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ISSN 1984-0780

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Editor chefeRicardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo

Corpo editorialAdauto Castelo Filho – Universidade Federal de São PauloAndré Lomar – Hospital Israelita Albert EinsteinArtur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SPArtur Timerman – Hospital HeliópolisBreno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do SulCelso Spada – Universidade Federal de Santa CatarinaCelso Ramos – Universidade Federal do Rio de JaneiroCelso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloDavid Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert EinsteinEduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do SulÉrico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do CearáEsper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USPEstevão Portella – Universidade Federal do Rio de JaneiroGiovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloGuido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJoão da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJosé Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do ParanáJeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de JaneiroMarcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SPMarcos Vitória – Organização Mundial de SaúdeMarinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio RibasPaulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de JaneiroPaulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloReinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa MarcelinaRicardo Pio Marins – Organização Panamericana de SaúdeRosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São PauloShirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SPSimone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloUnaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas GeraisValdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP

Tendênciasem

HIV•AIDSVolume 4 - Número 4 - 2009

Atha Comunicação & EditoraPlanejamento Editorial, Diagramação e Produção GráficaRua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308E-mail: [email protected]

ÍnDIceCoinfeCção HiV - MycobacteriuM leprae ............................................................................................................................................. 5Aline de Jesus Barbosa, Cristine Dobo

PRoTeÔMiCA e HiV: noVoS CAMinHoS, noVAS PeRSPeCTiVAS ........................................................................................................... 10Mariana Leão de Lima, Mário Janini

SARCoMA de KAPoSi eM PACienTeS HiV PoSiTiVoS .............................................................................................................................. 14Eliana Nogueira, Niels Olsen Saraiva Camara, Alvaro Pacheco-Silva

RelAToS de CASo ......................................................................................................................................................................................... 23Monica Gomes, Herculano Kelles e Risia Oliveira

ReSuMo de TeSeS ......................................................................................................................................................................................... 29

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eDITORIAL

Uma tendência tem se tornado clara com relação ao tratamento antirretroviral. As diretrizes e opiniões de especialistas internacionais sugerem que o tratamento seja iniciado mais precocemente. Mais do que isto, novos desafios têm sido identificados conforme o tempo passa, e vou discutir isto mais adiante. Se puder-mos resumir a história da infecção pelo HIV, inicialmente acreditávamos com certa inocência que o papel do HIV era causar uma imunodeficiência pela destruição das células T CD4+. Desta forma, o ser humano ficaria susceptível aos assim chamados tumores e infecções oportunistas. Logicamente isto não ocorria de imediato na maioria das pessoas, havendo assim um período de latência. Durante este período de latência, aparentemente assintomático, esperávamos por sinais de progressão da doença ou proximidade de riscos iminentes para tentarmos combater os vírus com antirretrovirais. Isto tudo porque o tratamento era (e é) caro, complexo, com quantidade enorme de pílulas e efeitos colaterais por vezes deformantes e até mortais.Hoje em dia sabemos que o papel do HIV vai além da imunodeficiência. Na verdade, o que o HIV parece fazer é aumentar a rapidez do processo de envelhecimento e degeneração no corpo humano. O que seria o processo de envelhecimento? Ora, nada mais do que eventos como deposição de cálcio na parede das artérias, perda progressiva de função renal e hepática, atrofia cerebral progressiva com disfunções cogniti-vas, osteopenia sujeita a fraturas e perda dos telômeros dos DNA pela diminuição da ação da telomerase. O envelhecimento é tudo isto, ocorrendo de forma acelerada exclusivamente pela presença do HIV. O mecanismo pelo qual estes fenômenos degenerativos ocorrem está relacionado ao processo inflamatório proporcionado pelo vírus, que é conhecido por ativação celular. A progressão da doença e processos dege-nerativos é proporcional ao nível de ativação celular, que por sua vez é proporcional ao nível de replicação viral. Qual a saída para esta equação? O tratamento antirretroviral. Mas aparentemente nem tudo é tão simples assim. Em primeiro lugar porque, quando comparados a pessoas não infectadas, se observa progressão da aterosclerose de forma acelerada mesmo nos indivíduos conhecidos como supressores de elite. Estes seriam aquelas pessoas que, embora infectadas pelo HIV, apresentariam carga viral persistentemente indetectável e sem queda aparente de CD4. Estes indivíduos na verdade apresentariam algum grau de replicação viral que é inaparente quando se observa o sangue periférico e que de fato existe porque se detecta neles a ativação celular aumentada.1 Outra variável complicadora reside no fato de que parece ser extremamente difícil diminuir efetivamente a replicação do HIV com o tratamento antirretroviral. De fato, cerca de 40% das pessoas com carga viral indetectável após 10 anos de tratamento não retornam aos níveis normais de CD4 se iniciarem o tratamento com nadir de CD4 inferior a 200 cels/mm3.2 Novamente aqui, ativação celular é proporcional a dificuldade para recuperação dos níveis de CD4.3 Além disto, foi demonstrado que em pacientes com carga viral indetectável, continua-se detectando níveis de RNA do HIV em tecido intestinal.4

Parece ser esta a chave de todo o mistério, enfim. O HIV replica de forma maciça no trato gastrintestinal, maior órgão linfóide do corpo humano. A destruição deste órgão linfóide leva a translocação bacteriana pela perda de 2ª barreira e conseqüente presença de LPS na circulação sanguínea. O LPS leva a processo infla-matório culminando com a ativação celular e suas conseqüências deletérias. Os desafios são estes, portanto, minimizar a ativação celular e lidar com o processo de envelhecimento acelerado que, em tempo, inclui o aparecimento de neoplasias precocemente. Algumas alternativas interessantes têm sido utilizadas para este fim, como o uso de intervenções para manter a permeabilidade intestinal e evitar a translocação bacteriana através de ingestão de componentes contendo associação de colostro bovino, ologossacarídeos, ácidos graxos insaturados e N-actil cisteina.5

Ricardo Sobhie Diaz

RefeRênCiAS BiBliogRáfiCAS1. Hsue PY, Hunt PW, Schnell A, Kalapus SC, Hoh R, Ganz P, Martin JN, Deeks SG. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated athero-

sclerosis. AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1059-67.2. Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, Rodriguez B, Hecht FM, Kitahata M, Crane HM, Willig J, Mugavero M, Saag M, Martin JN, Deeks SG. Incomplete peripheral CD4+ cell count

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CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy.4. Anton PA, Mitsuyasu RT, Deeks SG, Scadden DT, Wagner B, Huang C, Macken C, Richman DD, Christopherson C, Borellini F, Lazar R, Hege KM. Multiple measures of HIV burden

in blood and tissue are correlated with each other but not with clinical parameters in aviremic subjects. AIDS. 2003 Jan 3;17(1):53-635. Lange J, Gazzard B, Diaz RS, Gori A, Mourmans B, Raijmakers J, Vriesema A, Kotler D, Clerici M, Garssen J, Cahn P. NUTRITIONAL INTERVENTION WITH NR100157 REDUCES

CD4+ T CELL DECLINE IN HIV-1 POSITIVE ADULTS NOT ON ANTIRETROVIRAL THERAPY. 12th EUROPEAN AIDS CONFERENCE / EACS, Colônia, Alemanha, 2009.

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inTRodução

A hanseníase, popularmente conhecida como le-pra é uma das doenças mais antigas da humani-dade, causada pelo bacilo álcool ácido resistente Mycobacterium leprae(1). Em 1871, foi identificada pelo norueguês Gerhard Hansen e caracteriza-se por uma doença infecciosa de evolução prolonga-da que atinge principalmente a pele e os nervos periféricos(2). Visando a diminuição do estigma des-sa doença, o médico e pesquisador brasileiro dedi-cado a hansenologia, Prof Dr. Abrahão Rotberg pro-pôs a mudança da terminologia “lepra” oficialmente substituída pelo termo “Hanseníase” por intermédio da lei federal 9.010 de 29/3/95(3,4).Segundo a Organização Mundial da Saúde, a preva-lência da hanseníase em 2007 foi de 254.525 casos, enquanto 2008 apresentou 212.802 casos registra-dos. Embora a incidência tenha apresentado redu-ção significante, ainda há áreas endêmicas onde a doença é frequente entre a população(5,6). O Progra-ma Nacional de Controle da Hanseníase do Ministério da Saúde revelou que o Brasil é um dos países mais afetados na América, sendo o segundo após a Índia

Artigo de Atualização

CoinfeCção HiV - MycobacteriuM lepraeHiV - MycobacteriuM leprae Co-infeCTion

Aline de Jesus Barbosa¹, Cristine Dobo²1 – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP2 – Departamento de Patologia – UNIFESPEndereço: Rua Pedro de Toledo 781, 15º andar, Vila Clementino – São Paulo-SP – email: [email protected]

ReSuMo

A hanseníase, causada pelo bacilo intracelular Mycobacterium leprae é uma doença infecciosa de evolução progressiva que afeta principalmente a pele e nervos periféricos. A coinfecção HIV/M. leprae ainda é pouco conhecida e representa um desafio para os clínicos e pesquisadores. A reconstituição da imunidade celular com a introdução da terapia antirretroviral em pacientes HIV soropositivos pode alterar a história natural da hanseníase. Este artigo revisa o vasto espectro de manifestações clínicas e a resposta paradoxal nesta coinfecção.

descritores: Mycobacterium leprae, HIV, coinfecção, hanseníase.

ABSTRACT

Leprosy, caused by the intracellular bacillus Mycobacterium leprae is a infectious disease of progressive evo-lution affecting mainly skin and peripheral nerves. HIV/M. leprae coinfection is still not much known and repre-sents a challenge to the doctors and invetigators. The reconstitution of the cellular immunity with introduction of the antiretroviral therapy in HIV seropositive patients can change the natural history of leprosy. This article reviews the broad spectrum of clinical manifestations and the paradoxal response in this coinfection.

Keywords: Mycobacterium leprae, HIV, coinfection, leprosy.

com casos de hanseníase(7). Dados da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMT/AM) revelaram que desde 1986 foram notificados 4.540 casos de pessoas infectadas pelo HIV e, desses 977 estavam no registro ativo de tratamento para hanseníase(8).A principal forma de transmissão da hanseníase ocorre pela propagação de aerossóis provenientes de lesões no trato respiratório superior de pacien-tes não tratados(9-14). O M. leprae apresenta alta infectividade e baixa patogenicidade e virulência, isto é, muitas pessoas são infectadas, mas poucas adoecem devido à resistência ao bacilo e a baixa carga bacteriana, insuficiente para infectar outras pessoas(5,9,15). As manifestações clínicas podem ocorrer após um longo período de incubação que pode variar de seis meses a vinte anos com uma média de aproximadamente sete anos(6,9,13,16).Tendo em vista o vasto espectro de manifestações clínicas decorrentes da resposta imunológica do hospedeiro ao bacilo, é necessário o conhecimento das classificações que possibilitam o diagnóstico e análise da evolução do comprometimento cutâneo e neural. Inicialmente, a Classificação de Madrid

