42. Cada ítem
con valoración de 0 a 4, la escala de 0 con peor habilidad motora a 64 con mejor habilidad motora. La
diferencia clínica significativa ≥ 4 puntos 42.
Escala de función motora de Hammersmith ampliada (HFMSE en inglés Hammersmith Functional Motor
Scale Expanded), posee 32 ítems sobre 7 dominios, sentarse, rodar, gatear, pararse, arrodillarse, agacharse,
saltar, subir escaleras 64. Cada ítem con valoración de 0 a 2, la escala de 0 con peor función motora a 66
con mejor función motora. La diferencia clínica significativa ≥ 3 puntos 64.
-
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El logro de hitos motores según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un conjunto
de seis hitos (sentarse sin apoyo, pararse con ayuda, gatear con las manos y las rodillas, caminar con
ayuda, pararse solo y caminar solo) que se espera alcanzar a los 24 meses en niños sanos 31.
Además se utilizan otro tipo de formas de valoración como el potencial de acción muscular compuesta
(CMAP) una evaluación electrofisiológica, la evaluación del módulo del miembro superior (RULM o
ULM), supervivencia global, tiempo hasta la necesidad de ventilación permanente, eventos adversos 64,
prueba de caminata de seis minutos (6MWT) y el aumento cuantitativo multipunto estimación del número
de unidad motora (MUNE) 30.
7 MARCO JURÍDICO
La Constitución de la República del Ecuador (CRE)
La CRE (2008) refiere en el Art. 3.- Son deberes primordiales del Estado, 1. Garantizar sin
discriminación alguna el efectivo goce de los derechos establecidos en la Constitución y en los
instrumentos internacionales, en particular la educación, la salud, la alimentación, la seguridad social y el
agua para sus habitantes 33, en relación con el Derecho a la Salud consagrado en la CRE en los artículos
32, 43, 45, 46 y 66 33. Asimismo en el Art. 45.- El Estado reconocerá y garantizará la vida, incluido el
cuidado y protección desde la concepción 33.
En el Art. 47.- El Estado garantizará políticas de prevención de las discapacidades y, de manera conjunta
con la sociedad y la familia, procurará la equiparación de oportunidades para las personas con
discapacidad y su integración social 33. Se reconoce a las personas con discapacidad, los derechos a: 1. La
atención especializada en las entidades públicas y privadas que presten servicios de salud para sus
necesidades específicas, que incluirá la provisión de medicamentos de forma gratuita, en particular para
aquellas personas que requieran tratamiento de por vida 33. 2. La rehabilitación integral y la asistencia
permanente, que incluirán las correspondientes ayudas técnicas 33.
En los apartados el Art. 363.- El Estado será responsable de: ítem 7. Garantizar la disponibilidad y acceso
a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la producción
nacional y la utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas de
la población 33. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud pública prevalecerán sobre los
económicos y comerciales 33. Además el Art. 421.- La aplicación de los instrumentos comerciales
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internacionales no menoscabará, directa o indirectamente, el derecho a la salud, el acceso a medicamentos,
insumos, servicios, ni los avances científicos y tecnológicos 33.
La Ley Orgánica de Salud (LOS)
Art. 69.- La atención integral y el control de enfermedades no transmisibles, crónico - degenerativas,
congénitas, hereditarias y de los problemas declarados prioritarios para la salud pública, se realizará
mediante la acción coordinada de todos los integrantes del Sistema Nacional de Salud y de la participación
de la población en su conjunto 21. Los integrantes del Sistema Nacional de Salud garantizarán la
disponibilidad y acceso a programas y medicamentos para estas enfermedades, con énfasis en
medicamentos genéricos, priorizando a los grupos vulnerables 21.
De las Enfermedades Catastróficas y Raras o Huérfanas, Art. ...(1).- El Estado ecuatoriano reconocerá de
interés nacional a las enfermedades catastróficas y raras o huérfanas; y, a través de la autoridad sanitaria
nacional, implementará las acciones necesarias para la atención en salud de las y los enfermos que las
padezcan, con el fin de mejorar su calidad y expectativa de vida, bajo los principios de disponibilidad,
accesibilidad, calidad y calidez; y, estándares de calidad, en la promoción, prevención, diagnóstico,
tratamiento, rehabilitación, habilitación y curación 21. Las personas que sufran estas enfermedades
serán consideradas en condiciones de doble vulnerabilidad 21.
