eliezer 2015

Introdução à Química

Farmacêutica Medicinal

Introdução à Química

Farmacêutica Medicinal

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Eliezer J. BarreiroParte 1

http://www.evqfm.com.br

o FÁRMACO e o medicamento; DEFINIÇÃO de QUÍMICAMedicinal; o berço da Química Medicinal = Ernest forneau; a linha do TeMPO daQuímica Medicinal; Como nascem os fármacos? Os fármacos sintéticos; inovaçõesterapêuticas; O PROCESSO de descoberta/invenção de NOVOS fármacos; suainterdisciplinaridade; AS RAZÕES moleculares da ação dos Fármacos; PARADIGMAde Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; as Moléculas pioneiras;ALCALOALCALOALCALOALCALOIDESIDESIDESIDES; MORFINA; STREPTEASE molecular; Fleming; Ernest Chain;

Howard FLOREY = penicilina; A relação estrutura química e a atividade; bentSamuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; dissecação molecular; TIPOS deinterações FÁRMACOS-biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores; CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS estruturais dos FÁRMACOS;

gruposgruposgruposgrupos funcionais; SIMILARIDADE MOLECULAR; efeitos conformacionais;quiralidade E os fármacos; tipos de isomeria; CONCEITO de conformação biativa; sutis

efeitos da ESTRUTURA na atividade: efeitoefeitoefeitoefeito-orto & METILA; sobre OS

biorreceptores; quantos são? GPCR; os ALFABETOS bioquímicos; As LIGAÇÕESfrágeis; ligações-H; TOPOGRAFIA 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; PDB; O ENCAIXE induzido; reconhecimento molecular =complementaridade; grupos & pontos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;asasasas fasesfasesfasesfases DA ação dos FÁRMACOS: PD & PK; PlanejamentoPlanejamentoPlanejamentoPlanejamento RACIONAL:abordagem fisiológica; ETAPAS do desenvolvimento; Estratégias de desenhoMOLECULAR; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; série congênere; estratégias

ACADÊMICAS & industriais; FBDD; biososterismo; hibridação & simplificaçãomolecular; O FUTURO: FÁRMACOS do século 21; fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;epílogo; The end!

ácido acetilsalicílico

Fármaco…

…. & medicamento.

FormasFarmacêuticas

Princípio ativo

Farmoquímico

Pureza farmacopêica

Tecnologia Farmacêutica

IFA

IFA= insumofarmacêutico ativo

5

estuda os fatores moleculares relacionados ao

modo de ação dos fármacos,

incluindo a compreensão da relação

entre a estrutura química e a atividade (SAR),

além das propriedades que governam sua

absorção, distribuição,

metabolismo, eliminação (ADME)

e toxicidade.

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2011- ACS Award in Industrial Chemistry (ziprazidone)

“ ...medicinal chemists

today live in exciting times...

their work can have a beneficial effect on millions of

suffering patients – surely an important motivating

factor for any scientist...”

Joseph G. Lombardino & John A. Lowe, III

The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now,

Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, 853.

O berço da Química MedicinalS to v a r s o l

C A S 9 7 -4 4 -9

Ernest Fourneau1872-1949

J-P Fourneau, Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française, Revue de l´Histoire de laPharmacie, 1987, 275, 335-355; A Oliverio, Daniel Bovet. 23 March 1907-8 April 1992, Biographical Memoirs ofFellows of the Royal Society 1994, 39, 60–26.

Institut Pasteur (1887)

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Pierre Paul Emile Roux)

Sulfonamidas,anti-histamínicos.

1a publicação sobre SAR

Daniel Bovet 1907-1992

Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina

1957

AsO

OH

OH

NH

O

H3C

OH

Curare and Curare-like Agents.

Edunb, 1993

Biografia de Fourneau

Honoris Causa UFRJ, 18/08/1958

CON

F H

S Cl

N

CH3

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CH3

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CH3O

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originalidade, inventividade, efetividade

N

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CH3

S

O

NH

CH3O

Cl

• Fármaco…– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades

farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;

– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxica (!); – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em baixas doses,

usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):

• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-H;

– Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)

terapêutica(s);

• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da

O que é um fármaco ?

>> 85% do ar$enal terapêutico

$ão fármaco$ $intético$

= $ub$tância$ orgânica$

O mercado mundial foi de

US$ 901 bi em 2014!

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Inovações terapêuticas

ANVISA

O processo da descoberta de novo fármaco

Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004

ANVISA

O processo da descoberta de novo fármaco

Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004

Modelo Linear

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Nobel Prize,

Emil Fischer1852-1919

1902

macrobiomolécula

baseado no sítio dereconhecimento

SBDD

LBDD

Desenhobaseado no ligante/ análogo-ativo

micromolécula

Século XX

E. Fischer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 799

Estratégias da

Química Medicinal

NovosFármacos

O paradigma de Fischer