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(1953)(17,18) adotou o critério de polaridade, definindo os pólos estáveis e opostos em tuberculóide (T) ou virchowiano (V), o grupo transitório e inicial denomi-nado de forma indeterminada (I) e o grupo instável e intermediário de forma borderline ou dimorfa (B)(19). O pólo virchowiano vem em substituição ao termo “lepromatoso” da classificação original e caracteri-za-se pelo acúmulo de macrófagos ricos em bacilos M. leprae chamados de células de Virchow(20).Em 1966, Ridley e Jopling propuseram a classifica-ção com base no critério imunopatológico subdivi-dindo os pacientes em cinco grupos: tuberculóide (TT), borderline tuberculóide (BT), borderline-bor-derline (BB), borderline-virchowiano (BV), virchowia-no (VV), além da forma indeterminada (I)(17,21). Em 1982, a OMS propôs uma classificação mais simpli-ficada e operacional devido à necessidade de ex-pansão da campanha de erradicação da hanseníase e o manuseio no trabalho de campo. Os pacientes foram classificados em paucibacilares (PB) e multi-bacilares (MB), sendo aqueles que apresentam até cinco lesões e mais do que cinco, respectivamente.(15,22,23). A OMS também definiu os pacientes pau-cibacilares os pertencentes ao pólo turbeculóide e ao grupo indeterminado e os multibacilares, ao pólo virchowiano e ao grupo borderline(5,19,20).A forma indeterminada é considerada a primeira ma-nifestação clínica e caracteriza-se pelo aparecimen-to de manchas esbranquiçadas ou avermelhadas, alteração da sensibilidade ou áreas de hipoestesia, sem evidência de lesão dos troncos nervosos (lesão troncular). Há a ocorrência de lesões em pequeno número que podem aparecer em qualquer região do corpo, com maior frequência na face, orelhas, braços, nádegas, pernas e costas. Nessa fase, o pa-ciente pode evoluir para a cura espontânea, involuir ressurgindo tardiamente ou desenvolver caracterís-ticas do pólo tuberculóide ou vichowiano(9,15,24-27).Na forma tuberculóide, considerada o pólo de re-sistência, as lesões cutâneas em placas são bem delimitadas com áreas de hipoestesia ou anestesia, eritematosas ou com manchas hipocrômica e pode haver a diminuição ou perda de anexos (pêlos). As lesões apresentam um crescimento centrífugo lento que leva à atrofia de seu interior e assume um as-pecto tricofitóide (bordas elevadas) com descama-ção das bordas(25,26).Já a forma virchowiana (multibacilar) representa o pólo de baixa resistência e de suscetibilidade ao ba-cilo M. leprae. De início lento e insidioso, sua forma clínica caracteriza-se pela infiltração difusa na pele, mucosas das vias aéreas superiores, testículos, lin-

fonodos que drenam a pele, troncos nervoso, fígado e o baço. Além de manchas infiltradas de bordas im-precisas com pápulas, placas e nódulos. Há o com-prometimento dos membros superiores e inferiores, articulações edemaciadas, lesões com diminuição ou ausência de pêlos e madarose (perda de cílios ou sobrancelha). Com a evolução da doença, as lesões podem apresentar uma resposta intensa de infiltração granulomatosa em todo o parênquima neural aco-metendo os nervos periféricos com manifestações clínicas acompanhadas de dor, hipersensibilidade do nervo, edema e déficit motor e sensitivo(15,25,26,28).E a forma borderline caracteriza-se pela instabilidade imunológica entre os pólos tuberculóide e virchowia-no. Esse grupo compreende as placas e manchas eritematosas ou acastanhadas, manchas hipocrô-micas com bordas ferruginosas, lesões de aspecto anular (anel eritematoacobreado), oval, circular e foveolar (limite externo difuso) também denomina-do como lesão tipo “queijo suíço”. As lesões com características do pólo tuberculóide apresentam-se mais definidas e hipocrômicas, com áreas anestési-cas de superfície seca, de bordas menos pronuncia-das dando a impressão de pele íntegra, com raros ou ausentes bacilos. E na proximidade ao pólo vir-chowiano há inúmeras lesões infiltradas com limites imprecisos e disseminação progressiva de máculas. A forma borderline-borderline é considerada a mais instável com numerosas lesões de diferentes dimen-sões. As máculas, pápulas, placas podem apresen-tar-se de diversos tamanhos com margens bem de-limitadas ou fracamente demarcadas(15,19,25,26).No curso natural da doença ou durante o tratamento pode haver episódios reacionais classificados em: reação reversa (Tipo I) ou eritema nodoso hansê-nico (Tipo II)(20,25). A reação do tipo I tende a surgir entre o 2º e 6º mês de tratamento, comumente ob-servada em pacientes borderline. Caracteriza-se por reações reversas desencadeadas pela reação aos antígenos bacilares, aumento do granuloma, ede-ma intraneural, hipersensibilidade à palpação, dor e espessamento dos nervos. O comprometimento neural é comum nessa fase e pode resultar na perda da função e paralisia súbita(24,25,29,30).A reação tipo II ocorre nas formas virchowiana e bor-derline após o 6º mês de tratamento, mas pode ocor-rer também em pacientes multibacilares não tratados. Caracteriza-se pela deposição de imunocomplexos, representa um comprometimento multissistêmico e manifesta-se com uma queda do estado geral, febre, insônia, anorexia, prostração pela dor, adenomegalia e hepatoesplenomegalia. Outros episódios relacio-

Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 4 - 05-09) Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 4 - 05-09)

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nados são o surgimento de pápulas, nódulos, placas dolorosas e tensas à palpação, assim como lesões eritematosas, dolorosas e infiltradas que podem descamar devido à perda de sudorese e ulcerar. Em alguns casos, os episódios reacionais podem apre-sentar manifestações como a neurite (inflamação dos nervos), orquite, epididimite, uveíte entre outras relacionadas ao processo inflamatório(24,25,27,29,30).Além das formas clínicas já descritas, a hansenía-se pode se manifestar sem causar dor, conhecida como “neurite silenciosa”. Esse fenômeno foi iden-tificado na década de 80 por Duncan e Pearson que observaram alterações da sensibilidade e força mo-tora sem haver um histórico de sinais e sintomas relacionados à reação de hipersensibilidade neural ou dor, sendo de grande importância o acompanha-mento já que só pode ser detectada por meio de um rigoroso exame neurológico periódico(27,29,31).O M. leprae é um organismo obrigatoriamente intra-celular que necessita de uma imunidade mediada por células T. Como já descrito anteriormente, a hansení-ase possui dois pólos e uma possível razão para as diferenças entre essas duas polaridades pode ser o distinto envolvimento de diferenciação de células T e a produção de citocinas. A defesa eficiente depende do reconhecimento e processamento de antígenos pelos macrófagos e da interação dessas células com os linfócitos T, desencadeando a resposta imune celu-lar. Nesse contexto, os receptores de reconhecimen-to padrão (PRR) desempenham papel fundamental para o desenvolvimento da resposta inflamatória. Os TLRs (Toll-like receptors) são os PRRs mais bem ca-racterizados atualmente, sendo os receptores TLR-2 e TLR-4 de grande importância no reconhecimento de micobactérias. O TLR-2 é ativado por lipoproteí-nas da M. leprae e essa ativação induz a secreção de IL-12 e IL-23, citocinas responsáveis por estimular a produção de IFN-γ, levando a diferenciação de célu-las Th1 eficientes no controle doença(20,32).A forma tuberculóide da hanseníase apresenta-se re-sistente ao bacilo, o que limita as manifestações clí-nicas a um menor número de lesões cutânea e tron-cular com margens bem definidas. O IFN-γ, IL-2 e a linfotoxina-α são secretados nessas lesões com uma intensa atividade fagocítica formando granulomas devido à ativação de macrófagos influenciados pela ação das citocinas(20,33). Ao contrário da forma ante-riormente descrita, os pacientes portadores da forma virchowiana possuem uma resposta imunólogica de-bilitada com disseminação do M. leprae e o apareci-mento de inúmeras lesões e infiltrações na pele e ner-vos, com deficiente produção de IFN-γ e maior pro-

dução de IL-4, IL-5 e IL-10 que direcionam a resposta Th2 e efeito supressor de macrófagos(16,20,34,35).

CoinfeCção HiV - MycobacteriuM leprae

Na coinfecção HIV/M. leprae, a imunidade celu-lar mediada por linfócitos T CD4 gradativamente desaparece(36,37). Alguns relatos de casos têm ob-servado que não há aumento na prevalência de pa-cientes multibacilares coinfectados com HIV. Embora seja esperada a transição do pólo tuberculóide para o virchowiano, parece que o HIV não altera o estado clínico e histológico dos pacientes coinfectados com hanseníase(38-41). Alguns estudos também demonstra-ram que o M. leprae não apresenta aumento na soro-prevalência quando na coinfecção com o HIV, diferen-te do M. tuberculosis que apresenta alta prevalência entre os pacientes coinfectados correlacionando-o com o aumento de morbidade e mortalidade(41-43).Embora a dinâmica dessa coinfecção ainda não seja muito bem conhecida, é possível que o M. leprae não cause a doença em pacientes coinfectados com HIV, uma vez que o bacilo necessita da resposta imune mediada por células que se torna defeituosa com a evolução da doença causada pelo HIV. Ainda que o paciente possa não desenvolver a forma clínica da hanseníase, ele passa a ser um portador multibacilar sem resistência e, assim torna-se fonte de dissemina-ção da micobactéria. Neste caso, entende-se que um paciente não infectado pelo HIV tem mais chance de desenvolver a forma clínica da hanseníase visto que sua imunidade celular permanece funcionante(40,44).Outro fator que pode mudar o curso da coinfecção é o efeito da terapia antirretroviral. Alguns estudos relataram que a introdução da HAART (Highly Active Anti-retroviral Therapy) provocou um aumento signi-ficante das células T CD4 e diminuição da carga viral do HIV, mas induziu o aparecimento de sinais e sin-tomas da hanseníase no início da terapia. Acredita-se que as manifestações clínicas em pacientes coin-fectados pelo HIV sejam de sen ca dea das por uma resposta imune inespecífica modulada pela terapia antirretroviral. De forma interessante, alguns dos pa-cientes que apresentavam um quadro assintomático da hanseníase descobriram que eram coinfectados pelo M. leprae ao iniciar o tratamento antirretroviral. Notou-se também que após seis meses de trata-mento, as reações Tipo I foram desencadeadas com o aumento da resposta imune celular. A introdução da HAART altera a história natural da hanseníase na coinfecção pelo HIV e a reação Tipo I poderia ser considerada um marcador de reconstituição imune em pacientes coinfectados sob tratamento(38,44-46).


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Tabela 1. Diagnóstico diferencial da hanseníase.

Hanseníase indeterminada

Pitiríase versicolor, pitíriase alba, vitligo, nevo acrômico, dermatite seborrêica, dermatose solar hipocromiante, pinta e manchas hipo-crômicas residuais, sensibilidade alterada, excepcionalmente pode ser normal na face.

Hanseníase tuberculóide

Reação persistente a picada de inseto, tinha do corpo, granuloma anular, sarcoidose, dermatite seborrêica, sífilis secundária ou terci-ária, líquen plano, alopécia areata, alopécia mucinosa, farmacoder-mias, esclerodermia em placas, psoríase, leishmaniose tegumentar americana. Esporotricose, tuberculose cutânea, paracoccidioido-micose e cromomicose* sensibilidade alterada (tende a ser franca-mente anestésica), exceto lesões iniciais na face e espessamento de troncos nervosos.

Hanseníase virchowiana

Sífilis secundária, farmacodermias, xantomatose, neurofibromatose, linfomas cutâneos, ictioses, alopécia areata, lupus eritematoso sistê-mico, paracoccidioidomicose, doença de Jorge Lobo, leishmaniose difusa anérgica, sensibilidade alterada, espessamento de troncos nervosos, baciloscopia positiva.

Hanseníase borderline

Urticária, linfomas, psoríase, farmacodermias, sífilis secundária ou terciária, pitiríase rósea de Gilbert, eritemas figurados e os demais diferenciais possíveis para Hanseníase Tuberculóide e Hansenía-se Virchowiana sensibilidade alterada, espessamento de troncos nervosos, baciloscopia positiva ou negativa.

Manifestações neurológicas

Neuropatias periféricas do diabetes, alcoolismo, infeccão pelo HIV, induzidas por drogas, tumores dos nervos periféricos, síndromes com-pressivas do desfiladeiro, túnel do carpo, meralgia parestésica, doen-ças familiares, acropatia úlcero-mutilante, neurite intersticial hipertrófica, Charcot-Marie e outras, siringomielia, tabes dorsalis e tramatismos.

Doenças deformantes

Camptodactilia, doença de Dupuytren, artrite reumatóide e psoriásica, esclerose sistêmica, epidermólise bolhosa, tromboangeíte obliterante.

Fonte: Adaptação do Araújo MG(25)

Tabela 2. Diagnóstico diferencial das reações encontradas na hanseníase.

Reação do tipo 1

Erisipela, celulite, farmacodermias, urticárias, psoríase, sarcoidose, linfomas e paralisias súbitas - facial do tipo periférico, garras, pé caído, mão caída e a própria recidiva da hanseníase.

Reação do tipo 2

Febre de origem indeterminada, linfomas, lupus eritematoso sis-têmico, vasculites necrotizantes, diferencial do eritema nodoso (sarcoidose, tuberculose, estreptococcias e drogas), diferencial das episclerites e iridociclites (colagenoses, tuberculose, toxoplasmose, tuberculose, infecções viróticas).

Fonte: Adaptação do Araújo MG(25)

diAgnóSTiCo

O diagnóstico consiste principalmente na avaliação clínica dermatológica e neurológica. Segue-se um roteiro diagnóstico segundo a orientação dos Guias para o Controle de Hanseníase e de Vigilância Epi-demiológica do Ministério da Saúde(15,47):– diagnóstico clínico

É realizado um exame físico com avaliação clínica dermatológica e neurológica para identificar os as-pectos morfológicos das lesões cutâneas e a clas-sificação das formas clínicas.