Art. ...(2).- Son obligaciones de la autoridad sanitaria nacional: a) Emitir protocolos para la atención de
estas enfermedades, con la participación de las sociedades científicas, las mismas que establecerán las
directrices, criterios y procedimientos de diagnóstico y tratamiento de las y los pacientes que padezcan
enfermedades raras o huérfanas; b) Promover, coordinar y desarrollar, conjuntamente con organismos
especializados nacionales e internacionales públicos y privados, investigaciones para el estudio de las
enfermedades raras o huérfanas y catastróficas con la finalidad de favorecer diagnósticos y tratamientos
tempranos en pro de una mejor calidad y expectativa de vida; en aquellos, casos en los que al Sistema
Nacional de Salud le resulte imposible emitir el diagnóstico definitivo de una enfermedad, la autoridad
sanitaria nacional implementará todas las acciones para que estos casos sean investigados en instituciones
internacionales de la salud con la finalidad de obtener el diagnóstico y tratamiento correspondiente; c)
Controlar y regular, en coordinación con los organismos competentes, a las compañías de seguros y
prestadoras de servicios de medicina pre pagada en lo referente a la oferta de coberturas para
enfermedades consideradas raras o huérfanas. Las compañías de seguros y las empresas privadas de salud
y medicina pre pagada, en el marco de las políticas definidas por la autoridad sanitaria nacional y de la
presente Ley, estarán obligadas a cumplir las coberturas comprometidas en los respectivos contratos de
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seguro sin que puedan negar dicha cobertura a pretexto del aparecimiento posterior de enfermedades
consideradas catastróficas y raras o huérfanas; d) Controlar que los prestadores de servicios de salud
mantengan la búsqueda activa de casos relacionados con las enfermedades raras o huérfanas y
catastróficas, de conformidad con el Sistema de Vigilancia Epidemiológica que incluya el registro de los
pacientes que sufran este tipo de enfermedades; e) Implementar las medidas necesarias que faciliten y
permitan la adquisición de medicamentos e insumos especiales para el cuidado de enfermedades
consideradas raras o huérfanas en forma oportuna, permanente y gratuita para la atención de las personas
que padecen enfermedades raras o huérfanas; f) Establecer, en forma conjunta con las organizaciones de
pacientes y científicas, acciones para divulgar y promover el conocimiento de las enfermedades raras y
huérfanas 21.
Art. ...(3).- La autoridad sanitaria nacional creará e implementará un sistema de registro e información de
pacientes que padezcan enfermedades raras o huérfanas y requerirá los reportes que en forma obligatoria
deberán remitir todas las instituciones prestadoras de servicios de salud de los sectores públicos y privados
respecto de los pacientes que sean diagnosticados o aquellos en los cuales no se pudiere emitir el
diagnóstico definitivo 21.
Art. ...(4).- La autoridad sanitaria nacional promoverá acciones destinadas a la capacitación, a nivel de
pregrado, postgrado y la educación permanente, para todo el personal y profesionales de la salud, a fin de
divulgar el conocimiento científico de las enfermedades raras o huérfanas 21.
Art. ...(5).- La Autoridad Sanitaria nacional regulará la producción e importación de medicamentos e
insumos especiales para tratar enfermedades consideradas raras o huérfanas; y, procurará a través de la
normativa que expida para el efecto, la provisión suficiente y necesaria de tales medicamentos para los
pacientes según sus necesidades 21. La Autoridad Sanitaria nacional promoverá los mecanismos que
permitan a las y los pacientes que sufran estas enfermedades, el acceso a los medicamentos e
insumos especiales para su tratamiento 21.
Art. 155.- Los medicamentos en general, incluyendo los productos que contengan nuevas entidades
químicas que obtengan registro sanitario nacional y no sean comercializados por el lapso de un año, serán
objeto de cancelación de dicho registro sanitario.
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8 TECNOLOGÍA SANITARIA
El nombre del medicamento es Nusinersen (Spinraza), está indicado para el tratamiento de la Atrofia
Muscular Espinal 5q. Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para alteraciones del sistema
musculoesquelético 5.
Se presenta en una solución inyectable de 12 mg/5 ml para administración intratecal. La solución es
transparente e incolora con un pH de 7,2 aproximadamente 5. La dosis recomendada es de 12 mg por
administración 5. El tratamiento con Spinraza se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico con 4
dosis de carga los días 0, 14, 28 y 63. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de
mantenimiento una vez cada 4 meses 5.
No hay información disponible sobre la eficacia del medicamento a largo plazo. Se debe revisar
periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada
en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente 60.
