introdução à química farmacêutica medicinal - lassbio · conceito de grupamento farmacofórico...
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eliezer 2015
Introdução à Química Farmacêutica Medicinal
Introdução à Química Farmacêutica Medicinal
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Eliezer J. BarreiroParte 3
http://www.evqfm.com.br
o FÁRMACO e o medicamento; DEFINIÇÃO de QUÍMICAMedicinal; o berço da Química Medicinal = Ernest forneau; a linha do TeMPO daQuímica Medicinal; Como nascem os fármacos? Os fármacos sintéticos; inovaçõesterapêuticas; O PROCESSO de descoberta/invenção de NOVOS fármacos; suainterdisciplinaridade; AS RAZÕES moleculares da ação dos Fármacos; PARADIGMAde Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; A relação estrutura química e aatividade (SAR) (farmacológica); molécula pioneira: AAS = bent Samuelsson; Sunebergstron; John VANE =; dissecação molecular; TIPOS de interações FÁRMACOS-
biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores; propriedadespropriedadespropriedadespropriedades estruturais dos FÁRMACOS; gruposgruposgruposgrupos funcionais;SIMILARIDADE MOLECULAR; estereoquímica; efeitos conformacionais;quiralidade E os fármacos; tipos de isomeria; CONCEITOCONCEITOCONCEITOCONCEITO de CONFORMAÇÃO biativa;
sutis efeitos da ESTRUTURA na atividade: efeitoefeitoefeitoefeito-orto & METILA; sobre OS
biorreceptores; quantos são? GPCR; os ALFABETOS bioquímicos; As LIGAÇÕESfrágeis; ligações-H; TOPOGRAFIA 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; PDB; O ENCAIXE induzido; reconhecimento molecular =complementaridade; grupos & pontos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;asasasas fasesfasesfasesfases DA ação dos FÁRMACOS: PD & PK; PlanejamentoPlanejamentoPlanejamentoPlanejamento RACIONAL:abordagem fisiológica; ETAPAS do desenvolvimento; Estratégias de desenhoMOLECULAR; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; série congênere; estratégias
ACADÊMICAS & industriais; FBDD; biososterismo; hibridação & simplificaçãomolecular; O FUTURO: FÁRMACOS do século 21; fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;epílogo; The end!
Quiralidade
Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman
A quiralidade e os fármacosUm dos critérios de quiralidade é
a existência de C-assimétricos!
espelho
E
n
a
n
t
i
ô
m
e
r
o
A
E
n
a
n
t
i
ô
m
e
r
o
B
J. Black et al., Br. J. Pharmacol.
Chmother. 1965, 25, 577
James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug…” “The most fruitful basis to discovery of a new drug is to start from an old drug”
O exemplo do propranolol
História do propranolol
1988
*
centroestereogênico
Centro estereogênico
Eutômero
Distômero
estereoespecificidade
asparaginaaspartato
asparagina
aspartato
COO- COO-
• American Chemical Society Division of Medicinal Chemistry Hall of Fame• First winner of the GlaxoSmithKline Alfred Burger Award
Tsung Ying Shen
T. Y. Shen et al., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 488T. Y. Shen, Toward more selective antiarthritic therapy, J. Med. Chem., 1981, 24, 1
(1924 - )
Charles Allen Winter(1903 – 1999) 1958
serotonina
NCH3
CO2H
O
H3CO
Cl
indometacina
ACS Hall of Fame
Conformação Bioativa
AINE´s
Conceito de Conformação Bioativa
NCH3
CO2H
O
H3CO
Cl
NCH3
CO2HH3CO
ClO
180o
CH3
CO2HF
S
O
H3C
CH3
CO2HF
E
S
O
CH3
Z
TY Shen
sulindaco
1/3 ativo
indol
indeno
Impedimentoestérico
Similaridade molecular
iso-conformacionais
Análogos planejados a partir de produtos naturais brasileiros abundantes (e.g. safrol): EJ Barreiro, CAM Fraga, Quim. Nova 1999, 22, 744
Conformação “grampo-de-cabelo”
Conformação em “U”
LASSBio-785LASSBio-294
A metilinha do LASSBio...
* A. E. Kümmerle et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of N-Acylhydrazones and Novel Conformationally Constrained Compounds as Selective and Potent Orally Active PDE-4 Inhibitors, J Med Chem2012, 55, 7525
Homólogo
N-metilado
F I (2013) = 45,66
AS de Miranda, Rev. Virtual Quim. 2011, 3, 228
#C -2014 = 49
N
N
CH3
N
O
N
N
CH3
CH3
R
LASSBio-1670
Antinociceptivo
Antiinflamatório
Antitrombótico
JM Figueiredo et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 43, 187 AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011
LM Lima et al., Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 348
Efeito orto
Efeito orto
Efeito orto
A B Lopes et al., Molecules 2013, 18, 11683
C, H, O, S, N / aromático
7 grupos funcionais
Volume 13, 167-198, 2006
In this article we provide an overview on the medicinal chemistry of newbioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives designed through the structuraloptimization of N-arylhydrazone precursors, originally planned by molecularhybridization of two known 5-lipoxygenase inhibitors, i.e. CBS-1108 andBW-755c. The analgesic, antiedematogenic and platelet anti-aggregatingprofile of several isosteric NAH compounds was investigated by usingclassical in vivo and ex-vivo pharmacological assays, which allowed theidentification of new potent centrally and peripherically-acting analgesicleads, new antiinflammatory agents and new antithrombotic prototypes.During this study, dozens of active NAH compounds were discovered,clarifying the structure-activity relationships for this series of derivativesand indicating the pharmacophoric character of the N-acylhydrazonemoiety for its biological profile.
Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. BarreiroAr N
O
H
N Ar'
... os biorreceptores.
Estima-se que hoje sejam 483*
os alvos-terapêuticos envolvidosna resposta de todos os fármacos
que totalizam 1204 moléculas.&
* J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975;
J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;& J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;
Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.
Os fármacos atuam em alvos terapêuticos...
NRDD 2002, 1, 727
A maioria dos biorreceptores dos fármacoscontemporâneos são enzimas …
GPCR´s
a) Howard Hughes Medical Institute & Duke University Medical Center, Durham, NC, USA
b) Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Receptores acoplados a proteína-G
Alfabetos bioquímicos
Alfabetos bioquímicos
O “O “O “O “alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” proteicoproteicoproteicoproteico ............
A importância das “ligações” frágeis...
“ligações” de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus C. Pauling1901-1994
1954, 1962 ligação-H
Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos
20 amino-ácidos
essenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
N
N
N
O
O
H2N
Sítio de reconhecimento molecular
Biorreceptor
Fármaco
Estrutura 3D do alvo terapêutico
Nível hierárquico da descrição da complementaridade F-R
Complicadores:• Encaixe-induzido
• Conformação bioativa
• Inibição alostérica/ortostérica
Ariel Warshel(1940 - )
Michael Levitt(1947 - )
Martin Karplus(1930 - )
Química Computacional
“for the development of “for the development of “for the development of “for the development of multiscalemultiscalemultiscalemultiscale models for complex chemical systems”models for complex chemical systems”models for complex chemical systems”models for complex chemical systems”
Modelagem & dinâmica molecular
�DOWNLOAD DA ESTRUTURA do BIORRECEPTOR
� construção do modeloPROTEIN DATA BANK (PDB)
SELEÇÃO DAESTRUTURA
DE REFERÊNCIA
ANCORAMENTO DOSLIGANTES
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVRE DE INTERAÇÂO (∆∆∆∆Ginteração)
SELEÇÃODOS
LIGANTES
DETERMINAÇÃODOS PONTOS
FARMACOFÓRICOS
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates (Licença # 7512)Spartan Pro; Wavefunction, Inc. (Licença # 1-001259 )
ANÁLISE CONFORMACIONAL (método semi-empírico AM1)
FlexX
Eleição da Quimioteca
Metodologia: Estudos de docking
CARLOS MAURÍCIO R SANT´ANNA
Avila, C.M.; Romeiro, N.C. Revista Virtual de Química 2010, 2, 000
Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. Ligações-H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
Aplicação
http://www.wwpdb.org/
R Wang et al., The PDBbind database: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional structures, J Med Chem 2004, 47, 2977.
O
CH3
CH3OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
CH3
HCH3
O H H
O
CH3
H
19
18
17
73
1
20
21
A B
C D
B/C C/D trans
Esqueleto ciclopentanoperidrofenantreno
C19 C21
similaridade molecular
Similaridade molecular
1,41 A
progesterona testosterona
PGF2αααα em cães provocasevera broncoconstrição
PGF2αααα em cães provocaintensa broncodilatação
CO2H
CH3
OHHO
HO
PGF2
H
C20H34O5
C20H32O5
PGE2
PGF2αααα
PGE2PGF2αααα
Conceito de grupamento farmacofórico
A classe de medicamentosmais valiosa da história!
padrão de similaridade molecular
Conceito de grupamento farmacofórico
rosuvastatinaatorvastatina
pitavastatina
N
FN
F
Grupamento auxofórico
Grupamento farmacofórico
Pontosfarmacofóricos
BióforosSistema terfenilíco
ácido ββββ,δδδδ-dihidroxiheptanóico
O
SH
O
N
CH3
CH3
O
X
O
O
Cl
S
O O
CO2Et
N
O
HN R
R
Grupos toxicofóricos
Aceptores de Michael
nucleofílico
eletrofílicos
O
R1R
δδδδ−
δδδδ+ δδδδ+
δδδδ−
O
R1R
δδδδ−
δδδδ+ δδδδ+
δδδδ−
Nu-Nu-
O
R1R
Nu
O
R1R
NuO
R1R
Nu
Formação de aducto de Michael
Nu- = nucleófilo biológico
aducto