O roteiro de diagnóstico clínico orienta da seguinte forma:

Anamnese: obtenção da história clínica e epide-•miológica;

Avaliação dermatológica: identificação de lesões •de pele com alteração de sensibilidade avalian-do a integridade dos troncos nervosos, pois sem essa percepção, o paciente perde a capacidade normal de perceber as sensações de pressão, tato, calor, dor e frio;

Avaliação neurológica: identificação de neurites, •incapacidades e deformidades, inspeção dos olhos (ardor, coceira, vista embaçada, resseca-mento, lacrimejamento entre outros sintomas), nariz (sangramento, ressecamento, analisar con-dições da mucosa e da pele), mãos e pés, palpa-ção dos troncos nervosos periféricos, avaliação da força muscular;

Diagnóstico dos estados reacionais;•

Diagnóstico diferencial;•

Classificação do grau de incapacidade física.•

- diagnóstico diferencial

As formas clínicas e reações presentes na hansení-ase podem ser confundidas com outras dermatoses (Tabelas 1 e 2). Portanto, é necessária uma orienta-ção especializada e segura com relação as caracte-rísticas das outras doenças. Uma das orientações descritas no Guia de Controle de Hanseníase(15) é que a principal diferença entre a hanseníase e as outras doenças dermatológicas está nas lesões cau-sadas pelo M. leprae que sempre apresentam altera-ção de sensibilidade, ao contrário demais doenças.

- diagnóstico laboratorial

Teste baciloscópico: exame microscópico comple-mentar de esfregaços de raspados intradérmicos e de outras lesões presentes. Utilizado para a classifi-cação dos casos multibacilares e paucibacilares. A

baciloscopia positiva indica hanseníase multibacilar independente do número de lesões e a baciloscopia negativa não afasta o diagnóstico de hanseníase.A baciloscopia deve ser solicitada pelo médico da unidade básica, prioritariamente, nas seguintes situações(48):a) Em caso de dúvida na classificação operacional

para instituição da poliquimioterapia;b) Diagnóstico diferencial com outras doenças der-

matoneurológicas;c) Casos suspeitos de recidiva.

É um procedimento de fácil manuseio e baixo custo. O método de coloração do esfregaço é o Ziehl-Ne-elsen a frio, a fim de preservar as condições tinto-riais do bacilo. Com relação a análise microscópica, utiliza-se método quantitativo - Índice Baciloscópico - proposto por Ridley em 1962 (21) que baseia-se em uma escala logarítmica de 0 a 6+.


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O Índice Morfológico é utilizado para descrever a for-ma com que o bacilo está disposto no esfregaço. Po-dem ser observados isoladamente ou aglomerados. O M. leprae pode apresentar-se nas formas de bacilo:

– Íntegro: viável ou vivo, corado em vermelho e está presente em pacientes que não receberam trata-mento ou em casos de recidiva.

– Fragmentado: inviável ou morto apresentando pequenas falhas na estrutura da parede celular e está presente em esfregaços de pacientes após o término do tratamento.

– Granuloso: inviável ou morto, corado em vermelho apresenta grande falhas na parede celular e tam-bém é encontrado após o térmico do tratamento.

Teste histológico: avaliação anatomopatológica indicada como suporte na elucidação diagnóstica e para fins científicos.


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RefeRênCiAS BiBliogRáfiCAS

Teste intradérmico de Mitsuda

Avalia o grau de defesa do paciente e auxilia na clas-sificação do grupo indeterminado e borderline. O teste se faz com a aplicação de 0,1mL do antígeno via intradérmica na face anterior do antebraço com uma seringa de 1mL. A leitura deve ser realizada entre 21 a 28 dias após a inoculação e considera-se um teste positivo pápulas com diâmetro maior que 5mm(16,49).

novas ferramentas diagnósticas

Testes moleculares e imunológicos têm sido desen-volvidos para identificação do M. leprae. Entre eles destaca-se a PCR (polymerase chain reaction), ELI-SA (enzyme-linked immunosorbent assay) e o ML-Flow, teste de fluxo lateral com alta sensibilidade e especificidade que detecta anticorpos IgM contra o PGL-1 do M. leprae(16,50).

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Artigo de Revisão

PRoTeÔMiCA e HiV: noVoS CAMinHoS, noVAS PeRSPeCTiVAS

PROTEOMICS AND HIV: NEW WAYS, NEW INSIGHTS

Mariana Leão de Lima, Mário JaniniLaboratório de Retrovirologia, Departamento de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de MedicinaEndereço para correspondência: Mariana Leão Lima, Laboratório de Retrovirologia, Rua Pedro de Toledo 781, 16º andar – Vila Clementino - São Paulo – 04039-032 - Fone: (11) 5571-2130 e-mail: [email protected]

ReSuMo

Classicamente, as descobertas sobre o HIV-1 do ponto de vista molecular se estruturaram com a Genô-mica. Entretanto, nos últimos 10 anos, muitos pesquisadores iniciaram estudos sobre o proteoma viral e celular porque a regulação e a interação da célula hospedeira e do HIV-1 ocorrem, em última instância, em nível protéico. O objetivo desta revisão é trazer o que há de novo e promissor nos estudos de Pro-teômica do HIV, bem como os desafios e os novos pontos de vista desta técnica.

descritores: HIV-1, proteômica, proteínas

ABSTRACT

Classically, molecular level HIV-1 discoveries has been increased with Genomics. However, in the latest 10 years, many researchers have started studying viral and cellular Proteomics because the last regulation and interaction of host cell and viruses occurs on protein level. The aim of this review is to bring what´s up in HIV Proteomics studies and this approach´s challenges and news.

Keywords: HIV-1, Proteomics, protein

inTRodução

Por definição, Proteoma refere-se ao estudo sis-temático das proteínas codificadas pelo genoma de um organismo, de um tecido, de uma célula, de uma organela. Diferentemente do genoma, que indica o conjunto de proteínas potencialmente ex-pressas, o proteoma representa o conjunto das proteínas efetivamente expressas em determinado contexto. Adicionalmente, o proteoma, juntamente com a espectrometria de massas e a Bioinformáti-ca, permite a comparação entre diferentes condi-ções biológicas e permite ainda uma análise mais refinada a qual abrange, inclusive, interações entre moléculas (e.g. interação entre um antiretroviral e determinada proteína) e modificações pós-tradu-cionais ou co-traducionais. Neste sentido, o do-mínio de técnicas de proteômica em HIV deverá incrementar maior alcance sobre os mecanismos de expressão gênica do hospedeiro no contexto da infecção viral.

Como referido, uma plataforma de proteômica é composta por um sistema de separação de forma genérica constando de um gel de poliacrilamida que permite a separação do conjunto de proteínas de uma amostra em função dos diferentes pontos isoelétricos e das respectivas massas moleculares, por um espectrômetro de massas (que consegue estimar a massa dos peptídeos ou proteínas que nele são aplicados) e por uma ferramenta de bio-informática, a qual correlaciona especificamente o perfil obtido pelo espectrômetro de massas aos perfis armazenados em um banco de dados para identificação da proteína de interesse.

Já foram descritas diversas situações relaciona-das ao HIV-1 que permanecem não completamen-te compreendidas pela comunidade científica, das quais podem-se citar as mudanças no metabolismo lipídico quando na vigência da infecção pelo vírus, a “resistência” à infecção pelo HIV por algumas classes de células mononucleares, a diminuta taxa


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de infecção em contraste com a elevada taxa de exposição ao HIV-1 de profissionais do sexo do Kê-nia, entre outras. Para estes paradigmas, cerca de 140 publicações recentes de proteômica de HIV-1 trouxeram novas respostas e novas questões.Historicamente, o primeiro estudo que envolveu o Proteoma do HIV-1 foi documentado em 1999 e abordou a interação molecular entre o antibiótico neomicina e a proteína tat viral[1]. Em 2002, foi iden-tificada por análise em espectrômetro de massas, uma modificação pós-traducional em proteína do HIV-1, que consistiu em um radical formil ligado a um resíduo do aminoácido prolina na região ami-no-terminal do antígeno p24 (Gag) viral. A partir de ensaios funcionais posteriores foram reunidas evidências de que a proteína p24 formilada deveria estar associada à formação do capsídeo e à infecti-vidade viral[2]. Ainda com relação a especializações funcionais relacionadas a proteínas modificadas pos-traducionalmente, também foi caracterizada a acetilação de resíduos de lisina da proteína tat viral. A proteína tat do HIV-1 media efeitos pleiotrópicos em diversas vias celulares e virais. Entretanto, a acetilação de tat, ao originar novos domínios de interação proteína-proteína, prolonga a ativação transcricional viral. Notadamente, à tat acetilada ligam-se proteínas específicas, entre as quais p32, um co-fator do fator de splicing. Atualmente postu-la-se que a acetilação de tat, além de potencializar a transcrição gênica, modula o splicing no genoma viral in vivo, ocasionando síntese quantitativa e qua-litativa diferenciada de produtos proteicos[3].A infecção pelo HIV-1 ocasiona múltiplas modifica-ções na célula hospedeira[4]. Análises de microar-ray revelaram que existe substancial modificação no padrão da síntese de RNA mensageiro quando na vigência da infecção pelo HIV-1[5], entretanto, até pouco tempo, pouco se conhecia sobre como o vírus altera globalmente a célula do ponto de vista proteico. A avaliação do proteoma de linfóci-tos T na presença de hiperexpressão somente da proteína tat do HIV-1 demonstrou que tat induziu a transativação da região LTR viral e protegeu as células infectadas da apoptose, mesmo sob trata-mento com a droga indutora de apoptose tucami-cina. Adicionalmente, através de espectrometria de massas, verificou-se que, associada à indução de tat, seguiu-se significativa diminuição da expressão de proteínas do citoesqueleto celular como actina, beta-tubulina, anexina II, gelsolina, cofilina e do complexo Rac/Rho-GDI. A demonstração de que tat

modifica a expressão gênica na célula hospedeira sugere a participação desta proteína não somente em nível viral, mas também em nível celular, e sua possível contribuição para o estabelecimento e ma-nutenção da latência de linfócitos T infectados pelo HIV-1[6]. Por outro lado, uma avaliação sobre como a partícula viral completa altera o proteoma de lin-fócitos T CD4+ demonstrou que 36 horas após a infecção da célula pelo HIV-1 cerca de 21% das proteínas celulares apresentaram mudança quan-titativa e/ou qualitativa de expressão[7]. A caracte-rização da mudança de rota metabólica pela qual estes fagócitos passaram consistiu basicamente no aumento da expressão de proteínas mitocondriais responsáveis pelas vias de oxidação, em contraste com uma diminuição importante de proteínas da via glicolítica[8]. Estudos como este permitem visualizar como as mudanças no perfil da célula hospedeira, no caso de linfócitos T, estão relacionadas à repli-cação viral e elucidar novas vias que são ativadas ou inativadas no contexto da infecção pelo HIV-1.Ainda com relação às células às quais o HIV-1 infecta naturalmente, evidenciou-se que macrófa-gos placentários apresentam menores taxas de infecção pelo HIV-1 comparados com macrófagos derivados de monócitos[9]. O estudo comparativo das proteínas secretadas por estes dois tipos de macrófagos validou diferenças entre estas popu-lações, destacando a função biológica da peroxir-redoxina 5 e cistatina B. A peroxirredoxina 5, mais abundante em macrófagos placentários, é um fator antioxidante celular importante, enquanto que a cis-tatina B, cujos níveis estão diretamente associados à replicação do HIV-1, foi detectada em menores níveis nos macrófagos placentários. A validação destas duas proteínas diferencialmente expressas pode ajudar a elucidar os mecanismos pelos quais proteínas secretadas pela placenta protegem o feto contra o HIV-1 e contra outras infecções virais[10]. Os macrófagos derivados de monócitos também sofrem alterações morfofisiológicas durante a in-fecção pelo HIV-1. A avaliação do proteoma dos macrófagos que originam células gigantes multinu-cleadas a partir da infecção pelo vírus demonstrou que a presença do HIV-1 em macrófagos está as-sociada a uma robusta reorganização, ativação por fosforilação e secreção exossomal das proteínas profilina 1 e actina do citoesqueleto que culminam no processo de formação do podossoma e fusão celular. Uma vez que células infectadas pelo HIV-1 tratadas com inibidor de profilina 1 tiveram inibição