Es importante cumplir con los días indicados de administración, si se retrasa o se olvida una dosis de
carga, se debe administrar Spinraza lo antes posible, dejando al menos 14 días entre dosis, y continuar la
administración a la frecuencia prescrita. Si se retrasa o se olvida una dosis de mantenimiento, se debe
administrar Spinraza lo antes posible y continuar la administración cada 4 meses 11.
No se ha estudiado el uso de Spinraza en pacientes con insuficiencia renal. No se ha establecido la
seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal y se debe supervisar a estos pacientes de forma
estrecha. No se ha estudiado el uso de Spinraza en pacientes con insuficiencia hepática. Spinraza no se
metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P450 en el hígado 60.
El tratamiento con Spinraza debe iniciarse por un profesional médico acreditado y con experiencia en el
manejo de la atrofia muscular espinal 11. La disposición de tratar a un paciente se debe fundamentar en una
evaluación específica, ejecutada por un experto que valore los beneficios esperados frente a los posibles
riesgos del tratamiento con Spinraza 11.
8.1 Propiedades Farmacológicas
Mecanismo de acción, nusinersen es un oligonucleótido antisentido (OAS) que aumenta la proporción de
inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia
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de la neurona motora 2 (SMN2) al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme
intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del SMN2
51. Al unirse, el OAS desplaza los factores de corte y empalme, que normalmente suprimen el corte y
empalme 51. El desplazamiento de estos factores produce la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2
y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm del SMN2, se puede traducir en su proteína SMN
funcional de longitud completa 51.
Gráfico 6 Representación esquemática del mecanismo de acción de nusinersen (Spinraza).
(a) El intrón 7 de SMN2 contiene un silenciador de empalme intrónico (denominado ISS-N1) con sitios de unión para factores de
empalme negativos (NSF), hnRNPA1 y 2. La unión de estos NSF al intrón 7 pre-ARNm impide la interacción de U1 snRNP1 con
su sitio específico al comienzo del intrón y, por lo tanto, el reconocimiento del exón 7 durante el proceso de empalme. (b) El
oligonucleótido antisentido nusinersen bloquea el sitio ISS-N1 evitando la unión de los NSF y permitiendo que U1 snRNP1
reconozca el exón 7 del pre-ARNm de SMN2. Como resultado, el exón 7 está incluido en el SMN2ARN maduro, y se traduce en
proteína SMN de longitud completa. Basado en un modelo bidimensional de Singh et al.
Fuente: Tomado de Talbot, 2017 103, Singh, 2015 99.
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8.2 Forma de administración
El tratamiento lo deben administrar profesionales sanitarios con experiencia en la realización de punciones
lumbares 5. Spinraza se administra en inyección en bolo intratecal durante 1 a 3 minutos, utilizando una
aguja de anestesia raquídea 5. No se debe administrar la inyección en áreas de la piel con signos de
infección o inflamación 5. Se recomienda extraer el volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR)
equivalente al volumen de Spinraza a inyectar antes de la administración de Spinraza 5.
Puede ser necesario sedar al paciente para administrarle Spinraza, según indique su situación clínica 5. Se
puede considerar el uso de la ecografía (u otras técnicas de imagen) para guiar la administración intratecal
de Spinraza, especialmente en pacientes más jóvenes y en pacientes con escoliosis 5.
Gráfico 7 Descripción general de la administración y el modo de acción de nusinersen.
(a) El medicamento se administra en el líquido que rodea la médula espinal en la región lumbar, generalmente entre el espacio
discal de L3-L4. El compuesto puede llegar a las células objetivo, las neuronas motoras. (b) En los núcleos de las neuronas
motoras, el oligonucleótido antisentido sintético nusinersen se une específicamente al silenciador de empalme intrónico en el
intrón 7 (ISS-N1) del pre-ARNm de SMN2 y evita que el represor de empalme hnRNP A1 / A2 se una (sin impedimento estérico,
la unión de hnRNPA1 / A2 causaría la exclusión del exón 7). Nusinersen conduce, por lo tanto, a la inclusión de SMN2 exón 7,
que produce la proteína SMN (FL-SMN) estable, completamente funcional y de longitud completa (solo se muestran los exónes
relevantes, no a escala).
Fuente: Tomado de Riessland, 2019 91.
8.3 Contraindicaciones, advertencias y precauciones especiales de empleo
Está contraindicado en caso de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes 29.
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Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción
lumbar (p. ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía
de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis 29.
Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda,
tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o
intravenosa 29. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar
los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza 29.
Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados
por vía subcutánea e intravenosa 29. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de
orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana).
En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales 29.
En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a
meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con nusinersen 11. A algunos pacientes se les implantó
una válvula de