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dos sincícios e prejuízo da progênie viral, postulou-se que a presença do HIV-1 interfere nos mecanis-mos de defesa dos macrófagos[11].Por outro lado, indivíduos portadores de HIV-1 desenvolvem múltiplas anormalidades metabóli-cas incluindo resistência à insulina, lipodistrofia e dislipidemia[12,13,14]. Pacientes com AIDS apresen-tam caracteristicamente hipertrigliceridemia e di-minuição dos níveis de colesterol plasmático[15]. O interferon-α é uma citocina que modula in vivo e in vitro o metabolismo dos triglicerídeos e o au-mento dos níveis circulantes de interferon-α na vi-gência da infecção pelo HIV-1 correlaciona-se com maiores níveis de triglicérides[16]. A replicação do HIV-1 de alguma maneira está associada também ao metabolismo de colesterol porque a proteína viral Gag se associa a microdomínios celulares ri-cos em colesterol[17]. Portanto, embora muitas das síndromes lipídicas estejam a rigor descritas em pacientes que recebem tratamento antiretroviral[18], demonstrou-se que indivíduos não tratados tam-bém apresentam esta natureza de alterações[19]. A fim de elucidar a evolução das síndromes lipídi-cas, um estudo recente monitorou as mudanças no proteoma de uma linhagem de células T an-tes e depois da infecção pelo HIV, com diversas coletas de dados durante três meses. Por análise subtrativa dos perfis proteicos ao longo do tempo, foi detectada a ativação de vias que aumentam a síntese de ácidos graxos, potencializam a síntese de triglicérides e desregulam o transporte de lipí-deos. Assim, a replicação do HIV-1, independente da utilização de antiretrovirais, modula a produção de proteínas relacionadas a desordens do meta-bolismo lipídico[20]. Publicações como estas darão origem a estudos clínicos para procurar marcado-res que indiquem precocemente o risco de alguns pacientes de desenvolver estas disfunções relacio-nadas ao metabolismo lipídico.Além de alterações intracelulares, como as da sín-tese lipídica, a infecção pelo HIV-1 ocasiona modi-ficações na comunicação intercelular. Células ma-crofágicas do sistema nervoso central (macrófagos, macrófagos perivasculares e células da micróglia) quando infectadas pelo HIV-1, secretam produtos neurotóxicos que ocasionam a degeneração de neurônios[21],[22]. Quando o vírus infecta astrócitos ocorre subseqüente hiperexpressão e secreção de tat[23],[24]. Neste contexto, quando tat é recrutada por outras células não infectadas no ambiente extra-

celular, como neurônios, ocorre auto-preservação dos astrócitos em detrimento da morte neuronal[25]. Quando foi avaliada como a proteína tat influencia-va no proteoma da linhagem de astrócitos SVGA, verificou-se aumento da expressão das proteínas de heat shock 70, heme-oxigenase 1 e proteínas que degradam óxido nítrico, confirmando que a presen-ça de tat viral promove sobrevivência dos astrócitos infectados[26]. A presença do HIV-1 em macrófa-gos do sistema nervoso central está relacionada também à diminuição da expressão da proteína de matriz metaloproteinase 9 a qual, por sua vez, tem papel biológico relacionado à diminuição da ativida-de da enzima transcriptase reversa do HIV-1[27].A infecção pelo HIV-1 também altera as proprieda-des da barreira hemato-encefálica e é a transmi-gração de leucócitos infectados que inicia a neu-ropatogênese viral no sistema nervoso central[28]. O estudo do proteoma de células endoteliais em contato com macrófagos infectados pelo HIV-1 detectou aumento de cerca de 200 proteínas no neuroendotélio, incluindo proteínas de canais iôni-cos, proteínas de heat shock, proteínas ligadoras de cálcio, de transporte e do citoesqueleto. Esta diferença de expressão proteica, confirmada por Western blot, relaciona a presença de macrófagos infectados pelo vírus ao desencadeamento de dis-túrbios relacionados à neuroAIDS[29].Quando se abrange o HIV-1 em contexto epidemio-lógico, o principal mecanismo de transmissão viral permanece sendo o intercurso heterossexual[30]. Um estudo de proteômica do trato genital de uma população de profissionais do sexo do Kênia lar-gamente exposta e raramente infectada pelo HIV-1 buscou possíveis biomarcadores de resistência ao vírus. A análise da secreção mucosa desta popula-ção detectou aumento da expressão de uma prote-ína de 6 kDa nas mulheres não infectadas. Assim, a identificação desta proteína como elafina/ trapina-2 revelou um novo fator da imunidade inata, cujos altos níveis correlacionaram-se com resistência à infecção pelo HIV-1[31].Com o objetivo discriminar vias de sinalização ain-da mais específicas, desdobraram-se subdivisões da Proteômica, dentre as quais se podem citar a Fosfoproteômica, Glicoproteômica, Metabolômica e Secretômica. Todas elas, com metodologias e alvos de estudo mais ou menos abrangentes, procuram caracterizar proteínas e vias para melhor compre-ensão da ecologia do HIV-1 e para a procura de


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proteínas que possam servir como biomarcadores ou alvos terapêuticos. Como visão geral desta re-visão, salienta-se que dentro do campo de estudos da Proteômica é sempre de interesse comparar a expressão proteica entre duas ou mais condições biológicas e procurar nas proteínas diferencialmen-te expressas possíveis apontamentos que ajudem a elucidar os mecanismos-chave relacionados à distinção dos estados, como, por exemplo, vias que são ativadas ou inativadas na presença de de-terminado estímulos.Como já referido, a Proteômica trouxe perspecti-vas que a partir genômica não são observáveis e que são muito mais abrangentes quantitativamente que análises bioquímicas isoladas. Contudo, sob a influência de fenômenos genéticos, epigenéticos e ambientais, as amostras humanas apresentam-se bastante heterogêneas. Por isso, esta condi-ção intrínseca, somada à variabilidade associada a cada passo da análise proteômica, pode redu-zir a reprodutibilidade experimental, dificultando a

validação de estudos desta natureza em âmbito populacional. Também é importante lembrar que, quando se comparam duas condições, nem toda proteína diferencialmente expressa tem, de fato, papel determinante ou determinável na distinção das condições estudadas. Mesmo assim, o suporte trazido por estudos validados de Proteômica deve-rá ser, cada vez mais, utilizado na Medicina para confirmação de diagnósticos, detecção precoce ou determinação do estágio de patologias. Os conhe-cimentos da Proteômica estão sendo promovidos, como já foram os da Genômica, de uma apreen-são como ciência básica para uma utilização ampla como ciência aplicada. Assim, estudos in vitro e in vivo baseados nas tecnologias de Proteômica marcam presença progressivamente na pesquisa de HIV-1, apontando para novas direções. Dessa forma, a difusão da tecnologia de Proteômica de-verá possibilitar, nos próximos anos, a construção e o estabelecimento de paradigmas completamente inéditos para a nossa atual compreensão.

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Artigo de Revisão

SARCoMA de KAPoSi eM PACienTeS HiV PoSiTiVoS

KAPOSI´S SARCOMA IN HIV-SEROPOSITIVE PATIENTS

Eliana Nogueira, Niels Olsen Saraiva Camara, Alvaro Pacheco-SilvaLaboratório de Imunologia Clinica e Experimental (L.I.C.E.), Disciplina de Nefrologia, Departamento de Medicina, UNIFESP.Endereço para correspondência: [email protected]

ReSuMo

O Herpesvírus Humano 8 foi identificado em biópsia de pele de pacientes com sarcoma de Kaposi, que ocorre tipicamente no contexto de imunodeficiência grave. É um vírus com perfil oncogênico com baixa incidência na população normal, mas altamente prevalente em algumas populações. Pa-cientes que desenvolvem SK podem ser co-infectados com HIV ou estar em tratamento imunossu-pressores após transplante de órgão sólido ou célula tronco Estudos revelam a associação entre o Herpesvírus Humano 8 e todas as formas de Sarcoma de Kaposi: clássica, endêmica, iatrogênica e relacionadas à AIDS. Tratamento sistêmico de SK tradicionalmente envolve a administração de agen-tes quimioterápicos sozinhos ou em combinação com outros. Com a introdução da HAART a forma mais patogênica do Sarcoma de Kaposi diminuiu, mas em alguns casos ainda é bastante agressivo e, embora tenha vários estudos tentando identificar uma droga capaz de agir contra a replicação viral ou de marcadores que possam prever o prognóstico, ainda não se tem respostas necessárias para controle deste vírus.

descritores: HIV-1, Sarcoma de Kaposi,

ABSTRACT

The Human herpesvirus 8 has been identified in skin biopsies of patients with Kaposi’s sarcoma, which typically occurs in the context of severe immunodeficiency. It is an oncogenic virus with a profile with a low incidence in the normal population, but highly prevalent in some populations. Patients who develop SK may be co-infected with HIV or in patients that are in immunosuppressive treatment after solid organ transplantation or stem cell studies. Show an association between human herpesvirus 8 and all forms of Kaposi’s sarcoma: classic, endemic, iatrogenic and related to AIDS patients. Systemic treatment of KS typically involves the administration of chemotherapeutic agents alone or in combination with oth-ers. With the introduction of HAART is the most pathogenic of Kaposi’s sarcoma has decreased, but in some cases is still quite aggressive, and although several studies trying to identify a drug capable of acting against viral replication or markers that can predict the prognosis, even do not have answers needed to control this virus.

Keywords: HIV-1, Kaposi´s Sarcoma

lista de abreviaturas: HHV-8, Herpesvírus-8; SK, Sarcoma de Kaposi; SKHV, Sarcoma de Kaposi Herpesvírus; EBV, Epstein-Barr; HVS, Herpesvírus saimiri.


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01 CAPA AN CELSENTRI OP 02.ai 22.06.09 21:49:45

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02 MIOLO AN CELSENTRI OP 02.ai 22.06.09 21:52:01

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03 VERSO AN CELSENTRI OP 02.ai 23.06.09 15:08:32

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HiSTóRiCo

O sarcoma de kaposi (SK) foi descrito por Moritz Kaposi em 1972(1). Embora tenha sido identificada como endêmica nas décadas de 1950 e 60 em populações da África e, em 1970 foi diagnostica-do em pacientes transplantados, foi na década de 1980 que a doença tornou-se uma questão crítica de saúde, com o surgimento da epidemia da AIDS(2).Em 1994, Chang e colaboradores(3) identificaram seqüências de DNA do herpes vírus em lesões de Sarcoma de Kaposi associado à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), descrevendo a presença de um novo vírus herpes associado, que foi então denominado Herpes vírus Huma-no 8 (HHV-8) ou Sarcoma de Kaposi Herpesvírus (SKHV).O HHV-8 é um oncovírus pertencente à família Herpesviridae, subfamília Gamaherpesvirinae e gênero Rhadinovirus, o único do gênero a infectar humanos. O HHV-8 é um vírus DNA, com seme-lhanças na estrutura do DNA a dois outros gama-herpesvírus; o vírus Epstein-Barr (EBV) que está relacionado à formação de linfomas de Burkitt e tumores nasofaringeanos em humanos e o Her-pesvírus Saimiri (HVS), que é o responsável pelo desenvolvimento de um tipo de linfoma fulminan-te em macacos.

MAnifeSTAçõeS ClíniCAS

É uma neoplasia vascular que se caracteriza pela proliferação de células endoteliais, fibroblastos, células plasmáticas e células linfóides do proces-so inflamatório, ocorrendo predominantemente na pele, nos órgãos viscerais e nos linfonodos(4).O HHV-8 tem sido relacionado a todas as formas de SK. Existem quatro apresentações do SK: 1) A forma clássica do SK (SKC), uma forma rara e apresenta-se principalmente na forma cutânea nas extremidades inferiores de homens idosos sendo mais freqüente na América do Norte e na Europa, acometendo descendentes de judeus do Leste Eu-ropeu e povos da região do mar Mediterrâneo(5). Embora também possam surgir no tronco e pes-coço, as lesões podem variar em número, ob-servando-se desde lesões isoladas até centenas disseminadas por todo o corpo, caracterizando o estagio mais grave da doença. 2) A forma endê-mica ou Africana do SK (SKA), está mais presente

na África Central e Oriental, constitui a forma mais agressiva acometendo adultos jovens e crianças negras(6). 3)A forma iatrogênica do SK (SKI) é ob-servada em pacientes sob terapia imunossupres-sora como os pacientes transplantados de órgãos sólidos ou de células tronco e em pacientes sob tratamento quimioterápico de neoplasias. 4) A úl-tima forma é uma forma mais agressiva de SK em geral, associada à pneumonia por Pneumocystis carinii, mais freqüente entre adultos jovens, do sexo masculino que são homossexuais ou bisse-xuais dos Estados Unidos, sendo denominada de forma epidêmica do SK (SKE), que ocorre em in-divíduos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)(7).O SK foi uma das primeiras doenças oportunistas reconhecidas na infecção pelo HIV e atualmente ainda é a neoplasia maligna mais freqüentemen-te relacionada à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida(8).O linfoma primário de serosas, conhecido como PEL (“Primary Effusion Lymphoma”), caracteriza-se pelo acúmulo de líquido linfomatoso em serosas como pleura, pericárdio e peritônio, estando as-sociado ao HHV-8(9).No paciente HIV está relacionado a duas condições neoplásicas raras da cavidade corporal, como o linfoma primário de serosas (PEL) ou linfoma de cavidades do corpo (BCBL)(4) e a Doença de Mul-ticêntrica Castleman (DCM)(10,11).As lesões cutâneas são clinicamente semelhan-tes em todas as formas descritas acima. As lesões cutâneas são rosadas, vermelhas, púrpuras ou cas-tanhas. Podem ser maculares, platiformes, papu-lares ou nodulares. O SK também pode ocasionar lesões viscerais, orais e ganglionares que, em al-guns casos, pode preceder as lesões cutâneas. A presença de edema nos membros inferiores, na região periorbital e na genitália externa é freqüente quando ocorrem lesões nessas áreas(12).O mecanismo exato pelo qual a infecção HHV-8 leva à doença neoplásica ainda não foi totalmente elucidado, mas praticamente sempre ocorre so-roconversão para o HHV-8 através da positivida-de de anticorpos precedendo o desenvolvimento dos tumores(13). Carga viral HHV-8 elevada de DNA extraído de plasma estão associadas com risco aumentado para o SK(14).Em conjunto, alguns genes do HHV-8 podem ser os responsáveis por induzir a angiogênese, o


20

crescimento celular, inibir a apoptose celular e a resposta inflamatória normal, tornando a resposta imune antitumoral deficiente, contribuindo para o surgimento e para a progressão das doenças ne-oplásicas associadas(15,16).

ePideMiologiA

A prevalência de anticorpos para o HHV-8 varia conforme idade, área geográfica e por grupos de risco. Nos Estados Unidos e na Europa, 1% a 3% da população adulta é soropositiva, com taxas mais elevadas (8%) entre os homens homosse-xuais (13). Em contrapartida, o Sarcoma de Kaposi é cada vez mais um problema de saúde pública na África sub-saariana, onde SKHV é altamente prevalente que por causa da epidemia do HIV cul-minou em uma explosão de casos de sarcoma de Kaposi em crianças e adultos, sendo que a taxa de soropositividade em algumas áreas da África é superior a 80%(18,19)

Segundo artigo publicado recentemente, um es-tudo realizado em São Paulo, demonstrou que a prevalência de HHV-8 entre pacientes HIV foi de 25.9%, sendo que em análise multivariada demons-traram associação com homossexuais masculinos, hepatite B e afrodescendência. Os autores não en-contram diferença na contagem média de células T CD4+ e carga viral do HIV quando estes pacientes eram co-infectados com HHV-8. Quanto à incidên-cia dos pacientes HIV positivos estudados, houve soroconversão em 18.1% após um ano (20). SKHV está associada a todas as formas de SK também entre os pacientes brasileiros (21).

TRAnSMiSSão

A transmissão e os fatores de risco envolvidos na infecção pelo SKHV não são totalmente compreen-didos. A maioria dos herpesvírus humanos é trans-mitida através da saliva e adquiridos na infância, podendo estabelecer infecção latente no indivíduo ao longo da vida, resultando em infecção prati-camente onipresente na população adulta. Para SKHV, há evidências crescentes de que a principal via de transmissão é também através da saliva, mas isso não resultou em infecção generalizada na maioria das populações como acontece com os outros herpesvírus(22).Alguns estudos sobre a transmissão demonstraram que o vírus pode ser transmitido a pacientes trans-

plantados de doadores infectados SKHV(23). Neste caso, o desenvolvimento do tumor é associado à terapia imunossupressora(24). A transmissão vertical do vírus foi demonstrada em dois recém-nascidos através da detecção de DNA viral(25), embora os autores não tenham conseguido determinar exata-mente quando a infecção ocorreu: no útero, intra-parto ou pós-natal. Em um estudo realizado em Amsterdãm a infecção pelo HHV-8 foi raramente encontrada(26), mas em outro estudo houve um aumento de SKHV em associação com o uso de drogas injetáveis(27).Embora a saliva tenha sido apontada como a prin-cipal via de transmissão viral, principalmente em populações de áreas endêmicas, sêmen, sangue, urina e fezes também foram sugeridas como veí-culos de transmissão em populações de risco de infecção, como homossexuais e indivíduos infec-tados pelo HIV(28). Infelizmente, todas as amostras analisadas até agora apresentam resultados con-troversos, exceto saliva, que apresentou resultados positivos para HHV-8 DNA em diversos portadores assintomáticos e pacientes apresentando sarcoma de Kaposi (SK)(28).A correlação encontrada por Batista e equipe(20) entre a positividade de HHV-8 com outras doen-ças sexualmente transmissíveis como hepatite B (p=0.009) e sífilis (p=0.034) sugere que possa existir uma fonte comum de transmissão.

diAgnóSTiCo lABoRAToRiAl

Os testes diagnósticos laboratoriais do HHV-8 são realizados mais comumente com base em testes sorológicos, como a imunofluorescência (IF), enzi-ma-imunoensaio (ELISA), e Western blot. No entan-to, sem um padrão para o diagnóstico da infecção HHV-8, esses testes variam em sensibilidade de 80%a≥90%edemonstrambaixaconcordânciainterensaio. A combinação de ambos os ensaios contendo antígenos das fases líticas (IFI-Lítico) e latente (IFI-LANA) pode melhorar as taxas de de-tecção. Testes baseados na detecção de ácidos nucléicos, tais como a hibridização in situ de DNA e PCR são importantes para o diagnóstico patoló-gico de espécimes biológicos. A determinação da acurácia nos testes diagnósticos da infecção SKHV tem sido prejudicada pela falta de um “padrão” para a comparação dos testes sorológicos utiliza-dos para estimar a prevalência SKHV em inquéri-tos sorológicos realizados em diferentes contextos.


21

Embora estes testes tenham alta sensibilidade e especificidade, são altamente variáveis quanto a reprodutibilidade(11). A infecção SKHV foi detectada por PCR em 48/51 (94,1%)(21).

A avaliação dos testes sorológicos SKHV justifica-se antes de planejar inquéritos sorológicos em vá-rias configurações. Os kits de ELISA disponíveis comercialmente tiveram boa sensibilidade, mas baixa especificidade(29).

TRATAMenTo

Tradicionalmente, o tratamento sistêmico do SK tem utilizado um dos vários agentes quimioterá-picos administrados em combinação, ou como agente único, e normalmente fornece taxas de resposta razoável e controle de curto prazo. No entanto, a recorrência é comum, e a progressão da doença ocorre em intervalos de um ano. Por estas razões, novas terapias têm sido procuradas além da elucidação de novos mecanismos da patogeni-cidade. Novos alvos terapêuticos racionais foram identificados, dentre eles a replicação do SKHV, a restauração da competência imunológica e vias de transdução de sinais utilizados pela SKHV na propagação de SK(30).Embora a incidência de SK tenha diminuído cerca de 6 vezes com a introdução da HAART, ainda é uma doença com amplo espectro de gravidade, variando de simples lesões na pele ou mucosa e progredindo rapidamente para manifestações vis-cerais e extenso dano cutâneo(30).Classicamente, uma combinação de quimioterápi-cos múltiplos tem sido utilizada (por exemplo, CHOP - Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, vincristina / Oncovin®, Prednisona, doxorrubicina ABV -, bleo-micina, vincristina e BV - bleomicina, vincristina)(31). No entanto, os efeitos colaterais de tratamentos com drogas quimioterápicas limitam a sua eficácia, especialmente em pacientes imunocomprometidos. Em particular, drogas como Anthraciclina (doxor-rubicina, epirrubicina, idarubicina, daunorrubicina) apresentam um desafio secundário à saúde do pa-ciente devido ao seu efeito cardiotóxico(32).Para SK mais agressivo, existem várias opções de tratamento que estão agora disponíveis, incluin-do as quimioterapias convencionais (por exemplo, ABV, BV, CHOP), interferon alfa, alcalóides da vinca, taxanos e antraciclinas em lipossomas(33)

Existem vários agentes utilizados clinicamente com alvos moleculares no tratamento do Sarcoma de

Kaposi. Estes agentes podem ser divididos em 3 grupos: A) Possui como alvo a diminuição da replicação viral do SKHV – entre eles está valgan-ciclovir, ganciclovir, foscanet e cidofovir; B) Tem como alvo melhorar a imunidade do pacientes tra-tando com HAART visando diminuir a incidência, tamanho e número de lesões; C) Inibição da via de sinalização do SKHV – entre eles está: Sirolimus, Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib, COL-3 e IL12 Estas drogas ainda estão em fase de testes(30).A supressão eficaz da replicação do HIV através da HAART entre os pacientes infectados pelo HIV com SK pode impedir a progressão ou aparecimento de novas lesões e deve ser considerada para todas as pessoas com SK ativo e outros HHV-8 – as-sociados às doenças malignas linfoproliferativas. O tratamento com agentes antivirais específicos, tais como o ganciclovir, foscarnet e cidofovir, que possuem atividade in vitro contra a fase lítica, mas não na fase latente do HHV-8, não tem sido ampla-mente estudada. Além disso, a grande maioria das células infectadas não é submetida à replicação lítica e os medicamentos anti-virais tiveram pouco ou nenhum efeito sobre SK quando já está esta-belecido ou quando está ocorrendo viremia celular por HHV-8(11).Em contraste com o SK, a replicação de muitas das células na doença de Castleman está na fase lítica do HHV-8, e tratamento da doença de Castleman com drogas antiherpesvirus, em alguns estudos levou à melhora clínica. O uso de ganciclovir IV ou valganciclovir oral é recomendado para tratar a doença de Castleman multicêntrica e pode ser um complemento útil para o tratamento de linfoma de efusão primária(11).Considerações finaisO HHV-8 é um vírus com perfil oncogênico e sua incidência entre a maioria da população é rela-tivamente baixa, atingindo números preocupan-tes apenas em algumas áreas geográficas endê-micas e entre alguns grupos específicos, como homens homossexuais HIV positivos. Com a in-trodução da HAART a forma mais patogênica do Sarcoma de Kaposi diminuiu, no entanto, em al-guns casos ainda é bastante agressivo e, embo-ra vários estudos tenham tentado identificar uma droga capaz de agir contra a replicação viral ou de marcadores que possam prever o prognósti-co, ainda não se tem respostas necessárias para o controle deste vírus.


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23

inTRodução

A crescente disponibilização de novos antirretrovi-rais (ARVs) promoveu uma revolução no tratamento da infecção pelo HIV. Pacientes até então falhados, que permaneciam com cargas virais detectáveis em diversos níveis, podem atingir o objetivo de sucesso de tratamento de todo paciente que usa antirretroviral na atualidade: obter e manter níveis indetectáveis de carga viral. Segue abaixo uma sé-rie de três relatos de caso.

descritores: Hterapia antirretroviral, relato de caso, maraviroque.

Keywords: antiretroviral therapy, case report, ma-raviroque.

CASo 1

noVo eSqueMA CoM MARAViRoque eM PA-CienTe MulTifAlHAdo AjudA A ConTRolAR AS CoMoRBidAdeS CARdioVASCulAReS

NEW ANTIRETROVIRAl REGIMEN INCluDING MA-RAVIROquE IN A MulTIfAIlED PATIENT HElPS TO CONTROl CARDIOVASCulAR CO-MORbIDITIES

“Paciente LSL, feminina, 51 anos, procedente de Curitiba-PR. Diagnóstico de infecção pelo HIV-1 em 1997, assintomática. Em 2000, iniciou tratamento, por apresentar CD4 < 200 céls/mm3. De 2000 a 2002, utilizou esquemas com as medicações AZT, d4T, ddI, 3TC, NFV e IDV, com pouca tolerância (Qua-dro 1). Em 2002, diagnosticou HAS e DM. Ainda, utilizava enalapril, dilacoron, metformina. Em 2002, com carga viral (CV) ainda detectável, foi submetida a um primeiro teste de resistência (Quadro 1).”Seu esquema foi então modificado para AZT + 3TC + EFV. Houve uma queda de CV, porém não atingiu níveis indetectáveis e em 2004, realizou o segundo teste de resistência (quadro 2). Foi prescrito então TDF + 3TC + LOP/r.

Atingiu CV indetectável, porém novamente houve rebote. Em 2007, foi acrescentado enfuvirtide ao seu regime ARV, porém a paciente não foi ade-rente a esse tratamento. De 2007 a 2008 manteve acompanhamento médico irregular, quando em 2008 apresentou perda ponderal, queda de cabe-los e prurigo. Neste período, apresentava CD4 157 céls/mm3 e CV 143.790 cópias/mL. Foi submetida a novo teste de resistência bem como teste de tro-pismo (tabela 1). O tropismo, pelo método Tofile®, mostrou tratar-se de cepa R5-trópica. Ainda, o HIV-1 era subtipo C e foi realizada fenotipagem.

Em outubro de 2008 foi iniciado esquema com TDF + 3TC + DRV/r + RAL + MRV. A paciente apresen-tou, em dezembro do mesmo ano, CV abaixo do limite de detecção (<50 cópias/mL), além de um in-cremento na contagem de CD4 para 250 céls/mm3. Em janeiro de 2009, novos exames mostraram HIV

Relato de Caso

RelAToS de CASo CASE REPORTS

Monica Gomes1, Herculano Kelles2 e Risia Oliveira3

1 – Hospital de Clínicas de Curitiba, Curitiba, PR2 – Hospital da Baleia, Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG3 – Centro de Referencia de Tratamento DST/Aids, São Paulo.Endereço para correspondência: [email protected]; [email protected] e [email protected]

Quadro 1. História Medicamentosa - ARVs e Medicamentos para tratamento das co-morbidades

Data ARVs Tratamento das co-morbidades

2000-2002Vários esquemas contendo AZT, d4T, ddI, 3TC, NVP,

NFV, IDVEnalapril, verapamil, metformina

2002-2004 AZT + 3TC + EFV Enalapril, fenofibrato, metformina

2004-2006 TDF + 3TC + LOP/r Captopril, fenofibrato, metformina

2006-2007 TDF + 3TC + LOP/r + T20 Captopril, fenofibrato, metformina

2008-atualTDF + 3TC + DRV/r + RAL

+ MRVEnalapril, fenofibrato, rosuvastatina,

metformina, manidipina

Quadro 2. Testes de Resistência e mutações encontradas

Data da Genotipagem

Mutações para Nucleos(t)ídeos

Mutações para Não-nucleosídeos

Mutações para Inibidores de Protease

2002 67N, 70R, 184V, 219Q 181C 30N, 36I, 63P, 88D

200467N, 70R, 74I, 215F, 219Q, 184V

103N, 108I, 181C15V, 20T, 30N, 35D, 36I, 63P, 82I, 88D, 93L

200867N, 70R, 74I, 184V, 215F, 219Q

101E, 103N, 108I, 181C, 190A

15V, 20T, 30N, 35D, 36I, 46I, 50V, 54V, 63P, 69K, 71V, 82I, 88D, 89M, 93L


24

RNA < 50 cópias/mL e CD4 571 céls/mm3. Reava-liamos as co-morbidades metabólicas apresentadas pela paciente e a mesma foi submetida a tratamento com rosuvastatina, atenolol, manodipina, metformi-na, com bom controle metabólico. Em abril de 2009, aderente ao esquema ARV, permanece com HIV RNA indetectável e com CD4 650 (26.8%) céls/mm3.Houve resolução da queda de cabelo e das lesões de pele, bem como recuperação do peso.

diSCuSSão

Vários estudos demonstraram que pelo menos 2, mas, preferencialmente 3 drogas ativas compondo o esquema ARV de um paciente multifalhado cons-titui grande preditor de sucesso de tratamento, ou seja, atingir CV indetectável2,3.A escolha do esquema ARV deve ser feita levando em consideração uma série de fatores entre eles, comodidade posológica, eventos adversos relacio-nados às medicações, custo e interações medica-mentosas. Ainda, a barreira genética da medicação e as mutações que ocorrem no futuro em caso de falha, também devem ser avaliadas na escolha do esquema. Medicamentos que promovem mutações que comprometem um grande número de opções fu-turas, quando possível, devem ser evitados. No caso apresentado, em particular, o uso de inibidor de pro-tease (IP) não reforçado com ritonavir comprometeu a protease, fazendo com que falhas subseqüentes mesmo com IPs potentes e reforçados, ainda pro-movessem maior acúmulo de mutações associadas a resistência (MAR) se o esquema não atingisse su-pressão virológica completa. Ainda, o uso de nevira-pina no passado, promoveu o surgimento da muta-ção 181C que resulta em algum grau de resistência a etravirina4. Com a falha a EFV seqüencial, o uso de etravirina ficou inviabilizado de acordo com as muta-ções conhecidas hoje para essa medicação5.A maior sobrevida dos portadores do HIV vem au-mentando o número de pacientes que envelhecem e apresentam co-morbidades6. Um estudo ameri-cano demonstrou um aumento de 5 vezes no nú-mero de pacientes com HIV e mais de 50 anos de idade, entre 1999 e 20007. Os tratamentos das co-morbidades juntamente com o uso dos ARVs podem apresentar riscos de interações potencial-mente graves ao paciente (REF).Estudos recentes tem questionado um aumento da ocorrência de doenças cardiovasculares na po-pulação com infecção pelo HIV8,9. A doença car-diovascular no cenário da infecção pelo HIV tem

2 aspectos particulares: sua ocorrência pode ser maior na infecção pelo HIV ou no paciente em uso de determinados ARVs10 e seu tratamento pode envolver detalhes importantes quando usado con-comitantemente aos ARVs.Ritonavir é um potente inibidor da enzima CYP3A. Maraviroque também é metabolizado por essa via e seu uso com IP faz com que sua dose seja modi-ficada para 150mg 2 vezes ao dia. As medicações metabolizadas pelo mesmo sistema enzimático dividem-se entre aquelas que são proscritas e ou-tras que devem ser utilizadas com cautela. No caso descrito, por tratar-se de paciente com síndrome metabólica, houve necessidade de uso de várias medicações. Entre as estatinas, há opção do uso de atorvastatina e rosuvastatina11. Entre as demais medicações, atenolol e metformina não sofrem in-fluência significativa pela via enzimática CYP450. O uso do inibidor do canal de cálcio foi necessário e deve ser utilizado com cautela. O contato do infec-tologista com o colega prescritor de outras espe-cialidades auxilia a evitar as potenciais toxicidades decorrentes das interações medicamentosas.Monitorar os fatores de risco para doença ateroscle-rótica (quadro 3) e abordá-los de forma intensa é fun-damental nesta população. O controle da dislipide-mia nos pacientes com HIV pode não estar sendo fei-to com a mesma eficácia que nos não-infectados12.

Quadro 3. Fatores de risco para doença cardiovascular13

Fatores de Risco Não-modificáveis

Fatores de Risco Modificáveis

Compontentes da Síndrome Metabólica

Fatores de Risco Emergentes

SexoIdade

História familiar

HASDislipidemiaTabagismo

SedentarismoObesidade abdominal

Hiperglicemia

ObesidadeHAS

Resistência insulínicaDislipidemia

Função endotelialApolipoproteína

Proteína C reativa

Em resumo, com as novas drogas disponíveis, especialmente com várias opções, hoje podemos montar um esquema ARV eficaz, composto por 2 ou 3 drogas ativas para atingir carga viral indetectá-vel. A melhora da sobrevida dos pacientes com no-vos esquemas trouxe novos desafios, como evitar a ocorrência de co-morbidades e manejá-las adequa-damente. O uso de medicamentos concomitante aos ARVs deve ser sempre feito com cautela e o contato do infectologista com o prescritor de outra especialidade deve ser próximo, a fim de evitar des-fechos potencialmente fatais ao paciente.


25

CASo 2

ASSoCiAção de MARAViRoque e RAlTegRA-ViR eM PACienTe ReSiSTenTe A iPS

MARAVIROquE AND RAlTEGRAVIR ASSOCIATION IN A PI RESISTENT PATIENT

ARS, hoje com 28 anos, descobriu ser portador do HIV em maio de 2000, durante internação hospitalar com forte dispepsia que revelou ser monilíase esofa-giana. Pesava cerca de 40 kg. Fez o primeiro exame de carga viral em agosto/00 = NASBA 1.400.000 cópias (6,15 log) e CD4 = 210. Na ocasião, recebeu AZT+ddi, que usou com interrupções. Em maio/01 tinha carga viral = 1.700 (4,23 log) e CD4 = 312 (o valor percentual não era fornecido) e a medicação foi trocada para AZT+3TC+nVP, que usou regularmen-te. Em agosto/02 pesava 58 kg e carga viral = 78.343 (4,89 log) e CD4 = 228. Trocado novamente a medi-cação para d4T+3TC+nfV, que causou dispepsia. Endoscopia digestiva na ocasião mostrou apenas pangastrite edematosa. Uso irregular da medicação foi anotado no prontuário. Exames bioquímicos, he-matológicos e sorológicos eram normais, incluindo marcadores de hepatite viral. A medicação foi manti-da com pedido de rigor no uso. Longos períodos de ausência. Em janeiro/04 mostrou CD4 = 318 e carga viral = 94.045 (4,97 log), pesando 57,8 kg. Após confirmação da adesão ao tratamento antiretroviral o esquema foi mudado para Tdf+3TC+lPV/r em abril/04. Controle em janeiro/05 mostrou CD4 = 605 e carga viral = 12.796 (4,1 log) pelo b-DNA. Pesava 55,5 kg e queixava diarréia com o novo esquema além de dispepsia. Pela intolerância o esquema foi novamente alterado para Tdf+3TC+ATV/r, que to-lerou melhor. Exames bioquímicos e hematológicos mantinham-se normais. Em maio/05 tinha CD4 = 344 e carga viral = 40.419 (4,6 log). Requisitado genotipagem que passou a ter disponibilidade. A

adesão era trabalhada com psicólogos e junto de familiares que a confirmavam. Em agosto/05 tinha CD4 = 359 e carga viral = 53.634 com 4,72 log. A genotipagem foi realizada em 31/08/05 e reve-lou inúmeros códons de resistência especialmente: M41L, K103N, M184V, L210W e T215Y para TR e L90M para protease. Tinha cinco TAM’s acumuladas e reduzida suscetibilidade ao ATV/r, que foi mantido até que fosse autorizado a usar judicialmente um novo esquema contendo: AZT+3TC+TPV/r +T20, iniciado em junho/06. Ficou sem receber tipranavir de outubro/06 a janeiro/07 por dificuldades de im-portação, segundo a Secretaria de Estado da Saú-de de MG. Usou o esquema anterior no período e retomou a última prescrição em fevereiro/07. Em abril/07 pesava 60,3 kg e apresentou CD4 = 675 com carga viral = 43.654 (4,64 log), assintomático, sem alterações laboratoriais e aderente. Solicitado nova genotipagem em outubro/07. Em novembro/07 apresentou CD4 = 351 e carga viral = 35.759 (4,55 log). Realizou teste de tropismo para verificar qua-lificação para uso de inibidores de CCR5. O resul-tado foi favorável em março/08. Houve dificuldade técnica para amplificação do gene pol do HIV-1 e nova amostra para genotipagem foi solicitada em julho/08. Como já não era possível contar com nova genotipagem em tempo para reformular a terapia, em setembro/08 foi pedida autorização judicial para 3TC+MVq+RAl, numa tentativa de se usar um es-quema sem IP/r, facilitando adesão, mas que fosse também eficaz e usando drogas inéditas de alvos distintos. Antes, novo teste de tropismo foi realiza-do para checar a manutenção da via de entrada. O resultado foi novamente favorável ao uso dos inibi-dores de CCR5, em setembro/08. Foi iniciado o refe-rido esquema em fevereiro/09. Antes que novos re-sultados chegassem, o paciente começou a ganhar peso, sentia-se melhor e a mudança era notada pela família e colegas de trabalho. Em abril/09 apresen-

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26

tou CD4 = 750 (25%) e carga viral < 50. Pesava 65,5 kg. Exames bioquímicos e hematológicos normais. Em janeiro/09 finalmente foi liberado o resultado da nova genotipagem. Havia um grande acúmulo de mutações na protease, poupando apenas os có-dons ligados ao darunavir/r. Relativamente o mesmo resultado de 2005, com 5 TAM’s e 3 mutações pri-márias de IP’s e 10 mutações secundárias.

diSCuSSão

Este curioso caso de resistência virológica persis-tente, mas com relativamente boa situação imuno-lógica mostra como as respostas ao tratamento são individuais e como que as soluções devem ser indi-vidualizadas. Os balizamentos dados pelos guideli-nes e consensos não prevêem todas as situações que aparecem para o médico, que tem que decidir com o paciente na sua frente. Na primeira genotipa-gem (ver quadro) o paciente já tinha experimentado drogas dos 3 grandes grupos de medicamentos e mostrava resistência completa a todos os ITRN e a todos os ITRNN. Quanto aos IP’s existentes, não sobrou nenhum totalmente suscetível. O MRG na ocasião (out/05) via apenas a possibilidade de se usar a associação de LPV/r com AMP. Mas isso seria questionável pelas interações, dificuldade de adesão e somatório de efeitos colaterais. A opção de se usar TPV/r como IP inédito era óbvia porque não tinha nenhum dos códons principais associados com sua resistência presentes (33, 82 e 84). Além disso, a adi-ção do T20 era promissora diante da possibilidade de se usar um IP inédito. O paciente fez uso da as-sociação AZT+3TC+TPV/r +T20 por 2 anos e meio, com um lapso de 4 meses no ínterim (substituído pelo esquema anterior: TDF+3TC+ATV/r). A adesão sempre foi considerada em virtude da declaração do paciente de interrupção no início do seu acompa-nhamento (2001 e 2002). Todavia a adesão desde aí sempre foi confirmada, exceto pela intolerância ao LPV/r (2004-2005). Com a persistência da falha virológica e confirmada a adesão, restava a possibi-lidade de seguir tentando novos esquemas apesar das falhas da burocracia oficial. Após dois testes de tropismo que confirmaram a via R5 para entrada do HIV-1 mutante, era importante aproveitar esta chance terapêutica antes que esse vírus alterasse a via. A se-gunda genotipagem serviria apenas para verificar se seria possível associar DRV/r ao esquema. Mas o re-sultado estava indisponível e imprevisível. Sem mais delongas o esquema de 3 drogas 3TC+MVQ+RAL

foi autorizado judicialmente e iniciado. Deixamos de dar T20 porque o esquema contendo essa droga falhou, não sendo possível naquele momento avaliar se houve resistência a ela. Decidimos deixar DRV/r como opção futura, já que aumentaríamos para 12 cápsulas um esquema de apenas 6 cápsulas, que em um paciente aderente poderia garantir a inde-tectabilidade. A chegada da genotipagem apenas confirmou o que já prevíamos: a escassez de es-quemas com IP/r (no caso, apenas darunavir/r) com a inconveniência de monoterapia funcional. Cabia decidir por um esquema pós-enfuvirtida. Felizmente a viabilidade de um esquema simples com 3 alvos diferentes contendo 2 drogas inéditas foi alentadora para o caso. Cabia ao paciente ter adesão completa se possível a um esquema que a esta altura pare-cia-nos no limite. No entanto, estávamos certos em confiar na adesão do paciente ao receber a primeira carga indetectável feita em abril/09.

1) equeMAS AnTiReTRoViRAiS

Data CD4 CV Esquema Resultado

agosto/00 210 1.400.000* AZT + ddI tolerando

maio/01 312 1.700* AZT + ddI falha → troca

agosto/02 228 78.343* AZT+3TC+NVP tolera+falha → troca

janeiro/04 318 94.045# D4T+3TC+NFV tolera+falha → troca

janeiro/05 605 12.796 TDF+3TC+LPV/r não tolera → troca

maio/05 344 40.419 TDF+3TC+ATV/r tolerando

agosto/05 359 53.634 TDF+3TC+ATV/r tolera+falha → troca

abril/07 675 43.654 AZT/3TC+TPV/r+T20 tolerando

novembro/07 351 35.759 AZT/3TC+TPV/r+T2 tolera+falha → troca

abril/09 750 < 50 3TC+MVQ+RAL tolerando

Metodologias: *NASBA, # bDNA

2) 1ª. genoTiPAgeM (31/08/05):Códons associados a ITRN: M41L, E44D, D67N, M184V, L210W, T215Y e K219N.Códons associados a ITRNN: K103N, V118I, Y181ICódons associados a IP: M36I, M46I, L63P, A71V, G73S e L90M

3) 2ª. genoTiPAgeM (09/09/08):Códons associados a ITRN: 41L, 44D, 67N/D, 118I, 210W, 215Y, 219N/KCódons associados a ITRNN: 103N, 179I/V, 181 N/Y/FCódons associados a IP: 13V, 15V, 20T, 34N,35D, 36I, 46L/M, 63P, 69K,71V, 74P,84V, 90M, 93L


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CASo 3

PACienTe CoM HiSTóRiCo de BAixA AdeSão MAnTeM CARgA ViRAl indeTeCTáVel CoM A inTRodução de MARAViRoque

PATIENT WITH A HISTORY Of POOR ADHERENCE MAINTAIN uNDETECTAblE VIRAl lOAD WITH THE INTRODuCTION Of MARAVIROquE

M.A.A., 40 anos, sexo masculino, branco, natural e procedente de São Paulo, enfermeiro, realiza acom-panhamento neste serviço desde Agosto de 1998 com diagnóstico HIV + em 1988.

ePideMiologiA/HáBiToS

Contato com parceiro HIV +, Sem antecedente de uso de drogas, tabagista, etilista social, homem que faz sexo com homem.

AnTeCedenTeS PATológiCoS/Co-MoRBidA-deS

Sífilis em 1988, candidíase oral recorrente com início em 1988, Pneumonia em 1999, Tuberculo-se pulmonar em 2001, Herpes Zoster facial com neurite pós herpética em 2003, Dislipidemia desde 2001, Pneumocistose em 2006, HPV desde 2005, diagnóstico de HAS em Maio 2009.

HiSTóRiCo de AnTiRReTRoViRAiS

Biovir + RTV – 07/1998 a 10/1998 – IntolerânciaBiovir + Indinavir – 10/1998 a 12/2000 – Abandono de tratamento - IntolerânciaD4T + ddI + NFV – 03/2001 a 06/2001 – TBC Pul-monarD4T + ddI + EFV – 06/2001 a 03/2002 – Intole-rânciaD4T + ddI + NVP – 03/2002 a 06/2002 - FalênciaBiovir + Kaletra – 06/2002 a 01/2008 – Intolerân-cia3TC + TDF + Kaletra + Fuzeon – 01/2008 a 03/2009 – Falência3TC + TDF + DRV + RTV + Raltegravir + Maravi-roque – Desde 03/2009

exAMeS

DATA CD4 CV

Março 1998 208 -

Julho 1998 72 -

Agosto 1998 126 130.000 Log. 5,11

Fevereiro 2001 12 13.000 Log. 4,11

Junho 2001 211 15.000 Log. 4,17

Novembro 2001 80 7.700 Log. 3,88

Janeiro 2002 74 28.000 Log. 4,4

Abril 2002 86 17.000 Log. 4,2

Agosto 2002 157 50.100 Log. 4,7

Setembro 2004 318 5.440 Log. 3, 736

Outubro 2007 14 43.914 Log. 4, 643

Março 2008 112 131.093 Log. 5, 118

Maio 2008 - 12.922 Log. 4, 111

Setembro 2008 92 14.118 Log. 4, 150

Outubro 2008 - 26.774 Log. 4, 428

Fevereiro 2009 104 30.503 Log. 4,484

Abril 2009 209 < 50

Junho 2009 297 < 50

TRoPiSMo R5 (deZeMBRo 2008)

genotipagem2002 – Mutações da TR: L100I, K103N, Y188H/L. Sem mutações na protease. S – ITRNS e IPS i - ITRNNS2004 – Mutações ITRNS: Nenhuma Mutações ITRNNS: Y188H Outros polimorfismos: 49R, 60I, 135T, 177G,

202V, 211K, 214F, 245T, 272A, 277K, 288S, 293V, 294T, 329L.

Mutações IPS: 3I, 15V, 37N S – ITRNS e IPS i – ITRNNS2007 – não foram encontrados resultados para

descrever as mutações i – ddI, TDF, 3TC S – Todos os IPS R – Aos demais2008 – Mutações ITRNS: 41L, 184V, 210W, 211K,

214F, 215Y Mutações ITRNNS: 179I Outros polimorfismos na TR: 49R, 135T,

177E, 202V, 245T Mutações IPS: 10F, 15V, 24I, 33F, 36L, 46I,

54V, 62V, 63P, 82A Outros polimorfismos na protease: 37N,

72M/I, 75I/V. i – TDF + 3TC, D4T, LPV, DRV/r. S – NVP, EFV (não estava em uso de iTR-

nns quando realizou a genotipagem) R – Aos demais.


28

diSCuSSão

Há aproximadamente duas décadas o tratamento de pacientes portadores de HIV é um desafio para todos que estão envolvidos neste processo. E um dos fatores mais importante é a adesão, a qual está diretamente ligada a tolerância dificultando o benefício da terapia.Neste caso clínico verificamos que o paciente mes-mo com alguns sintomas da doença inicia o pro-cesso de não aceitação aos antirretrovirais devido aos eventos adversos. Embora as trocas tenham sido efetuadas, manteve-se a intolerância medi-camentosa e, por conseguinte, a falta de adesão, o que dificultou o sucesso terapêutico. O mesmo não indetectou sua carga viral durante 10 anos de acompanhamento, corroborando o que já sabe-mos: O sucesso virológico depende fundamental-mente da adesão, dentre outros fatores associa-dos. E para aderir a terapia o paciente deve receber uma droga efetiva, mas com mínimos efeitos cola-terais possíveis. Existem estudos que comprovam que a toxicidade medicamentosa é o motivo mais frequente pelo qual os pacientes descontinuam o tratamento.É importante salientar também que a viremia não detectável, pelos ensaios atuais, deve ser o objetivo primário, principalmente para os pacientes multiex-perimentados, pois existem evidências suficientes que nos permite dizer que a manutenção de uma carga viral indetectável impede o acúmulo de re-sistência e, consequentemente, assegura-se a não progressão da doença. Há dados que demonstram relação estreita entre a sobrevida e a manutenção da carga viral.

Avaliando as genotipagens deste paciente de 2002 a 2008 verifica-se o acúmulo de resistência e na última não existem drogas com atividade plena para utilização. Foi então escolhido um esquema terapêutico com drogas novas, contendo classes nunca utilizadas pelo paciente, e com mínima to-xicidade, com o intuito de alcançar uma boa efe-tividade no regime atual. Depois de 20 anos de diagnóstico o paciente consegue aderir à terapia e indetectar sua carga viral e encontra-se com ga-nho progressivo de células CD4+. Também en-contramos embasamento em literatura que afirma, de acordo com dados de estudos clínicos, que em pacientes multiexperimentados a escolha de um esquema de resgate deve conter pelo menos 2 drogas (de preferência 3) completamente ativas, sendo de preferência uma de nova classe a qual o mesmo não tenha sido previamente exposto. Nestes estudos demonstrou-se que um dos fato-res prognósticos mais importantes de resposta em pacientes anteriormente tratados foi o número de agentes antirretrovirais ativos no esquema te-rapêutico escolhido.O que aprendemos deste caso é que inicialmente devemos tentar a adesão do paciente no esquema escolhido para seu tratamento, mas que naqueles com ampla experiência terapêutica deve prevalecer a combinação de agentes altamente ativos com menor toxicidade e maior tolerabilidade, como as novas classes atualmente disponíveis (sempre uti-lizadas em associação com terapia de base oti-mizada). E estes novos agentes vêm trazer uma nova esperança aos pacientes com vírus altamente resistentes.

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Zaccarelli M, Tozzi V, Lorenzini P, et al. Multiple drug class-wide resistance associated 3. with poorer survival after treatment failure in a cohort of HIV-infected patients. AIDS. 2005; 19:1081-89;

Powell K4. , Davis JL, Morris AM et al. Survival for patients With HIV admitted to the ICU continues to improve in the current era of combination antiretroviral therapy. Chest. 2009 Jan; 135(1): 11-7. Epub 2008 Aug 2;

Del Rio C. Current concepts in antiretroviral therapy failure. Top HIV Med. 2006 Aug-5. Sep; 14(3): 102-6. Review;

Wilson LE, Gallant JE. HIV/AIDS: the management of treatment-experienced HIV-6. infected patients: new drugs and drug combination. Clin. Infect. Dis. 2009 Jan 15; 48(2):214-21.



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Resumo de Dissertações e Teses

Aluno (a): Erika Etsuko Fusumaorientador: Ricardo Sobhie Diazdissertação de Mestradoinstituição: Universidade Federal de São Paulo – Dis-ciplina de InfectologiaTítulo: Avaliação clonal das vias mutacionais para resistência aos anti-retrovirais

Em alguns casos, variantes virais contendo mutações para mais de uma via mutacional decorrente da pres-são seletiva de um único anti-retroviral são raramente observadas in vivo e in vitro, sugerindo que a co-ocor-rência destas mutações num mesmo genoma não é favorável ao HIV-1, quando realizaram a genotipagem considerada padrão, que é conhecida como seqüen-ciamento populacional, que consiste no seqüencia-mento do conjunto de mutações das diversas popu-lações virais circulantes em um determinado indivíduo (quasispécies), observamos a concomitância das mu-tações de mais de uma via mutacional para determina-da droga. Não fica claro entretanto, se estas mutações selecionadas pela mesma droga estariam no mesmo genoma ou em genomas diferentes, o que não é pos-sível de se determinar pelo sequenciamento populacio-nal do HIV. Assim sendo, decidimos utilizar a técnica de seqüenciamento de genoma único para verificar se as mutações específicas para mais de uma via mutacional que estejam presentes na amostra encontram-se num mesmo genoma ou não. Este tipo de conhecimento poderia jogar luz a detalhes relacionados à capacidade replicativa do vírus (fitness viral) e a possíveis altera-ções estruturais que comprometeriam a estabilidade deste vírus em função do gene. Visando assegurar que cada fragmento amplificado das amostras destinadas a seqüenciamento proveio de uma única molécula alvo, decidimos utilizar a técnica de diluição limite final de DNA (end-point PCR) gerando assim diversos clones de cada amostra. Nesta metodologia, o cDNA, gerado a partir do RNA viral extraído do plasma, é diluído de maneira que a amplificação se faça a partir de uma única cópia, gerando clones de DNA.

Aluno (a): Cecília Salete Alencar Silvaorientador: Ester Cerqueira Sabinodissertação de Mestradoinstituição: Universidade Federal de São Paulo – Dis-ciplina de Infectologia

Título: Avaliação da sensibilidade aos inibidores de entrada do HIV-1 em pacientes em falha virológica à te-rapia antirretroviral e novos aos inibidores de entrada.

A possibilidade da utilização das drogas de forma combinada (HAART), resultou em uma queda dramáti-ca da mortalidade e morbidade da infecção pelo HIV-1. Apesar disso, com o passar dos anos, houve seleção de cepas resistentes a estes medicamentos, sendo hoje um importante entrave para o controle da doença, esse fato evidência a necessidade de implantação de novas drogas para a continuidade dos tratamentos. O objetivo desse estudo foi analisar a freqüência de resistência primária aos medicamentos inibidores de fusão ou ligação Enfuvertida (T20) e BMS 378806, em amostras de pacientes HIV-1 positivos, submetidos a terapias com antirretrovirais apresentando falha viroló-gica aos mesmos. Foram incluídos no estudo 100 pa-cientes HIV-1 positivos do serviço ambulatorial do CRT utilizando drogas antirretrovirais, apresentando falha virológica e com resultado de carga viral igual ou su-perior 5000 cópias/ml. Os pacientes foram submetidos a um questionário e houve consulta aos prontuários. O DNA próviral foi amplificado e seqüenciado para a região do envelope do vírus HIV-1. Das 100 amostras analisadas 87 foram positivas na PCR, sendo possí-vel de obter sequenciamento de 80 amostras. Des-sas, 73 (91.3%) foram classificadas como subtipo B; 2(2,5%) como recombinantes (1 B/F e 1 BC) e 5 (6.3%) como subtipo F. Em relação aos co-receptores, 56 (70%) amostras foram classificadas como CCR5 e 24 (30%) CXCR4. Entre as amostras analisadas, 8(10%) apresentaram mutações para o inibidor de fusão En-fuvertida (T20), sendo 1(1,3%) conforme critérios do Consenso da Sociedade Internacional de AIDS e as demais conforme citações em outros trabalhos. Para o inibidor BMS 378806, 6 (7,5%) amostras apresentaram mutações, sendo que no subgrupo não B a freqüência foi de 28,6%. Em nosso estudo detectamos resistência primária à classe de antirretrovirais inibidores de entra-da do HIV-1 e constatamos a importância da definição dos critérios para identificação de cepas resistentes ao Enfuvertida (T20) antes de se indicar a realização de testes de genotipagem.Apoio financeiro: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal do Nível Superior (CAPES) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FA-PESP), Projeto Temático 2004/15856-9.


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Aluno (a): Paula Tumaorientador: Ricardo Sobhie Diazdissertação de Mestradoinstituição: Universidade Federal de São Paulo – Dis-ciplina de InfectologiaTítulo: Prognóstico Clínico de Pacientes Co-infecta-dos com os Vírus da Hepatite Delta e B com e sem Infecção pelo HIV: na Era da Terapia Antiretroviral de Alta Atividade (HAART) a Infecção pelo HIV Ainda Pio-ra o Desfecho Clínico dos Pacientes?

Embora não muito comum, o curso clínico da co-infecção do vírus da hepatite B (VHB) e do vírus da he-patite delta (VHD) geralmente é pior. Um prognóstico ainda pior pode ser esperado em pacientes co-infec-tados HBV-HDV e com infecção pelo vírus da imuno-deficiência humana (HIV). Entretanto, existem poucos dados na literatura sobre o tema, especialmente na era HAART. Nesse estudo, um total de 26 pacien-tes com co-infecção HBV-HDV, 16 HIV-positivos e 10 HIV-negativos, foram retrospectivamente analisados. Parâmetros hepáticos e virológicos de laboratório na última visita (ALT, HBV-DNA e HDVRNA) foram com-parados entre os grupos. É importante ressaltar que todos pacientes infectados pelo HIV haviam recebido, sempre no contexto do HAART, medicamentos orais com atividade anti-VHB por um período prolongado de tempo. Contudo, esse foi o caso de somente dois indivíduos HIV-negativos. A proporção de pacientes com fibrose hepática avançada foi comparável nos dois grupos (40% em ambos) assim como, a taxa de mortalidade. Nós fazemos a hipótese de que a tera-pia anti-VHB por tempo prolongado no contexto do HAART, poderia beneficiar o prognóstico hepático dos pacientes infectados pelos vírus HIV-HBV-HDV.

Aluno (a): Giovana Lotici Baggio-Zappiaorientador: Celso Francisco Hernandes GranatoTese de doutoradoTítulo: Avaliação de parâmetros da resposta imuno-lógica na co-infecção pelo HIV-1 e vírus das hepatites C e G (HGV/GBV-C)

A infecção pelo GBV-C é freqüente em indivíduos sau-dáveis e pode permanecer por longos períodos sem a manifestação de sinais e sintomas clínicos. O GBV-C é um flavivírus composto por uma única fita de RNA de polaridade positiva, intimamente relacionado ao HCV. Inicialmente, o GBV-C foi associado à casos de

hepatite fulminante de etiologia desconhecida. Es-tudos posteriores, no entanto, falharam em associar o GBV-C a qualquer doença humana conhecida e o vírus foi negligenciado por um longo período até que estudos sugeriram o efeito benéfico da co-infecção em pacientes HIV soropositivos. Os estudos envol-vendo a co-infecção HIV-GBV-C apresentam resul-tados controversos, enquanto trabalhos avaliando a tripla infecção HIV-HCV-GBV-C ainda são raros. Com o intuito de avaliar o efeito do GBV-C sobre pacientes HIV e HIV-HCV co-infectados crônicos, incluímos uma coorte de 159 pacientes HIV soropositivos, triados a partir do CCDI-UNIFESP. Os pacientes foram tes-tados para a presença de anticorpos anti-E2 e RNA do GBV-C. Dos 107 pacientes HIV, negativos para o HCV, 41 (38,3%) apresentaram marcadores de infec-ção pelo GBV-C, dos quais 17 (15,8%) eram virêmicos e 24 (22,4%) positivos para anticorpos anti-E2. Dos 52 pacientes HIV-HCV co-infectados, 24 (46,1%) apre-sentaram marcadores de infecção pelo GBV-C, dos quais 14 (26,9%) apresentaram viremia e 10 (19,2%) foram positivos para anticorpos anti-E2 do GBV-C. Foram coletados dados epidemiológicos e avaliados marcadores virológicos, imunológicos e de função hepática, além da produção de IFN-γ e IL-2 em célu-las T CD4, T CD8 e Tγδ e da avaliação do marcador de ativação celular CD38 em células T CD4 e T CD8. Não foram observadas diferenças estatísticas nos ní-veis de CV do HIV e nem na contagem de linfócitos T CD4 e T CD8, de acordo com o perfil de infecção. A resposta imune, avaliada pela produção de citocinas IFN-γ e IL-2 e da expressão do marcador de ativação celular CD38 não diferiu entre os grupos avaliados. A análise univariada demonstrou aumento dos níveis de ALT, AST e GGT no grupo de pacientes HIV-HCV co-infectados e no grupo triplo infectado HIV-HCV-GBV-C. A análise multivariada revelou a influência do GBV-C sobre o aumento da ALT nos pacientes com tripla infecção. Os nossos dados demonstram que o GBV-C não exerce influência positiva sobre a infecção pelo HIV e pode causar sobrecarga hepática, como demonstrado pela elevação da ALT, em pacientes com tripla infecção. Dessa forma, esta interação deve ser vista com cautela até que se exclua completamente a possibilidade de patogenicidade do GBV-C nessa situação.Apoio financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Projeto 05/57611-5; Programa de Reagentes do NIH - AIDS Research and Reference Reagent Program e Roche Diagnostics.


A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disci-plina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP. O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experi-ência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas. Portanto, os conceitos apre-sentados podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador. O seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor Chefe que por fim as encaminha aos autores.

Categorias:O próprio autor deve indicar se o seu texto pertence à categoria:a) artigo de revisãob) artigo de atualizaçãoc) relato de casoA Tendências em HIV/AIDS também publica resumos de teses sobre HIV/AIDS defendidas no trimestre anterior e resumos de congressos.Artigos de revisão e atualização:Devem ser apresentados de forma didática e conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, texto, referências bibliográficas. Tabelas e figuras também podem ser apresentadas, se necessário.Relatos de Caso:Deverão conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, introdução, descrição do caso, discussão.

normas para preparação dos artigosOs artigos devem ser redigidos em língua portuguesa. É obrigatória a apresentação de um resumo em português e um em inglês. Os artigos devem ser digitados no MS Word, formato txt e encaminhados por e-mail, no endereço eletrônico: [email protected] Em caso de aceite, o autor será comunicado e o artigo será publicado mediante apresentação de carta de autorização de publicação assinada pelos autores. Os autores devem certificar-se de que o manuscrito está de acordo com as “instruções aos autores”.

o protocolo estabelece que:a) Os conceitos emitidos nos artigos são de total responsabilidade dos autores;b) Os artigos devem ser inéditos, ou seja, não devem ter sido publi-cados anteriormente, nem devem ter sido disponibilizados na Internet, com exceção das teses, dissertações e dos trabalhos apresentados em congressos;c) Caso sugestões ou mudanças sejam sugeridas aos autores como condição para publicação na Tendências em HIV/AIDS, os autores devem responder se aceitam ou não essas sugestões dentro de um prazo de 48 horas. Os casos omissos serão resolvidos pela Diretoria da Tendên-cias em HIV/AIDS. Os artigos enviados passarão a ser propriedade da Tendências em HIV/AIDS.d) Uma vez aceito para publicação, o artigo torna-se propriedade Ten-dências em HIV/AIDS e somente a revista poderá autorizar a reprodução dos artigos nela contidos.e) A publicação do artigo, quando aceita, obedecerá à programação editorial.

Página de rostoA página de rosto deve conter:a) o título do artigo, na língua portuguesa e em inglês;b) Categoria a que pertence o trabalho;

c) nome completo dos autores e afiliação institucional;d) nome endereço, telefone e e-mail do autor responsável para corres-pondência.

Segunda páginaa) Resumo, sem exceder 200 palavras;b) Abstract: versão fidedigna do resumo;c) 3 a 6 palavras-chave extraídas do vocabulário DeCS - Descritores de Ciências da Saúde (http://decs.bvs.br);d) 3 a 6 keywords, baseadas no MeSH - Medical Subject Headings sss(http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam en-contrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho, poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.

Referências BibliográficasAs referências devem ser numerar de forma consecutiva, de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizan-do-se números arábicos sobrescritos e entre parênteses. As referências devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:Revistas CientíficasLinnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.livrosRingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed. Albany(NY): Delmar Publisher; 1996.Capítulos de livroPhillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.Anais de CongressosKimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Pro-ceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neuro-physiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.dissertações e TesesKaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utili-zation [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.

Tabelas e ilustraçõesa) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo, sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final do corpo do texto, após as referências bibliográficas;b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de alga-rismos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura” seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.

Conflito de interessesConforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação.

ReproduçãoSomente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos artigos nelas contidos. Estamos acessíveis a críticas e sugestões e poderemos ser contatados pelos endereços eletrônicos: [email protected] e [email protected] Dúvidas e sugestões também podem ser resolvidas através da editora:Atha Comunicação e Editora A/C: Fernanda Colmatti/ Arthur T. AssisRua: Machado Bittencourt,190, cj.410 - Vila Mariana - São Paulo - Capital - CEP 04044-000 - [email protected]

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